JPS6041607A - 軟膏基剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、軟膏基剤、より評しくは薬物の局所投与用の
軟膏基剤に関する。

軟膏は、薬効成分たる薬物を軟膏基剤に配合した局所投
与用の半固形製剤であって、これを皮膚又は粘膜に塗擦
又は塗布して皮膚又は粘膜に薬物を移行、浸透させるも
のである。従って、軟膏の基本的要件としては、軟膏基
剤に含有される薬効成分が、適用された患部に迅速且つ
確実に移行し浸透することが重要である。また、皮膚に
対する刺激性及び毒性が低いことも重要であり、更に軟
膏自体長期にわたって安定に保存できることが望ましい
。

かかる基本的要件を充足するには、軟膏基剤の選択が最
も重要な因子の一つであり、この選択の如何によっては
、薬効成分の治療効果が充分に発揮されない場合がある
。従来公知の軟膏は、主としてペトロラタム、脂肪及び
グリセリンなどを基剤とするものが多い。しかしながら
、ある種の薬物、例えば、ステロイド等は、一般にペト
ロラタム等の軟膏基剤にわずかに溶解するに過ぎず、残
りの溶解しない薬物は機箱粒子として物理的に分散する
だけである。このように溶解しない薬物は、軟膏マトリ
クス中での分散性、患部への移行性に乏しく、充分に治
療効果を奏することができない。

このような場合、薬物をｌＸ８ｉｉ！度に溶解すること
ができる溶解剤を使用することにより、薬物を充分軟ｆ
！基剤中に分散、溶解せしめ、ひいては患部への移行性
をも向上させ得、更には治療効果をも向上させ得る。従
来、かかる溶解剤としてアルコール類、プロピレングリ
コール、グリコールエーテル類、ポリエチレングリコー
ル等が使用されているが、これらの溶解剤では充分に満
足し得る結果が得られない場合が少なくない。

本発明者は、軟膏及び軟膏基剤の研究を行なって来たが
、これまでこの分野で全く用いられたことのない特定の
イミダゾリジノン誘導体が、軟膏基剤にＪ３ける薬効成
分の溶解剤として優れた特性を有し、従来の溶解剤では
その溶解性、分散性及び患部への移行性等が不充分であ
った薬物に対しても有効であると共に、他の広い範囲の
薬物に対しても優れた溶解剤となることを見出し、本発
明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、軟膏８剤において、薬効成分の溶
解剤として一般式 〔式中、×１及び×２は低級アルキル基を承句で表わさ
れるイミダゾリジノン誘導体を含有することを特徴とす
る軟膏基剤に係るものである。

上記一般式（Ｉ）のイミダゾリジノン誘導体は、それ自
身公知の化合物ではあるが、軟ｎ基剤において薬効成分
の溶解剤として用いられた例は全くなく、該イミダゾリ
ジノン誘導体が軟膏基剤における薬効成分の溶解剤とし
て優れた性能を有することは本発明者により始めて見出
された新知見である。

本発明の軟膏基剤は、基本的には従来から汎用されてい
るぺ１−ロラタム、ポリシロキサン等の主体軟膏成分に
、上記一般式（Ｉ）のイミダゾリジノン誘導体を含有せ
しめ、必要に応じ、界面活性剤、増粘剤、浸透剤、主体
軟膏成分の補助剤、保存剤又は抗酸化剤等を配合さけて
なるものである。

本発明の軟ｆＪＭ剤において、上記主体軟ｎ成分として
は、従来より広く一般に用いられているものが特に制限
なく使用でき、例えばペトロラタム、ポリシロキサン及
びこれらの混合物等が例示できる。ぺ１−ロラタムは、
鉱油よりパラフィン０つまでの粘度範囲のパラフィンが
いずれも使用できるが、好ましいペトロラタムとしては
、白色ワセリンを例示できる。また、ポリシロキサン（
別名シリコーン）は、０．５〜１０ｅセンデストークス
の範囲の粘度を有し、ポリシロキサンに結合している有
様部分が低級アルキル、低級アルケニル、フェニル及び
アルキル置換フェニル基等であるポリシロキサンを例示
できる。上記ペトロラタム、ボリン「１キサンの主体軟
膏成分の軟膏基剤に対する割合は、通常公知の軟膏基剤
中の主体軟膏成分の量に準じ適宜決定されるが、通常３
０〜９９゜９重量％程度、好ましくは６０〜９９．９車
通％程度、特に好ましくは８０〜９９．５重量％程度で
ある。

本発明の軟膏基剤においては、溶解剤として前記一般式
（Ｉ）のイミダゾリジノン誘導体を使用することが必須
である。上記一般式（１）において、×１及びｘ２で表
わされる低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、イ
ソブチル、５ｅＣ−ブチル等が例示される。上記イミダ
ゾリジノン誘導体は、公知の軟ｆＪ基剤の溶解剤の吊に
準じ適宜決定されるが軟膏基剤に対し、通常０．１〜３
０ｆｆｉ屯％程度、好ましくは０．５〜３０重量％程度
、特に好ましくは、０．５〜１０重量％程度の割合で配
合される。

本発明の上記一般式（Ｉ）のイミダゾリジノン誘導体は
、それ単独で使用してもよいが、必要に応じ、この分野
で用いられている他の溶解剤を一種又は二種以上共溶媒
として併用してもよい。上記一般式（Ｉ＞のイミダゾリ
ジノン誘導体と共溶媒とを併用する場合には、両者の使
用量の総量中に占める上記一般式（Ｉ）のイミダゾリジ
ノン誘導体の割合は特に限定はないが、通常約３０重♀
％以上とするのが望ましく、また、上記イミダゾリジノ
ン誘導体及び共溶媒の軟膏基剤に占める割合は、特に限
定されず、公知の軟膏基剤の溶解剤及び共溶媒のｍに準
じ決定されるが、通常０．１〜３０重旦％程度、好まし
くは０．５〜３０重Ω％程度、特に好ましくは０．５〜
１０重量％程度とするのがよい。上記共溶媒としては、
メタノール、エタノール、プロパツール、セチルアルコ
ール、ステアリルアルコール、２−フェニルエチルアル
コール、ベンジルアルコール等の炭素数１〜２２の１価
アルコール；プロピレングリコール、グリセリン等の２
価又は多価アルコール：エチレン、ジエチレン、プロピ
レン又はジプロピレングリコール等の低級アルキルエー
テル二分子ｍ１００〜２００００のポリエチレングリコ
ール又はポリプロピレングリコール：ミリスチン酸イソ
プロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸セチ
ル、ステアリン酸メチル、セバシン酸イソプロピル等の
炭素数２〜２２の脂肪族−塩基性又は三塩基性酸と炭素
数１〜２０の１価アルコールとのエステル；コレステロ
ール、ラノリン等のステロール等が例示される。

本発明の軟膏基剤には、基剤中の溶解剤又は共溶媒の分
散を容易にし、安定化させるため又は基剤の伸展性を向
上させるため必要に応じて、１種又は２種以上の界面活
性剤を配合することができる。適当な界面活性剤として
は、公知の軟膏基剤に使用されるものがいずれも使用で
き、局所塗布に医薬的に適用可能な陰イオン性、陽イオ
ン性、両性及び非イオン性の界面活性剤が含まれる。本
発明の軟ＷＩ基剤に使用可能な適当な界面活性剤の代表
例として以下のものを例示することができる。

陰イオン界面活性剤としては、例えばラウリル１ｉＩＩ
Ｉ酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸プトリウ
ム等のスルホン酸塩を例示できる。

陽イオン界面活性剤としては、例えば臭化セチルトリメ
チルアンモニウム、塩化ベンズアルコニウム等の第４級
アンモニウム塩を例示できる。

非イオン性界面活性剤としては、例えばエチレンオキシ
ド６〜２０モルとアルキルフェノールとの綜合生成物の
ようなエーテルで、前記フェノールが炭素数５〜１８の
アルキル側鎖を有するもの及び相当するナフタレン又は
ジフェニル化合物、ポリオキシエチレン及びポリオキシ
エチレン・ポリオキシプロピレン共用合体でモノアルキ
ル化、ジアルキル化又はポリアルキル化されているもの
、式ＲＣＯＯＲＩ　（式中Ｒは炭素数１２〜２２の脂肪
酸より誘導された長鎖炭化水素であり、Ｒ１は多価アル
コールである）で表わされる化合物のよなエステルで、
例えばラウリン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、及び
オレイン酸より誘導された例えばモノステアリン酸グリ
セリル、モノラウリン酸ジエチレングリコール、ンルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン鎖が脂肪酸の
エステルの未反応ヒドロキシ基及び多価アルコールと共
に見出されるエーテル−エステル、ラウロイルジェタノ
ールアミドのような脂肪酸アミド等を例示できる。

また、両性界面活性剤としては、アミノ基及びカルボキ
シル基を有するもの、例えばドデシルβ−アラニン、ミ
ラノールのようなイミダシリン誘導体、アルカンスルホ
ンアミドをホルムアルデヒド及びメチルタウリンと縮合
さ往て生成されるアミノ及び硫酸又はスルホン酸基を含
有するもの等を例示できる。

上記の界面活性剤は、更に詳しくは、例えば、トリオレ
イン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、セス
キオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセロー
ル、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソ
ルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチ
レンラウリルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレン
グリ］−ル４００１オレイン酸トリエタノールアミン、
モノラウリン酸ポリオキシエチレングリコール４００１
モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリ
ン酸ポリオキシエチレンソルビタン、オレイン酸ナトリ
ウム、オレイン酸カリウム、ラウリル１ｉＩＩＩ酸ナト
リウム、ラウロイルイミダシリン、ドデシルベンゼン硫
酸ナトリウム、モノグリセリド硫酸ナトリウム、オレイ
ルタウリン酎す１ヘリウム、ジオクチルスルホコハク酸
ナトリウム、ラウリルポリグリコールエーテル、ジブチ
ルナフタリンスルホン酸すｌ〜ツリウムアルキルフェノ
ールポリグリコールエーテル、ソルビタンモノラウレー
トポリグリコールエーテル、スルポン化ヒマシ油、トー
ル油ポリグリコールエステル、塩化アルキルジメチルベ
ンジルアンモニウム、塩化アルキルナフタレンごリジニ
ウム、臭化セヂルジメチルエチルアンモニウム、泡化ア
ルキルジメチルクロロベンジルアンモニウム、スルポン
酸ジブチルフェニルフェノール、スルホン化メチルオレ
イルアミド、ソルビタンモノラウレートポリグリコール
エーテル、オレイン酸ポリグリコール、ラウリルスルホ
酢酸ナトリウム、２−エチルヘキＶノール＠酸ナトリウ
ム、７−エチル−２−メチルウンデカノール−４硫酸ナ
トリウム、３．９−ジエチル１〜リゾカッ−ルー６　Ｔ
ａＦ！Ｉｆす１〜リウム、ラウリルスルホン酸ナトリウ
ム及びＮ−（スルホエチルナトリウム）オレアミド等を
例示できる。界面活性剤の軟膏基剤に対する割合として
は、公知の軟膏基剤中の界面活性剤のｍに壁じ適宜状め
られるが、通常約４５重機％以下、好ましくは０．１重
量％〜１０１Ｇ％程度、更に好ましくは０．１〜５重石
％程度とするのがよい。

本発明の軟膏基剤には、基剤の粘度を適切に調整し、又
は軟膏状とするために、必要に応じ増粘剤を配合するこ
とができる。適当な増粘剤としては、コロイド状アルミ
ナ、コロイド状シリカ、アルギン酸及びその誘導体、カ
ルボボール（Ｃａｒｂｏｏｏｌ　、カルボキシビニル重
合体、）、クルーセル（Ｋ　１ｕｃｅｌ　、セルローズ
ニーデル）、メトレル（Ｍ　ｅｔｂｏｃｅｌ　、メチル
セルロース）、ナ１〜ロソル（Ｎ　ａｔｒｏｓｏｌ　、
ヒトＯキシエチルセルロース）、カルボキシメチルセル
［］−ス等のけルロース誘導体、ゼラチン、寒天、トラ
ガカン１へ、アカシアガム、グアルガム等のガム類、エ
チレンスキサイド重合体等の樹脂が例示できる。増粘剤
の軟膏基剤に対する使用割合としては、前記主体軟膏成
分及び溶解剤等の種類や使用ωに応じ適量を加えればよ
いが、通常約２０重ａ％以下でよい。

本発明の軟膏基剤には、軟Ｆｆ！基剤の伸展性及び使用
感を良くするため、必要に応じ主体軟膏成分の補助剤と
して、蜜ろう、鯨ろう、炭素数１０〜２２の脂肪酸等を
配合することができる。

本発明の軟膏基剤には、薬効成分の吸収を促進さけるた
め、必要に応じ更に浸透剤を配合し得る。

浸透剤としては、例えば、炭素数１〜２２のアルキル基
を有するジアルキルスルホキシド、例えばジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフルフリルアル
コール等が挙げられる。

本発明の軟膏基剤は、また、スクアレン、アク７ラン、
アセチル化ラノリン区分等の如き炭化水素のような没透
助剤を含有し得る。

また、本発明の軟膏基剤には、必要に応じ保存剤又は抗
酸化剤を配合することもできる。本発明の軟ＱＮ剤に使
用し得る保存剤又は抗酸化剤としては、バラヒドロキシ
安息香酸のメチル、エチル、プロピル及びブチルエステ
ル、没食子酸プロピル、ソルビン酸及びそのナトリウム
塩及びカリウム塩、プロピオン酸及びそのカルシウム及
びナトリウム塩、６−アセトキシ−２，４−ジメチル−
ｍ−ジオキサン、２−ブロモ−２−二ｉ〜口プロパン−
１，３−ジオール、ジブロモリノチルアニリド、トリブ
ロモサリチルアニリド等のサリチルアニリド、シナＩＪ
　）Ｌｔ　（Ｃ１ｎａｒｙｌ）　１００及び２００、又
ハトヒシＪ’ｖ　（ＤｏｗｉｃＮ）　１００及ヒ２００
　（１−（３−クロロアリル−３，５，７−ｔ−ジアザ
−１−アザニアダマンタンクロリドのシス異性体〕へキ
ザクロロフエン、安息香酸す１〜リウム、り１ン酸、エ
チレンジアミンチ１〜う合＞酸及びそのアルカリ金属及
びアルカリ土類金属塩、プヂルヒドロキシアニンール、
ブチルヒドロキシ１〜ルエン、り［］ロー及びブロモ−
クレゾール等のフェノール化合物、塩化ベンザルコニウ
ム等の第四級アンモニウム化合物、クロロブタノール、
ヨードクロルヒドロキシキノリン、１〜コフエノール等
を挙げることができる。上記保存剤及び抗酸化剤の使用
昂は、軟膏基剤に対し、０．１〜２申Ｒ％程度とづれば
よい。

本発明の軟膏基剤は、一般には次の如くして製造される
。即ち、本発明の軟膏基剤を製造するには、公知方法に
従い行なえばよい。例えば、本発明の軟ｆ！基剤は航記
した各成分を室温又は上昇させた温度下で充分に混合す
ればよい。好ましくは、例えば、上記一般式（Ｉ）のイ
ミダゾリジノン誘導体又はこれと共溶媒との混合溶剤又
は該混合溶剤に界面活性剤及び／又は増粘剤を加え、各
成分のそれぞれが液体であるうちに十分混合溶解させる
。この場合、必要であれば溶解させるために、例えば、
６０〜８５℃に加熱撹拌することもできる。次いで、ペ
トロラタム等の主体軟膏成分及び他の成分を液状となる
温度（例えば６０〜８５℃）まで加熱し、液状としたも
のに、前記混合溶剤をゆっくりと加えつつ混合し、混合
物を十分撹拌して冷却することにより本発明の軟膏基剤
を製造できる。尚、得られる軟膏基剤の粘度が低い場合
又は分離が生じる場合は、更に増粘剤又は界面活性剤を
加えて加熱撹拌するか、或いは前記製法において増粘剤
又は界面活性剤を増量する等の方法を適宜採用すること
により解決できる。

本発明の軟膏基剤は、上記一般式（Ｉ　’）のイミダゾ
リジノン誘導体を溶解剤として使用することに基づき、
各種の薬効成分の局所投与用製剤の軟膏基剤とし使用で
きる。本発明の軟膏基剤と共に使用される薬物としては
、ステロイド、非ステロイド等の消炎剤、各種眼の治療
剤、強心剤、抗ウィルス剤、抗真菌剤、抗アレルギー剤
、ホルモン剤、日痛剤等が挙げられる。

上記した薬物を含有する軟膏は、公知方法に従い製造で
きる。例えば、前記不合成分を室温又は上昇させた温度
下で十分に混合すればよい。好ましくは、例えば、前記
した如き薬物を、上記一般式（Ｉ）のイミダゾリジノン
誘導体又はこれと共溶媒との混合溶剤又は該混合溶剤に
界面活性剤及び／又は増粘剤を加えた混合物に添加し、
各成分の夫々が液体であるうちに十分混合溶解させる。

この場合、必要であれば溶解さ往るために、例えば、６
０〜８５℃に加熱撹拌することもできる。

次いで、ペトロラタム等の主体軟膏成分及び他の成分を
液状となる温度（例えば６０〜８５℃）まで加熱し、液
状としたものに、前記薬物含有混合物をゆっくりと加え
つつ混合し、得られる混合物を十分撹拌して冷却するこ
とにより軟膏を製造できる。また、別法として、薬物を
本発明の軟膏基剤に添加し、加温して十分撹拌後冷却す
ることによっても、軟膏を得ることができる。更に、機
械的撹拌を、製造工程の中間又は最終段階で行ない、一
層の均一性を付与することもできる。これは、公知の装
置、例えば、ブロペブミキサー、コロイドミル、ホモジ
ナイザー、ローラーミル、音波ミキサー等を用いて行な
い得る。

本発明の軟ｆ１基剤は、ステ０イド類を含有させるのに
特に好適である。該ステロイド類としては、例えば、下
記一般式＜Ａ）で表わされる特開昭５７−４５２００号
記載の消炎性ステロイド、９−フルオロ−１１β、１７
．２１−１−ジヒドロキシ−１６α−メチルフレグナ−
１，４−ジエン−３，２０−ジオン ７１β、１７．２ｌ−）−リヒドロキシプレグンー４−
エン−３，２０−ジオン ９−フルオロ−１１β、１７．２１−１〜リヒドロキシ
−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０
−ジオン（ベタメサゾン） １１β、２１−ジヒドロキシプレダン−４−エン−３，
１０−ジオン−１７−プチレート６α、９α−ジフルオ
ロ−１１β、１６α、１７α、２１−テトラヒトＯキシ
ープレグナ−１，４−ジエン−３，１０−ジオン−１６
α、１７α−アセトこド等を例示できる。

Ｘ−Ｒ□ ５ 上記式中Ｒ１はＣ＋　Ｃウアルキル基、モノヒドロキシ
もしくはポリヒドロキシ−Ｃ２Ｃゎアルキル基、モノハ
ロもしくはポリ八ロー〇＋　−Ｃｗ　７　ル＊　ルＭ　
又ハＣＨ２ＣＯＯＲ６基（Ｒ６は置換基を有しもしくは
有しない、Ｃ＋　ＣＩＱアルキル基、Ｃ３Ｃ８シク０ア
ルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル基又はＣ２−〇
ｘアルケニル基を示し、ａ−Ｓ基はハロゲン原子、低級
アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスル
フィニル基、低級アルキルスルボニル基、−ＮＨＣ−（
Ｃ＋−Ｃηデアルル）基及び１ ＱＣ（Ｃ＋　Ｃ＋ｏ　フルキル）基から選択されるか或
いはＲ６は置換基を有しもしくは有しない、フェニル基
又はベンジル基を示し、この置換基は低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、低
級アルコキシカルボニル基、低級フルカッイルオキシ基
、低級ハロアルキル基、モノー低級アルキルアミノ基、
ジー低級アルキルアミノ基、モノー低級アルキルカルバ
モイル基、ジー低級アルキルカルバモイル基、低級アル
キルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及び低級アル
キルスルホニル基から選択される）を示す。

或いはＲ１は−ＣＨ２Ｃ０ＮＲ７Ｒ１１基（Ｒｙ及びＲ
８は同−又は相異なって水素原子、低級アルキル基、Ｃ
ｓ　Ｃａシクロアルキル基、フェニル基又はベンジル基
を示すか又は両者が結合して飽和モノ環状第二級アミン
残基を示す）：置換基を有しもしくは有しない、フェニ
ル又はベンジル基（置換基は上記Ｒ６に定義する置換フ
ェニル又はベンジル基のそれと同じである）ニ ーＣｌ−１−Ｙ−（低級アルキル）基（Ｙは−Ｓ−１９ 〜５Ｏ−１〜Ｓ　Ｏ２−又は−〇−を、Ｒ９は水素原子
、低級アルキル基の又はフェニル基を示す。

また上記Ｒ９はＹに隣接する低級アルキル基と結っても
よく、上記型においてＹは上記に同じであり、アルキレ
ン基は炭素数３〜１０であり、その３〜６が環形成炭素
である）：又は 占。

Ｒｍは水素原子、低級アルキル基、フェニル基又はハロ
アルキル基を示す）を示す。

Ｒ２は置換基を有しもしくは有しない、Ｃ＋　−Ｃゎア
ルキル基、Ｃ３Ｃｓシクロアルキル基、Ｃ３−０８シク
ロアルケニル基又はＣ２Ｃ１ｌアルケニル基を示し、置
換基はハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アルキル
チオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルス
ルホこル基の、１ −ＮＨＣ−（Ｃ＋　０ｗアルキル）基及び１ ＱＣ（Ｃ＋　Ｃ１１アルキル）基から選択されるか或い
はＲ２はａｍ基を有しもしくは有しない、フェニル基又
はベンジル基を示し、この置換基は低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、低級
アルコキシカルボニル基、低級アルカノイルオキシ基、
低級ハロアルキル基、モノー低級アルキルアミノ基、ジ
ー低級アルキルアミノ基、モノー低級アルキルカルバモ
イル基、ジー低級アルキルカルバモイル暴、低級アルキ
ルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及び低級アルキ
ルスルホニル基から選択される。

Ｒ３は水素原子、α−ヒドロキシ基、β−ヒドロキシ基
、α−メチル基、β〜メチル基、１ −ＣＨ２基又はα−もしくはβ−０ＣＯＲ２基（Ｒ２は
上記に同じ）を示す。

ＲＬは水素原子、弗素原子又は塩素原子を示す。

Ｒ５は水素原子、弗素原子、１Ｍ素原子又はメチル基を
示す。

Ｘは一〇−又は−８−を示す。Ｚはカルボニル又はβ−
ヒドロキシメチレン基を示す。

ＡＩＨにおける点線は１．２−位結合が飽和又は不飽和
結合であることを示す。

上記Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方がハローアルキル塁
である場合は、上記一般式（Δ）の化合物の第四級アン
モニウム塩も包含される。

本発明の軟膏基剤に配合すべき薬物の量は、勿論薬物の
種類、効力及びその用途等によっても変化するが、一般
に薬物の治療的に有効な量に応じて適宜のｍを配合すれ
ばよく、通常軟膏基剤１００重及部に対して０．０１〜
５．Ｃｌｆｆｌ部程度配合すればよい、Ｖｆにステ０イ
ド類を配合さする場合は、好ましくは、通常０．０１〜
１．０重缶部より好ましくは０．０５〜０．２ｆｉ缶％
程度とするのがよい。

以下、実施例及び各種試験例を掲げる。尚、実施例及び
各試験例において、「ステロイドＡ」とは、１７α−エ
トキシカルボニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロ
スタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸
クロロメチルを、「ステロイドＢ］とは、１７α−エト
キシカルボニルオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒド
ロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン
−３−オン−１７β−カルボン酸クロロメチルを指す。

実施例１ （１）下記組成の軟膏基剤を調製する。

成　分　け　（ａ） １．３−ジメチル−２−３，０ イミダゾリジノン プロピレングリコール　３．０ ミリスチン酸イソプロピル　２．０ 白色ワセリン　９２．０ １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及びプロピレ
ングリコールからなる混合物を７５℃の温度に加熱する
。次いで、白色ワはリンとミリスヂン酸イソブ０ビルを
７０℃に加熱し、混合する。

この混合物に、上記１．３−ジメチル−２−イミダゾリ
ジノンとプロピレングリコールとの混合物を撹拌しなが
ら加え、十分に撹拌後、（仔られる混合物を更に撹拌し
ながら室温まで冷却し、本発明の軟膏基剤を得た。

（２）１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及びプ
ロピレングリコールからなる混合物を加熱する前に、ス
テロイドＢ１−０ｏを該混合物に溶解させ、以下上記〈
１）と同様の操作を行なって、軟りを製造した。

実施例２ （１）下記組成の軟？！基剤をｗ４製する。

成　分　量　（ｇ　＞ １．３−ジメチル−２−５，０ イミダゾリジノン ポリオキシエチレンソルビタン　２．０モノステアレー
ト（２０Ｍ） く商標名［ニラコール　ＴＳ−１０４、日光ケミカルズ
■製） ソルビタンセスキオレート　１．０ ポリエチレングリコール４００　２．０ステアリルアル
コール　２．０ ｏ色ワヒリン　８３．０ ラノリン　５．０ １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ポリエチレ
ングリコール４００及びポリオキシエチレンソルビタン
モノステアレート（２０Ｍ）（１，０ｇ）を７０’Ｃに
加熱しながら混合する。

別に、ソルビタンセスキオレート、ポリオキシエチレン
ソルビタンモノステアレート（２０Ｍ）（１，Ｏｏ）、
ステアリルアルコール、ラノリン及び白色ワセリンを７
０℃に加熱し混合する。これら両混合物を７０℃に加熱
しつつ、均一となるまで混合した後、撹拌上室温まで冷
却する。こうして本発明の軟膏基剤を得た。

（２）１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ポリ
エチレングリコール４００及びポリオキシエチレンソル
ビタンモノステアレート（２０Ｍ）の混合物に代えて、
該混合物にステロイド８０．１ｇを溶解させたものを用
いる以外は上記（１）と同様にして軟膏を製造した。

実施例３ （１）下記組成の軟膏基剤を調製づる。

成　分　葺　（０） １．３−ジメチル−２−ｉｏ、。

イミダゾリジノン ソルビタンモノラウレート　３．０ ポリオキシエチレンソルビタン　５．０モノオレート（
２０Ｍ） （商標名「ニラコール　ＴＯ−１０Ｊ、日光ケミカルズ
■製） 固形パラフィン　５．０ （ｍ点：５６〜５８℃） 流動パラフィン　２０．０ （粘度３５０ｃｓ） 蜜ロウ　５．０ 白色ワヒリン　５２．０ １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン及びポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレートから成る混合物を７
０℃に加熱しつつ混合する。固形パラフィン、流動パラ
フィン、蜜ロウ、白色ワセリンを７０℃に加熱しながら
十分に混合する。前者の混合物を、後者の混合物に同温
度で混合物に撹拌しつつ加え、得られる混合物が均一ど
なるまで撹拌後、更に撹拌しつつ室温まで冷却し、本発
明の軟膏基剤を製造した。

（２）１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノンとポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレー１〜から成る混合
物に代えて、該混合物にステロイドＢＯ，１ｇを溶解さ
ゼたものを使用づる以外は上記（１）と同様にして、軟
膏を製造した。

実施例４ く１）下記組成の軟膏基剤を調製する。

成　分　ｆＴｈ（！］） １．３−ジメチル−２−１１，０ イミダゾリジノン 流動パラフィン　４５．Ｏ （粘度３５０Ｃ５） 蜜ロウ　５．０ ミリスチン酸イソプロピル　２４．０ コロイド状シリカ　１５．０ （商標名「アエロジル３００」、 日本アエロジル■製） １．３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを７０℃に加
熱し、流動パラフｒン、蜜ロウ及びミリスチン酸イソプ
ロピルの加熱混合物（７０℃）に加え、撹拌づる。この
混合物にコロイド状シリカをゆっくりと添加し、混合物
を均一どなるまで撹拌しながら室温に冷却することによ
り、本発明の軟膏基剤を製造した。

（２）１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノンに代え
て、これにステロイド８０．１ｇを溶解させたものを使
用する以外は上記（１）と同様にして、軟膏を製造した
。

実施例５ （１）下記組成の軟膏基剤を調製する。

成　分　吊　（ｑ） １．３−ジメチル−２−４，０ イミダゾリジノン ポリシロキリン　３０．０ （粘度１０００ｃｓ） プロピレングリコール　２．０ ソルビタンレスキオレーｈ　３．０ 白色ワセリン　６１．０ 白色ワセリン及びポリシロキサンを６５〜７０℃に一緒
に加熱して撹拌しつつ十分に混合づる。

次いで、この混合物にソルビタンヒスキオレートを添加
して混合する。これに、１．３−ジメチル−２−イミダ
ゾリジノンとプロピレングリコールとの均一混合物を撹
拌不添加し、得られる混合物を均一となるまで撹拌しな
がら室温に冷却して本発明の軟膏基剤を製造した。

（２）１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノンに代え
て、これにステロイドＢＯ，ｌｏを溶解した溶液を用い
る以外は上記（１）と同様にして、軟ｎｆを得た。

実施例６ ステロイドＢの使用示を０．０１（］とする以外は実施
例２（２）と同様にしてｑｌＱをＵだ。

実施例７ ステロイドＢに代えてステロイドΔを用いる以外は実施
例１〜６と同様にして６種類の軟膏を１９だ。

実施例８ （１）下記組成の軟膏基剤を調製する。

成　分　量　（（］） 白色ワセリン　９５ １．３−ジメチル−２−５ イミダゾリジノン １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを７０℃に加
熱し、７０℃に加熱した白色ワセリンに撹拌下添加し、
均一となるまで混合し撹拌しながら室瀉に冷却し、本発
明の軟膏基剤を｛ワる。この軟ＯＮ剤を、以下「軟青基
剤−■」と呼ぶ。

（２）１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノンに代え
て、これにステロイドＡを０．１ｇ溶解させた溶液を用
いる以外は上記（１）と同様にして軟青を製造した。こ
の軟膏を［軟ｆｌＡＪと呼ぶ。

実施例９ ステロイドＡに代えてステロイドＢを用いる以外は実施
例８の（２）と同様にして軟膏を袈造した。この軟膏を
「軟ＩｆＢＪと呼ぶ。

実施例１０ （１）下記組成の軟ＰＪ基剤を調製する。

成　分　憤　（Ｇ） 白色ワセリン　９８ １，３−ジメチル−２−２ イミダゾリジノン １，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンを７０’Ｃに
加熱し、７０℃に加熱した白色ワセリンに撹拌下添加し
、均一に混合する。この混合物を撹拌しながら室温に冷
却して本発明の軟青基剤を得た。

（２）１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノンに代え
て、これにステロイドＡを０．１１１１溶解させた溶液
を用いる以外は上記（１）と同様にして軟丹を製造した
。この軟膏を「軟告Ｃ」と呼ぶ。

実施例１１ ステロイド八に代えてステロイドＢを用いる以外は実施
例１０（２）と同様にして軟ａを得た。

これを「軟青Ｄ」と呼ぶ。

実施例１２ ステロイド八に代えてベタメザゾン０．１２０を用いる
以外は実施例１０の（２）と同様にして軟膏を得た。こ
れを「軟ロＥ」と呼ぶ。

比較例１ 白色ワセリン１００ｇを７０℃に加熱し、これにベタヌ
サゾン０．１２＋＋を撹拌下添加し、均一に混合する。

この混合物を撹拌しながら室温に冷却し、軟膏を得た。

これを「軟膏Ｆ」と呼ぶ。

実施例１３ 下記薬物を用い、実施例１〜５と同様にして軟青を得た
。

０１７α一工１ヘキシカルポニルオキシ−９α−フルオ
ロー１１β−ヒドロキシ−１６β−メチルアンドロスタ
ー１．４−ジエンー３−オン−１７β一カルボン酸クロ
口メチル ０９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１７αーイン
ブロボキシカルポニルオキシ−１６α−メチルアンド口
スター１．４−ジエンー３−オン−１７β一カルボン酸
クロ口メチル ０１７α−シクロへキシルオキシ力ルポニルオキシ−１
１β−ヒドロキシアンド口スト−４−エンー３−オン−
１７β一カルボン酸クロロメヂル０１１β−ヒドロキシ
−１７α−イソプロボキシカノレボニノレオキシアンド
口スト−４−エンー３−オンー１７β一カノレボン酸メ
チル ０１１β−ヒドロキシ−１７α−イソプロポキシカルボ
ニルオキシアンドロス１一−４−エンー３−オン−１７
β一カルボン酸工１−キシメチル０１７α−ペンジノレ
オキシ力ルポニルオキシ−１１β−ヒドロキシアンドロ
スト−４−エンー３−オン−１７β一カルボン酸クロ口
メチル０１１β−ヒドロキシ−１７α−イソブロボキシ
カルボニルオキシアンドロストー４−エンー３−オン−
１７β一カノレボン酸１−クロ口エチノレ０１１β−ヒ
ド０キシー１７α−イソブロボキシカルボニルオキシア
ンド口スト−４−エンー３−オン−１７β一カルボン酸
工１〜キシ力ルポニルメチル ０９α−フルオロ−１７α−イソブロボキシカルボニル
オキシ−１６α−メチルアンド口スター１．４−ジエン
ー３，１１−ジオンー１７β一カルボン酸クロ口メチル ０９α−７ルオロ−１１β−ヒドロキシー１７α−メト
キシ力ルポニルオキシ−１６α−メチルアノドロスター
１．４−ジエンー３−オン−１７β−カルボン酸クロロ
メチル ｏ９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチ
ル−１７α−ペンチルオキシカルボニルオキシアンドロ
スタ− １７β−カルボン酸クロロメチル ０１６α．１７α−ジ（エトキシキシカルボニルオキシ
）−６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシアンドロスタ
−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸りＤ
ロメチル ０１７α−エトキシカルボニルオキシ−ルオロ−１１β
−ヒドロキシ−１６α−メチルアンドロスタ−１．４−
ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸フルオロメチル ０１７α−エトキシカルポニルオギシ−１１β−ヒドロ
キシアンドロスト−４−エン−３−オン−１７β−カル
ボン酸アセ］−キシメチル０１７α−エトキシカルボニ
ルオキシ−９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６
α−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−
１７β−カルボン酎　２−クロロメチル ０８−　（１−ピペラジニル）−９−フルオロ−５−メ
チル−６、７−シヒドロー１−オキソ−１日。

５日−ベンゾ（ｉ　、　ｊ　）キノリジン−２−力Ｊレ
ボン駁 ００（−）−スレオ−２，２−ジクロル−Ｎ−〔β−ヒ
ドロキシ−α−（ヒドロキシメチル）−ｐ−ニトロフェ
ネチル〕アセタミド ０２−ジフェニルメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルア
ミン ０１−（０−クロロ−α，αージフェニルベンジル）イ
ミダゾール ０４−（ジメチルアミノ）−１．４，４ａ　、５。

５ａ　、６．１１．１２ａ−オクタヒドロ−３．６。

１０、１２．１２ａ−ペンタヒドロキシ−６−メチル−
１．１１−ジオキソ−２−ナフタセンｊ〕）レボキシア
ミド ０１、４−ジメチル−７−イツプロビルアズレン０１−
（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
−３−インドリル酢酸 ｏ５−　ＣＤ　＜−）−αーアミノフェニルアセトアミ
ド〕ベニシラミックアシッドトリハイドレイト以下、本
発明の溶解剤及び軟膏基剤を用いた軟膏につき各種の試
験を行なった結果を示す。

ステロイド溶解度試験 各種溶解剤１ｍＧに対し２０℃にてステロイドΔ及びス
テロイドＢが完全に溶解する最大重量をめた。結果を第
１表に示す。

第　１　表 第１表より、１．３−ジメチル−２−イミダゾリジノン
が極めて優秀な溶解性を示すことが判る。

ヒト血管収縮反応 Ｗ１康成人男子６人を被験者として、市販バッチテスト
用絆９Ｉ膏（鳥居薬品１順に前記状ｇｉＢ〜Ｆをそれぞ
れ約６０１１１（＋ずつ塗布し、これを被験者各人の上
背部に貼付した。４時間密封貼付の後、軟膏を除去し、
除去後２時間及び４時間の２回にわたって、４人の判定
式各人が条物による血管収縮作用に基づく皮円の蒼白現
象の程度を各貼付部位ごとに三段階評価したく西日皮四
３８巻２号、２８６〜２９３頁、昭和５１年）Ｖ評価基
準は、次の通りである。

＋：著明な蒼白現象が観察される ±：蒼白現象が観察される ｍ：反応なし こうして、一つの軟膏につき２４の評（ｉ１５（被験者
（６）×判定人（　４　）　−、　２　４　）を得る、
これに対する蒼白現象又は著明な蒼白現象が観察された
評価の数（Ｎ１）、茗明な蒼白現象のみが１！察された
評価の数（Ｎ２）並びにそれらを百分率で現わした結果
（１００Ｎ＋／２４又は１００Ｎ２／２４をめた。結果
を第２表に示す。

第　２　表 第２表から明らかな通り、１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノンを使用することにより（軟膏Ｂ−Ｅ）、溶
解剤を使用しない場合（軟膏Ｆ）に比し、有意にヒト血
管を収縮させることが判る。

因みに、上記血管収縮反応試験は、ステロイド剤を含有
する軟膏の薬効試験として常用されているものであり、
ヒトにおける血管収縮作用と臨床的効果が高い相関関係
を有することが判っている。

従って、第２表より、１．３−ジメチル−２−イミダゾ
リジノンを溶解剤として用いることにより、各薬物の治
療効果が向、ヒすることが判る。

ラットにおけるカラゲナン　践浮腫抑制作用ラットの足
踏に軟膏を塗布後、起炎剤である力ラゲナンを注射し、
生じる浮腫の大きざの程度をめる。すなわち、ラット５
匹（体ｆｆ１１７５（１）を１群とし、ラットの右後肢
足踵の体積を測定しておく。これは、右後肢足踵を水中
に入れ増加する水量を測定することにより行なった。次
いで、起炎剤（カラゲナン）注射の２時間前及び１時間
前の２回、該も後肢足踵に被検軟膏を２００ＩＩ１ｇず
つ丹念に擦り込み、サランラップ（商標名）で塗布部位
を包み、更にその上を伸縮性絆創膏で被った。１％カラ
ゲナン溶液０．１−を、右後肢足踏皮下に注射し、以１
１時間毎に右後肢足踵の体積を測定し、起炎剤注射前の
値から次式に従い浮腫率をめた。結果を第１図に示す。

Ｖ＋　Ｖ。

浮腫率（％）−Ｘ１００ Ｖ。

ｖｏ：カラゲナン投与前右後肢足踵体積。

ｖＩ　：カラゲナン投与後右後肢足踏体積。

第１図において・−・は軟膏ＡｙＭ：塗布した場合及び
ムームは軟１１Ｂを塗布した場合の結果をそれぞれ示す
。

第１図より、ステ０イドＡ及びステロイドＢの消炎作用
が認められることが判る。

ヒスタミン内管透過性１進抑制作用 本試験は、Ｍ　１ｃｒｏｂｉｏ１．　Ｉ　ｕ＋ｕｎｏ１
．　Ｖｏｌ、　２２（２）、８９−１０１．１９７８記
載の方法に従い、ヒスタミン注射により行進する自費透
過性を被検―膏が抑制する程度を測定することにより行
なった。即ち、ラット８匹（体重的２０００　）を一群
として、背部を予め電気バリカンで除毛した後、被検軟
ｌｍ１００１１０を塗布したバッチテスト用絆創膏を、
ラット正中線の一方の側にヒスタミン注射５時間前及び
３時間前の２回にわたって貼付し、更に粘着包帯で保定
した。次いで、軟膏を除去の直ちにヒスタミン生理食塩
水溶液（１０μｇ１０、１１１１２）を、エーテル麻酔
下で上記軟膏塗布部分及び正中線を対称軸とする反対側
の部分（無処理部分）の２ケ所に各部分当り０．１１１
ｉ１ｉ皮内注射し、直ちに１％エバンスブルー（Ｅ　ｖ
ａｎｓ　ｂｌｕｅ。

色素）の生理食塩水溶液０．５ｍＱ／ｂｏｄｙを静脈注
射した。３０分経過後、ラットを放血致死させ、ヒスタ
ミン生理食塩水を注射した変色部分の皮口片を同一の大
きさに剥離し、夫々の皮ｎ片を別々に１Ｎ水酸化カリウ
ム１謡中に入れ、３７℃にて一夜放置した後、０．６Ｎ
　Ｈ３Ｐ０−とアセＩ〜ンの混合物（５：１３）９−を
添加し、振とうし、遠心分離（３０００ｒｕ＋　、１５
分間）を行なう。

得られた上清の６２０ｎｍでの吸光度を吸光度計にて測
定し、各皮闘片からの漏出色素ｍを測定した。

軟膏の評価は、無処理部分からの漏出色素Ｒ（Ｗｏ＞と
軟岱塗布部分からの漏出色素ｆｆ１（Ｗ＋）とから、次
式に従い、抑制率を算出して行なった。

結果を第３表に示す。第３表から、１．３−ジメチル−
２−イミダゾリジノンを溶解剤として使用した場合（軟
ｎＡ及びＢ）、ヒスタミンによる血管透過性に対する抑
制率が高く、優れた抗炎症作用が発運されることが判る
。

第　３　表 ９匹のウサギの背部を電気バリカンにて剪毛し、翌日被
検軟膏又はペトロラタムを１００１＋＋の量で直径約２
　ｃｍ＋ｏ円状に単純塗布した。動物の固体差及び皮府
の場所による感受性の差を考慮して塗布部位を固体ごと
に変えた。。塗布３．６．２４及び４８時間後に塗布部
位を観察し、皮同刺激性に対するドレイン（Ｄｒａｌｚ
ｅ　）の判定基準（薬埋と治ＩＥ４Ｖｏ１．９．　Ｎｏ
、８．Δｕｏ、、９５〜１０５゜１９８１）に従い、紅
斑及び伽皮について評価し、それらの合８１点を刺激強
度の指標とし、第４表に示した。第４表より軟ｍＡは皮
９刺激性をほとんど有しないことが判る。

尚、ドレインの基準は次の通り。

１）　紅斑及び面皮 点数 紅斑なし　０ わずかな紅斑　１ 明確にわかる紅斑　２ やや重篤な紅斑　３ 重篤な紅斑　４ ２）　浮腫、水腫 点数 浮腫なし　Ｏ わずかな浮腫　１ 明確にわかる浮腫　２ やや重篤な浮腫　３ 重篤な浮腫　４ 上記１）の紅斑及び面皮及び２）浮腫、水腫の各々の点
数を加えて評価とする。

第　４　表

【図面の簡単な説明】

第１図は、ラットにおけるカラゲナンにより生じる尾鉱
浮腫の抑制作用を示すグラフである。 （以　上） 代理人　弁理士　三　枝　英　二　、。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　軟膏基剤において、薬効成分の溶解剤として一般式 〔式中、ＸＩ及びｘ２は低級アルキル基を示す。） で表わされるイミダゾリジノン誘導体を含有することを
   特徴とする軟ｆ￥基剤。