CN115315255A - Dmeh增强剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于透皮给药至少一种logP≥3的药物活性物质的递送剂型，其包含至少一种渗透促进剂，其中所述至少一种渗透促进剂包含二甲基亚乙基脲，这种递送剂型作为药物的用途和二甲基亚乙基脲作为渗透促进剂用于增加logP≥3的药物活性物质的皮肤渗透性的用途。

Description

DMEH增强剂
本发明涉及用于透皮给药至少一种logP≥3的药物活性物质的递送剂型，其包含作为渗透促进剂的二甲基亚乙基脲，这种递送剂型作为药物的用途和二甲基亚乙基脲作为渗透促进剂用于增加logP≥3的药物活性物质的皮肤渗透性的用途。
近年来，用于至少一种药物活性物质的透皮给药的递送剂型已广泛用于治疗多种疾病，因为其相比其他递送剂型具有优势。
一方面，通过绕过胃肠道保护胃、肠和肝脏。另一方面，可以避免首过效应并增加依从性，因为患者不必定期服药。此外，与口服剂型(例如片剂)相比，活性物质有可能在较长时间内持续且受控地释放，而不会出现过量或剂量不足的风险。
然而，一个缺点是作为吸收器官的皮肤就其进化发展而言是用作保护屏障的，因此只有有限数量的透皮应用的活性物质可用，由于它们的物理化学性质，它们能够渗透通过皮肤，直到它们到达全身血液循环。
渗透性是(包括多孔的)固体(尤其是薄的分隔壁)对于某些物质(气体、液体、溶解的分子、离子或原子)的通过性。在本文中情况下即人体或动物皮肤对小分子(特别是对药物活性物质)的通过性。从技术上讲，渗透是一种物质迁移或穿透另一种物质的过程。在与化妆品或药物活性物质进入或通过皮肤的相关方面通常需要该术语。
已知有许多提高渗透量的方法，一方面是为了增加可能的用于经皮应用的活性物质的数量，另一方面是为了确保活性物质也达到必要的治疗渗透量。
这些范围从简单的措施(例如非侵入性和被动吸着)到复杂的主动措施(例如离子电渗疗法或借助含有活性物质的可生物降解微针系统的反向皮肤预穿孔)。
经典措施之一是借助化学渗透促进剂增加渗透量。
作为渗透促进剂描述的是能够渗透皮肤顶层角质层的化合物，它们可逆地降低渗透屏障的阻力，从而方便活性药物成分通过皮肤的渗透(渗透＝完全穿透所有皮肤层)或者使之成为可能。
所有可能的潜在渗透促进剂应表征为无毒、无皮肤刺激性和无过敏性。尤其是，它们本身不应对皮肤或生物体产生任何药理作用。渗透促进剂应与相关药物和递送剂型中的其它助剂在化学和物理上相容。理想的渗透促进剂还应表征为：它还可以同时作为相关药物(例如，由于其物理化学性质不溶于预设的透皮载体)的溶剂。
这通常在非常亲脂性并由此同时水溶性差的活性物质的情况下是这样。根据目前的知识水平，渗透促进剂可以分为六类，而无需在此详细了解各自的作用模式。
-纯溶剂(例如亚砜衍生物、二甲基甲酰胺)
-醇和多元醇(例如乙醇、丙二醇、甘油)
-
Figure BDA0003860831490000021
-衍生物
-脂肪酸、萜烯和脂肪酸衍生物(例如油酸)
-尿素及尿素衍生物
-含有适当大小的极性基团的弱表面活性剂(例如阴离子表面活性剂如月桂基硫酸钠)
对于一系列非常亲脂性且几乎不溶于水的活性物质，特别是logP大于3的活性物质，发现所使用的已知渗透促进剂不能产生令人满意的渗透率，而这在用于透皮施用药物活性物质的递送剂型中是合理的。此外，这种具有各种药物活性物质的递送剂型不能成功开发，因为没有足够的活性物质可以溶解在相应的载体系统中，以便能够为被动扩散过程建立必要的热力学压力。
因此，本发明的目的是提供一种用于透皮给药至少一种logP≥3的药物活性物质的递送剂型，该递送剂型包含至少一种渗透促进剂，其可实现令人满意的至少一种药物活性物质进入患者皮肤的渗透率。此外，所述渗透促进剂应与相关药物和所述递送剂型的其它助剂在化学和物理上相容。所述渗透促进剂还应表征为：它还可以同时作为相关药物(例如，由于其物理化学性质不溶于预设的透皮载体)的溶剂。
该目的通过一种用于透皮给药至少一种药物活性物质的递送剂型出人意料地实现，该递送剂型包含至少一种logP≥3的药物活性物质和至少一种渗透促进剂，其特征在于，至少一种渗透促进剂包含二甲基亚乙基脲。
在下文中，“包含”也可以表示“由……组成”。
在本文中，术语渗透促进剂、渗透促进剂、渗透增加剂、渗透促进剂、渗透增加剂、渗透增强剂和增强剂可以同义使用。
二甲基亚乙基脲(DMEH)理解为下式(I)的化合物1,3-二甲基-2-咪唑啉酮：
Figure BDA0003860831490000031
正辛醇-水分配系数Kow(辛醇/水分配系数等拼写也是常见且正确的)是本领域技术人员已知的无量纲分配系数，它表示在正辛醇和水的二相体系中化学物质的浓度关系并因此是物质疏水性或亲水性的度量。logP值是正辛醇-水分配系数Kow的十进制对数。以下适用：
Figure BDA0003860831490000032
且
Figure BDA0003860831490000033
其中c0 Si＝富含辛醇相中的化学物质浓度
且cw Si＝富水相中的化学物质浓度.
当一种物质更易溶于脂肪类溶剂(如正辛醇)时，Kow大于1，而当它更易溶于水时，Kow小于1。相应地，log P对亲脂性物质为正，对亲水性物质为负。
至少一种药物活性物质的经皮给药的递送剂型的形式原则上不受限制。
然而，根据本发明的递送剂型优选地特征在于，其包括透皮治疗系统、凝胶、洗剂、软膏和/或乳霜。
透皮治疗系统(也称为透皮贴剂)被理解为一种敷在皮肤上的系统，优选贴剂，具有确定的应用面积，可以以受控方式将药物活性物质，优选按照时间和量，释放至患者身体。
此类系统通常具有覆盖膜(backing layer)作为背衬层，其保护贴剂及其内容物免受外部影响，并且可选地印有信息。在皮肤侧，优选设有覆盖该系统粘性侧的剥离膜(release liner)。所述剥离膜在该系统的贴敷之前被移除，并且为了便于移除通常被硅化。
关于从所述系统中控制活性物质释放的技术，可以区分为基质系统(基质贴剂)和膜系统(也称为储库型或贮库型系统或储库型或贮库型贴剂)。
在基质系统中，活性物质包含在由一层或多层组成的基质中，该基质在粘合层的帮助下直接置于皮肤上。也有可能的实施形式，其中基质同时是粘合层。活性物质从基质中扩散出来的速率决定了吸收的速率。
在一些实施形式中，在基质层和粘合剂层之间可以有附加膜，其控制活性物质流。
在膜系统中，载体膜下有活性物质的储库，其中活性物质以受控方式通过多孔膜从储库型释放到皮肤中。活性物质优选作为溶液或悬浮液存在于储库中。用这种溶液和/或悬浮液浸渍的载体材料，例如无纺布，可以优选用作储库。
在患者方面，透皮治疗系统的优点是药物活性物质的安全、可靠、精确和无痛的给药，以及对儿童、老年人和需要护理的患者的简单治疗。此外，透皮治疗系统对于吞咽困难和延长给药间隔的患者来说是理想的，特别是在持续数天的贴剂的情况下。
在制造商方面，透皮治疗系统的优点是可以配制仅具有低口服生物利用度的活性药物成分，可控制、均匀地供应活性药物成分而没有活性物质峰，通过改变面积来控制药物剂量的可能性很大，通过避免肝脏中的首过代谢而不会损失活性物质，并且不会在胃肠道中降解活性物质。
凝胶通常包括胶凝液体。它们优选用合适的溶胀剂(凝胶形成剂)生产。例如纤维素、淀粉、卡波姆、明胶、黄原胶、膨润土、琼脂和/或果胶属于此类。
在此区别亲水凝胶与亲脂凝胶。凝胶可以是透明的或不透明的。
其他可能的成分尤其是水、丙二醇、抗氧化剂、脂质(在脂质凝胶的情况下)、香料、甜味剂和/或防腐剂。
凝胶尤其用于活性物质的局部或全身给药和用于湿润的伤口治疗。
洗剂是一种外用液体水或水-醇制剂，其具有悬浮或乳化的药物活性物质以及可能的助剂。
洗剂通常比乳霜或软膏更具液体性，因此更容易涂抹在大面积的皮肤上。
作为洗剂描述的是外用的水包油乳液或油包水乳液。它很轻，不会弄脏。
洗剂尤其用于活性物质的局部或全身给药以及用于湿润的伤口治疗。
软膏，优选悬浮软膏，是外用的半固体制剂。软膏优选由在固体或液体物质中可分散的单相基质组成。
疏水性软膏、吸水性软膏和亲水性软膏之间存在区别。软膏也可能含有乳化剂和水。
例如，脂肪油、脂肪、蜡、石油产品如凡士林和石蜡、甘油三酯和/或聚乙二醇(PEG)可用于生产软膏。
软膏尤其是用于活性物质的局部或全身给药以及用于湿润的伤口治疗。
乳霜是一种半固体制剂，通常用于皮肤。
乳霜优选是由亲脂相和水相组成并含有至少一种药物活性物质的多相制剂。亲水性乳霜(水包油)和亲脂性/疏水性乳霜(油包水)之间存在区别。
乳霜尤其是用于活性物质的局部或全身给药以及用于湿润的伤口治疗。
凝胶剂、洗剂、软膏剂和/或乳霜剂形式的根据本发明的递送剂型优选地表征为，所述至少一种渗透促进剂基于总重量存在有10-30重量％，优选12至25重量％，特别优选15至18重量％的二甲基亚乙基脲。
根据本发明的递送剂型优选地表征为，至少一种药物活性物质具有logP>3，优选大于3.2或3.4或3.6或3.8或4或4.2或4.4或4.6或4.8或5或6或7。
根据本发明的递送剂型优选地表征为，至少一种logP≥3的药物活性物质具有小于0.01mg/ml(在20℃)的水溶性。
至少一种药物活性物质的水溶性优选小于0.005mg/ml，特别优选小于0.001mg/ml(在20℃)。
至少一种药物活性物质优选具有大于300g/mol、优选大于350g/mol或大于400g/mol、特别是大于450g/mol的分子量。
根据本发明的递送剂型优选地表征为，所述至少一种药物活性物质选自由以下各项组成的组：催眠药、镇静剂、抗癫痫药、唤醒胺、精神神经药物、神经安定药、神经肌肉阻滞剂、解痉药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降血压药、血管加压药、镇咳药、祛痰药、镇痛药、甲状腺激素、性激素、糖皮质激素、抗糖尿病药、抗肿瘤活性物质、抗生素、化疗药、麻醉药、抗帕金森活性物质、抗阿尔茨海默病活性物质和/或曲坦类。
特别优选的是所述至少一种药物活性物质选自镇静剂。例如在此是奥氮平、姜黄素和非洛地平。
特别优选的是所述至少一种药物活性物质不选自大麻素，例如大麻二酚和/或Cannbidivarol。
根据本发明的递送剂型优选地表征为，该递送剂型是透皮治疗系统，其中该透皮治疗系统具有背衬层和含有至少一种logP≥3的药物活性物质的基质层。渗透促进剂二甲基亚乙基脲优选包含在所述基质层中。
背衬层优选地对所述至少一种药物活性物质是不可通透的。
所述背衬层的种类不受限制。所述背衬层可以包括塑料或金属箔，但也包括针织织物、经编织物或无纺布。
最有利的背衬层是塑料层或薄膜，例如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)。这些塑料层或塑料薄膜的优点是它们的生产成本低廉并且几乎所有药物活性物质都不能通透。
根据本发明的透皮治疗系统优选在基质层的不是背衬层的一侧上具有可移除的保护层。
原则上，可移除的保护层可以使用与背衬层相同的材料，前提是它们通过合适的表面处理(例如硅烷化)可移除地配备。
根据本发明的透皮治疗系统优选地表征为，所述至少一种渗透促进剂是二甲基亚乙基脲，其含量基于含有活性物质的基质层为10-30重量％，优选12-25重量％，特别优选15-18重量％，或18重量％至25重量％地存在于基质层中。
已经表明，以这种浓度存在的二甲基亚乙基脲导致所述至少一种药物活性物质渗透的最佳加速。
根据本发明的透皮治疗系统优选地表征为，所述渗透促进剂二甲基亚乙基脲与所述至少一种药物活性物质的比率为1:1或>1:1。所述渗透促进剂二甲基亚乙基脲与所述至少一种药物活性物质的比例为1.5:1是特别合适的。
已经表明，这样的二甲基亚乙基脲/活性物质比率适合于用最大量的活性物质装载TTS，其有利地溶解在自粘性聚合物基质中。
根据本发明的透皮治疗系统优选地表征为，所述基质层包含至少一种选自由以下各项组成的组：聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯、天然和/或合成橡胶、聚硅氧烷、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异丁烯和/或乙烯醋酸乙烯酯共聚物。
根据本发明的透皮治疗系统优选地表征为，所述基质层包含至少一种聚合物，该聚合物选自由以下各项组成的组：基于有机硅的压敏性粘合剂或有机硅压敏性粘合剂，特别是耐胺有机硅压敏性粘合剂。
根据本发明可使用的有机硅压敏性粘合剂优选涉及基于有机硅聚合物的压敏性粘合剂，例如聚二甲基硅氧烷醇/三甲基硅氧基硅酸酯交联聚合物和/或用三甲基甲硅烷基处理的聚二甲基硅氧烷醇/三甲基硅氧基硅酸酯交联聚合物，其优选基于硅酸酯含有至少30重量％，特别是35至95重量％，特别优选40至90重量％或40至60重量％或45至55重量％硅氧烷聚合物。
在一个实施方案中，根据本发明可使用的有机硅压敏性粘合剂涉及基于有机硅聚合物的压敏性粘合剂，例如聚二甲基硅氧烷醇/三甲基硅氧基硅酸酯交联聚合物和/或用三甲基甲硅烷基处理的聚二甲基硅氧烷醇/三甲基硅氧基硅酸酯交联聚合物，其优选含有40重量％的有机硅聚合物和60重量％的硅酸酯。这种粘合剂可以称为“中等粘性粘合剂”。
在另一个实施方案中，根据本发明可使用的有机硅压敏性粘合剂涉及基于有机硅聚合物例如聚二甲基硅氧烷醇/三甲基硅氧基硅酸酯交联聚合物和/或用三甲基甲硅烷基处理过的聚二甲基硅氧烷醇/三甲基硅氧基硅酸酯交联聚合物制备的压敏性粘合剂，优选含有45重量％硅氧烷聚合物和55重量％硅酸酯。这种粘合剂可以称为“高粘性粘合剂”。
也可以使用不同有机硅压敏性粘合剂的混合物，例如1:1(重量)比的如上所述的“中等粘性粘合剂”与“高粘性粘合剂”。
如上所述的所有有机硅压敏性粘合剂优选包含正庚烷作为溶剂。
上述有机硅压敏性粘合剂优选以50至80重量％，优选约60至75重量％固体含量的量存在于各自溶剂中，优选存在于正庚烷中。
优选地，有机硅压敏性粘合剂对于如上定义的高粘性粘合剂具有约700g/cm的剥离粘合力和/或对于中等粘性粘合剂具有约900g/cm的剥离粘合力。
优选地，有机硅压敏性粘合剂对于如上定义的高粘性粘合剂具有约14kg/6.3cm3的剪切值，对于中等粘性粘合剂具有约17kg/6.3cm3的剪切值。
优选地，有机硅压敏性粘合剂在0.01rad/s和30℃(P)下对于如上定义的高粘性粘合剂具有约5x106P和对于中等粘性粘合剂约1x108P的粘度。
适用于在本发明的范围内的用途并且如上所述的有机硅压敏性粘合剂和特别是有机硅热熔压敏性粘合剂是本领域技术人员已知的并且是商购可得的。
对于在本发明中的用途适宜的有机硅压敏性粘合剂是例如道康宁的BIO-PSA 7-4201和/或BIO-PSA 4301热熔压敏性粘合剂。在此，BIO-PSA 7-4201是一种如上定义的“中等粘性粘合剂”，BIO-PSA7-4301是一种“高粘性粘合剂”。
特别优选的是BIO-PSA 7-4301，其为如上定义的“高粘性粘合剂”。
这些聚合物以其与药物活性物质的良好相容性而著称。
这些聚合物优选是压敏性粘合的。这具有不必将额外的粘合剂层施加到基质上从而将透皮治疗系统固定到患者皮肤上的优点。
如果使用非粘性聚合物，则透皮治疗系统优选地通过另外的粘合剂层固定到患者的皮肤上。
根据本发明的透皮治疗系统优选地表征为，所述至少一种聚合物基于含有活性物质的基质层以40-98重量％，优选50-80重量％，特别优选60-75重量％的量存在于基质层中，其中所述基质层优选理解为单层基质，即根据本发明的TTS不是多层系统。
根据本发明的递送剂型优选的是作为膜系统设计的透皮治疗系统，其中基质层中的所述至少一种药物活性物质存在于储库中，从该储库中所述至少一种药物活性物质可以受控地通过覆盖该储库的多孔控制膜释放。
术语基质层还包括术语储库。
该透皮治疗系统的优选地表征为，所述控制膜包括聚合物膜，其中所述聚合物膜所基于的聚合物选自聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、硅氧烷和/或乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物。
根据本发明的透皮治疗系统优选地表征为，所述基质层包含选自由以下各项组成的组的其他助剂：增塑剂、结晶抑制剂、稳定剂、抗氧化剂和/或中和剂。
基于基质层的重量，这些助剂的每一种可以以0.1至10重量％的量存在于基质层中。
根据本发明的透皮治疗系统优选地表征为，基于所述基质层的重量，所述至少一种药物活性物质以0.1至50重量％的量存在于基质层中。
根据本发明的透皮治疗系统优选地表征为，该透皮治疗系统具有大于6mg/cm2的所述至少一种药物活性物质的负载量。
根据本发明的透皮治疗系统优选地表征为，该透皮治疗系统具有6mg/cm2至8.5mg/cm2或7.5至8.5mg/cm2的所述至少一种药物活性物质的负载量。
面积优选涉及基质层或储库的面积。
所述渗透促进剂二甲基亚乙基脲可单独使用或与其他渗透促进剂组合使用。其他合适的渗透促进剂包括脂肪酸和/或脂肪酸酯，例如戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、二十二酸、异亚麻酸、新庚酸、新壬酸、异硬脂酸、油酸、棕榈油酸、亚麻酸、异油酸、岩芹酸、反油酸、油酸、花生四烯酸、钆油酸、芥酸、乙酸乙酯、丙酸甲酯、乙酸丁酯、戊酸甲酯、癸二酸二乙酯、月桂酸甲酯、油酸乙酯、癸酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯
Figure BDA0003860831490000101
棕榈酸异丙酯和/或油酸异丙酯。
此外，根据本发明的递送剂型优选地表征为，没有来自吡咯烷酮特别是N-甲基-2-吡咯烷酮、亚砜特别是二甲亚砜(DMSO)、甲酰胺特别是二甲基甲酰胺(DMF)、和/或1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮或月桂基环庚烷(氮酮)和/或衍生物的类别的渗透促进剂存在于所述递送剂型中。
本发明的递送剂型特别优选地表征为，在该递送剂型中仅含有二甲基亚乙基脲作为渗透促进剂。
本发明还涉及如上所述的用作药物的递送剂型。
本发明进一步涉及二甲基亚乙基脲作为渗透促进剂用于增加logP≥3、优选大于3.2或3.4或3.6或3.8或4或4.2或4.4或4.6或4.8或5或6或7的药物活性物质的皮肤渗透性的用途。
附图说明：
图1：不同透皮增强剂系统中孕酮的体外渗透曲线的比较。
图2：非洛地平在不同透皮增强剂系统中的体外渗透曲线的比较。
图3：姜黄素在不同透皮增强剂系统中的体外渗透曲线的比较。
图4：奥氮平在不同透皮增强剂系统中的体外渗透曲线的比较。
图5：TTS作为单层基质系统具有基于丙烯酸酯型DurotakTM 2054(Henkel公司,Düsseldorf)和非粘性聚合物型EudragitTM E100(Rohm公司,Darmstadt)的自粘性聚合物基质，如根据实施例4优选用于施用奥氮平所使用的。
(1)载体箔，例如由聚对苯二甲酸乙二酯制成
(2)单层粘合基质聚合物；含有活性物质、增强剂和聚合物助剂。
(3)保护膜，例如由聚乙烯制成；在施用前被去除
图6：对饱和活性物质增强剂溶液具有包藏作用的透皮应用系统的示意图，如优选用于实施例1至3用于施用孕酮、非洛地平和姜黄素。
(4)背衬层，例如涂有Silicone-Bio PSA#4302(道康宁)的PET薄膜。
(5)自粘胶环(＝胶眼)，例如来自聚乙烯泡沫和合成橡胶作为粘合剂，用于固定背衬层(例如
Figure BDA0003860831490000112
来自Lohmann,Neuwied,(德国))。
(6)织物和针刺绒(vernadeltes Vlies)，优选具有重量直至150g/m2，在吸收行为方面适合吸收活性物质制剂(溶液、凝胶、软膏)，例如由聚酯或粘胶制成，例如
Figure BDA0003860831490000111
N260/150(Lohmann,Neuwied(德国))或TWE-Vlies 120(TWE,Dierdorf(德国))。应用面积例如为1.165cm2。
(7)自粘性聚氨酯箔作为控制膜并将系统固定在皮肤上，例如
Figure BDA0003860831490000121
(Lohmann&Rauscher,Neuwied(德国))。
(8)扩散膜，在此优选是天然人体皮肤。
图7：奥氮平在不同透皮增强剂系统中的体外渗透特性的比较。
图8：TTS作为具有基于Bio-PSATM 7-4301型的有机硅粘合剂(Dow Corning Corp.,Midland,MI,USA)的自粘聚合物基质的单层基质系统，如优选根据实施例5用于奥氮平给药使用的。
(1)载体膜，例如由聚对苯二甲酸乙二酯制成。
(2)单层粘合基质聚合物；含有活性物质、增强剂和聚合物助剂。
(3)保护膜，例如聚乙烯制成的；在施用前被去除。
下面使用非限制性实施例解释本发明。
具体实施方式
在借助Franz扩散池的典型体外渗透的情况下，使用各种渗透促进剂和在每种情况下选择的活性物质进行了以下一系列测试。在预定的更换时间，在每种情况下使用的受体介质完全更换为新的，并通过HPLC测定这些受体溶液中渗透的活性物质的含量。来自每个测试系列的最佳渗透促进剂用作比较，在实施例1至3中作为饱和活性物质-渗透促进剂溶液使用，在实施例4中作为透皮治疗系统使用。
实施例1：
活性物质：孕酮(logP 3.87)
皮肤模型：人体皮肤，皮肤切除500μm，(胃部女性，出生日期1968年)。
受体：磷酸盐缓冲液pH 5.5+0.1％NaN3+3％γ-环糊精作为增溶剂，这是必需的，因为孕酮非常亲脂，因此几乎不溶于水。
负载：在DMEH中的孕酮饱和溶液，供体量150μl直接应用于表皮皮肤表面(对应于负载浓度c＝27.7mg/cm2，与其他渗透促进剂相比相当高，例如仅6.4mg/cm2对于二甲基异山梨醇，对于二丙二醇为2.1mg/cm2)。
在预定更换时间的孕酮累积渗透量可以从图1获取。
DMEH的渗透促进明显优于对比化合物。基于52h-值或稳态下的通量率，DMEH的效果要大约10倍(二甲基异山梨醇)或13倍(二丙二醇)。
实施例2：
活性物质：非洛地平(logP 3.86)
皮肤模型人体皮肤，皮肤切除500μm，(女性胃，出生日期1985年)。
受体磷酸盐缓冲液pH 5.5+0.1％NaN3+2重量％的
Figure BDA0003860831490000131
20作为增溶剂，这是必需的，因为非洛地平非常亲脂，因此几乎不溶于水。
负载：在DMEH中的非洛地平饱和溶液，供体量150μl直接施用于表皮皮肤表面(对应于负载浓度c＝6.0mg/cm2，相比之下相当高)。
在预定的更换时间的非洛地平的累积渗透量可以从图2获取。
DMEH的渗透促进明显优于对比化合物。基于24h-值或稳态下的通量率，DMEH的效果要大约10倍(二甲基异山梨醇)或4倍(二丙二醇)。
实施例3：
活性物质：姜黄素(测试活性物质；logP 3.62)
皮肤模型：人体皮肤，皮肤切除500μm，(胃部女性，出生日期1979年)。
受体：磷酸盐缓冲液pH 5.5+0.1％NaN3+2重量％的
Figure BDA0003860831490000132
20作为增溶剂，这是必需的，因为姜黄素非常亲脂，因此几乎不溶于水。
负载：在DMEH中的姜黄素饱和溶液，供体量150μl，直接施用于表皮皮肤表面(相当于负载浓度为12.75mg/cm2，与仅1.29mg/cm2的二甲基异山梨醇相比非常高)。
在预定的更换时间的姜黄素的累积渗透量可以从图3获取。
DMEH的渗透促进明显优于对比化合物。基于112h-值或稳态下的通量率，DMEH的效果比二甲基异山梨醇的效果约大5倍。
实施例4：
活性物质：奥氮平(logP 4.1)
皮肤模型：人体皮肤，非皮肤切除，全皮肤，(胃女性，出生日期1967年)。
受体：磷酸盐缓冲液pH 5.5+0.1％NaN3+2重量％的
Figure BDA0003860831490000141
20作为增溶剂，这是必需的，因为奥氮平非常亲脂，因此几乎不溶于水。
负载：在透皮治疗系统中负载10重量％的活性物质，相当于6mg/cm2(湿涂片厚度为3000μm)。与使用Eutanol G作为渗透促进剂且负载量仅为0.26mg/cm2的透皮治疗系统相比，该负载量是非常高的。
负载系统：作为单层基质系统的透皮治疗系统，其具有基于以4:1的比例的丙烯酸酯型DurotakTM 2054(Henkel公司,Düsseldorf)和非粘性聚合物型EudragitTM E100(Rohm公司,Darms tadt)的自粘聚合物基质，作为助剂具有18％重量的DMEH作为渗透促进剂。
在预定的更换时间的姜黄素的累积渗透量可以从图4获取。
DMEH的渗透促进度明显优于对比化合物。基于72h-值或稳态下的通量率，DMEH的效果比Eutanol G的效果约大3.6倍。
实施例5：
活性物质：奥氮平(logP 4.1)
皮肤模型：人体皮肤，非皮肤切除，全皮肤，(胃女性，出生日期1967年)。
受体：磷酸盐缓冲液pH 5.5+0.1％NaN3+2％重量％的
Figure BDA0003860831490000142
20作为增溶剂，这是必需的，因为奥氮平非常亲脂，因此几乎不溶于水。
负载：在透皮治疗系统中负载10重量％的活性物质，相当于6.47mg/cm2(湿涂片厚度为3000μm)。与使用Eutanol G作为渗透促进剂且负载量仅为0.26mg/cm2的透皮治疗系统相比，该负载量是非常高的。
负载系统：作为单层基质系统的透皮治疗系统，其具有基于有机硅型BIO-PSATM 7-4301(道康宁公司，Midland,MI,USA)的自粘聚合物基质，具有18重量％的DMEH作为渗透促进剂(参见图8)。
在预定的更换时间的奥氮平的渗透累积量可以从图7获取。
DMEH的渗透促进度明显优于对比化合物。基于72h-值或稳态下的通量率，DMEH的效果大约是Eutanol G的2.8倍。
实施例6：
活性物质：奥氮平(logP 4.1)
皮肤模型：人体皮肤，非皮肤切除，全皮肤，(胃女性，出生日期1985年)。
受体：磷酸盐缓冲液pH 5.5+0.1％NaN3+2％重量％的
Figure BDA0003860831490000151
20作为增溶剂，这是必需的，因为奥氮平非常亲脂，因此几乎不溶于水。
负载：在透皮治疗系统中负载20重量％的活性物质，相当于在湿涂片厚度为1200μm的情况下8.5mg/cm2。与使用Eutanol G作为渗透促进剂且负载量仅为0.26mg/cm2的透皮治疗系统相比，该负载量是非常高的。
负载系统：作为单层基质系统的透皮治疗系统，其具有基于有机硅型BIO-PSATM 7-4301(道康宁公司，Midland,MI,USA)的自粘聚合物基质，具有30重量％的DMEH作为渗透促进剂(参见图8)。
在预定的更换时间的奥氮平渗透累积量可以从图7获取。
DMEH的渗透促进明显优于对比化合物。根据72h-值或稳态下的通量率，DMEH的效果比Eutanol G的效果约大6倍。

Claims (15)

1.一种用于透皮给药至少一种药物活性物质的递送剂型，其包含至少一种logP≥3的药物活性物质和至少一种渗透促进剂，其特征在于，所述至少一种渗透促进剂包含二甲基亚乙基脲。
2.根据权利要求1所述的递送剂型，其特征在于，所述递送剂型包括透皮治疗系统、凝胶、洗剂、软膏和/或乳霜。
3.如前述权利要求中任一项所述的递送剂型，其特征在于，所述至少一种logP≥3的药物活性物质具有小于0.01mg/ml(在20℃)的水溶性。
4.根据前述权利要求中任一项所述的递送剂型，其特征在于，所述至少一种药物活性物质选自由以下各项组成的组：催眠药、镇静剂、抗癫痫药、唤醒胺、精神神经药物、神经安定药、神经肌肉阻滞剂、解痉药、抗组胺药、抗过敏药、强心药、抗心律失常药、利尿药、降血压药、血管加压药、镇咳药、祛痰药、镇痛药、甲状腺激素、性激素、糖皮质激素、抗糖尿病药、抗肿瘤活性物质、抗生素、化疗药、麻醉药、抗帕金森活性物质、抗阿尔茨海默病活性物质和/或曲坦类。
5.如前述权利要求中任一项所述的递送剂型，其特征在于，所述递送剂型是透皮治疗系统，其特征在于，所述透皮治疗系统具有背衬层和含有所述至少一种logP≥3的药物活性物质的基质层。
6.如权利要求5所述的递送剂型，其特征在于，所述至少一种渗透促进剂为二甲基亚乙基脲，基于含有活性物质的基质层，其以10-30重量％，优选12-25重量％，特别优选15-18重量％的量存在于基质层中。
7.如权利要求5或6所述的递送剂型，其特征在于，所述基质层包含至少一种聚合物，所述聚合物选自由以下各项组成的组：聚丙烯酸酯和/或聚甲基丙烯酸酯、天然和/或合成橡胶、聚硅氧烷、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、异丁烯和/或乙烯醋酸乙烯酯共聚物。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的递送剂型，其特征在于，所述递送剂型是被构造为膜系统的透皮治疗系统，其中在所述基质层中的所述至少一种药物活性物质以储库形式存在，可以通过覆盖储库的多孔控制膜以受控方式从所述储库释放至少一种药物活性剂。
9.如权利要求8所述的递送剂型，其特征在于，所述控制膜包括聚合物膜，其中所述聚合物膜所基于的聚合物选自聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、硅氧烷和/或乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物。
10.如权利要求5至9中任一项所述的递送剂型，其特征在于，所述基质层包含选自由以下各项组成的组的其他助剂：增塑剂、结晶抑制剂、稳定剂、抗氧化剂和/或中和剂。
11.如权利要求5至10中任一项所述的递送剂型，其特征在于，所述至少一种药物活性物质以基于所述基质层重量的0.1至50重量％的量存在于所述基质层中。
12.如权利要求5至11中任一项所述的递送剂型，其特征在于，所述透皮治疗系统具有大于6mg/cm2的至少一种药物活性物质的负载量。
13.根据前述权利要求中任一项所述的递送剂型，其特征在于，所述递送剂型中仅包含二甲基亚乙基脲作为渗透促进剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的递送剂型用作为药物的用途。
15.二甲基亚乙基脲作为渗透促进剂用于增加logP≥3的药物活性物质的皮肤渗透性的用途。
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