BR112020009593A2 - sistema terapêutico transdérmico à base de matrizes poliméricas plastificantes adesivas - Google Patents

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Abstract

O presente pedido refere-se a um sistema terapêutico transdérmico, que compreende uma camada de apoio impermeável à substância ativa e uma matriz polimérica em um lado da camada de apoio impermeável à substância ativa, sendo que a matriz polimérica compreende pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa, pelo menos um polímero por si só não autoadesivo e pelo menos um plastificante, sendo que a matriz polimérica é livre de polímeros autoadesivos, um processo para sua produção e seu uso como fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTE- MA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO À BASE DE MATRIZES PO- LIMÉRICAS PLASTIFICANTES ADESIVAS".
[0001] O presente pedido refere-se a um sistema terapêutico trans- dérmico à base de matrizes poliméricas plastificantes adesivas, um processo para sua produção e seu uso como fármaco.
[0002] Os sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) encontraram nos últimos anos ampla divulgação como forma de administração para o tratamento de inúmeras doenças, visto que, comparados com formas de administração convencionais, esses estão associados a vantagens. Esses consistem, entre outros, em uma distribuição precisa e constan- te da substância ativa, que é necessária para uma concentração cons- tante da substância ativa no plasma sanguíneo. Além disso, o metabo- lismo de primeira passagem (First-Pass Effekt) pode ser contornado e a conformidade aumentada, visto que o paciente não precisa tomar os comprimidos regularmente. Uma vantagem dos sistemas terapêuticos transdérmicos comparados com outros sistemas de aplicação tópica, tais como pomadas ou cremes, consiste também no fato de que esses podem ser aplicados em uma área precisa e, com isso, com dosagem precisa e não existe o risco de limpar acidentalmente a pomada e de contaminação de outras áreas da pele.
[0003] Os sistemas terapêuticos transdérmicos, tais como são co- nhecidos a partir do estado da técnica, compreendem, via de regra, uma camada de apoio impermeável à substância ativa e uma camada de matriz autoadesiva contendo substância ativa. A camada de matriz autoadesiva compreende, nos sistemas terapêuticos transdérmicos conhecidos, pelo menos um polímero autoadesivo, a fim de colar o sis- tema terapêutico transdérmico na pele do paciente. Esses polímeros autoadesivos, tais como são conhecidos a partir do estado da técnica, compreendem, em geral, polímeros autoadesivos à base de (met)acri-
lato e/ou à base de silicone.
[0004] Assim, os sistemas terapêuticos transdérmicos conhecidos a partir do estado da técnica têm a desvantagem, de que é preciso ter em conta a compatibilidade da substância farmacêutica ativa com os polímeros autoadesivos que podem ser geralmente obtidos. Isso leva muitas vezes a formulações relativamente complicadas e dispendio- sas, visto que uma possível incompatibilidade entre a substância ativa e os polímeros autoadesivos comuns pode ser superada apenas atra- vés da adição de outras substâncias auxiliares, tais como, por exem- plo, outros solventes e/ou emulsificantes. Além disso, os processos para a produção de sistemas terapêuticos transdérmicos com tais for- mulações complexas e dispendiosas são economicamente desvanta- josos.
[0005] O objetivo da presente invenção, por conseguinte, é forne- cer um sistema terapêutico transdérmico, cuja camada de matriz é su- ficientemente pegajosa, de modo que o sistema pode ser colado na pele do paciente, mas que não compreenda quaisquer dos polímeros autoadesivos comuns. Com o sistema terapêutico transdérmico, além disso, também devem ser administráveis substâncias ativas, que não são solúveis nos solventes comuns, que são geralmente usadas junto com os polímeros autoadesivos comuns. Além disso, a camada de matriz do sistema terapêutico transdérmico deve compreender preferi- velmente tais polímeros, que apresentam um espectro de compatibili- dade particularmente amplo com as mais diversas substâncias farma- ceuticamente ativas. Os sistemas terapêuticos transdérmicos assim obtidos devem apresentar, no entanto, boas propriedades semelhan- tes em relação à permeação da substância ativa ou do fluxo de subs- tância ativa, tais como os sistemas terapêuticos transdérmicos con- vencionais à base de polímeros autoadesivos. Além disso, deve ser fornecido um processo de produção economicamente aceitável para um tal sistema terapêutico transdérmico.
[0006] O objetivo é resolvido, de acordo com a invenção, por um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 1, que compreende uma camada de apoio impermeável à substância ati- va e uma matriz polimérica em um lado da camada de apoio imper- meável à substância ativa, sendo que a matriz polimérica compreende pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa, pelo menos um polímero por si só não autoadesivo e pelo menos um plastificante e que é caracterizado pelo fato de que essa matriz polimérica é livre de polímeros por si só autoadesivos.
[0007] A matriz polimérica também pode consistir apenas nos componentes mencionados.
[0008] Em particular, foi verificado, que através da combinação de polímeros por si só não autoadesivos com plastificantes pode ser obti- da uma matriz polimérica, que apresenta propriedades autoadesivas e, dessa maneira, pode agir no sistema terapêutico transdérmico como autoadesivo. É particularmente vantajoso, que podem ser usados po- límeros, que são compatíveis com um grande número de substâncias farmaceuticamente ativas e que é possível desistir dos solventes co- muns, que são geralmente usados junto com os polímeros autoadesi- vos comuns. Assim, é possível evitar o problema da compatibilidade de substâncias farmaceuticamente ativas com muitos dos polímeros por si só autoadesivos comuns.
[0009] Por um polímero por si só autoadesivo é entendido um po- límero, que pode agir por si só como autoadesivo, tal como definido na norma DIN EN 923:2016-03. Um polímero por si só não autoadesivo, portanto, não pode agir por si só como autoadesivo, tal como definido acima.
[0010] A matriz polimérica do sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é livre de polímeros por si só autoadesivos.
[0011] Em particular, não estão contidos quaisquer polímeros au- toadesivos à base de (met)acrilato ou poli(met)acrilato, poliisobutileno e/ou polímeros autoadesivos à base de silicone e/ou copolímeros des- ses no sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção.
[0012] Os plastificantes são substâncias orgânicas líquidas ou só- lidas indiferentes, preferivelmente com baixa pressão de vapor, que sem reação química, preferivelmente através de seu poder de dissolu- ção e inchamento, em certas circunstâncias, mas também sem um tal, entram em interação física com substâncias altamente poliméricas e com essas podem formar um sistema homogêneo. Os plastificantes conferem às estruturas ou revestimentos produzidos com os mesmos certas propriedades físicas desejadas, tais como, por exemplo, baixa temperatura de congelamento, aumento do poder de alteração da for- ma, propriedades elásticas aumentadas, dureza reduzida e eventual- mente um maior poder de aderência.
[0013] A camada de apoio impermeável à substância ativa é prefe- rivelmente inerte e a mais flexível possível, de modo que o sistema terapêutico transdérmico também pode ser aplicado em áreas irregula- res da pele. Para a camada de apoio pode ser usado qualquer material adequado, tal como, por exemplo, tereftalato de polietileno, polietileno, polibutileno, poliuretano e/ou poliéster e assim por diante. Preferivel- mente, no caso da camada de apoio impermeável à substância ativa, trata-se de uma película de tereftalato de polietileno.
[0014] O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a inven- ção compreende, em uma forma de concretização preferida, uma ca- mada de proteção removível no lado da camada de matriz, na qual não se encontra a camada de apoio impermeável à substância ativa. À camada de proteção removível pode ser produzida a partir de diversos materiais, tais como, por exemplo, tereftalato de polietileno, polietileno e/ou polipropileno e é especialmente tratada no lado que está em con-
tato com a matriz polimérica contendo a substância ativa, para torná-la o mais facilmente possível removível dessa. De maneira vantajosa, trata-se da camada de proteção removível à base da camada de teref- talato de polietileno.
[0015] O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a inven- ção, além disso, é caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico não compreende qualquer camada adesiva adicional, em particular, à base de polímeros autoadesivos, no lado da matriz poli- mérica, na qual não se encontra a camada de apoio impermeável à substância ativa.
[0016] Isso tem a vantagem, de que também podem ser excluídos possíveis problemas de compatibilidade com a pelo menos uma subs- tância farmaceuticamente ativa e os polímeros autoadesivos de uma camada adesiva adicional.
[0017] O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a inven- ção, além disso, é caracterizado pelo fato de que o polímero por si só não autoadesivo compreende um polímero solúvel em água.
[0018] Polímeros solúveis em água compreendem polímeros natu- rais ou sintéticos, quimicamente muito diferentes, cuja característica comum é sua solubilidade em água ou em meios aquosos. O pré- requisito para isso é que esses polímeros possuem um número sufici- ente de grupos hidrofílicos para a solubilidade em água e não são reti- culados. Os grupos hidrofílicos podem ser não iônicos, aniônicos, ca- tiônicos e/ou híbridos.
[0019] Preferivelmente, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que o polímero por si só não autoadesivo compreende um copolímero de polivinilca- prolactama/acetato de polivinila/polietilenoglicol e/ou polivinilpirrolido- na. Outros possíveis polímeros compreendem o álcool polivinílico, um copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila, derivados de celulose,
tais como hidroxipropilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose, amido ou derivados de amido, goma-laca, ácido álgico, galactomanano, carra- genina e outras gomas vegetais, pululano, xantana, pectina e outros glucanos, dextrano, polialquilenoglicóis, polímeros de carboxivinila e/ou copolímeros desses.
[0020] Um copolímero de polivinilcaprolactama/acetato de polivini- la/polietilenoglicol adequado pode ser obtido, por exemplo, pelo nome comercial “Soluplus” da BASF. Uma polivinilpirrolidona adequada pode ser obtida, por exemplo, pelo nome comercial “Kollidon VA 64” da BASF. Esses polímeros têm a vantagem de ser compatíveis sem pro- blemas com um grande número de substâncias farmaceuticamente ativas e, além disso, são amplamente inócuos para o paciente.
[0021] Preferivelmente, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é caracterizado pelo fato de que o pelo menos um plastificante compreende glicerina, polietilenoglicol, em particular, polietilenoglicol 200, sorbitol e/ou citrato de tributila.
[0022] De modo particularmente preferido, o pelo menos um plasti- ficante compreende glicerina e/ou polietilenoglico! 200.
[0023] Através do uso de uma matriz polimérica, que compreende pelo menos um polímero por si só não autoadesivo e pelo menos um plastificante, pode ser fornecida uma matriz polimérica autoadesiva que, preferivelmente após a secagem, pode ser usada como camada autoadesiva no sistema terapêutico transdérmico de acordo com a in- venção.
[0024] O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a inven- ção é preferivelmente caracterizado pelo fato de que a quantidade do pelo menos um polímero por si só não autoadesivo na camada de ma- triz é cerca de 50 a 90% em peso, preferivelmente cerca de 55 a 85% em peso, de modo particularmente preferido, cerca de 60 a 80% em peso, com base no peso total da camada de matriz.
[0025] Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é preferivelmente caracterizado pelo fato de que a quantidade do pelo menos um plastificante na camada de matriz é cerca de 5 a 50% em peso, preferivelmente cerca de 10 a 30% em pe- so, com base no peso total da camada de matriz.
[0026] Preferivelmente, a relação de peso em partes em peso do pelo menos um polímero para o pelo menos um plastificante é cerca de 90 a 50 para cerca de 10 a 50 partes em peso, preferivelmente cer- ca de 85 a 65 para cerca de 15 a 35 partes em peso, de modo particu- larmente preferido, cerca de 80 a 60 para cerca de 20 a 40 partes em peso.
[0027] Quando é usado muito pouco ou demasiado plastificante, então a mistura ou não é pegajosa ou uma preparação de massa pro- cessável não pode ser fornecida desde o início.
[0028] A seleção da pelo menos uma substância farmaceutica- mente ativa basicamente não é limitada, mas sim, pode ser usada qualquer substância farmaceuticamente ativa, que é adequada para aplicação transdérmica.
[0029] O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a inven- ção é preferivelmente caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa é selecionada a partir do grupo, que consiste em idebenona, oxibutinina, riociguat, rotigotina, apixaban, cetamina, alendronato e/ou fentanila.
[0030] Preferivelmente, a quantidade da pelo menos uma substân- cia farmaceuticamente ativa é cerca de 1 a 20% em peso, preferivel- mente cerca de 5 a 15% em peso, com base no peso total da camada de matriz.
[0031] O tempo de aplicação que é previsto para o sistema tera- pêutico transdérmico de acordo com a invenção, é preferivelmente pe- lo menos de cerca de 12 horas, mais preferivelmente pelo menos cer-
ca de 24 horas e de modo ainda mais preferido, pelo menos cerca de 48 horas. A quantidade de substância ativa deve ser determinada de acordo com o tempo de aplicação desejado.
[0032] O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a inven- ção, é preferivelmente caracterizado pelo fato de que o sistema tera- pêutico transdérmico compreende pelo menos uma substância auxiliar selecionada a partir do grupo, que compreende corantes, emulsifican- tes, melhoradores de penetração, reguladores de pH, umectantes, conservantes e/ou antioxidantes, em cada caso preferivelmente em uma quantidade de 0,01 a 20% em peso, com base no peso total da camada de matriz.
[0033] O melhorador de penetração é preferivelmente selecionado a partir de ácidos graxos e/ou ésteres de ácidos graxos, tais como áci- do pentanoico, ácido hexanoico, ácidoºCtanoico, ácido nonanoico, áci- do decanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido es- teárico, ácido araquídico, ácido behênico, ácido lignocérico, ácido iso- valérico, ácido neo-heptanoico, ácido neonanoico, ácido isoesteárico, ácido oleico, ácido palmitoleico, ácido linoleico, ácido vacênico, ácido petrosélico, ácido elaidico, ácido oleínico, ácido araquidônico, ácido gadoleico, ácido erúcico, acetato de etila, propilato de metila, acetato de butila, valerato de metila, sebacitato de dietila, laurato de metila, oleato de etila, decanoato de isopropila, miristato de isopropila (éster isopropílico de ácido mirístico), palmitato de isopropila, oleinato de iso- propila (éster isopropílico de ácido oleico), preferivelmente ácido olei- co, ácido láurico e/ou ácido mirístico, de modo particularmente preferi- do, ácido oleico e/ou ésteres de ácidos graxos, preferivelmente éster isopropilico de ácido oleico e/ou éster isopropílico de ácido mirístico.
[0034] O pelo menos um antioxidante é preferivelmente seleciona- do a partir de alfa-tocoferol, palmitato de ascorbila e butil-hidroxi- tolueno.
[0035] A presente invenção refere-se também a um processo para a produção de um sistema terapêutico transdérmico, tal como definido acima, que compreende as etapas de a) suspender a pelo menos uma substância farmaceutica- mente ativa em uma suspensão, que compreende um solvente à base de um solvente orgânico e/ou de água, pelo menos um polímero por si só não autoadesivo e pelo menos um plastificante, b) aplicar a suspensão obtida em a) sobre uma camada de apoio impermeável à substância ativa e c) remover o solvente.
[0036] O solvente, que é usado na etapa a), é preferivelmente água.
[0037] A presente invenção refere-se, além disso, a um sistema terapêutico transdérmico, que pode ser obtido de acordo com o pro- cesso acima descrito.
[0038] A presente invenção refere-se também a um sistema tera- pêutico transdérmico, tal como acima descrito ou pode ser obtido de acordo com o processo acima ilustrado, para o uso como fármaco.
[0039] As formas de concretização preferidas mencionadas em relação com o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a in- venção, aplicam-se também ao processo de acordo com a invenção e ao uso de acordo com a invenção. Descrição das Figuras Figura 1:
[0040] Sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a in- venção para administração de idebenona de acordo com as formulações na tabela 1. O diagrama à esquerda mostra a permeação cumulativa da substância ativa, o diagrama à direita, o fluxo de substância ativa. Figura 2:
[0041] Sistemas terapêuticos transdérmicos, que compreendem um autoadesivo à base de acrilato/silicone de acordo com o estado da técnica. O diagrama à esquerda mostra a permeação cumulativa da substância ativa, o diagrama à direita, o fluxo de substância ativa.
Figura 3:
[0042] Sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a in- venção para administração de oxibutinina de acordo com as formula- ções na tabela 1. O diagrama à esquerda mostra a permeação cumu- lativa da substância ativa, o diagrama à direita, o fluxo de substância ativa.
[0043] A invenção é esclarecida, a seguir, com base em exemplos não restritivos.
Exemplo 1:
[0044] As seguintes formulações foram preparadas e aplicadas em uma película de tereftalato de polietileno. Todas as formulações apre- sentam propriedades autoadesivas.
Tabela 1: Formulações de acordo com a invenção código da | polímero plastificante substância ativa formulação 124/db0029 80% de Soluplus 10% de PEG 200 10% de Idebenona 13XIdb0011 80% de Soluplus 10% de glicerina 10% de Idebenona 13XIdb0012 70% de Soluplus 20% de glicerina 10% de Idebenona 13XIdb0o009 70% de Kollidon VA 64 20% de glicerina 10% de Idebenona 13XIdbo010 60% de Kollidon VA 64 30% de glicerina 10% de Idebenona 13XObu0001 70% de Soluplus 20% de glicerina 10% de oxibutinina 13XObu0002 70% de Soluplus 20% de PEG 200 10% de oxibutinina 13XObu0003 65% de Soluplus 25% de PEG 200 10% de oxibutinina 13XObu0004 60% de Soluplus 30% de PEG 200 10% de oxibutinina 13XObu0005 | 65% de Kollidon VA 64 25% de PEG 200 | 10% de oxibutinina 13XObu0006 | 65% de Kollidon VA 64 25% de PEG 200 | 10% de oxibutinina 13XObu0007 | 65% de Kollidon VA 64 25% de PEG 200 | 10% de oxibutinina 13XRio0004 60% de Soluplus 30% de PEG 200 10% de Riociguat 13XRio0005 — | 60% de Kollidon VA 64 30% de PEG 200 | 10% de Riociguat 13XRio0006 — | 60% de Kollidon VA 64 30% de PEG 200 | 10% de Riociguat 13XRio0007 60% de Soluplus 30% de PEG 200 10% de Riociguat código da | polímero plastificante substância ativa formulação 13XRio0009 60% de Soluplus 30% de glicerina 10% de Riociguat 13XRot0001 70% de Soluplus 20% de glicerina 10% de Rotigotina 13XRot0002 70% de Kollidon VA 64 20% de glicerina 10% de Rotigotina 13XRot0003 75% de Kollidon VA 64 15% de glicerina 10% de Rotigotina Tabela 2: Formulações comparativas em autoadesivos convencionais código da | polímero substância ativa formulação 13XIdb0001 90% de DuroTak 4098 10% de Idebenona 13XIdb0002 90% de DuroTak 2516 10% de Idebenona 13XIdb0003 80% de DuroTak 4098 10% de Idebenona 13XIdb0004 90% de DuroTak 2353 (80% neutralizados) 10% de Idebenona 13XIdb0005 90% de DuroTak 2353 10% de Idebenona 13XIdb0006 90% de Bio-PSA 4207 10% de Idebenona 13XIdb0007 1. traço 90% de Bio-PSA 4107 10% de Idebenona
2. traço 10% de mistura de aumentador (35% | (no 1º traço) de Miglyol, 25% de dimetilisosorbida, 25% de eucalipto! a 15% (n-dodecanol) Bio-PSA 4207 13XIdb0008 92,5% de Bio-PSA 4602 7,5% de Idebenona DuroTak: autoadesivos à base de copolímeros de acrilato (empresa Henkel) Bio-PSA: autoadesivos à base de silicone (empresa Dow Corning) Miglyol: * triglicerídeo de cadeia média
[0045] A permeação principal humana in vitro de alguns dos sis- temas listados no exemplo 1 foi medida com auxílio de uma célula de Franz. No compartimento doador encontra-se a substância ou a formu- lação (por exemplo, géis, pomadas, soluções, emplastros). O compar- timento aceitante é preenchido com tampão ou outras soluções. Atra- vés de amostragem regular do compartimento aceitante, a permeação de uma substância pode ser monitorada através da pele durante o pe- ríodo selecionado. O uso da célula de Franz como modelo de difusão é adequado principalmente para prever o transporte de fármacos atra-
vés da pele humana (= permeação), o que corresponde à disponibili- dade sistêmica. Neste caso, é importante observar, para que não haja qualquer correlação in-vitro in-vivo. Aqui, a célula de Franz foi alimen- tada com pele abdominal humana obtida a partir de operações. Aqui, 500 um de pele dermatomizada com uma superfície de difusão de 1,165 cm? foram incubados com o sistema terapêutico transdérmico. Como meio aceitante serviu um tampão de fosfato isotônico aquoso com pH = 7,4 mais 0,1% de azida de Na com um volume de enchimen- to de 10 ml. A medição da permeação foi realizada a uma temperatura de 32ºC e medida depois de 3, 6, 8 e 24 horas (n=3) e pode ser vista nas Figuras 1 a 3.
[0046] A partir das Figuras é evidente, que com as formulações de acordo com a invenção, que dispensam os autoadesivos clássicos, podem ser obtidos resultados comparáveis em relação às formulações conhecidas com respeito à permeação da substância ativa e fluxo de substância ativa.

Claims (13)

REIVINDICAÇÕES
1. Sistema terapêutico transdérmico, que compreende uma camada de apoio impermeável à substância ativa e uma matriz polimé- rica em um lado da camada de apoio impermeável à substância ativa, sendo que a matriz polimérica compreende pelo menos uma substân- cia farmaceuticamente ativa, pelo menos um polímero por si só não autoadesivo e pelo menos um plastificante, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica é livre de polímeros por si só autoadesivos.
2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei- vindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico não compreende qualquer camada adesiva adicional no lado da matriz polimérica, na qual não se encontra a camada de apoio impermeável à substância ativa.
3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polímero por si só não autoadesivo compreende um polímero solúvel em água.
4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o polímero por si só não autoadesivo compreende um copolímero de polivinilcaprolactama/acetato de polivinila/polietilenoglicol, goma- laca, um copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila, hidroxipropil- celulose, hidroxipropilmetilcelulose e/ou polivinilpirrolidona.
5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um plastificante compreende glicerina e/ou polietile- noglicol, em particular, polietilenoglico!l 200.
6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a quantidade do pelo menos um polímero por si só não autoadesi-
vo na camada de matriz é cerca de 50 a 90% em peso, com base no peso total da camada de matriz.
7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a quantidade do pelo menos um plastificante na camada de matriz é cerca de 5 a 50% em peso, com base no peso total da camada de matriz.
8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa é selecio- nada a partir do grupo, que consiste em idebenona, oxibutinina, rioci- guat, rotigotina, apixaban, cetamina, alendronato e/ou fentanila.
9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a quantidade da pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa é cerca de 1 a 20% em peso, com base no peso total da camada de matriz.
10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual- quer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico compreende pelo menos uma substância auxiliar selecionada a partir do grupo, que compreende co- rantes, emulsificantes, melhoradores de penetração, reguladores de pH, umectantes, conservantes e/ou antioxidantes, em cada caso prefe- rivelmente em uma quantidade de 0,01 a 20% em peso, com base no peso total da camada de matriz.
11. Processo para a produção de um sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) dissolver ou suspender a pelo menos uma substância farmaceuticamente ativa em uma solução ou suspensão, que compre-
ende um solvente à base de um solvente orgânico e/ou de água, pelo menos um polímero por si só não autoadesivo e pelo menos um plasti- ficante, b) aplicar a solução ou suspensão obtida em a) em uma camada de apoio impermeável à substância ativa e c) remover o solvente.
12. Sistema terapêutico transdérmico, caracterizado pelo fato de que pode ser obtido pelo processo, como definido na reivindi- cação 11.
13. Uso do sistema terapêutico transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 12, caracterizado pelo fato de ser como fármaco.
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