BR112016026354B1 - Sistema terapêutico transdérmico e uso de alcanos semifluorados em tal sistema - Google Patents

Abstract

USO DE ALCANOS SEMIFLUORADOS EM SISTEMAS TERAPÊUTICOS TRANSDÉRMICOS. A presente invenção refere-se ao uso de alcanos semifluorados, especialmente em mistura com etanol, como promotor de solubilidade, estimulador de permeação e/ou intensificador para substâncias ativas farmacêuticas lipófilas e/ou pouco permeáveis pela pele, que são aplicadas por meio de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) e o TTS correspondente, que contém essas substâncias.

Description

[0001] A presente invenção refere-se ao uso de alcanos semifluorados em sistemas terapêuticos transdérmicos e sistemas terapêuticos transdérmicos, que contêm alcanos semifluorados.

[0002] Alcanos semifluorados (SFAs) são conhecidos e também sua aplicação em formulações farmacêuticas a ser aplicadas topicamente. Aqui, os SFAs servem para transportar substâncias ativas farmacêuticas para camadas de pele situadas mais profundamente e, nesse caos, superar a camada córnea externa (stratum corneum = SC) (vide, por exemplo, EP 0670 159 1 e WO 2012/160179 A2). No caso das formulações, trata-se, na maioria das vezes de soluções ou emulsões oleosas.

[0003] Se, nesse caso, os SFAs assumem, em primeira linha, a função de promotores de solubilidade e/ou de substâncias estimuladoras de permeação, ainda não está conclusivamente esclarecido.

[0004] Essas formulações farmacêuticas a ser aplicadas topicamente apresentam, no entanto, diversas desvantagens. Primeiramente, em geral, elas precisam ser aplicadas várias vezes ao dia, para ajustar a concentração terapeuticamente necessária da respectiva substância ativa no local da ação do paciente. Formulações tópicas, na maioria dos casos, só devem obter um efeito local e não sistêmico. Uma aplicação repetidamente necessária, em geral, leva em todas as formas de medicamentos possíveis, a uma aquiescência insuficiente do paciente.

[0005] Para a administração sistêmica de substâncias ativas farmacêuticas através da pele, têm sido propostas e desenvolvidas no estado a técnica assim chamados sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS). TTS são formas de administração, que são aplicadas sobre a pele e distribuem uma substância ativa à pele, sendo que, desse modo, essa substância ativa é tornada sistemicamente disponível. Esses TTS, que também são designados como emplastros de substância ativa, existem em diversas configurações e estão descritas, por exemplo, em WO 02/17889 A1. Mas também esses sistemas não estão livres de problemas em sua aplicação.

[0006] A substância ativa contida em um TTS, além da camada córnea da pele, inicialmente também precisa superar diversas barreiras dentro do TTS, tal como, por exemplo, uma membrana de controle e a camada adesiva sensível à pressão, com o que, por fim, o fluxo pela pele (quantidade de permeação no equilíbrio de fluência) pode ser reduzido. Na maioria das substâncias ativas administradas transdermicamente, a liberação do TTS ocorre, no entanto, de modo relativamente rápido e a subsequente permeação da substância ativa pela camada córnea externa, a efetiva barreira de permeação da pele, é determinante da velocidade. Só poucas substâncias ativas, tal como, por exemplo, nicotina, permeiam tão bem a pele, que o fluxo de substância ativa precisa ser reduzido com ajuda de uma membrana adicional no TTS, para alcançar os níveis de sangue necessários.

[0007] No entanto, a maioria das substâncias ativas transdérmicas permeiam a pele de modo deficiente e intensificadores(estimuladores de permeação) adicionais precisam ser adicionados para alcançar os níveis de sangue necessários.

[0008] Um exemplo disso é a administração do hormônio lipófilo testosterona (LogP = 3,3). Na dissertação de Hardung, (Universitat Freiburg, Alemanha, 2008) foram examinadas formulações típicas contendo testosterona, que continham SFAs como assim chamadas substâncias de veículo/ou suporte. De acordo com a página 103, primeiro parágrafo completo dessa dissertação, essas formulações não mostram nenhuma penetração aperfeiçoada para testosterona nas camadas inferiores da pele e, com isso, também nenhum efeito intensificador de penetração para a passagem pela camada córnea externa.

[0009] No documento DE 10 2005 050 431 A1 são descritos sistemas de intensificadoesr, que consistem em pelo menos 4 componentes diferentes e aumentam a quantidade de permeação de substâncias ativas lipófilas e/ou pouco permeáveis para a pele, na administração por meio de TTS, Esses sistemas são, pela natureza, mais complexos do que sistemas de composição simples.

[00010] Era, portanto, tarefa da presente invenção pôr à disposição preparações ou agentes farmacêuticos, que não apresentam ou apresentam pelo menos em medida nitidamente menor as desvantagens descritas. Além disso, as preparações farmacêuticas correspondentes devem poder ser aplicadas e manuseadas do modo mais favorável possível para o paciente.

[00011] A tarefa de acordo com a invenção é solucionada pelo uso de SFAs como promotores de solubilidade e/ou substâncias estimuladoras de permeação e/ou como intensificadores em TTS.

[00012] No caso de alcanos semifluorados (SFAs), trata-se de alcanos lineares ou ramificados, nos quis os átomos de hidrogênio estão parcialmente substituídos por flúor. Em uma forma preferida para os fins da presente invenção, esses SFAs consistem em uma parte não fluorada e em uma parte perfluorada. Pefluorada significa que nessa parte da molécula todos os átomos de hidrogênio estão substituídos por flúor. Uma caracterização simples desses SFAs é possível pela nomenclatura na forma das abreviaturas FnHm e FnHmFo. Nsse caso, significam: F = segmento/parte perfluorada, H= segmento/parte não fluorada do SFA e n, m e o significam, independentemente um do outro, o número dos átomos de carbono do respectivo segmento. Assim, por exemplo, a abreviatura F3H3 representa 1-perfluorpropiulpropano. Como os SFAs lineares são preferidos e F3H3 também poderia representar 2-perfluorproprilpropano, 1-perfluorisopropilpropano ou 2- perfluorisopropilpropano, isso seria adicionalmente indicado separadamente nos últimos casos citados. Sem essas indicações, portanto, as abreviaturas FnHm e FnHmFo representam SFAs lineares. Isto é, F6H8 significa perfuor-hexiloctano e F4H5, perfluorbutilpentano.

[00013] De preferência, n, m, o significam, independentemente um do outro, 3-20 átomos de carbono, particularmente, o segmento perfluorado do SFA apresenta 4-12 átomos d e C e/ou i segmento não fluorado, 4-10 átomos de C. Compostos preferidos são, portanto, F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 e F6H10. São particularmente preferidos F4H5, F4H6, F6H6 e F6H8 e, dos mesmos, especialmente, F6H8 e F4H5. No que se refere à caracterização dos SFAs de acordo com a invenção, faz-se referência expressa ao documento WO 2012/160179 A2 (páginas 5 e 6).

[00014] No caso dos SFAs usados de acordo com a invenção, também pode tratar-se de misturas de diversos representantes de SFA. De preferência, os mesmos contêm, por sua vez, pelo menos uma das substâncias precedentes citadas.

[00015] Além disso, foi descoberto que a adição de álcoois monohidroxilados e polihidroxilados, tais como, por exemplo, etanol, 1,2-propandiol e os diversos butanodiois, pode aumentar nitidamente as propriedades promotoras de solubilidade e estimuladoras de permeação dos SFAs ou das misturas de SFA. É preferido aqui, especialmente, etanol, que já em quantidades pequenas pode mostrar efeitos nítidos. Esse assim chamado efeito de intensificador ou efeito de intensificação é particularmente alto para misturas de SFA/etanol. De preferência, a relação de misturas de SFA(s) ou misturas de SFA para álcool situa-se em 1:5 a 5:1, particularmente, em 1:3 a 3:1. Nesse caso, trata-se, em cada caso, de proporções em volume.

[00016] As substâncias e misturas de substâncias citadas são usadas de acordo com a invenção, de preferência, para fornecer, através da pele, a um cliente, particularmente, substâncias lipófilas e/ou pouco permeáveis para a pele de um paciente por meio de TTS.

[00017] "Lipófilo", no sentido da presente descrição, significa que a substância ativa possui um empenho grande em passar para uma fase não miscível com água. Substâncias lipófilas distinguem-se por um valor de LogP alto (logP >2,5). O valor de LogP é o coeficiente de distribuição de uma substância entre octanol e água: Coctanol/Cágua.

[00018] Por "de difícil solubilidade em água" são entendidas no sentido da presente descrição substâncias ativas que apresentam uma solubilidade de menos de 0,3% em peso em água, isto é, substâncias das quais menos de 3 mg são solúveis em um mililitro de água.

[00019] "Pouco permeável para a pele", no sentido da presente descrição, designa substâncias ativas, cujo fluxo sozinho, isto é, sem intensificadores de permeação ou outras medidas para aumentar a penetração pela pele, é pequeno demais para poder obter no plasma a concentração de substância ativa necessária para obtenção de um efeito terapêutico.

[00020] Em geral, substâncias ativas, que apresentam um peso molecular > 500 ou um LogP de menos de 1 ou mais de 3, com são vistas como pouco permeáveis para a pele.

[00021] Substâncias lipófilas, de difícil solubilidade em água, distinguem-se, em geral, na administração oral, por uma biodisponibilidade deficiente. Embora seja concebível, em princípio, uma administração transdérmica de substâncias ativas, que têm uma biodisponibilidade deficiente na administração oral, mas as substâncias ativas lipófilas normalmente pertencem também as substâncias ativas de permeabilidade pela pele pequena ou deficiente.

[00022] Exemplos de substâncias ativas lipófilas farmacêuticas preferidas nesse sentido são testosterona (LogP = 3,3), estradiol (logP = 4,01, buprenorfina (logP= 4,98), rotigotina (logP = 4,58), oxibutinina (logP = 4,02) e outros hormônios.

[00023] TTS consistem de acordo com o estado da técnica em uma camada de suporte impermeável par medicamentos (também chamada camada posterior), uma camada de reservatório contendo medicamento, bem como em uma camada adesiva sensível à pressão, para fixação sobre a pele. A última camada citada também pode ser idêntica à camada que contém o medicamento. Além disso, TTS apresentam, em geral, uma camada de proteção, também impermeável para substâncias ativas, em geral, a ser removida antes da aplicação. Adicionalmente, podem ainda estar presentes outros componentes, tal como, por exemplo, uma membrana de controle, que limita a distribuição de substância ativa.

[00024] Os TTS de acordo com a invenção podem ser produzidos tanto na forma de sistemas de matriz como também em sistemas de reservatório (TTS de reservatório-matriz, sistemas de reservatório de líquido) ou sistemas de membrana.

[00025] Um sistema de matriz, por exemplo, na forma de um TTS de matriz monolítico, consiste em princípio, em uma camada posterior protetora, uma matriz de adesivo contendo substância ativa e uma película de proteção destacável. Um TTS de reservatório-matriz apresenta, em geral, uma camada posterior, um reservatório de líquido, uma membrana de controle, uma camada adesiva e uma película de proteção destacável. Os componentes de um TTS modificado para substâncias ativas voláteis consistem em camada posterior, camada adesiva, material não tecido contendo substância ativa, camada adesiva e película de proteção destacável. Esses sistemas são conhecidos do técnico e estão descritos, por exemplo, nos documentos DE 10 2005 050 431 A1 e WO 02/17889 A1.

[00026] São preferidos para os fins da administração de substâncias ativas ou aditivos facilmente voláteis (por exemplo, intensificador) os chamados sistemas de reservatório ou reservatório de líquido. Nesses sistemas não é necessário um processo de secagem, no qual a substância ativa ou adjuvante poderia ser volatilizada. Sistemas de reservatório de líquido terapêuticos, transdérmicos, nos quais uma preparação de substância ativa, em geral líquida, (como solução, emulsão, suspensão) está contida em uma membrana que controla a liberação e uma bolsa formada por uma película, de preferência, impermeável para substância ativa, são, em si, conhecidos do técnico. Nesses sistemas servem solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com a pela como meio de suporte, cuja viscosidade pode ser ajustada com adjuvantes apropriados (por exemplo, óleos minerais) às respectivas exigências tecnológicas. No caso ideal, os solventes utilizados têm, simultaneamente, as propriedades que estimulam a permeação da substância ativa pela pele do paciente. Mas também ao solvente podem ser adicionadas substâncias que intensificam a permeação da substância ativa, os assim chamados intensificadores. Além disso, os sistemas de reservatório líquido compreendem uma camada de adesivo sensível à pressão, com a qual o sistema é fixado sobe a pele do paciente.

[00027] No sistema de reservatório de líquido de acordo com a invenção, a substância ativa está presente de modo dissolvido, disperso, suspenso ou emulsificado no(s) SFA(s), nas misturas de um ou mais SFAs, com um ou mais outros álcoois.

[00028] A proporção e substância ativa na preparação que contém substância ativa perfaz 0,1 a 50% em peso, de preferência, 5 a 25% em peso. Além disso, a preparação de substância ativa pode conter outras substâncias, com as quais a distribuição da substância ativa - no sentido de uma distribuição retardada - pode ser controlada. Essas substâncias são, por exemplo, agentes de absorção.

[00029] Os agentes de absorção podem ser selecionados do grupo que compreende ciclodextrinas, polivinilpirrolidonas e derivados de celulose.

[00030] A preparação de substância ativa pode conter adicionalmente adjuvantes que aumentam a viscosidade, que não têm nenhuma função controladora de liberação. De preferência, o adjuvante que aumenta a viscosidade, está selecionado do grupo que consiste em dióxido de silício finamente disperso, por exemplo, Aerosil R974®, ácidos poliacrílicos, por exemplo, Carbopol 934P®, óleos minerais, ceras de lã e polietilenoglicois de alta molecularidade. Um exemplo de um polietilenoglicol preferido é Carbosax 1000®. A preparação de substância ativa no reservatório de líquido pode estar presente como solução, dispersão, suspensão, pasta ou gel.

[00031] No TTS de acordo com a invenção a liberação da substância ativa e dos intensificadores (SFAs e suas misturas) do sistema de reservatório de líquido na pele pode ser controlada através de:

[00032] A pele como barreira de permeação, - o tipo da membrana de controle usada, por exemplo, pela composição química e/ou do tamanho de poros da mesma, - o tipo da camada de adesivo sensível à pressão abaixo da membrana de controle, com a qual o sistema é fixado sobre a pele, por exemplo, pela composição química e/ou espessura de camada da mesma, - uma distribuição retarda pelo uso de agentes de absorção no reservatório de líquido, por exemplo, ciclodextrinas, polivinilpirrolidonas ou derivados de celulose.

[00033] Como membrana de controle podem ser usadas películas poliméricas microporosas, produzidas com tamanho de poros definido, de polipropileno, poliuretano, copolímeros d etileno e vinilacetato e silicones. Essas películas poliméricas são apropriadas, desde que sejam resistentes em relação às substâncias contidas na preparação de substância ativa.

[00034] Como adesivos sensíveis à pressão com as propriedades que controlam a liberação da substância ativa farmacêutica, que estão aplicados abaixo da membrana de controle, para fixação do sistema sobre a pele, são preferidos adesivos sensíveis à pressão na base de copolímeros de etileno e vinilacetato, em combinação com resinas adesivas como aditivos. Nesses adesivos sensíveis à pressão, a porosidade ou permeabilidade da camada de adesivo sensível à pressão pode ser ajustada através da relação de etileno para vinilacetato. Também são preferidos adesivos sensíveis à pressão na base de silicones, uma vez que os mesmos são permeáveis para a maioria das substâncias ativas e adjuvantes, bem como adesivos sensíveis à pressão na base de poli(met)acrilatos e adesivos sensíveis à pressão na base de poli-isobutilenos.

[00035] A presente invenção compreende, portanto a) o uso de SFAs ou misturas de SFAs ou misturas de SFAs com álcoois em TTS, sendo que os mesmos podem atuar como promotores de solubilidade, estimulantes de permeação e/ou intensificadores, b) TTS que contém as substâncias citadas sob a), c) TTS que contém as substâncias citadas sob a) e uma substância ativa farmacêutica, que, de preferência, é lipófila e/ou pouco permeável para a pele, e d) o uso dos TTS citados sob b) e c) para aplicação de substâncias ativas farmacêuticas sobre a pele (humana).

[00036] Os exemplos de modalidade subsequentes servem para explicação adicional da invenção, sem limitar a mesma a esses exemplos modalidade. Mais precisamente, todas as características citadas podem ser combinadas livremente em qualquer forma que pareça apropriada para o técnico, e todas essas formas estão compreendidas pela presente invenção.

Exemplos 1 e 2

[00037] Para a produção dos sistemas de reservatório de líquido adesivos sensíveis à pressão, primeiramente é aplicada uma solução de adesivo de poliacrilato livre de substância ativa do tipo Duro Tak® 1050 (National Starch,Antuérpia) ou um copolímero de etileno e vinilacetato, com aplicação de uma resina adesiva na base de colofônio (Foral®85 B), com ajuda de uma lâmina raspadora extensível em uma espessura de camada úmida de 300 μm sobre uma película de polietilentereftalato. Subsequentemente, os solventes são removidos por secagem por meia hora da película revestida, a 50°C, em uma estufa de secagem com condução de ar evacuado. O filme de adesivo livre de solvente e de substância ativa é depois coberto por laminação com um filme de poliuretano com uma espessura de 35 μm (Opraflex®, Lohmann) ou um filme de prolipropileno como membrana de controle futura. Sobre a membrana de controle é colocado um filme de poliéster (Scotchpak® N°. 1220, 3M) e vedado para bolsas com uma máscara de vedação, que é aquecida através de um ferro de passar corrente no comércio, que apresentam um reservatório com um diâmetro de 25 mm. Através de uma abertura existente para o reservatório, a respectiva mistura é inserida no reservatório de acordo com as Tabelas 1 e 2 por meio de uma seringa. Depois do enchimento do reservatório, a abertura de enchimento é soldada com ajuda de um ferro de passar, de modo que resulta um sistema de reservatório completamente fechado e estável no armazenamento.

[00038] As quantidades de permeação dos sistemas citados acima são determinadas no modelo de difusão in vitro da "Human Epidermis", com ajuda de células de difusão Franz. Como meio de aceitante, em todos os casos seve tamponador de fosfato (pH 5,5) com adição de 0,1% de NaN3 como conservante, termostatado para 32°C.

[00039] As quantidades de permeação acumuladas de testosterona estão representadas nas Figs. 1 e 2, sendo que os pontos de medição individuais representam o valor médio de três medições individuais. Os resultados dos exames sobre permeação de testosterona estão reunidos nas Tabelas 1 e 2. Tabela 1 (Permeação de testosterona, solução saturada): Tabela 2 (Permeação de testosterona; solução com 80% da concentração de saturação):

[00040] A Figura 1 mostra as quantidades de permeação acumuladas em [μg/cm2] para uma solução saturada de testosterona nos solventes (meios ou veículos) de acordo com a Tabela 1 correspondente às mesmas. As quantidades de permeação acumuladas mais altas também levam, naturalmente, ao fluxo na pele in vitro mais alto Jss em [μg/cm2x h] de acordo com a Tabela 1. Aqui o sistema de SFA e álcool F6H8:etanol 1:3 (V/V) mostra um efeito de intensificadores extraordinário, que também pode ser designado como efeito sinérgico (em relação à água esse efeito situa-se em um fator EF=28).

[00041] A Figura 2 e a Tabela 2 correspondente à mesma mostram esse efeito de intensificadores de uma mistura de SFA e álcool (aqui no exemplo de F6H8 e etanol) para diversas relações de mistura em volume (V/V) dos componentes no exemplo de uma solução de testosterona, que apresenta 80% da respectiva concentração de saturação. Os resultados mostram um efeito de intensificadores não esperado (em comparação com água como solvente) para todas as relações de mistura e pelo fator EF=34 para uma mistura de 3 partes em volume F6H8 e uma parte em volume de etanol.

Claims (11)

1. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) para aplicação de substâncias ativas farmacêuticas via a pele humana, caracterizado pelo fato de que a(s) substância(s) ativa(s) farmacêutica(s) está(ão) presente(s) em combinação com um ou mais alcanos semifluorados (SFAs) e com um álcool monohidroxilado ou polihidroxilado com número de carbonos de 1 a 4, em que a razão em volume de SFA ou SFAs para álcool é de 5:1 a 1:5, em que os SFAs são alcanos lineares da fórmula geral FnHm, em que F é um segmento molecular perfluorado, H é um segmento molecular não-fluorado e n e m, independentemente um do outro, representam o número de átomos de carbono do respectivo segmento, em que n = 4-12 e m = 4-10.

2. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a(s) substância(s) ativa(s) está(ão) presente(s) dissolvida(s), suspensa(s) ou emulsificada(s) em um SFA ou em uma mistura de vários SFAs.

3. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que FnHm é F4H5, F4H6, F4H8, F6H4, F6H6, F6H8 ou F6H10.

4. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool é um álcool monohidroxilado.

5. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o álcool é etanol.

6. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é uma substância ativa lipofílica e/ou pouco permeável pela pele.

7. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é uma ou mais substâncias ativas selecionadas do grupo: testosterona, estradiol, buprenorfinas, rotigotina e outros hormônios.

8. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a proporção de substância ativa na preparação contendo substância ativa é de 0,1-50% em peso.

9. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o TTS é um sistema de reservatório ou de reservatório de líquido.

10. Uso de SFA ou SFAs em mistura com álcoois monohidroxilados ou polihidroxilados, caracterizado pelo fato de ser como promotores de solubilidade, estimulantes de permeação e/ou intensificadores para substâncias ativas farmacêuticas em um TTS como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é usada uma mistura de um ou mais SFAs com etanol.