JP2023521953A - Ｄｍｅｕ増強剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、少なくとも１種の浸透促進剤を含む、ｌｏｇＰ３以上を有する少なくとも１種の活性医薬成分の経皮投与のための剤形であって、少なくとも１種の浸透促進剤はジメチルエチレン尿素、薬剤としてのそのような剤形の使用、およびｌｏｇＰ３以上を有する活性医薬成分の皮膚浸透を増大させるための浸透促進剤としてのジメチルエチレン尿素の使用を含む、剤型に関する【選択図】図１

Description

本発明は、浸透促進剤としてのジメチルエチレン尿素、薬剤としてのそのような剤形の使用、およびｌｏｇＰ３以上を有する活性医薬成分の皮膚浸透を増大させるための浸透促進剤としてのジメチルエチレン尿素の使用を含む、ｌｏｇＰ３以上を有する少なくとも１種の活性医薬成分の経皮投与のための剤形に関する。
少なくとも１種の活性医薬成分を経皮投与するための剤形は、他の投与形態と比較してある種の利点に関連することから、数々の疾患の治療において、近年広範に使用されている。
一方では、例えば胃、腸、および肝臓が、消化管の回避により保護される。他方では、初回通過効果を回避することができ、患者が一定の間隔で錠剤を服用する必要がないためコンプライアンスが増大しうる。経口剤形、例えば錠剤と比較して、過剰投与または過少投与のリスクなしに、より長い期間にわたって活性成分の継続的かつ制御された放出を達成することも可能である。
しかし１つの欠点は、吸収の器官としての皮膚が、その進化上の発達から保護バリアとして作用し、ゆえに、物理化学的特性により、全身の血流に到達するまで皮膚を介して透過することが実際には可能な、経皮的に適用されるべき活性成分のうちの限られた数しか利用できないことである。
透過性は、固体（多孔質でもある）、特に薄い隔壁の、特定の物質（気体、液体、溶解した分子、イオンまたは原子）により浸透される能力である。本明細書の場合、これは低分子、特に活性医薬成分に対するヒトまたは動物の皮膚の浸透性を意味する。専門用語では、透過はある物質が別の物質を横断または通過する過程である。この用語は、化粧用または医薬用活性成分の、皮膚内部へのまたは皮膚を通っての通過に関連してしばしば使用される。
一方では経皮適用について可能性ある活性成分の数を増大させるため、他方では活性成分が必要な治療透過量に到達することも確実にするため、透過量を増大させるための数々の方法が既知である。
これらは、単純な手段、例えば非侵襲性で受動的な閉塞から、複雑で能動的な手段、例えばイオントフォレシス、または活性成分を含有する生分解性マイクロニードル系を使用する皮膚への逆事前穿孔に及ぶ。
従来の手段は、化学的浸透促進剤によって透過量を増大させることを含む。
浸透促進剤は、最上部の皮膚層である角質層に浸透することが可能な化合物であり、そこで透過バリアの抵抗性を可逆的に低減し、ゆえに皮膚を介しての薬剤の活性成分の透過（透過＝皮膚層全ての完全な浸透）を促進するか、または皮膚を介しての薬剤の活性成分の透過をまず可能にする。
見込みのある浸透促進剤は全て、無毒であり、皮膚に対して非刺激性であり、非アレルゲン性であることを特徴とすべきである。とりわけ、これらは皮膚に対してまたは生物体において薬理学的効果を生じるべきでない。浸透促進剤は、薬剤の適切な活性成分および剤形の他の賦形剤に化学的および物理学的に適合すべきである。理想的な浸透促進剤は、例えば薬剤の適切な活性成分が、その物理化学的特性により所期の経皮媒体に溶解しない場合に、薬剤の適切な活性成分に対する溶媒として同時に作用するという事実により特徴づけられるべきである。
非常に親油性であり、ゆえに同時に水溶性が不十分な活性成分がよくある。現在の知識によれば、浸透促進剤は、ここでは個々の作用様式には踏み込まずに６つのクラスに分けられる。
－ 高純度溶媒（例えばスルホキシド誘導体、ジメチルホルムアミド）
－ アルコールおよびポリオール（例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリン）
－ Ａｚｏｎｅ（登録商標）誘導体
－ 脂肪酸、テルペン、および脂肪酸誘導体（例えばオレイン酸）
－ 尿素および尿素誘導体
－ 好適なサイズの極性基を含有する弱い界面活性物質（例えばアニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム）。
複数の非常に親油性でほとんど非水溶性の活性成分、特にｌｏｇＰ３超を有する活性成分について、使用された既知の浸透促進剤では、活性医薬成分の経皮適用のための剤形におけるそれらの使用を正当化する、満足のいく透過率に至らないことが見出された。それに加えて、各種活性医薬成分を有するそのような剤形の開発の成功は、受動拡散過程に必要な熱力学的圧力を増強させるために、十分な活性成分を各担体系に溶解させることが不可能であるという事実のために、叶わなかった。
したがって本発明の目的は、それにより少なくとも１種の活性医薬成分の、患者の皮膚への満足な透過率を達成することができる、少なくとも１種の浸透促進剤を含む、ｌｏｇＰ３以上を有する少なくとも１種の活性医薬成分の経皮投与のための剤形を提供することである。それに加えて、浸透促進剤は、薬剤の活性成分および剤形の他の賦形剤に化学的および物理学的に適合すべきである。浸透促進剤は、問題の活性医薬成分が、例えばその物理化学的特性により所期の経皮媒体に溶解しない場合に、問題の活性医薬成分に対する溶媒として同時に作用することも特徴とすべきである。
この目的は驚くべきことに、ｌｏｇＰ３以上を有する少なくとも１種の活性医薬成分および少なくとも１種の浸透促進剤を含む少なくとも１種の活性医薬成分の経皮投与のための剤形において、少なくとも１種の浸透促進剤はジメチルエチレン尿素を含むことを特徴とする、剤形により対処された。
以下では、「含む」という語は「からなる」も意味することができる。
本文では、浸透促進剤、浸透増進剤、透過促進剤、透過増進剤、浸透強化剤、透過強化剤および増強剤という用語を、同義に使用することができる。
ジメチルエチレン尿素（ＤＭＥＵ）は、以下の式（Ｉ）の化合物１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンを意味する：
Figure 2023521953000002
ｎ－オクタノール－水分配係数Ｋｏｗ（オクタノール／水分配係数などの表記も一般的かつ正しい）は、当業者に既知の無次元分配係数であり、ｎ－オクタノールおよび水の２相系における化学物質の濃度の比を示し、ゆえに物質の疎水性または親水性の尺度である。ｌｏｇＰ値は、ｎ－オクタノール－水分配係数Ｋｏｗの１０を底とする対数である。以下が当てはまる：
Figure 2023521953000003
 ｃｏ Ｓｉ＝オクタノールが豊富な相中の化学物質の濃度
ｃｗ Ｓｉ＝水が豊富な相中の化学物質の濃度である。
Ｋｏｗは、物質が脂肪様溶媒、例えばｎ－オクタノール中により溶けやすければ１超であり、物質が水中により溶けやすければ１未満である。したがって、ｌｏｇＰは親油性物質については正であり、親水性物質については負である。
少なくとも１種の活性医薬成分を経皮投与するための剤形の形態は、原則として制限されない。
しかし、本発明による剤形は、好ましくは経皮治療系、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤および／またはクリーム剤を含むことを特徴とする。
経皮治療系（経皮パッチとも呼ばれる）は、制御された様式で、好ましくは時間および量に従って、患者の体に活性医薬成分を送達することが可能な、規定された適用面積を有する、皮膚に適用される系、好ましくはパッチを意味すると理解される。
そのような系は通常、外部環境からパッチおよびその内容物を保護する、情報を印刷可能な裏打ちとしての被覆フィルム（裏打ち層）を有する。皮膚側に向けて、剥離フィルム（剥離ライナー）が好ましくは備えられ、系の粘着側を被覆する。剥離フィルムは、系が適用される前に除去され、除去を促進するためしばしばシリコーン処理されている。
系からの制御された活性成分送達の技法に関して、マトリックス系（マトリックスパッチ）および膜系（リザーバーもしくは持続性機構またはリザーバーもしくは持続性パッチとも呼ばれる）の間で区別することができる。
マトリックス系では、活性成分は、１つまたはそれ以上の層からなり、粘着層の助けにより皮膚に直接適用されるマトリックス中に含有される。マトリックスが同時に粘着層である実施形態も可能である。マトリックスからの活性成分の拡散率は吸収率を決定する。一部の実施形態において、マトリックスおよび粘着層の間に、活性成分の流れを制御するさらなる膜が存在してよい。
膜系では、活性成分のリザーバーが担体フィルムの下に位置し、活性成分は、制御された様式でリザーバーから多孔質膜を通って皮膚中に放出される。リザーバーにおいて、活性成分は好ましくは溶液または懸濁液として存在する。好ましくは、この溶液および／または懸濁液を含侵させた担体材料、例えば不織布がリザーバーとして作用してもよい。
患者側にとっての経皮治療系の利点は、活性医薬成分の安全、確実、正確、かつ痛みのない投薬、ならびに子供、高齢の患者、および特別なケアを必要とする患者のより容易な治療である。さらに経皮治療系は、嚥下困難の患者および長期の投与間隔、特に複数日パッチにとって理想的である。
製造業者側にとっての経皮治療系の利点は、低い経口バイオアベイラビリティしか有しない活性医薬成分の可能性ある製剤化、活性成分ピークを有しない、活性医薬成分の制御された均一な送達、面積を変動させることにより薬剤投薬を制御する十分な可能性、肝臓における初回通過代謝を回避することにより活性成分の喪失がないこと、および消化管における活性成分の分解がないことである。
ゲルは通常、ゲル化した液体を含む。これらは好ましくは、好適な膨張剤（ゲル化剤）により生成される。これらは例えば、セルロース、デンプン、カルボマー、ゼラチン、キサンタン、ベントナイト、寒天および／またはペクチンを含む。
本明細書では、親水性および親油性ゲルの間で区別がなされる。ゲルは透明でも不透明でもよい。
他の可能性ある成分は、水、プロピレングリコール、抗酸化剤、脂質（リポゲル中）、香味料、甘味料および／または保存料を含む。
他のものの中では、ゲル剤は活性成分の局所または全身投与、および湿潤創傷治療に使用される。
ローション剤は、懸濁または乳化させた活性医薬成分、および場合により賦形剤を含有する、外側に適用される液体水性または水性－アルコール製剤である。
ローション剤は一般的にクリーム剤または軟膏剤よりも液状であり、したがって皮膚の広い面積に適用するのがより容易である。
ローション剤は、外側に適用される水中油型乳剤または油中水型乳剤である。これは非常に軽く、滑沢しない。
ローション剤は、他のものの中では、活性成分の局所または全身投与および湿潤創傷治療に使用される。
軟膏剤、好ましくは懸濁性軟膏剤は、外用の半固体製剤である。軟膏剤は好ましくは、固体または液体物質を分散させることが可能な単相基剤からなる。
疎水性軟膏剤、吸水性軟膏剤、および親水性軟膏剤の間で区別がなされる。軟膏剤は乳化剤および水も含有していてよい。
例えば、脂肪油、脂肪、ワックス、石油生成物、例えばペトロラタムおよびパラフィン、トリグリセリドおよび／またはマクロゴール（ＰＥＧ）を、軟膏剤を生成するのに使用することができる。
軟膏剤は、他のものの中では、活性成分の局所または全身投与および湿潤創傷治療に使用される。
クリーム剤は、通常は皮膚に適用するための半固体製剤である。
クリーム剤は好ましくは、親油性相および水相からなり少なくとも１種の活性医薬成分を含有する複数相製剤である。親水性クリーム剤（水中油型）および親油性／疎水性クリーム剤（油中水型）の間で区別がなされる。
クリーム剤は、他のものの中では、活性成分の局所または全身投与および湿潤創傷治療に使用される。
ゲル剤、ローション剤、軟膏剤および／またはクリーム剤の形態の本発明による剤形は、好ましくは、少なくとも１種の浸透促進剤ジメチルエチレン尿素が、総重量に対して１０～３０ｗｔ．％、好ましくは１２～２５ｗｔ．％、特に好ましくは１５～１８ｗｔ．％の量で存在することを特徴とする。
本発明による剤形は、好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分が、ｌｏｇＰ３超、好ましくは３．２または３．４または３．６または３．８または４または４．２または４．４または４．６または４．８または５または６または７超を有することを特徴とする。
本発明による剤形は、好ましくは、ｌｏｇＰ３以上を有する少なくとも１種の活性医薬成分が、０．０１ｍｇ／ｍｌ未満（２０℃で）の水溶性を有することを特徴とする。
好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分の水溶性は、０．００５ｍｇ／ｍｌ未満、特に好ましくは０．００１ｍｇ／ｍｌ未満（２０℃で）である。
好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分は、分子量３００ｇ／ｍｏｌ超、好ましくは３５０ｇ／ｍｏｌ超、または４００ｇ／ｍｏｌ超、特に４５０ｇ／ｍｏｌ超を有する。
本発明による剤形は、好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分が、睡眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、興奮薬、向精神神経薬（ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｔｒｏｐｉｃ ｄｒｕｇ）、神経遮断薬、神経－筋肉遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧剤、昇圧剤、鎮咳薬、去痰薬、鎮痛薬、甲状腺ホルモン、性ホルモン、グルココルチコイドホルモン、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗生物質、化学療法薬、麻酔薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬および／またはトリプタンからなる群から選択されることを特徴とする。
特に好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分は鎮静薬からなる群から選択される。オランザピン、クルクミンおよびフェロジピンが、例として本明細書で言及される。
特に好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分は、カンナビノイド、例えばカンナビジオールおよび／またはカンナビジバロール（ｃａｎｎｂｉｄｉｖａｒｏｌ）を含む群から選択されない。
本発明による剤形は、好ましくは、経皮治療系を成し、経皮治療系は、裏打ちおよびｌｏｇＰ３以上を有する少なくとも１種の活性医薬成分を含有するマトリックス層を有することを特徴とする。浸透促進剤ジメチルエチレン尿素は、好ましくはマトリックス層に含有される。
裏打ちは好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分に対して不透過性である。
裏打ちの種類は限定されない。裏打ちは、プラスチックフィルムまたは金属箔だけでなく、編地または不織布も含んでいてよい。
裏打ちに最も好適なのは、プラスチック、例えばポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製の層またはフィルムである。これらのプラスチック層またはプラスチックフィルムの利点は、生成するのに安価であり、ほとんど全ての活性医薬成分に対して不透過性であることである。
本発明による経皮治療系は、好ましくは、マトリックス層の側に、裏打ちでない除去可能な保護層を有する。
原則として、好適な表面処理、例えばシリコーン処理によって除去可能な仕上げを備えるという条件で、裏打ちと同じ材料を、除去可能な保護層に使用することができる。
本発明による経皮治療系は、好ましくは、少なくとも１種の浸透促進剤ジメチルエチレン尿素が、活性成分を含有するマトリックス層に対して１０～３０ｗｔ．％、好ましくは１２～２５ｗｔ．％、特に好ましくは１５～１８ｗｔ．％、または１８～２５ｗｔ．％の量でマトリックス層中に供給されることを特徴とする。
これらの濃度のジメチルエチレン尿素の存在が、少なくとも１種の活性医薬成分の透過の最適な促進をもたらすことが示されている。
本発明による経皮治療系は、好ましくは、浸透促進剤ジメチルエチレン尿素と少なくとも１種の活性医薬成分との比が１：１または１超：１であることを特徴とする。特に好適なのは、浸透促進剤ジメチルエチレン尿素と少なくとも１種の活性医薬成分との比１．５：１である。
そのようなジメチルエチレン尿素／活性成分比は、活性成分が自己粘着ポリマーマトリックス中に有利に溶解するように、活性成分をＴＴＳに最大限配合するのに好適であることが示されている。
本発明による経皮治療系は、好ましくは、マトリックス層が、ポリアクリレートおよび／またはポリメタクリレート、天然および／または合成ゴム、ポリシロキサン、スチレン－ブタジエンブロックコポリマー、イソブチレンおよび／またはエチレン－酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含むことを特徴とする。
本発明による経皮治療系は、好ましくは、マトリックス層が、シリコーンベースの感圧粘着剤またはシリコーン感圧粘着剤、特にアミン耐性シリコーン感圧粘着剤からなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含むことを特徴とする。
好ましくは、本発明に従って使用可能なシリコーン感圧粘着剤は、シリコーンポリマー、例えばジメチコノール／トリメチルシロキシシリケート架橋ポリマーおよび／またはトリメチルシリル処理ジメチコノール／トリメチルシロキシシリケート架橋ポリマーベースの、好ましくはシリケートに対して少なくとも３０ｗｔ．％、特に３５～９５ｗｔ．％、特に好ましくは４０～９０ｗｔ．％、または４０～６０ｗｔ．％、または４５～５５ｗｔ．％のシリコーンポリマーを含有する感圧粘着剤である。
一実施形態において、本発明に従って使用可能なシリコーン感圧粘着剤は、シリコーンポリマー、例えばジメチコノール／トリメチルシロキシシリケート架橋ポリマーおよび／またはトリメチルシリル処理ジメチコノール／トリメチルシロキシシリケート架橋ポリマーベースの、好ましくは４０ｗｔ．％のシリコーンポリマーおよび６０ｗｔ．％のシリケートを含有する感圧粘着剤である。そのような粘着剤を、「中粘着性粘着剤」という用語で呼ぶことができる。
さらなる実施形態において、本発明に従って使用可能なシリコーン感圧粘着剤は、シリコーンポリマー、例えばジメチコノール／トリメチルシロキシシリケート架橋ポリマーおよび／またはトリメチルシリル処理ジメチコノール／トリメチルシロキシシリケート架橋ポリマーベースの、好ましくは４５ｗｔ．％のシリコーンポリマーおよび５５ｗｔ．％のシリケートを含有する感圧粘着剤である。そのような粘着剤を、「高粘着性粘着剤」と呼ぶことができる。
異なるシリコーン感圧粘着剤の混合物、例えば１：１（ｗｔ．）比の上記の「中粘着性粘着剤」および「高粘着性粘着剤」も使用可能である。
上記のシリコーン感圧粘着剤は全て、好ましくは溶媒としてｎ－ヘプタンを含有する。
上記のシリコーン感圧粘着剤は、好ましくは、特定の溶媒、好ましくはｎ－ヘプタン中に５０～８０ｗｔ．％、好ましくは約６０～７５ｗｔ．％の固体内容物の量で存在する。
好ましくはシリコーン感圧粘着剤は、先に定義される高粘着性粘着剤について引剥し粘着力約７００ｇ／ｃｍ、および／または中粘着性粘着剤について９００ｇ／ｃｍを有する。
好ましくはシリコーン感圧粘着剤は、先に定義される高粘着性粘着剤についてせん断値約１４ｋｇ／６．３ｃｍ３、中粘着性粘着剤について約１７ｋｇ／６．３ｃｍ３を有する。
好ましくはシリコーン感圧粘着剤は、先に定義される高粘着性粘着剤について０．０１ｒａｄ／ｓおよび３０℃（Ｐ）での粘度約５ｘ１０６Ｐ、中粘着性粘着剤について約１ｘ１０８Ｐを有する。
本発明の状況における使用に好適な、上記のシリコーン感圧粘着剤および特にホットメルトシリコーン感圧粘着剤は、当業者に既知であり市販されている。
本発明における使用に好適なシリコーン感圧粘着剤は、例えば、Ｄｏｗ ＣｏｒｎｉｎｇのＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４２０１および／またはＢＩＯ－ＰＳＡ ４３０１ホットメルト感圧粘着剤を含む。この状況では、ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４２０１は先に定義される「中粘着性粘着剤」であり、ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４３０１は「高粘着性粘着剤」である。
ＢＩＯ－ＰＳＡ ７－４３０１が特に好ましく、これは先に定義される「高粘着性粘着剤」である。
これらのポリマーは、活性医薬成分との十分な適合性を特徴とする。
好ましくは、これらのポリマーは圧力の印加下で自己粘着性である。このことは、経皮治療系を患者の皮膚に固定するために、さらなる粘着層がマトリックスに施される必要がないという利点を有する。
非自己粘着ポリマーが使用される場合、経皮治療系は、好ましくは別の粘着層により患者の皮膚に固定される。
本発明による経皮治療系は、好ましくは、少なくとも１種のポリマーが、活性成分を含有するマトリックス層に対して４０～９８ｗｔ．％、好ましくは５０～８０ｗｔ．％、特に好ましくは６０～７５ｗｔ．％の量でマトリックス層に存在することを特徴とし、マトリックス層は好ましくは、単層マトリックスとして、すなわち本発明によるＴＴＳは多層系でないと理解されるべきでない。
本発明による剤形は、好ましくは、膜系として形成される経皮治療系であり、少なくとも１種の活性医薬成分はリザーバーにおけるマトリックス層に存在し、そこから少なくとも１種の活性医薬成分は、リザーバーを被覆する多孔質制御膜を介して制御された様式で分配されることが可能である。
「マトリックス層」という用語は、「リザーバー」という用語も含む。
この経皮治療系は好ましくは、制御膜がポリマーフィルムを含み、ポリマーフィルムの主成分を形成するポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、シリコーンならびに／またはエチレンおよび酢酸ビニルのコポリマーから選択されることを特徴とする。
本発明による経皮治療系は好ましくは、マトリックス層が、可塑剤、結晶化抑制剤、安定剤、抗酸化剤および／または中和剤からなる群から選択されるさらなる賦形剤を含むことを特徴とする。
これらの賦形剤はそれぞれ、マトリックス層の重量に対して０．１～１０ｗｔ．％の量でマトリックス層に存在していてよい。
本発明による経皮治療系は好ましくは、少なくとも１種の活性医薬成分が、マトリックス層の重量に対して０．１～５０ｗｔ．％の量でマトリックス層に存在することを特徴とする。
本発明による経皮治療系は好ましくは、経皮治療系が、少なくとも１種の活性医薬成分６ｍｇ／ｃｍ２超を有する配合物を有することを特徴とする。
本発明による経皮治療系は好ましくは、経皮治療系が、少なくとも１種の活性医薬成分６ｍｇ／ｃｍ２～８．５ｍｇ／ｃｍ２、または７．５～８．５ｍｇ／ｃｍ２を有する配合物を有することを特徴とする。
本明細書では、面積は好ましくは、マトリックス層またはリザーバーの面積を指す。
浸透促進剤ジメチルエチレン尿素は、単独でまたは他の浸透促進剤と組み合わせて使用可能である。他の好適な浸透促進剤は、脂肪酸および／または脂肪酸エステル、例えばペンタン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、イソベルリン酸（ｉｓｏｖｅｒｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ネオヘプトン酸、ネオノナン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸、バクセン酸、ペトロセリン酸、エライジン酸、オレイン酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、エルカ酸、酢酸エチル、プロピル酸メチル、酢酸ブチル、吉草酸メチル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、オレイン酸エチル、デカン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル（ミリスチン酸のイソプロピルエステル）、パルミチン酸イソプロピルおよび／またはオレイン酸イソプロピルを含む。
さらに、本発明による剤形は好ましくは、ピロリドン、特にＮ－メチル－２－ピロリドン、スルホキシド、特にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ホルムアミド、特にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、および／または１－ドデシルアザシクロヘプタン－２－オンつまりラウロカプラム（Ａｚｏｎ）および／または誘導体のクラス由来の浸透促進剤が、剤形に存在しないことを特徴とする。
本発明による剤形は、特に好ましくは、ジメチルエチレン尿素のみが、剤形中に浸透促進剤として含有されることを特徴とする。
本発明は、薬剤としての使用のための上記の剤形にも関する。
本発明は、ｌｏｇＰ３以上、好ましくは３．２または３．４または３．６または３．８または４または４．２または４．４または４．６または４．８または５または６または７超を有する活性医薬成分の皮膚浸透を増大させるための浸透促進剤としてのジメチルエチレン尿素の使用にさらに関する。
各種経皮増強剤系におけるプロゲステロンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルの比較のグラフである。 各種経皮増強剤系におけるフェロジピンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルの比較のグラフである。 各種経皮増強剤系におけるクルクミンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルの比較のグラフである。 各種経皮増強剤系におけるオランザピンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルの比較のグラフである。 実施例４によるオランザピンの投与に好ましくは使用される、アクリレート型Ｄｕｒｏｔａｋ（商標）２０５４（Ｈｅｎｋｅｌ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ）および非粘着ポリマー型Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ１００（Ｒｏｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）ベースの自己粘着ポリマーマトリックスを有する単層マトリックス系としてのＴＴＳを示す図である。（１）例えばポリエチレンテレフタレート製の担体フィルム（２）単層粘着マトリックスポリマー；活性成分、増強剤、およびポリマー賦形剤を含有する。（３）例えばポリエチレン製の保護フィルム；適用前に除去される。 実施例１～３についてプロゲステロン、フェロジピンおよびクルクミンの投与に好ましくは使用される、閉塞効果を有する飽和活性成分増強剤溶液用の経皮適用系の概略図である。（４）裏打ち、例えばシリコーンｂｉｏ ＰＳＡ＃４３０２（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）でコーティングされたＰＥＴフィルム。（５）裏打ちを固定するための、例えばポリエチレンフォームおよび粘着剤としての合成ゴム製の自己粘着粘着剤リング（＝粘着穴）（例えばＬｏｈｍａｎｎ、Ｎｅｕｗｉｅｄ、（ドイツ）製Ｄｕｐｌｏｃｏｌｌ（登録商標）５００９）。（６）例えばポリエステルまたはビスコース製の、活性成分製剤（溶液、ゲル、軟膏）の吸収に好適な吸収挙動に関する、好ましくは重量最大１５０ｇ／ｍ２の繊維素材および縫われた不織布、例えばＰａｒａｍｏｌｌ（登録商標）Ｎ２６０／１５０（Ｌｏｈｍａｎｎ、Ｎｅｕｗｉｅｄ（ドイツ））またはＴＷＥ不織１２０（ＴＷＥ、Ｄｉｅｒｄｏｒｆ（ドイツ））。適用面積は例えば１．１６５ｃｍ２である。（７）制御膜としての、かつ系を皮膚に固定するための自己粘着ポリウレタンフィルム、例えばＳｕｐｒａｓｏｒｂ（登録商標）（Ｌｏｈｍａｎｎ ＆ Ｒａｕｓｃｈｅｒ、Ｎｅｕｗｉｅｄ（ドイツ））。（８）拡散膜、本明細書では好ましくは天然ヒト皮膚。 各種経皮増強剤系におけるオランザピンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルの比較のグラフである。 実施例５によるオランザピンの投与に好ましくは使用される、ＢＩＯ－ＰＳＡ（商標）７－４３０１（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ、ＵＳＡ）型のシリコーン粘着剤ベースの自己粘着ポリマーマトリックスを有する単層マトリックス系としてのＴＴＳを示す図である。（１）例えばポリエチレンテレフタレート製の担体フィルム。（２）単層粘着マトリックスポリマー；活性成分、増強剤、およびポリマー賦形剤を含有する。（３）例えばポリエチレン製の保護フィルム；適用前に除去される。
本発明は、非限定的な実施例に基づいて、以下でより詳細に記載される。
選択された活性成分についての、各種浸透促進剤による以下の一連の試験を、Ｆｒａｎｚ拡散セルを使用する典型的なｉｎ ｖｉｔｒｏ透過の状況で実施した。使用された受容媒体を所定の置換時間に新しい媒体に完全に置換し、これらの受容溶液中の透過した活性成分量の含有量を、ＨＰＬＣによって決定した。比較として、各一連の試験の最良の浸透促進剤を使用し、実施例１～３では飽和活性成分浸透促進剤溶液として、実施例４では経皮治療系として適用した。
活性成分：プロゲステロン（ｌｏｇＰ３．８７）
皮膚モデル：ヒト皮膚；５００μｍで皮膚切断、（女性腹部、生年月日１９６８年）。
受容液：リン酸緩衝液ｐＨ５．５＋０．１％ＮａＮ３＋可溶化剤としての３％ガンマ－シクロデキストリン、これは、プロゲステロンが非常に親油性であり、したがって水にほとんど不溶であることから必要である。
ローディング：プロゲステロンのＤＭＥＵ中飽和溶液、表皮表面への直接適用として供与体積１５０μｌ（ローディング濃度ｃ＝２７．７ｍｇ／ｃｍ２に相当、これは他の浸透促進剤、例えばジメチルイソソルビドでのわずか６．４ｍｇ／ｃｍ２およびジプロピレングリコールでの２．１ｍｇ／ｃｍ２と比較して極めて高い）。
所定の交換時間での透過したプロゲステロンの累積量が図１に示される。
ＤＭＥＵの浸透促進は、比較化合物の浸透促進よりも明らかに優れている。５２ｈ値または定常状態での流動速度に関して、ＤＭＥＵの効果は、約１０倍（ジメチルイソソルビド）または１３倍（ジプロピレングリコール）大きい。
活性成分：フェロジピン（ｌｏｇＰ３．８６）
皮膚モデル：ヒト皮膚；５００μｍで皮膚切断、（女性腹部、生年月日１９８５年）。
受容液：リン酸緩衝液ｐＨ５．５＋０．１％ＮａＮ３＋可溶化剤としての２ｗｔ．％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、これは、フェロジピンが非常に親油性であり、したがって水にほとんど不溶であることから必要である。
ローディング：フェロジピンのＤＭＥＵ中飽和溶液、表皮表面への直接適用として供与体積１５０μｌ（ローディング濃度ｃ＝６．０ｍｇ／ｃｍ２に相当、これは他の浸透促進剤と比較して極めて高い）。
所定の置換時間での透過したフェロジピンの累積量が図２に示される。
ＤＭＥＵの浸透促進は、比較化合物の浸透促進よりも明らかに優れている。２４ｈ値または定常状態での流動速度に関して、ＤＭＥＵの効果は、約１０倍（ジメチルイソソルビド）または４倍（ジプロピレングリコール）大きい。
活性成分：クルクミン（試験活性成分；ｌｏｇＰ３．６２）
皮膚モデル：ヒト皮膚；５００μｍで皮膚切断、（女性腹部、生年月日１９７９年）。
受容液：リン酸緩衝液ｐＨ５．５＋０．１％ＮａＮ３＋可溶化剤としての２ｗｔ．％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、これは、クルクミンが非常に親油性であり、したがって水にほとんど不溶であることから必要である。
ローディング：クルクミンのＤＭＥＵ中飽和溶液、表皮表面への直接適用として供与体積１５０μｌ（ローディング濃度１２．７５ｍｇ／ｃｍ２に相当、これはジメチルイソソルビドでのローディング濃度わずか１．２９ｍｇ／ｃｍ２と比較して非常に高い）。
所定の置換時間での透過したクルクミンの累積量が図３に示される。
ＤＭＥＵの浸透促進は、比較化合物の浸透促進よりも明らかに優れている。１１２ｈ値または定常状態での流動速度に関して、ＤＭＥＵの効果は、ジメチルイソソルビドの効果よりも約５倍大きい。
活性成分：オランザピン（ｌｏｇＰ４．１）
皮膚モデル：ヒト皮膚；皮膚切断されていない、全層皮膚（女性腹部、生年月日１９６７年）。
受容液：リン酸緩衝液ｐＨ５．５＋０．１％ＮａＮ３＋可溶化剤としての２ｗｔ．％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、これは、オランザピンが非常に親油性であり、したがって水にほとんど不溶であることから必要である。
ローディング：経皮治療系中の活性成分ローディング１０ｗｔ．％、６ｍｇ／ｃｍ２に相当（湿潤抽出ライン厚さ３０００μｍで）。これは、わずか０．２６ｍｇ／ｃｍ２ローディングの、浸透促進剤としてＥｕｔａｎｏｌ Ｇを有する経皮治療系と比較して非常に高い。
ローディング系：浸透促進剤として１８ｗｔ．％のＤＭＥＵを有する、賦形剤として４：１の比の、アクリレート型Ｄｕｒｏｔａｋ（商標）２０５４（Ｈｅｎｋｅｌ、Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ）および非粘着ポリマー型Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｅ１００（Ｒｏｈｍ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）ベースの自己粘着ポリマーマトリックスを有する単層マトリックス系としての経皮治療系。
所定の置換時間での透過したオランザピンの累積量が図４に示される。
ＤＭＥＵの浸透促進は、比較化合物の浸透促進よりも明らかに優れている。７２ｈ値または定常状態での流動速度に関して、ＤＭＥＵの効果は、Ｅｕｔａｎｏｌ Ｇの効果よりも約３．６倍大きい。
活性成分：オランザピン（ｌｏｇＰ４．１）
皮膚モデル：ヒト皮膚；皮膚切断されていない、全層皮膚（女性腹部、生年月日１９６７年）。
受容液：リン酸緩衝液ｐＨ５．５＋０．１％ＮａＮ３＋可溶化剤としての２ｗｔ．％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、これは、オランザピンが非常に親油性であり、したがって水にほとんど不溶であることから必要である。
ローディング：経皮治療系中の活性成分ローディング１０ｗｔ．％、６．４７ｍｇ／ｃｍ２に相当（湿潤抽出ライン厚さ３０００μｍで）。これは、わずか０．２６ｍｇ／ｃｍ２ローディングの、浸透促進剤としてＥｕｔａｎｏｌ Ｇを有する経皮治療系と比較して非常に高い。
ローディング系：浸透促進剤として１８ｗｔ．％のＤＭＥＵを有する、シリコーン型ＢＩＯ－ＰＳＡ（商標）７－４３０１（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ、ＵＳＡ）ベースの自己粘着ポリマーマトリックスを有する単層マトリックス系としての経皮治療系（図８を参照のこと）。
所定の置換時間での透過したオランザピンの累積量が図７に示される。
ＤＭＥＵの浸透促進は、比較化合物の浸透促進よりも明らかに優れている。７２ｈ値または定常状態での流動速度に関して、ＤＭＥＵの効果は、Ｅｕｔａｎｏｌ Ｇの効果よりも約２．８倍大きい。
活性成分：オランザピン（ｌｏｇＰ４．１）
皮膚モデル：ヒト皮膚；皮膚切断されていない、全層皮膚（女性腹部、生年月日１９８５年）。
受容液：リン酸緩衝液ｐＨ５．５＋０．１％ＮａＮ３＋可溶化剤としての２ｗｔ．％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、これは、オランザピンが非常に親油性であり、したがって水にほとんど不溶であることから必要である。
ローディング：経皮治療系中の活性成分ローディング２０ｗｔ．％、湿潤抽出ライン厚さ１２００μｍで８．５ｍｇ／ｃｍ２に相当。このローディングは、わずか０．２６ｍｇ／ｃｍ２ローディングの、浸透促進剤としてＥｕｔａｎｏｌ Ｇを有する経皮治療系と比較して非常に高い。
ローディング系：浸透促進剤として３０ｗｔ．％のＤＭＥＵを有する、シリコーン型ＢＩＯ－ＰＳＡ（商標）７－４３０１（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐ．、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ、ＵＳＡ）ベースの自己粘着ポリマーマトリックスを有する単層マトリックス系としての経皮治療系（図８を参照のこと）。
所定の置換時間での透過したオランザピンの累積量が図７に示される。
ＤＭＥＵの浸透促進は、比較化合物の浸透促進よりも明らかに優れている。７２ｈ値または定常状態での流動速度に関して、ＤＭＥＵの効果は、Ｅｕｔａｎｏｌ Ｇの効果よりも約６倍大きい。

Claims (15)

  1. ｌｏｇＰ３以上を有する少なくとも１種の活性医薬成分および少なくとも１種の浸透促進剤を含む、少なくとも１種の活性医薬成分の経皮投与のための剤形であって、少なくとも１種の浸透促進剤はジメチルエチレン尿素を含むことを特徴とする、前記剤形。
  2. 経皮治療系、ゲル剤、ローション剤、軟膏剤および／またはクリーム剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の剤形。
  3. ｌｏｇＰ３以上を有する少なくとも１種の活性医薬成分は、０．０１ｍｇ／ｍｌ未満（２０℃で）の水溶性を有することを特徴とする、請求項１または２のいずれか１項に記載の剤形。
  4. 少なくとも１種の活性医薬成分は、睡眠薬、鎮静薬、抗てんかん薬、興奮薬、向精神神経薬、神経遮断薬、神経－筋肉遮断薬、鎮痙薬、抗ヒスタミン薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、利尿薬、降圧剤、昇圧剤、鎮咳薬、去痰薬、鎮痛薬、甲状腺ホルモン、性ホルモン、グルココルチコイドホルモン、抗糖尿病薬、抗腫瘍薬、抗生物質、化学療法薬、麻酔薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬および／またはトリプタンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１～３のいずれか１項に記載の剤形。
  5. 経皮治療系を成し、経皮治療系は、裏打ちおよびｌｏｇＰ３以上を有する少なくとも１種の活性医薬成分を含有するマトリックス層を有することを特徴とすることを特徴とする、請求項１～４のいずれか１項に記載の剤形。
  6. 少なくとも１種の活性浸透促進剤ジメチルエチレン尿素は、活性成分を含有するマトリックス層に対して１０～３０ｗｔ．％、好ましくは１２～２５ｗｔ．％、特に好ましくは１５～１８ｗｔ．％の量でマトリックス層中に供給されることを特徴とする、請求項５に記載の剤形。
  7. マトリックス層は、ポリアクリレートおよび／またはポリメタクリレート、天然および／または合成ゴム、ポリシロキサン、スチレン－ブタジエンブロックコポリマー、イソブチレンおよび／またはエチレン－酢酸ビニルコポリマーからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーを含むことを特徴とする、請求項５または請求項６に記載の剤形。
  8. 膜系として形成される経皮治療系を成し、少なくとも１種の活性医薬成分はリザーバーにおいてマトリックス層に存在し、そこから少なくとも１種の活性医薬成分は、リザーバーを被覆する多孔質制御膜を介して分配されることが可能であることを特徴とする、請求項５～７のいずれか１項に記載の剤形。
  9. 制御膜はポリマーフィルムを含み、ポリマーフィルムの主成分を形成するポリマーは、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、シリコーンならびに／またはエチレンおよび酢酸ビニルのコポリマーから選択されることを特徴とする、請求項８に記載の剤形。
  10. マトリックス層は、可塑剤、結晶化抑制剤、安定剤、抗酸化剤および／または中和剤からなる群から選択されるさらなる賦形剤を含むことを特徴とする、請求項５～９のいずれか１項に記載の剤形。
  11. 少なくとも１種の活性医薬成分は、マトリックス層の重量に対して０．１～５０ｗｔ．％の量でマトリックス層に存在することを特徴とする、請求項５～１０のいずれか１項に記載の剤形。
  12. 経皮治療系は、少なくとも１種の活性医薬成分６ｍｇ／ｃｍ２超を有する配合物を有することを特徴とする、請求項５～１１のいずれか１項に記載の剤形。
  13. ジメチルエチレン尿素のみが、剤形中に浸透促進剤として含有されることを特徴とする、請求項１～１２のいずれか１項に記載の剤形。
  14. 薬剤としての使用のための、請求項１～１３のいずれか１項に記載の剤形。
  15. ｌｏｇＰ３以上を有する活性医薬成分の皮膚浸透を増大させるための浸透促進剤としてのジメチルエチレン尿素の使用。
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GB9917290D0 (en) * 1999-07-22 1999-09-22 Glaxo Wellcome Spa Pharmaceutical composition
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