BR112014021529B1

BR112014021529B1 - Dispositivo transdérmico, compreendendo micropartículas porosas

Info

Publication number: BR112014021529B1
Application number: BR112014021529-4A
Authority: BR
Inventors: Isabel Ribeiro Dos Santos; Michel Sournac
Original assignee: Pierre Fabre Medicament
Priority date: 2012-03-02
Filing date: 2013-02-28
Publication date: 2022-04-26
Also published as: KR20140131963A; AU2013224971B2; PT3031454T; PL3031454T3; ES2584239T3; FR2987561A1; CN104144685A; HRP20161041T1; HUE030351T2; RS55034B1; RU2014138948A; JP2015508799A; ZA201406266B; CA2865493C; KR102039762B1; EP3031454A1; HUE053074T2; EP2819660A1; ES2848280T3; US20150045748A1

Abstract

DISPOSITIVO TRANSDÉRMICO, COMPREENDENDO MICROPARTÍCULAS POROSAS. A presente invenção refere-se a um dispositivo transdérmico que compreende micropartículas porosas que podem conter um princípio ativo, notadamente a nicotina, e sua utilização como medicamento notadamente para a eliminação da dependência tabágica. A presente invenção te, além disso, por objeto um processo de um dispositivo transdérmico que compreende micropartículas porosas carregadas com um princípio ativo.

Description

[001] A presente invenção se refere ao domínio das micropartícu- las de polímero porosas e sua utilização associada à nicotina em um sistema de liberação transdérmica. A presente invenção se refere, além disso, a um dispositivo transdérmico contendo essas micropartí- culas porosas e sua utilização como medicamento.

[002] Várias famílias de polímeros sólidos (poliamidas, poliacriloni- trilas, poliacrílico, cloreto de polivinilideno, copolímeros reticulados, cloreto de vinila, etc.) são conhecidas para seus usos cosméticos como agentes estruturantes, texturantes, absorvedores de sebo, matifiants. Em cada um desses casos, trata-se de formular um produto cosmético para facilitar sua aplicação, lhe conferir uma propriedade organoléptica particular ou permitir a liberação local de um princípio ativo.

[003] A tecnologia, tal como descrita na patente de Advanced Polymer Systems Inc. permite a obtenção de partículas (ou micropartí- culas) porosas sólidas por polimerização (por exemplo, US 5.145.675 e US 5.156.843).

[004] Os polímeros, segundo essas patentes Advanced Polymer Systems Inc. são notadamente constituídos de unidades monômeros, tais como o estireno, o divinil benzeno, o metil metacrilato, o etileno gli- col dimetacrilato, o 4-vinil piridina, o lauril metacrilato, o metacrilato de alila, o glicol dimetacrilato. Um polímero particular à base de copolíme- ros reticulados metil metacrilato - etileno glicol dimetacrilato sob a forma de micropartículas é comercializado pelo nome de Microsponge®.

[005] Essas partículas porosas têm um tamanho unitário podendo variar entre 10 e 400 μm, elas podem assim aprisionar, de maneira física, grandes quantidades de princípios ativos, depois liberá-las, de maneira mais ou menos controlada no tempo. Por exemplo, uma esfera típica de 25 μm de Microsponge® pode ter até 250.000 poros, o que leva a um volume total de poros próximo de 1 ml/g. Mais frequentemente, essa capacidade é caracterizada por uma medida de superfície específica expressa em m2/g de produto. Devido ao seu tamanho, essas micropartículas não podem ultrapassar o stratum corneum. A liberação desses ativos é feita por simples difusão ou via vários estímulos (atrito mecânico - hidratação - pH - temperatura) que foram descritos.

[006] Essa tecnologia é mais particularmente adaptada à formulação de produtos medicamentosos tópicos (cremes, géis, loções, pós, sabões, etc.) ou de cuidados estéticos. Nos dois casos, as Microsponge® permitem melhorar a tolerância cutânea. Por exemplo, em dermo- cosmética médica, vários produtos são comercializados sob a forma de géis ou de cremes, à base de peróxido de benzoíla (NeoBenz®), de tretinoin (Retin-A® Micro), de fluorouracil (Carac® 0,5%) ou de retinol e hidroquinona (EpiQuin® Micro). Para cada um desses medicamentos, a vantagem é também poder maximizar a presença do princípio ativo na superfície da pele ou na epiderme, reduzindo sua passagem na derme.

[007] Composições que recorrem à tecnologia Microsponge® foram restituídas e podem-se citar a esse respeito US 5.145.675 e EP 0306236 que descrevem como liberar localmente sobre a pele e, de maneira prolongada e controlada, certas substâncias como telas solares, repelentes, esteroides cutâneos como o fluocinonida ou o peróxi- do de benzoíla, anti-irritantes, antiqueda capilar como o minoxidil ou vitaminas, essencialmente. Os suportes porosos utilizados são aqueles descritos, por exemplo, em WO 88/01164, seja um copolímero de estireno e divinil benzeno ou um copolímero de metil metacrilato - eti- leno glicol dimetacrilato ou ainda um copolímero de 4-vinil piridina e de dimetacrilato de etileno glicol. Essas micropartículas são obtidas em uma primeira etapa por polimerização em suspensão em presença de um agente porógeno, seguida por uma etapa de extração desse poró- geno, antes da incorporação final do princípio ativo.

[008] A tecnologia Microsponge® não é utilizada na formulação de dispositivos transdérmicos.

[009] O sistema de liberação transdérmica, ou dispositivo trans- dérmico, ou patch, utiliza a via cutânea para assegurar a administração direta do princípio ativo na rede sanguínea, sem passar pelo sistema digestivo, conforme é o caso dos comprimidos ou dos sinais.

[0010] Um sistema de liberação transdérmica é um dispositivo adesivo que permite administrar, com uma finalidade médica, uma substância ativa através da pele.

[0011] Esse modo de funcionamento, além do conforto de utilização que ele oferece, apresenta numerosas vantagens.

[0012] Em primeiro lugar, ele elimina o risco de degradação do medicamento pelos sucos gástricos, pela metabolização hepática ou pela via intestinal. É particularmente interessante apresentar sob a forma de adesivo com moléculas que o fígado tende a reter. Com efeito, se ele as eliminar, ou as armazenar, quando de sua administração por via oral, elas se acharão desviadas de sua função terapêutica e perdem qualquer eficácia. Paralelamente a isto, o adesivo elimina o risco de distúrbios digestivos ligados à ingestão de uma substância. Enfim, contrariamente aos outros dispositivos que acarretam pico de concentração no sistema sanguíneo, o adesivo libera as substâncias ativas que ele contém com uma boa regularidade ao cabo das horas. Em consequência, pode manter uma concentração relativamente constante do medicamento no organismo.

[0013] Ele reduz assim ao máximo os efeitos secundários (irritação digestiva, por exemplo), a metabolização hepática (efeito de primeira passagem) e a degradação intestinal dos medicamentos em causa. Atualmente, um número significativo de adesivos estão disponíveis para diferentes tratamentos. No caso de eliminação da dependência do taba- co, a nicotina é notadamente administrada com o auxílio de adesivos.

[0014] Existem vários tipos de adesivos nicotínicos que podem ser categorizados (em "Topical Drug Bioavailability, BIoequivalence and Penetration, V.P. Shah et H.I Maibach, editado por Springer 1933, página 53), segundo o mecanismo de liberação do princípio ativo e o design do adesivo. Dentre as seis categorias listadas, os adesivos à base de nicotina são aqueles das categorias II, IVa e IVc, isoladamente ou sob a forma de uma combinação. Incorporando diretamente a nicotina no adesivo, o adesivo de tipo IVa conforme aquele da presente invenção apresenta a vantagem de ter uma espessura estreita e poder ser recortado a título excepcional, graças à sua homogeneidade de repartição do princípio ativo sobre o conjunto de sua superfície, contrariamente, por exemplo, ao adesivos de tipo II, comportando uma zona de depósito.

[0015] A absorção transcutânea de uma substância responde a regras bem precisas que aproveitam os adesivos para controlar a dosagem ao longo da duração de utilização. O fenômeno corresponde à migração da substância considerada da superfície da pele até a primeira camada de capilares sanguíneos. Mas as moléculas capazes de penetrar na epiderme são raras. Atualmente, só se conhece uma dúzia administrada por adesivo.

[0016] Com efeito, suas características físico-químicas devem ser tais que a pele não constitui um obstáculo intransponível - entre outros, sua massa molecular deve ser inferior a 500 daltons, e seu ponto de fusão deve estar abaixo de 100oC. Por outro lado, as substâncias candidatas ao patch devem certamente ser toleradas pela pele, a fim de evitar qualquer reação alérgica.

[0017] As propriedades físico-químicas da nicotina são problemáticas para uma administração transcutânea, com efeito, a nicotina sob a forma de base é uma substância oleosa que penetra na superfície da pele até a primeira camada de capilares sanguíneos extremamente de modo rápido. Além disso, trata-se de uma substância muito tóxica. Não é preciso, portanto, que, desde a aposição do adesivo, o conjunto da nicotina que ele contém transita no organismo em alguns minutos: sua concentração no sangue deve permanecer constante, em uma terapêutica, durante doze horas. Para isto, a nicotina é formulada em um adesivo, cuja composição regula a transferência da nicotina. Além disso, a lei de difusão de Fick permite determinar uma taxa de administração da nicotina, expressa em microgramas por hora e por centímetro quadrado de adesivo, em função da composição do adesivo que lhe é associado. Controla-se assim muito precisamente a dose injetada e a constância de sua administração ao cabo das horas. Geralmente, após um tempo de latência correspondente ao prazo indispensável para que o princípio ativo atravesse a epiderme e atinja a circulação sanguínea, sua concentração aumenta rapidamente, de maneira exponencial até atingir um estado de equilíbrio correspondente ao valor fixado pelo adesivo. Essa concentração se mantém até a retirada do adesivo ou até o esgotamento de sua reserva de substância ativa.

[0018] Por outro lado, com um patch, pode-se muito facilmente interromper o tratamento, em caso de intolerância da parte do paciente. Basta descolá-lo para por fim ao fornecimento de medicamento, ou de substância paliativa no caso da nicotina. O trunfo principal do adesivo permanece seu conforto de utilização e a liberação regulada no tempo do princípio ativo.

[0019] Diante das dificuldades a controlar a cinética de liberação da nicotina, vários dispositivos contendo membranas de controle ou das micropartículas sólidas foram descritas. Pode-se citar, por exemplo, em EP 708627, um adesivo nicotínico, compreendendo uma camada suporte, uma camada matricial composta de uma mistura entre a nicotina e um polímero, esse adesivo sendo caracterizado por um fluxo médio de nicotina superior a 50 μg/cm2/hora. As composições da patente EP 708627 são caracterizadas pelo emprego de adesivo de tipo silicone e de partículas sólidas de tipo sílica.

[0020] Outras composições de adesivo nicotina são também conhecidas, como US 5.725.876, descrevendo um adesivo nicotina matricial de tipo acrílico, comportando argilas de maneira a melhorar a coesão do dispositivo. Para esses dois exemplos, as micropartículas sólidas descritas não são polímeros porosos como aquelas da presente invenção.

[0021] A requerente procurou conceber um dispositivo transdérmi- co autoadesivo de substituição aos dispositivos já existentes. A requerente procurou conceber um dispositivo transdérmico capaz de controlar a liberação de nicotina conservando os atributos de um adesivo matricial de tipo "droga em adesivo", tais como espessura estreita, tamanho reduzido, assim como um processo de fabricação mais simples e menos caro que aqueles já conhecidos na técnica anterior.

[0022] A requerente procurou resolver um certo número de problemas técnicos aos quais não respondiam os dispositivos transdérmi- cos autoadesivos existentes:

[0023] - obter um adesivo caracterizado por uma repartição homogênea de nicotina na matriz adesiva, o que autoriza, de maneira excepcional, o recorte do adesivo;

[0024] - ter um melhor conforto, graças a um adesivo menos espesso, mais flexível e, portanto, mais confortável de utilizar.

[0025] Além disso, um certo número de problemas deve preferencialmente respeitar referências ao dispositivo transdérmico a ser obtido:

[0026] - controlar a liberação de nicotina (ad minima, evitar uma liberação muito rápida, sinônimo de efeitos secundários notadamente adição, provavelmente cardíaco e de tipo cutâneo) com um novo suporte matricial;

[0027] - ter boas qualidades de adesão e de tolerância cutânea;

[0028] - obter um adesivo cujo envelhecimento não tem conse- quências sobre as características físico-químicas iniciais do produto;

[0029] - selecionar componentes compatíveis com a nicotina;

[0030] - obter um adesivo transparente (isto permite observer eventualmente um fenômeno de irritação ou de sensibilização local).

[0031] De forma surpreendente e inesperada, a requerente mostrou que a utilização de micropartículas porosas de polímeros sólidos carregadas com a nicotina em um sistema de liberação transdérmica apresentava numerosas vantagens, particularmente no nível da liberação controlada da nicotina e da repartição homogênea do princípio ativo na matriz adesiva. Além disso, a utilização dessas micropartículas permite, de forma inteiramente inesperada, aumentar a coesão do adesivo (permitindo notadamente reduzir o risco de escapamento e a quantidade de resíduos de matriz permanecendo sobre a pele, após a retirada do adesivo) e reduzir a agressividade da adesão do adesivo.

[0032] A presente invenção tem também por objeto um processo de preparo de um dispositivo transdérmico, de acordo com a invenção.

[0033] A utilização de polímeros sólidos microporosos notadamen- te daqueles constituídos de unidades monômeros, tais como o estire- no, o divinil benzeno, o metil metacrilato, o etileno glicol dimetacrilato, o 4-vinil piridina, o lauril metacrilato, o metacrilato de alila e/ou o glicol dimetacrilato mostrou um dispersão muito boa no meio do adesivo e uma melhor compatibilidade com a nicotina (sem degradação do princípio ativo, sem coloração observada).

[0034] Além disso, o processo de produção da composição, de acordo com a presente invenção, é mais simples do que aquele ligado à fabricação de determinados dispositivos transdérmicos autoadesivos existentes como o adesivo Nicotinell ®, notadamente descrito em Topical Drug Bioavailability, BIoequivalence and Penetration (V.P. Shah e H.I Malbach, editado por Springer 1993, página 53), pois contrariamente a este, o adesivo de nicotina, segundo a presente invenção, é um adesivo monocamada que necessita apenas de uma única passagem em uma linha de revestimento / secagem.

[0035] Por outro lado, o objeto da presente invenção se diferencia de determinados dispositivos transdérmicos para a liberação de nicotina existente até aqui. Com efeito, estes não podem ser recortados, e, além disso, com o tempo, a repartição em nicotina no adesivo se torna heterogênea. Por efeito de maturação, ele pôde ser colocado em evidência sobre certos adesivos da técnica anterior uma repartição decrescente e concêntrica em nicotina do centro para as zonas periféricas.

[0036] Um adesivo transdérmico, de acordo com a invenção, contém uma repartição homogênea da nicotina em toda a sua parte matricial. Essa característica permite melhor utilização do dispositivo pelos pacientes, notadamente através de uma grande finura do adesivo, mas também através da possibilidade de recortar o adesivo, a fim de diminuir a dose absorvida e isto sem alterar as funções deste.

[0037] As características e as vantagens das composições, segundo a presente invenção, aparecem com base na descrição a seguir.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS:

[0038] - figuras 1 e 2: cinéticas de permeação in vitro, mostrando o efeito da presença de polímero sólido microporoso (Microsponge®) na composição, de acordo com a invenção;

[0039] - figura 3: composições monocamadas adesivas e resulta dos de permeação em função do adesivo utilizado;

[0040] - figura 4: cinéticas de permeação in vitro, mostrando a equivalência do efeito da presença de polímero sólido microporoso Mi-crosponge® ou Polytrap® na composição, de acordo com a invenção.

[0041] A presente invenção se refere, portanto, a um dispositivo transdérmico autoadesivo, caracterizado pelo fato de compreender a associação de uma camada suporte e de uma camada matricial auto- adesiva, e uma película protetora destacável, essa camada matricial autoadesiva compreendendo, em relação ao peso total da camada matricial autoadesiva:

[0042] 65 a 93% em peso de pelo menos um polímero autoadesivo escolhido no grupo que compreende os polímeros de tipo acrílico ou acri- lato, os polímeros de tipo silicone, os polímeros de tipo acetato de vinila, as gomas naturais ou sintéticas seus copolímeros e suas misturas;

[0043] 2 a 15% em peso de pelo menos um polímero sólido micro- poroso podendo conter um princípio ativo, esse polímero sendo constituído de unidades monômeras selecionadas no grupo de monômeros, compreendendo o estireno, o divinil benzeno, o metil metacrilato, o eti- leno glicol dimetacrilato, a 4-vinil piridina, o lauril metacrilato, o metacri- lato de alila, o glicol dimetacrilato e suas misturas; e

[0044] 5 a 20% em peso de princípio ativo.

[0045] Por "associação", entende-se que as camadas do dispositivo, de acordo com a invenção, estão diretamente em contato uns com os outros e que, uma vez ligadas, elas formam um todo que não pode se desfazer facilmente e, em particular, que não pode se desfazer sem intervenção e vontade humana.

[0046] Preferencialmente, o patch, de acordo com a invenção, será do tipo monocamada adesiva.

[0047] Por "camada suporte, de acordo com a invenção", entende-se qualquer camada suporte classicamente utilizada no domínio dos adesivos. Preferencialmente, a camada suporte é uma película multicamada, da qual pelo menos uma camada é uma camada poliéster e pelo menos uma outra camada é uma camada à base de polietileno ou de etileno de vinila acetato. Preferencialmente, a camada suporte é transparente.

[0048] Por "película protetora destacável ", entendem-se todas as películas protetoras destacáveis capazes de proteger a matriz do dispositivo, antes da utilização do dispositivo. Essas películas classicamente utilizadas no domínio dos dispositivos transdérmicos são bem conhecidos do técnico. Preferencialmente, essa película é em poliéster siliconado.

[0049] A camada matricial, de acordo com a invenção, é autoade- siva. Por "autoadesiva", entende-se que a camada matricial está apta a manter fixado o dispositivo, de acordo com a invenção, sobre um suporte, por exemplo, a pele, e isto, de forma estável, sem que haja necessidade da intervenção de outros meios de fixação. Preferencialmente, por "autoadesivo", entende-se que a camada matricial permite ao dispositivo aderir à pele durante pelo menos 12 horas, preferencialmente de 12 a 48 horas aproximadamente, ainda preferencialmente 24 horas aproximadamente.

[0050] A camada matricial, de acordo com a invenção, compreende de 65 a 93%, preferencialmente, entre 75 e 85% em peso de pelo menos um polímero autoadesivo escolhido no grupo que compreende os polímeros de tipo acrílico ou acrilato, os polímeros de tipo silicone, os polímeros de tipo acetato de vinila, as gomas naturais ou sintéticas, seus copolímeros e suas misturas.

[0051] Por goma sintética, entendem-se, notadamente no sentido da presente invenção, as gomas selecionadas na família dos elastô- meros, por exemplo, o estireno, o estireno - isopreno - estireno (SIS), o poliestireno - butadieno - estireno (SBS) ou o estireno - etileno / butileno - estireno (SEBS). Por goma natural, entendem-se todas as espécies de gomas naturais, tais como a goma de carragenano ou a goma de guar, por exemplo.

[0052] Preferencialmente, a camada matricial compreende pelo menos um polímero de tipo acrílico ou acrilato.

[0053] O polímero de tipo acrílico ou acrilato, de acordo com a invenção, será preferencialmente constituído por monômeros selecionados no grupo que compreende ou que consiste no acetato de vinila, o 2-etil hexil acrilato, o acrilato de butila, o ácido acrílico, o metila meta- crilato, o metila acrilato, o ter octil acrilamida, o 2-hidróxi etila acrilato, o glicidila metacrilato, ou suas misturas, ainda preferencialmente no grupo que compreende ou consiste no ácido acrílico, no acrilato de butila, no 2-etil hexil acrilato, no acetato de vinila, e suas misturas.

[0054] Em um modo de modalidade, o polímero autoadesivo, de acordo com a invenção, é um copolímero acrilato - acetato de vinila.

[0055] A camada matricial, de acordo com a invenção, compreende, além disso, de 2 a 15%, preferencialmente de 5 a 12% em peso em relação ao peso total da camada matricial autoadesiva de pelo menos um polímero sólido microporoso que pode conter um princípio ativo.

[0056] Por "podendo conter um princípio ativo", de acordo com a invenção, entende-se que o polímero sólido microporoso pode ser carregado de princípio ativo por adsorção, o princípio ativo é, portanto, associado ao polímero. Preferencialmente, o polímero sólido micropo- roso, de acordo com a invenção, poderá ser carregado de 15% a mais de 400%, preferencialmente de mais de 50%, por exemplo, entre 50 e 150%, ainda, por exemplo, em torno de 100% ou de 140% em peso de princípio ativo em relação ao peso do polímero sólido microporoso livre. Os polímeros sólidos microporosos, de acordo com a invenção, são preferencialmente carregados por simples contato (adsorção) com o princípio ativo por mistura.

[0057] O polímero sólido microporoso podendo conter um princípio ativo, de acordo com a invenção, será preferencialmente constituído das micropartículas porosas sólidas de tipo polímero ou copolímero reticulado (polímero sólido microporoso).

[0058] Preferencialmente, esse polímero sólido microporoso é constituído de unidades monômeras selecionadas no grupo de monô- meros, compreendendo ou consistindo no estireno, no divinil benzeno. P metil metacrilato, o etileno glicol dimetacrilato, o 4-vinil piridina, o lauril metacrilato, o metacrilato de alila, o glicol dimetacrilato e suas misturas.

[0059] Preferencialmente, o polímero sólido microporoso é constituído de unidades de monômeros de metil metacrilato e de etileno gli- col dimetacrilato. Esse polímero pode notadamente ser obtido, de forma comercial sob a marca Microsponge®. Alternativamente, o polímero sólido microporoso é constituído de unidades de monômeros de lau- ril metacrilato e de glicol dimetil metacrilato. Esse polímero pode nota- damente ser obtido, de forma comercial, sob a marca Polytrap®. Preferencialmente, o dispositivo transdérmico autoadesivo, de acordo com a invenção, não contém outro polímero sólido microporoso que o polímero sólido microporoso constituído de unidades de monômeros de metil metacrilato e de etileno glicol dimetacrilato ou que o polímero sólido microporoso constituído de unidades de monômeros de lauril me- tacrilato e de glicol dimetil metacrilato.

[0060] Preferencialmente, o polímero sólido microporoso, de acordo com a invenção, se apresenta sob a forma de micropartículas de tamanho médio compreendido entre 1 μm e 100 μm, preferencialmente entre 5 μm e 50 μm, ainda preferencialmente entre 15 μm e 30 μm. A medida do tamanho pode notadamente ser realizada por um aparelho de tipo granulômetro laser, por exemplo, o Malvern Mastersizer 2000 que permite, em particular, medir partículas que vão de 0,2 μm a 2000 μm em via seca.

[0061] Em um modo de modalidade da invenção, o polímero sólido microporoso, de acordo com a invenção, tem um volume poroso total compreendido entre 0,5 e 3 ml/g, preferencialmente entre 1 e 2 ml/g.

[0062] Em um outro modo de modalidade, esse polímero micro- poroso tem um volume granular compreendido entre 0,2 e 3 ml/g, preferencialmente entre 0,5 a 1,5 ml/g, sempre preferencialmente entre 0,7 e 1,0 ml/g.

[0063] O volume poroso total e o volume poroso granular poderão notadamente ser medidos por um porosímetro com mercúrio, por exemplo, o Autoporo IV (Micromeritics). Esses porosímetros permitem, em particular, realizar uma intrusão de mercúrio com pressão constante e assim poder determinar o volume poroso total e um volume poroso granular para polímeros sólidos microporosos. À baixa pressão (por exemplo, de 3,45 KPa a 186 KPa), os volumes de intrusão obtidos correspondem ao acúmulo do pó e à porosidade total (inter granular e granular). À alta pressão (por exemplo, de 186 KPa a 20,7 MPa), os valores de intrusão de mercúrio observados corres-pondem à porosidade granular.

[0064] De acordo com uma característica vantajosa da presente invenção, o polímero sólido microporoso, que se apresenta vantajosamente sob a forma de micropartículas, é distribuído de maneira homogênea no meio da massa de polímero autoadesivo. De acordo com uma outra característica da invenção, o princípio ativo é adsorvi- do, de maneira homogênea, na massa de polímero sólido microporo- so. Assim, resulta daí uma distribuição regular na camada matricial autoadesiva do dispositivo da invenção e, portanto, uma liberação regular do princípio ativo.

[0065] Preferencialmente, o dispositivo, de acordo com a invenção, é caracterizado pelo fato de a gramatura da camada matricial au- toadesiva estar compreendida entre 50 e 300 g/m2, preferencialmente entre 100 e 200 g/m2.

[0066] Por princípio ativo, de acordo com a invenção, se entende qualquer princípio ativo ou qualquer mistura de princípios ativos admi- nistrável por um dispositivo, conforme a invenção. Em um modo de modalidade, o princípio ativo poderá estar sob a forma líquida, preferencialmente sob a forma de um líquido oleoso. Por exemplo, o princípio ativo, de acordo com a invenção, poderá ser selecionado dentre o grupo que compreende ou que consiste na nicotina, os agonistas nico- tínicos notadamente tais como a varenicilina ou a citisina, a nitroglice- rina, o tolbuterol, o propranolol, o bupranolol, os hormônios notada- mente tais como os estrogênios, cuja testosterona, o fentanil, a selegi- lina ou a lidocaína. Em um modo de modalidade, o princípio ativo é selecionado no grupo que compreende ou que consiste na nicotina, a selegilina, a nitroglicerina, o tolbuterol, o propranolol e o bupranolol. O princípio ativo, de acordo com a invenção, é vantajosamente um princípio ativo, do qual é preciso travar/ controlar a liberação, tal como, por exemplo, a nicotina ou a selegilina. Preferencialmente, o princípio ativo, de acordo com a invenção, é a nicotina, ainda preferencialmente, o dispositivo, de acordo com a invenção, não compreende outro princípio ativo que a nicotina.

[0067] O princípio ativo poderá ser carregado no polímero sólido microporoso sob a forma líquida. O princípio ativo, notadamente a nicotina será preferencialmente carregado sob a forma de base ou sob a forma de uma solução de um de seus sais, ainda preferencialmente sob a forma de base. A quantidade de princípio ativo carregado nas partículas dependerá notadamente da quantidade desejada de princípio ativo ampliado pelo dispositivo transdérmico, de acordo com a invenção, e do tempo de ampliação desejado. Por exemplo, o dispositivo, de acordo com a invenção, compreendendo a nicotina poderá compreender entre 10 e 100 mg de nicotina, preferencialmente entre 15 e 90 mg de nicotina, por exemplo, 15, 30, 45 ou 90 mg de nicotina.

[0068] Os inventores constataram que a liberação da nicotina era particularmente bem controlada, quando o polímero sólido microporo- so é tal como definido na presente invenção, preferencialmente, um copolímero de metil metacrilato e etileno glicol dimetacrilato, e que a matriz adesiva com uma gramatura entre 50 e 300 g/m2, preferencialmente entre 100 e 200 g/m2.

[0069] A velocidade de liberação da nicotina pelos polímeros sólidos microporosos dependerá notadamente da natureza do polímero e do tamanho dos poros. Preferencialmente, os dispositivos, de acordo com a invenção, permitem a liberação da nicotina por um fluxo médio a partir da camada matricial compreendido entre 5 e 100 μg/cm2/h, em um modo de modalidade entre 10 μg/cm2/h e 50 μg/ cm2 / h, durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 24 horas. A velocidade de liberação pode ser medida por qualquer técnica de permeação conhecida do técnico, notadamente via uma cinética de permeação, por exemplo, sobre a pele abdominal de rato nude disposto na superfície de uma célula em vidro ("célula de Franz", tal como notadamente descrito no exemplo 3).

[0070] A camada matricial, de acordo com a invenção, pode, além disso, compreender outros excipientes ou componentes, tais como an- tioxidantes, por exemplo. Em um modo de modalidade, a camada matricial autoadesiva compreende pelo menos um agente antioxidante notadamente escolhido no grupo que compreende ou que consiste no butila hidróxi tolueno (BHT), o butila hidróxi anisol (BHA), o palmitato de ascorbila, o alfa tocoferol e seus ésteres, o ácido cítrico, o galato de propila, e suas misturas, preferencialmente o BHT. O agente antioxi- dante está, então, preferencialmente presente nessa camada matricial autoadesiva em uma proporção compreendida entre 0,01 e 1% em peso em relação ao peso total dessa camada matricial autoadesiva.

[0071] Em um outro modo de modalidade, o dispositivo transdér- mico autoadesivo, de acordo com a invenção, é caracterizado pelo fato de consistir na associação de uma camada suporte e de uma camada matricial autoadesiva, e uma película protetora destacável, essa camada matricial autoadesiva consistindo em, em relação ao peso total da camada matricial autoadesiva:

[0072] 65 a 93% em peso de pelo menos um polímero autoadesivo escolhido no grupo que compreende os polímeros de tipo acrílico, os polímeros de tipo silicone, os polímeros de tipo acetato de vinila, as gomas naturais ou sintéticos, seus copolímeros e suas misturas;

[0073] 2 a 15% em peso de pelo menos um polímero sólido micro-poroso podendo conter um princípio ativo, esse polímero sendo constituído de unidades monômeros selecionados no grupo de monômeros, compreendendo o estireno, o divinil benzeno, o metil metacrilato, o eti- leno glicol dimetacrilato, o 4-vinil piridina, o lauril metacrilato, o metacri- lato de alila,o glicol dimetacrilato e suas misturas;

[0074] 5 a 20% em peso de nicotina como princípio ativo;

[0075] opcionalmente de 0,1 a 1% de um agente antioxidante; e

[0076] De preferência, o adesivo, de acordo com a invenção, sera transparente. Por "transparente", entende-se que permite suficientemente distinguir a pele, através do adesivo, para identificar rapidamente qualquer eventual intolerância cutânea.

[0077] A presente invenção se refere, além disso, a um processo de preparo de um dispositivo transdérmico, de acordo com a invenção, caracterizado pelo fato de compreender ou consistir nas seguintes etapas:

[0078] mistura do polímero autoadesivo, o polímero sólido micro- poroso, o princípio ativo, preferencialmente a nicotina e, opcionalmente, o agente oxidante até a obtenção de uma mistura homogênea;

[0079] revestimento da mistura homogênea obtida na etapa a. sobre uma película protetora destacável;

[0080] secagem progressivamente da mistura revestida;

[0081] contra-colagem do produto obtido na etapa c) sobre uma camada suporte; e

[0082] opcionalmente, recorte do produto obtido na etapa d), de maneira a serem obtidos dispositivos transdérmicos ou adesivos de tamanho desejado.

[0083] Por misturar o polímero autoadesivo e o polímero sólido microporoso, de acordo com a invenção, "até a obtenção de uma mistura homogênea, segundo a presente invenção", entende-se que o po- límero sólido microporoso deve ser repartido de forma uniforme no polímero autoadesivo. Essa repartição pode notadamente ser avaliada por observação visual (ausência de agregados).

[0084] A nicotina pode ou não ser misturada ao suporte micropo- roso, de acordo com a invenção, antes da etapa a. Em um modo de modalidade preferido, a nicotina não é misturada previamente ao suporte microporoso, antes da etapa a., a nicotina, o suporte microporo- so e o polímero autoadesivo sendo colocados em contato independente e, de forma concomitante, na etapa a.

[0085] Preferencialmente, a etapa b) de revestimento é realizada a uma temperatura compreendida entre 30 e 50oC.

[0086] Por "secagem progressiva", entende-se a colocação de um gradiente de temperaturas. É preferível que a secagem se faça progressivamente, a fim de evitar um fenômeno de incrustação. Por exemplo, o gradiente de temperatura poderá ser um gradiente de 5 a 20oC em uma faixa de temperatura que vai de 30 a 80oC, preferencialmente de 40 a 60oC.

[0087] Após revestimento e secagem, o produto obtido na etapa c) é contracolado sobre uma camada suporte, de acordo com a invenção. A operação de contracolagem pode ser realizada por todos os métodos bem conhecidos do técnico.

[0088] A camada suporte revestida, obtida na etapa d) do processo, de acordo com a invenção, poderá em seguida eventualmente ser recortada no tamanho desejado. Por exemplo, a camada suporte poderá ser recortada em dispositivos transdérmicos ou adesivos (ou unidades) entre 5 cm2 e 80 cm2, por exemplo, de 10 cm2, 20 cm2, 30 cm2 ou 60 cm2.

[0089] O dispositivo transdérmico, de acordo com a invenção, poderá ser acondicionado em uma embalagem, sob atmosfera protetora (inerte), preferencialmente sob nitrogênio, em particular quando o adesivo, de acordo com a invenção, não contém agente antioxidante. A inércia dos acondicionamentos (embalagens) de adesivo é bem conhecida do técnico e poderá ser realizada por quaisquer métodos conhecidos.

[0090] A presente invenção se refere, além disso, a um dispositivo transdérmico autoadesivo, de acordo com a invenção, para sua utilização como medicamento.

[0091] Em particular, a presente invenção se refere a um dispositivo transdérmico autoadesivo, de acordo com a invenção, preferencialmente um dispositivo transdérmico, de acordo com a invenção, contendo a nicotina, para sua utilização no tratamento da dependência da nicotina, em particular a fim de facilidade da eliminação da dependência do tabaco.

[0092] Em um outro modo de modalidade, a presente invenção se refere a um dispositivo transdérmico autoadesivo, preferencialmente um dispositivo transdérmico, de acordo com a invenção, contendo a nicotina, para sua utilização no tratamento das doenças neurodegenerativas, tais como notadamente o Mal de Parkinson ou o Mal de Alzheimer.

[0093] A presente invenção é ilustrada pelos exemplos abaixo que não limitam seu alcance.

EXEMPLOS

[0094] Exemplo 1: caracterização dos suportes de adsorção

[0095] Exemplo 1A: testes de capacidade de adsorção (tabela 1)

[0096] Testes comparativos destinados a medir a capacidade de absorção da nicotina por diferentes sólidos microporosos foram feitos. Os testes consistiram em determinar a quantidade máxima de nicotina podendo ser adsorvida sobre os suportes microporosos, conforme o seguinte modo operacional:

[0097] - pesagem do suporte microporoso, entre 0,3 e 2,0 g, conforme sua densidade para dispor de um volume idêntico;

[0098] - acréscimo da nicotina de maneira iterativa por pesagem de 0,1 g aproximadamente;

[0099] - impregnação da nicotina sobre o suporte com o auxílio de uma espátula após cada acréscimo de nicotina; o aspecto da mistura é então levantado.

[00100] A capacidade máxima de adsorção é assim determinada: trata-se da quantidade de nicotina adsorvida pelo suporte microporoso expresso em grama de nicotina por grama de suporte, sem observação de transudação de nicotina.

[00101] Foram obtidos os seguintes resultados:TABELA 1

[00102] Conforme se pode constatar, a maior parte dos suportes testados combinados à nicotina apresenta um grande número de inconvenientes: impossibilidade de aferição, transudação, formação de agregados, de cachos ou de grumos, que os tornam inutilizáveis.

[00103] Os polímeros reticulados MMA/GDMA (polímero reticulado de metil metacrilato e de etileno glicol dimetacrilato) permite uma boa adsorção da nicotina e apresentam, após adsorção, uma boa aparência.

[00104] EXEMPLO 1B: teste de capacidade de ampliação dos suportes de adsorção (tabela 2):

[00105] Os suportes de adsorção são carregados em nicotina a 50% ou 80% de sua capacidade máxima de adsorção determinada anteriormente (cf. tabela 1 precedente). Depois se realiza um teste de lavagem, de maneira a determinar sua capacidade de ampliação expressa em % de nicotina liberada em relação à quantidade de nicotina introduzida.

[00106] Os seguintes resultados foram obtidos:TABELA 2

[00107] O teste de lavagem é realizado em 200 mg de micropartícu- las carregadas, o enxaguamento é realizado com 1 ml de água em uma duração de 10 segundos de agitação, seguido de uma filtragem.

[00108] Esses resultados mostram que os polímeros reticulados MMA/GDMA e a resina silicone DC9506® retêm mais a nicotina por uma melhor adsorção que os outros suportes.

[00109] EXEMPLO 1C: testes de dispersão dos suportes de adsorção

[00110] Testes de dispersão de suportes microporosos são realizados em solventes que constituem a fase majoritária das misturas adesivas antes do revestimento. Esses testes de dispersão permitem verificar a ação técnica de misturas adesivas.

[00111] Esses testes são realizados, conforme o seguinte modo operacional:

[00112] - em um frasco de vidro de 9 ml, pesagem do suporte mi-croporoso, entre 0,2 e 1,25 g, segundo sua densidade;

[00113] - acréscimo do solvente (acetato de etila ou heptano), de maneira a respeitar uma razão mássica solvente / suporte microporoso igual a aproximadamente três;

[00114] - mistura na espátula e observação imediata da mistura; a mistura é também observada após 48 horas de repouso.

[00115] Os resultados são apresentados na tabela 3: TABELA 3

[00116] Os suportes os mais interessantes ao final desses testes de dispersão em solventes são os suportes que permanecem em suspensão, seja líquida, seja pastosa: os polímeros reticulados MMA/GDMA (Microsponge ®), o BPD800 ou o Poliplasdona XL10.

[00117] De forma surpreendente, só o suporte microporoso MMA/GDMA reticulado permite obter características interessantes sobre o conjunto dos 3 testes de caracterização realizados. Os polímeros microporosos MMA/GDMA reticulados são, portanto, de forma inesperada, um suporte particularmente bem adaptado à nicotina (carga, ampliação, compatibilidade).

[00118] EXEMPLO 2: processo de preparo de uma composição transdérmica monocamada, contendo a nicotina e um polímero micro- poroso de tipo Microsponge®.

[00119] Os preparados, de acordo com a invenção, são fabricados da seguinte maneira:

[00120] o adesivo, depois a nicotina, o polímero microporoso e opcionalmente o BHT são introduzidos em uma cuba de misturador. Os parâmetros de agitação (tempo e velocidade) são fixados, de maneira a evitar a formação de grumos e a se obter uma mistura homogênea e dependem notadamente do tamanho do reator. Após um repouso de 24 horas, reveste-se a massa adesiva sobre uma película siliconada, à razão de (150 + 5)g/m2, antes de proceder a uma secagem a 45oC, destinado a evaporar os solventes do adesivo, seguida de uma transferência da matriz sobre um suporte poliéster transparente. O produto então obtido é recortado nos formatos desejados.

[00121] EXEMPLO 3: testes de permeação (Figuras 1 e 2):

[00122] As seguintes composições A e B são obtidas conforme o processo do exemplo 2:TABELA 4

[00123] Realizou-se in vitro uma cinética de permeação sobre a pele abdominal de rato nude disposta na superfície de uma célula em vidro ("celula de Franz"). Os resultados obtidos expressam as quantidades acumuladas QC de 0 a 48 horas em μg/cm2 comparativas entre um preparado não contendo de polímero microporoso (fórmula A) e o produto de referência (Nicotinell ®) (figura 1).

[00124] O mesmo preparado é, em seguida, realizado, mas contendo uma quantidade de polímero microporoso de tipo polímero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®), de acordo com a invenção, (fórmula B). Realizou-se in vitro uma cinética de permeação sobre a pele abdominal de rato nude disposta na superfície de uma célula em vidro ("célula de Franz"). Os resultados obtidos expressam as quantidades acumuladas QC de 0 a 48 horas em μg/cm2 comparativas entre esse preparado, de acordo com a invenção, (fórmula B) e o produto de referência (Nicotinell® constituído de um depósito gelificado de nicotina sobre uma camada adesiva) (Figura 2).

[00125] Esses resultados mostram como a presença de suporte mi- croporoso de tipo polímero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®) é capaz de controlar a cinética de permeação da nicotina a partir do adesivo matricial, de acordo com a invenção. Em particular, a presença de microesferas permite reduzir a quantidade de nicotina liberada nas doze primeiras horas (efeito "burst" observado na figura 1 para a composição KG209 (curva que cruza aquela de Nicotinell®) não observado para a composição, de acordo com a invenção, (figura 2). A redução do efeito "burst" é muito importante no caso da nicotina para evitar a ampliação muito rápida de uma quantidade muito grande de nicotina que poderia se mostrar irritante até mesmo tóxico.

[00126] A experiência foi repetida com uma fórmula C diferindo da fórmula B pelo fato de os 8,1% de polímero reticulado MMA/GDMA (Microsponge®) foram substituídos por 8,1% de lauril metacrilato / gli- col dimetil metacrilato crosspolymer (Politrap®). Os resultados de cinética de permeação obtidos com essa fórmula C foram comparados com aqueles da fórmula B e aqueles de Nicotinell obtidos quando da mesma experiência, a fim de que os resultados possam ser diretamente comparados.

[00127] Conforme se pode constatar na tabela acima e na figura 4 anexada, os resultados obtidos são comparáveis, quando da utilização de Microsponge® ou de Polytrap®.

[00128] Os exemplos seguintes ilustram a influência do suporte mi- croporoso sobre as propriedades adesivas e coesivas da matriz adesiva contendo a nicotina.

[00129] Foram obtidas as composições monocamadas adesivas C, D e E seguintes, seguindo o protocolo do Exemplo 2:TABELA 5

[00130] Essas composições são, então, caracterizadas por testes de adesão, respectivamente um teste de resistência ao cisalhamento e um teste de adesão instantânea. O teste de resistência ao cisalhamen- to ("shear test") consiste em medir a capacidade de um adesivo ou de uma formulação autoadesiva como um adesivo, para resistir a uma força estática aplicada no mesmo plano. O critério medido é aquele do tempo necessário para separar por deslizamento o material testado de uma superfície padrão como uma placa de aço. Quanto mais esse tempo será importante, mais forte será a coesão. O teste de adesão instantânea ("tack test") consiste em medir a força necessária para descolar, a uma velocidade determinada, um adesivo ou uma formulação autoadesiva como um adesivo, de uma superfície padrão com a qual foi colocado em contato sob o efeito de uma baixa pressão (por modalidade de um circuito em contato com uma sonda). O critério medido é uma força expressa em Newton: quanto mais essa força for elevada, mais elevada será a adesão imediata.

[00131] Os seguintes resultados foram obtidos (tabela 6):

[00132] Mostra-se assim que o acréscimo de nicotina, por efeito plastificante, no meio de um adesivo diminui a coesão do sistema (diminuição do tempo de resistência ao cisalhamento) e aumenta sua adesão instantânea (comparativo entre as composições Ce E). O acréscimo de micropartículas porosas de tipo polímero reticulado MMA/GDMA (Microsponge ®) permite melhorar a coesão do sistema e reduzir a agressividade da adesão instantânea (comparativo das composições D e R). O acréscimo de micropartículas porosas de tipo polímero reticulado MMA/GDMA (Microsponge ®) permite, portanto, de forma inesperada, reduzir o efeito plastificante da nicotina.

[00133] EXEMPLO 5: influência do adesivo sobre a liberação de nicotina

[00134] Os exemplos seguintes ilustram, para os preparados de composições, de acordo com a invenção, a influência do adesivo sobre a liberação de nicotina.

[00135] Foram obtidas as seguintes composições monocamadas adesivas, seguindo o protocolo do Exemplo 2:TABELA 7

[00136] O teste de permeação in vitro foi conduzido segundo a descrição feita no exemplo 3 precedente e os resultados obtidos são aqueles da figura 3.

[00137] A utilização de micropartículas porosas de tipo polímero reticulado MMA/GDMA (Microsponge ®) permite obter para um adesivo um perfil cinético in vitro semelhante, independentemente do adesivo utilizado.

Claims

1. Dispositivo transdérmico autoadesivo, caracterizado pelo fato de compreender a associação de uma camada suporte e de uma camada matricial autoadesiva e uma película protetora destacável, essa camada matricial autoadesiva, compreendendo, em relação ao peso total da camada matricial autoadesiva: a) 65 a 93% em peso de pelo menos um polímero autoadesivo escolhido no grupo que compreende os polímeros de tipo acrílico ou acrilato, os polímeros de tipo silicone, os polímeros de tipo acetato de vinila, as gomas naturais ou sintéticas, seus copolímeros e suas misturas; b) 2 a 15% em peso de pelo menos um polímero sólido microporoso podendo conter um princípio ativo, esse polímero sendo constituído de unidades monômeras selecionadas no grupo de monômeros, compreendendo o metil metacrilato, o etileno glicol dimetacrilato, o lauril metacrilato, o glicol dimetacrilato e suas misturas; e c) 5 a 20% em peso de nicotina como princípio ativo

2. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de o polímero autoadesivo ser de tipo acrílico ou acrilato e ser constituído por monômeros selecionados no grupo compreendendo o acetato de vinila, o 2-etil hexil acrilato, o acrilato de butila, o ácido acrílico, o metil metacrilato, o metil acrilato, o ter octil acril amida, o 2-hidróxi etil acrilato, o glicidil metacrilato, ou suas misturas.

3. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 2, carac-terizado pelo fato de os monômeros serem escolhidos no grupo que compreende o ácido acrílico, o acrilato de butila, o 2-etil hexil acrilato, o acetato de vinila, ou suas misturas.

4. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de o polímero sólido microporoso ser constituído de unidades de monômeros de metil metacrilato e de etileno glicol dimetacrilato.

5. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de esse polímero sólido microporoso se apresentar sob a forma de micropartículas de tamanho médio compreendido entre 1 μm e 100 μm, preferencialmente entre 5 μm e 50 μm, ainda preferencialmente, entre 15 μm e 30 μm.

6. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de esse polímero sólido microporoso ter um volume poroso total compreendido entre 0,5 ml/g e 3,0 ml/g, preferencialmente entre 1 ml/g e 2 ml/g.

7. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de esse polímero sólido microporoso ter um volume poroso granular compreendido entre 0,2 ml /g e 3,0 ml/g, preferencialmente entre 0,5 ml/g e 1,5 ml/g.

8. Dispositivo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de o polímero sólido microporoso ser distribuído de maneira homogênea no meio da massa de polímero autoadesivo.

9. Dispositivo, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de o princípio ativo ser adsorvido de maneira homogênea na massa de polímero sólido microporoso.

10. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de a gramatura da camada matricial autoadesiva estar compreendida entre 50 e 300 g/m2, preferencialmente entre 100 e 200 g/m2.

11. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de a camada matricial autoadesiva compreender pelo menos um agente antioxidante escolhido no grupo que compreende o butil hidróxi tolueno (BHT), o butil hidróxi anisol (BHA), o palmitato de ascorbila, o alfa tocoferol e seus ésteres, o ácido cítrico, o galato de propila e suas misturas.

12. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de o agente antioxidante estar presente nessa camada matricial autoadesiva, em relação ao peso total dessa camada matricial autoadesiva, em uma proporção compreendida entre 0,01 e 1% em peso.

13. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de o polímero sólido microporoso ser tal como definido na reivindicação 5, e d4e a gramatura pode estar compreendida entre 100 g/m2 e 200 g/m2.

14. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de por um fluxo médio de nicotina a partir da camada matricial estar compreendido entre 10μg/ cm2/h e 50 μg/cm2/h, durante um intervalo de tempo compreendido entre 1 e 24 horas.

15. Processo de preparo de um dispositivo transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a) misturar o polímero autoadesivo, o polímero sólido microporoso, a nicotina e opcionalmente o agente oxidante até a obtenção de uma mistura homogênea; b) revestir a mistura homogênea obtida na etapa a) sobre uma película protetora destacável; c) secar progressivamente a mistura revestida; d) contracolar o produto obtido na etapa c) sobre uma camada suporte; e e) opcionalmente, recortar o produto obtido na etapa d), de maneira a serem obtidos dispositivos transdérmicos ou adesivos de tamanho desejado.

16. Dispositivo, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para sua utilização como medicamento.

17. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de sua utilização ser no tratamento da dependência da nicotina.

18. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de sua utilização ser no tratamento das doenças neurodegenerativas.