BRPI0904016A2

BRPI0904016A2 - sistema de liberação transdérmica de fármacos para componente ativo lìquido

Info

Publication number: BRPI0904016A2
Application number: BRPI0904016-1A
Authority: BR
Inventors: Paula Forlano; Alejandro Scasso; Francisco Stefano
Original assignee: Amarin Technologies S A
Priority date: 2008-10-02
Filing date: 2009-10-02
Publication date: 2011-06-07
Also published as: CA2678320C; US20100087768A1; ES2354596T3; MX2009010561A; EP2172194B1; DE602009000290D1; ATE485035T1; AR073704A1; CA2678320A1; EP2172194A1

Abstract

SISTEMA DE LIBERAçãO TRANSDéRMICA DE FáRMACOS PARA COMPONENTE ATIVO LìQUIDO. A presente invenção refere-se a um dispositivo monolítico para administração transdérmica de um componente farmacêutico ativo que é selecionado das propargilaminas e a rivastigmina e é líquido a 25 <198>G, possui uma camada matriz adesiva que inclui o componente ativo em um adesivo de polimero acrílico sensível à pressão sem agente reticulador contendo um átomo metálico, o adesivo possuindo um valor de cisalhamento entre 1,5 e 15 horas, e adicionaímente inclui um coadjuvante não-volátil selecionado de esqualeno e citrato de trietila presente na camada em uma quantidade de 1% a 15 % em peso. A combinação fornece boa liberação do fármaco durante o uso, reduz a perda do fármaco durante uma etapa de secagem na produ- ção, reduz a interação química da camada com o fármaco e atinge um baixo nível de irritação da pele.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMA DELIBERAÇÃO TRANSDÉRMICA DE FÁRMACOS PARA COMPONENTEATIVO LÍQUIDO".

Antecedentes

Campo da Invenção:

A presente invenção refere-se a um dispositivo transdérmicocontendo um fármaco que é líquido na temperatura ambiente, selecionadode propargilaminas e rivastigmina, que pode ser parcialmente volátil na tem-peratura de processo durante a produção do dispositivo. Particularmente, apresente invenção procura fornecer um dispositivo de liberação transdérmicade fármaco no qual a perda do fármaco durante a sua produção é minimiza-da enquanto são mantidas as propriedades de aderência e de uso.Descrição de Técnica Relacionada:

A liberação transdérmica de fármacos fornece muitas vantagens15 em relação a outras vias de administração. As vantagens de sistemas trans-dérmicos incluem a conveniência, a não interrupção da terapia, a obediênciamelhorada do paciente, a reversibilidade de efeitos em casos adversos (pelaremoção do sistema da pele), a eliminação do efeito da "primeira passagemhepática", alto grau de controle sobre a concentração no sangue de qualquer20 fármaco em particular e conseqüente redução de alguns efeitos colateraisrelacionados ao tratamento oral.

Embora os sistemas transdérmicos tenham muitas vantagens,os fármacos que são líquidos na temperatura ambiente exibem vários pro-blemas quando são incorporados naqueles dispositivos. Um dos problemas25 está em uma perda parcial do fármaco ativo durante uma etapa de secagemna produção dos patchs, que é normalmente realizada entre 50°C a 100°C.Outro problema relacionado a muitos fármacos que são líquidos a 25 0C é oseu efeito plastificante sobre a matriz polimérica que resulta na falha daspropriedades adesivas e de uso.30 As Patentes US 5462746 e EP 0593807, da LTS, descreve um

patch para administração transdérmica de componentes farmaceuticamenteativos voláteis, que fornece um sistema de múltiplos elementos para evitar a

PI0904016-1perda do fármaco durante a sua produção. O sistema possui uma primeiracamada de adesivo sensível à pressão (PSA) na qual o fármaco volátil é car-regado como um sal não-volátil fisiologicamente aceitável da mesma e umasegunda camada de PSA, com um composto contendo um grupo amina paraliberar a base livre a partir do seu sal.

Os sistemas de multicamadas sempre aumentam o custo e pos-suem uma produção mais complexa do que sistemas de monocamada.

O Patente dos Estados Unidos US 6.316.022, da Noven, des-creve uma composição transdérmica de fármacos que são líquidos na tem-peratura ambiente. Encontraram que se a composição for isenta de água ede líquidos que possuam um ponto de ebulição normal (a) opcionalmenteabaixo das temperaturas de processamento e (b) que seja maior do que, ouigual à, temperatura do fármaco ativo, ela não sofre de uma perda substan-cial do fármaco ativo durante a produção de um sistema transdérmico. Tam-bém encontraram que quando os polímeros que possuem uma alta resistên-cia ao cisalhamento são usados na matriz polimérica em um sistema de libe-ração transdérmica de fármaco, a resistência ao cisalhamento da matriz po-limérica resultante não é significativamente reduzida devido ao efeito plastifi-cante de fármacos líquidos.

Os polímeros com alta resistência ao cisalhamento possuem adesvantagem de produzir os fenômenos denominados de "aderência seca"consistindo em uma perda da aderência imediatamente depois do primeirocontato do adesivo com uma devida superfície. Essa redução, uma vez pro-duzida, não permite novamente a aderência do adesivo. As Patentes US7.070.808 e EP 7.150.881, da Mylan, se referem a dispositivos transdérmi-cos de fármacos altamente plastificantes, tais como a selegilina. De um mo-do igual a US 6.316.022, também descreve um sistema que é isento tanto deágua quanto de líquidos diferentes do fármaco ativo que possuem um pontode ebulição (i) abaixo da dita temperatura de processamento predeterminadae (ii) igual a, ou maior do que, o ponto de ebulição do fármaco ativo. Em con-traste com a US 6.316.022, descreve que uma pequena classe de formula-ções adesivas à base de acrílico podem ser usadas para manter as proprie-ades adequadas com fármacos altamente plastificantes; estes adesivospoliméricos acrílicos possuem composições smilares. Todos os adesivosque foram encontrados com um desempenho adequado incluem agentes dereticulação que podem causar interação química entre os componentes dodispositivo. O exemplo 15 da US 7.150.881 é um patch em que o adesivopossui por si próprio um baixo valor de cisalhamento de uma hora e possuium valor de cisalhamento de 3,1 min. quando é incorporada 13 % de selegi-lina. No exemplo 15, 5 % de selegilina e 10 % de propileno glicol (PG) estãopresentes no adesivo. O patch foi insatisfatório devido à transferência deadesivo.

A presente invenção fornece dispositivos transdérmicos conten-do um componente farmacêutico ativo selecionado de rivastigmina e propar-gilaminas, tal como a selegelina.

A selegilina é um fármaco aprovado para o tratamento mal deParkinson em estágio precoce, e a depressão. Outros usos potenciais inclu-em a demência senil, a narcolepsia, o ADHD, e como nootrópico e neuropro-tetor. Em doses terapêuticas é um inibidor irreversível seletivo da MAO-B;entretanto em doses maiores ele perde a sua especificidade e também inibeamente, a selegilina conserva a sua seletividade para a iso-enzima MAO dotipo B; mas é também um inibidor reversível fraco da iso-enzima MAO dotipo A. A selegilina é usada para o tratamento do mal de Parkinson, comoum suplemento da levodopa/carbidopa, em doses de 10 mg diariamente porvia oral (divididas em duas doses de 5 mg cada). A selegilina foi aprovada25 por via transdérmica para o tratamento da maior parte dos distúrbios depres-sivos em uma faixa de variação de dose de 6 mg/24 h a 12 mg/24 h. O me-canismo da ação da selegilina transdérmica como um antidepressivo nãoestá totalmente entendido, mas supõe-se que esteja ligado à potencializaçãoda atividade neurotransmissora da monoamina no SNC resultando da sua30 inibição da atividade da ΜΑΟ.

A rivastigmina é um inibidor reversível da colinesterase (paras-simpatomimético ou agente colinérgico) que foi aprovado para o tratamentoda demência branda a moderada do tipo Alzheimer, e demência branda amoderada associada com o mal de Parkinson. A rivastigmina mostrou sereficaz para o tratamento do mal de Alzheimer por via oral em uma faixa devariação de dose de 6 mg a 12 mg por dia, sendo a dose inicial de 1,5 mgduas vezes por dia. A dosagem oral da rivastigmina que mostrou ser eficazpara o mal de Parkinson é de 3 mg a 12 mg diariamente, ministradas comodoses duas vezes por dia. A faixa de variação da dose por via transdérmicavaria entre 4,6 mg e 9,5 mg diariamente. Os pacientes que estão sob umregime de dosagem total oral diária de < 6 mg de rivastigmina podem seralterados para 4,6 mg/24 h transdermicamente. Os pacientes que estão sobum regime de dosagem total oral diária de 6 mg a 12 mg da rivastigmina po-dem ser trocados para 9,5 mg/24 h da rivastigmina transdérmica. As altera-ções patológicas na demência do tipo Alzheimer e na demência associadacom o mal de Parkinson implicam caminhos neuroniais colinérgicos. En-quanto o mecanismo exato da ação das rivastigminas é desconhecido, pos-tula-se que ele exerça o seu efeito terapêutico melhorando a função colinér-gica. Isto é realizado aumentando a concentração da acetilcolina pela inibi-ção reversível da sua hidrólise pela colinesterase.

Sumário da Invenção

Encontrou-se agora que certos fármacos que são líquidos natemperatura ambiente podem ser incorporadas em um dispositivo transdér-mico sem as desvantagens anteriormente mencionadas.

A adição de certos coadjuvantes não-voláteis foi encontrada a-gora como reduzinda perda do fármaco durante o processo de produção.

Adicionalmente e em contraste com que foi descrito anteriormente, foi en-contrado que é possível obter dispositivos transdérmicos adequados decomponentes farmacêuticos ativos que estão no estado líquida 25 0C utili-zando adesivos acrílicos com cisalhamento moderado, alta aderência e semagentes de reticulação.

Um dos objetivos de acordo com a presente invenção é fornecerum patch para administração transdérmica de certos componentes farma-cêuticos ativos que sejam líquidos a 25°C, que libere uma dose terapeutica-mente aceitável do fármaco de um modo controlado e que seja simples efácil de produzir e manter suas propriedades adesivas e de uso. Encontrou-se surpreendentemente que isto pode ser obtido em um dispositivo com umPSA acrílico com cisalhamento moderado e sem agentes de reticulação.

Surpreendentemente, se pode obter pela presente invenção um

dispositivo transdérmico com uma formulação simples, com poucas etapasde fabricação, com boas propriedades de aderência e perdas minimizadasdo fármaco durante a sua produção, que fornece uma dose terapeuticamen-te aceitável do fármaco. Um objetivo adicional é fornecer um dispositivo emque os componentes da matriz que não sejam o fármaco da matriz tenhamuma interação química mínima ou baixa com o fármaco, maximizando assima disponibilidade do fármaco.

De acordo com a presente invenção é fornecido um dispositivomonolítico para administração transdérmica de um componente farmacêutico15 ativo que é líquida 25 0 C, o dispositivo possuindo uma camada da matrizadesiva que inclui:

o dito composto farmacêutico ativo que é selecionado de pro-pargilaminas e rivastigmina,

um adesivo de polímero acrílico sensível à pressão, sem agente20 reticulador contendo um átomo metálico, o adesivo possuindo um valor decisalhamento entre 1,5 e 15 horas, e

um coadjuvante não-volátil selecionado de esqualeno e citratode trietila presentes na camada uma quantidade de 1 % a 15 % em peso.

O componente farmacêutico ativo é selecionado de rivastigmina25 e propargilaminas. As propargilaminas são um grupo de compostos farma-cêuticos conhecidos que incluem a selegilina e compostos relacionados, taiscomo a pargilina e a rasigilina. Tipicamente o componente farmacêutico estápresente como a base livre. Como indicado pelos exemplos abaixo, a inven-ção está particularmente direcionada para dispositivos nos quais o compo-30 nente farmacêutico ativo é a rivastigmina ou a selegilina.

O coadjuvante não-volátil é selecionado de esqualeno e citratode trietila. Bem mais preferivelmente o coadjuvante não-volátil é o esquale-no, em vista da sua interação mínima com o componente farmacêutico.

Por adesivo de polímero acrílico sensível à pressão, se desejasignificar adesivos de poliacrilato que são polímeros ou copolímeros de ummonômero ou de monômeros selecionados de ésteres de ácido acrílico eésteres de ácido metacrílico. Monômeros diferentes, tais como ácido acrílicoe acetato de vinila, podem estar presentes. Tipicamente a quantidade de taismonômeros diferentes não é maior do que 15 % em peso, preferivelmentenão é maior do que IO % em peso. O copolímero adesivo é tipicamente for-necido em solução pelo fabricante, mas o solvente é excluído nas composi-ções das camadas adesivas aqui fornecidas.

Preferivelmente, o adesivo de polímero acrílico sensível à pres-são possui grupos funcionais carboxila (-COOH) ou hidroxila (-OH) penden-tes anexados à cadeia do polímero, já que tais grupos funcionais foram ava-liados como sendo benéficos em evitar ou reduzir a irritação da pele nos dis-positivos da presente invenção.

Particularmente um dispositivo no qual o adesivo acrílico sensí-vel à pressão possua grupos funcionais carboxila foi encontrados bem maisadequado para o controle da liberação do componente ativo.

Preferivelmente a quantidade do coadjuvante está em uma faixade variação de 2% a 10 %. Coadjuvante excessivo pode levar a proprieda-des pobres, tais como exsudação e falta de homogeneidade.

Em uma modalidade particularmente preferida da presente in-venção, a camada da matriz adesiva compreende:

A selegilina como o componente farmacêutico ativo, presente de7 % a 13 % % em peso, mais preferivelmente de 8 % a 12,5 % em peso, e

O esqualeno como o coadjuvante não-volátil, presente de 1 % a10 % em peso, mais preferivelmente de 4 % a 8 % em peso, eem que o adesivo de polímero acrílico sensível à pressão possuium valor de cisalhamento em uma faixa de variação de 1,5 h a 3 horas epossui grupos funcionais carboxila.

Mais preferivelmente a camada da matriz adesiva compreende:A selegilina como o componente farmacêutico ativo, presente de10 % a 12,5 % em peso, e

O esqualeno como o dito coadjuvante não-volátil, presente de 4% a 6 % em peso.

Outra modalidade particularmente preferida da presente inven-ção é um dispositivo no qual a camada da matriz adesiva compreende:

A rivastigmina como o componente farmacêutico ativo, presentede 12 % a 30 % em peso, mais preferivelmente de 12 % a 20 % em peso, e

O esqualeno como o coadjuvante não-volátil, presente de 1 % a% em peso, e

em que o adesivo de polímero acrílico sensível à pressão possuium valor de cisalhamento em uma faixa de variação de 1,5 h a 3 horas epossui grupos carboxila.

Bem mais preferivelmente neste dispositivo a camada da matrizadesiva compreende:15 A rivastigmina como o componente farmacêutico ativo, presente

de 16 % a 30 % em peso, mais preferivelmente de 16 % a 20 % em peso, e

O esqualeno como o coadjuvante não-volátil, presente de 2 % a5 % em peso.

O dispositivo da presente invenção tipicamente e de modo con-20 vencional inclui, juntamente com a camada da matriz adesiva, um filme debase sobre uma primeira face da camada adesiva e uma forração de libera-ção em uma face oposta da camada adesiva. Dispositivo monolítico é aqueleno qual existe uma camada única somente do material contendo o compo-nente farmacêutico ativo.25 A invenção adicionalmente fornece um método de produzir um

dispositivo da presente invenção como estabelecido acima, o método inclu-indo:

Compor o componente farmacêutico ativo, o adesivo sensível àpressão e o coadjuvante não-volátil, de modo obter uma mistura homogênea30 despejando mistura homogênea sobre uma forração de liberação, secandoforração de liberação e a mistura homogênea em uma temperatura entre50°C e 100°C, para formar uma camada adesiva sobre a forração de libera-ção, e

Aplicar um filme de apoio na camada adesiva.Breve Descrição dos Desenhos:

Como a presente invenção é suscetível de ser realizada de vá-rios modos diferentes, algumas modalidades preferidas da presente inven-ção são descritas abaixo. No entanto, deve-se entender que a descrição dapresente deve ser considerada como uma exemplificação dos princípios dapresente invenção mas não está destinada a limitar a presente invenção aosexemplos especificamente ilustrados.

Nos desenhos:

A figura 1 é uma vista esquemática de um dispositivo de libera-ção transdérmica de acordo com a presente invenção

A figura 2 e a figura 3 mostram a permeação in vitro da selegilinaa partir de várias matrizes adesivas no Exemplo 4.15 A figura 4 mostra os percentuais de perda de selegilina depois

da secagem contra a quantidade de coadjuvantes (Exemplo 7).

A figura 5 mostra os percentuais da rivastigmina depois da se-cagem contra a quantidade de coadjuvantes selecionados (Exemplo 8).

A figura 6 mostra o perfil de liberação da selegilina de um dispo-20 sitivo de acordo com a presente invenção contra um produto comercial (E-xemplo 10).

A figura 7 mostra a biodisponibilidade da selegilina de dois dis-positivos de tamanhos diferentes de acordo com a presente invenção (E-xemplo 11).25 Descrição Detalhada da Invenção

Nos dispositivos transdérmicos descritos na presente invenção ofármaco ativo, que é líquida a 25 °C, é distribuída homogeneamente na ma-triz polimérica adesiva selecionada.

Aqueles dispositivos, produzidos com adesivos de cisalhamento30 moderados, podem ter um equilíbrio adequado de propriedades adesivasmesmo quando eles possuam até 20 % de carga de fármaco ou mesmo até30%. Tal equilíbrio, entre propriedades adesivas e carga de fármaco, produzum dispositivo adequado para usos terapêuticos.

O uso de adesivos de cisalhamento moderado e alta aderênciapermite que um bom desempenho de aderência seja obtido. Os adesivos deelevado cisalhamento podem produzir potencialmente um "fenômeno de a-derência seca" que é evitado na invenção. Adicionalmente, a exclusão deadesivos com alto cisalhamento implica em uma melhor aderência na pele eum produto mais cômodo para uso por pacientes. Pelo termo "adesivos comcisalhamento moderado" se deseja significar os adesivos com um valor decisalhamento maior do que 1,5 hora e menor do que 15 horas (mantendouma potência de: 27,58 kPa (4 psi) a 22,22 0C (72 F)) para o adesivo puro(não contendo nenhum aditivo).

Pelo termo "adesivo com elevada aderência" se deseja significaros adesivos para uma aderência de laço com valores maiores do que 15 kPa(35 oz/in2) para o adesivo puro. De acordo com Metodologias de teste deFINAT* (FTM) & Comentários de Equipamento, FTM 9 - * FINAT é a Fédera-tion Internationale des Fabricants e Transformateurs d'Adhésifs e Thermo-collants sur Papiers et autres supports.

A exclusão de agentes reticuladores contendo metais, particu-larmente agentes de reticulação de metal de transição, que atuam como oscatalisadores das várias reações químicas, tais como esterificação, transes-terificação, oxidação e adição, evita a possibilidade de interação de produtosquímicos com o componente ativo do dispositivo e a conseqüente perda depotência, formação de impureza e problemas de estabilidade que reduzem aaceitabilidade do produto resultante para ser utilizado por seres humanos eanimais, de um ponto de vista de segurança. Preferivelmente a camada damatriz adesiva não contém nenhum componente que atue como um agentede reticulação do polímero acrílico.

Os fármacos adequados para uso na presente invenção são ri-vastigmina e selegilina e compostos relacionados tal como pargílina, rasagi-lina e as propargilaminas estruturalmente relacionadas. Particularmente pre-feridas são a rivastigmina e a selegilina.

Foi surpreendentemente encontrado que a adição de certos co-adjuvantes não-voláteis reduz a perda do fármaco ativo durante a sua pro-dução. Além disso a adição de coadjuvantes selecionados aos adesivos a-crílicos com valores de cisalhamento menores do que 15 horas (mantendouma potência de: 27,58 kPa (4 psi) a 22,22 0C (72°F)) não altera o desem-penho do adesivo além de um limite aceitável. Os coadjuvantes adequadospara a presente invenção são o esqualeno e o citrato de trietila. Sem preten-der estar restringido à qualquer explicação teórica em particular, entende-mos que o coadjuvante não-volátil funciona como um competidor do fármacoativo para a evaporação, de modo que a sua presença diminui as perdas dofármaco.

Particularmente, dentro dos coadjuvantes acima selecionados,esqualeno (SQ) e citrato de trietila (TEC), em uma quantidade em uma faixade variação de 1 % a 15 % em peso, preferivelmente de 2 % a 15 % em pe-so, mais preferivelmente de 2 % a 10 % em peso, produz dispositivos de umtamanho confortável que mantêm um desempenho adesivo adequado quereduz a perda do fármaco durante a sua produção.

Adicionalmente, foi inesperadamente encontrado que dentro deadesivos com cisalhamento de baixo para moderado, aqueles com gruposfuncionais tais como -COOH ou -OH produzem uma baixa irritação de pele.

Isto é especialmente importante no caso da selegilina porque ela pode pro-duzir irritação da pele (vide referências 1 e 2).

Além disso, dentro dos adesivos com cisalhamento moderado egrupos funcionais tais como -COCH ou -OH, aqueles com grupos funcionais-COOR permitem um melhor controle na liberação do fármaco do que aque-Ies sem grupos funcionais ou aqueles com funcionalidade -OH.

Um dispositivo típico do tipo monolítico de acordo com a presen-te invenção é mostrado na Figura 1. Ele inclui uma camada de apoio 1 queatua como uma proteção da única camada adesiva 2. A camada adesiva 2 écomposta de um polímero acrílico PSA contendo fármaco ativo e um coadju-vante não-volátil dissolvido nele. Do outro lado da camada adesiva 2 está aforração de liberação 3 que é separada antes da aplicação do dispositivosobre a pele.Uma pessoa versada na técnica será capaz de selecionar o ma-terial da camada de apoio a ser usada na presente invenção. Os exemplos,que não são limitantes, de camadas de apoio comerciais atualmente são osseguintes: camada de polietileno com uma espessura entre 25 pm e 100 pm(por exemplo CoTran 9720 e CoTran 9711 da 3M), camada de poliolefinacom uma espessura entre 25 pm e 100 pm (por exemplo CoTran 9722 da3M), camada de acetato de vinil-etila com uma espessura entre 25 pm e 100pm (por exemplo CoTran 9726 da 3M), camada de poliéster pigmentadacom uma espessura entre 25 pm e 100 pm (por exemplo Scotchpack 9723da 3M), camada de acetato de vinil-etila com uma espessura entre 25 pm e100 pm (por exemplo CoTran 9702 e CoTran 9728 da 3M), camada de es-puma de poliolefina com uma espessura entre 250 pm e 2000 pm (por e-xemplo Fita de Espuma 1777, Fita de Espuma 1779, Fita de Espuma 9751 eFita de Espuma 9773), camada de espuma de cloreto de polivinila com umaespessura entre 250 pm e 2000 pm (por exemplo Fita de Espuma 9772L),camada de poliuretano com uma espessura entre 25 pm e 100 pm (por e-xemplo Scotchpack 9701 da 3M), multilaminado de poliéster aluminizado epigmentado, polietileno e acetato de vinil-etila com uma espessura entre 25pm e 100 pm (por exemplo Scotchpack 1006, Scotchpack 1009 e 110920 Scotchpack da 3M), multilaminado de poliéster, polietileno e acetato de vinil-etila com uma espessura entre 25 pm e 100 pm (por exemplo Scotchpack1220 da 3M), multilaminado de poliéster e acetato de vinil-etila com uma es-pessura entre 25 pm e 100 pm (por exemplo Scotchpack 9732 da 3M), algo-dão, poliéster, rayon, náilon e poliuretano, retalhos tecidos e não tecidos.25 De mesmo modo, como uma forração de liberação podem ser

usados, entre outros, os seguintes: forração de poliéster siliconizada comuma espessura entre 25 pm e 250 pm (por exemplo 1-5 PESTR 6200 P2,DCP-Lohja e Scotchpack 9742 da 3M), forração de poliéster teflonado comuma espessura entre 50 pm e 250 pm (por exemplo Scotchpack 1022 da30 3M) e um poliéster siliconizado e aluminizado com uma espessura entre 50pm e 250 pm (por exemplo 1-3 MET-PESTR 6200 P2 DCP-Lohja).

Os dispositivos da presente invenção são preferivelmente apli-cados nas regiões do corpo distantes da mucosa ou das excessivamentequeratinizadas (tais como a palma da mão ou sola do pé).Descrição do Processo de Produção:

Basicamente, a produção dos presentes dispositivos para admi-nistração transdérmica, também conhecidos como patchs ou bandagens a-desivas com fármacos, implica nas seguintes etapas:

o polímero adesivo (tipicamente comercialmente disponível co-mo uma solução do polímero em um solvente adequado), o coadjuvante se-lecionado e o fármaco ativo líquida são compostos em um vaso adequada-mente dimensionado para obter uma mistura homogênea que, uma vez ter-minada, é denominada de massa de revestimento.

A massa de revestimento é lançada sobre um filme adequado(geralmente é o filme que atua depois como filme de forração de liberação),seca para eliminar todos os compostos voláteis na temperatura ou nas tem-peraturas em uma faixa de variação entre 50 0C a 100 0C e finalmente lami-nada em um filme adequado (geralmente o filme de apoio).

Estas três operações unitárias são executadas em um processocontínuo que produz uma fármaco na matriz adesiva imprensada entre aforração de liberação e o filme de apoio também chamado laminado volumé-tricô.

Em uma operação separada o laminado volumétrico é convertidoem patchs do tamanho desejado por moldes de corte ou por outro processoindustrialmente aceitável a ser finalmente empacotado em um material deembalagem adequado, tal como sachets, bolsas, envelopes ou pacotes debolha.

Definições:

Manutenção da Potência (aderência cisalhante): a capacidadede uma fita de resistir às forças estáticas aplicadas no mesmo plano que oapoio. Normalmente expresso como o tempo necessário para um determi-nado peso por unidade de área para causar que uma dada quantidade dafita seja solta a partir de um plano vertical.

Aderência de Descolamento: a força por unidade de largura ne-cessária para quebrar a aderência entre uma fita e uma superfície quandoretirada por descolamento, normalmente a 180° sob taxa e condição padrão.

Em todas as partes do presente Relatório Descritivo, incluindoas reivindicações, as propriedades adesivas de aderência cisalhante e ade-rência de descolamento são medidas empregando metodologias de testeadotadas pelo PSTC (Pressure Sensitive Tape Councií) para a Aderência deDescolamento (PSTC-1 Peel Adhesion of Singie Coated Pressure SensitiveTapes at 180° Angle) e a Aderência Cisalhante (PSTC-7 Holding Power ofPressure Sensitive Tapes). A unidade da aderência de descolamento estáem newton/mm, e a unidade para manutenção da potência (aderência cisa-lhante) está em minutos. O teste de manutenção da potência é realizado sobuma carga de 27,58 kPa (4 lbs/in2) e a 22,22°C (72 °F).

Aderência: é a propriedade de um adesivo sensível à pressãoque lhe permite aderir a uma superfície sob a ação de uma pressão muitoleve. É determinado pela capacidade do adesivo em molhar rapidamente asuperfície contactada.

A presente invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplosseguintes. Estes exemplos não devem ser tomados como limitações do al-cance da presente invenção sob nenhuma hipótese. Nesses exemplos e emtodas as partes do presente Relatório Descritivo e das reivindicações, aspercentagens dos componentes do produto estão em peso de componentessecos (excluindo assim o solvente do polímero adesivo).Exemplos

Exemplo 1 (exemplo de Referência).25 Desempenho adesivo de dispositivos transdérmicos produzidos

com adesivos acrílicos para diferentes valores de cisalhamento, todos elessem agentes reticuladores e uma carga de 10 % da base de selegilina.

Os dispositivos transdérmicos usados neste exemplo são produ-zidos como descrito na "descrição do processo de produção", acima.30 As propriedades adesivas são medidas tal como descrito acima.

Os valores do adesivo puro fornecidos são aqueles da composição seca depolímero adesivo sem componentes acrescentados.A composição de cada lote bem como os resultados dos experi-

mentos adesivos são mostrados na Tabela 1.Tabela 1:

Composição dos lotes e propriedades adesivas:

<table>table see original document page 15</column></row><table>

* dados fornecidos pelo fabricante.** dados medidos no nosso laboratório.

Os números de DT são os números de identificação adesivos depolímero acrílicos abastecidos por Durotak.

DT 87-235a e DT 87-2353 são polímeros acrílicos que podemser usados na presente invenção. Eles não contem nenhum agente de reti-culação. DT87-2353 é um copolímero aleatório de 62,2 % 2-acrilato de etil-hexila (2-EHA), acrilato de metila (MAE) 32,0 %, ácido acrílico glacial (GAA)5,7 % e metacrilato de glicidil (GMA) 0,03 % em uma solução solvente orgâ-nica consistindo em acetato de etila e hexano na proporção 86,9:13,1. O co-15 polímero é abastecido com um teor de sólidos de 35 % a 38 % em solução.

O DUROTAK 87-235A não contém o metacrilato de glicidila(GMA) 0,03 % mas é de outra maneira o mesmo e tem as mesmas proprie-dades adesivas.

Conclusão: Como esperado, devido a características físico-químicas do fármaco ativo, a selegilina reduz a natureza coesiva em todosos adesivos (medido pelo teste de cisalhamento). No entanto, os adesivosde teste, com um valor de cisalhamento do adesivo puro maior do que 1,5horas e menor do que 15 horas e sem reticuladores têm um desempenhoadesivo aceitável. Os adesivos para o cisalhamento valorizam pelo adesivopuro de 1 hora ou falha coesiva menos sofrida.

Exemplo 2 (Exemplo de Referência): o desempenho adesivo de dispositivostransdérmicos produziu com adesivos acrílicos para valores diferentes docisalhamento, todos eles sem agentes reticuladores e uma carga de 20 % ou30 % da base de rivastigmina.

Dispositivos transdérmicos usados neste exemplo são produzidocomo descrito na "Descrição do processo de produção" acima.

O adesivo de cada lote bem como os resultados dos experimen-tos adesivos é mostrado na Tabela 2.

Tabela 2: Composição dos lotes e propriedades adesivas:

<table>table see original document page 16</column></row><table>Continuação...

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Conclusão: A rivastigmina reduz a natureza coesiva em todos osadesivos, como selegilina (Exemplo. 1). Neste caso, também como com aselegilina, todos os adesivos do teste, com um valor de cisalhamento do a-desivo puro maior do que 1,5 horas e menor do que 15 horas e sem reticula-dores possuem um desempenho adesivo aceitável.

Exemplo 3 (Exemplo de Referência):

Avaliação de irritação dérmica em coelhos.

A irritação dérmica foi testada usando dispositivos de liberaçãotransdérmicos produzidos como descrito na "Descrição do processo de pro-dução" acima com adesivos acrílicos para a funcionalidade diferente e 15 %da selegilina, todos eles com o valor de cisalhamento de maior do que 1,5horas e menor do que 15 horas do adesivo puro e sem agentes reticuladores(ver a Tabela 3). Cada formulação foi testada em 6 coelhos, com avaliaçõesem 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h e 24 hs. O grau de adesão e resíduo de cola tam-bém foi avaliado com reações de pele em um estudo de um dia sem título.

Coelhos pertencendo à ninhada de Albino de Nova Zelândia é usado comomodelo dos animais. Segundo o protocolo, e depois de 14 dias da aclimati-zação, a pele de costas de 6 coelhos machos foi completamente pelada.Vinte e quatro horas depois um patch de cada formulação de 10,6 cm2 foicolado em cada coelho sobre a pele raspada, de acordo com um horário a-leatório.

Tabela 3: Composição dos lotes.

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A selegilina pura (25 μΙ_) foi usada como controle coberto pelafita Transpore (da 3M).

A irritação observada foi classificada de acordo com o seguintesistema de marcação:

A escala usada para marcar a eritema:

0: Nenhuma vermelhidão (eritema)1: Vermelhidão levemente definida.2: Vermelhidão bem definida.3: Eritema severo (vermelhidão intensa) até formação de leveescara (danos profundos).

As reações foram avaliadas como se elas cobrissem por inteiro aárea tratada (resultado máximo)

O índice de Irritação Dérmica (DII) foi calculado como a médiados dados individuais em cada avaliação.

Os resultados são mostrados nas Tabelas 4 a 7.Tabela 4:

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Todos os patchs do Lote 107 permaneceram 100 % aderidosdurante o período de utilização de 24 h, exceto o N0 2 (70 % aderidos).

Se os patchs forem removidos suavemente, eles não promovema vermelhidão pela força mecânica exercida. Nenhum resíduo de cola foideixado na pele depois da remoção do patch.Tabela 5:

Avaliação para Eritema de Pele para o lote SELSYN 108 (Patchs 11 a 16).

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Todos os patchs do Lote 108 permaneceram 100 % aderidosdurante o período de utilização de 24 h. Se os patchs forem removidos sua-vemente, eles transferem o adesivo para a pele e promovem alguma verme-lhidão pela força mecânica exercida.

Uma quantidade importante do resíduo de cola foi deixado napele depois da remoção do patch.

Tabela 6:

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Todos os patchs do Lote 109 permaneceram 100 % aderidosdurante o período de utilização de 24 h. Se os patchs forem removidos sua-vemente, eles não promovem a vermelhidão pela força mecânica exercida.

Nenhum resíduo de cola foi deixado na pele depois da remoçãodo patch.

Tabela 7:

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A fita Transpore (da 3M), usado para cobrir a selegilina deposi-tada sobre a pele, não desenvolveu reações de pele durante as 24 h de usoem qualquer dos coelhos de teste.Os índices de irritação dermatológica obtidos foram interpreta-dos seguindo a ISO/WD 10993-10:

Dll Categoria de Resposta0-0,4 desprezível0,5-1,9 suave2,0-4,9 moderado5,0-8,0 severo

Conclui-se que o lote 109, formulado com um adesivo acríliconão-funcional produz a irritação mais elevada, enquanto os lotes formuladoscom grupos funcionais -COOH ou -OH produzem uma irritação de mínimapara nula.

Exemplo 4 (exemplo de referência):

Permeação comparativa de dispositivos transdérmicos produzi-dos com adesivos acrílicos com diferentes funcionalidades, todos eles comvalores de cisalhamento menores do que 15 horas do adesivo puro e semagentes reticuladores, 10 % da base de selegilina e 90 % do adesivo.

Os dispositivos são produzidos tal como descrito na "Descriçãodo processo de produção" acima.

A composição dos lotes é mostrada na Tabela 8

Tabela 8:

Composição dos lotes:

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O produto comercial Emsam 40 mg, lote GP 0024, também foiusado para os ensaios de permeação. O Emsam contém 40 mg/40 cm2 deselegilina no adesivo acrílico.

As medições são realizadas em triplicata usando células de tipode VaIiaChien, com a agitação constante em um banho de água com umatemperatura fixa (34 °C). As partes circulares da pele intacta feminina huma-na (camada cómea, epiderme e aerme) com o diâmetro de 2 cm e 300 pmde espessura são usados. A solução usada consistiu em 5,5 mL de uma so-lução isotônica de tampão de fosfato ajustada ao pH = 6,0. As amostras sãocoletadas em 2 h, 4 h, 8 h, 12 h, 24 h e 48 horas depois do início do experi-mento e o teor de selegilina foi analisado por HPLC utilizando uma técnicaadequada.

Os resultados obtidos são mostrados nas figuras 2 e 3.

Exemplo 5:

Efeito de coadjuvantes não-voláteis em patchs formulados comum adesivo acrílico para valores de cisalhamento maiores do que 1,5 hora emenores do que 15 horas do adesivo puro e sem agentes reticuladores, efuncionalidade -COOH (DT 87-2353).a) Efeito do esqualeno.

Os lotes com 10,5 % de selegilina e as quantidades diferentesde esqualeno são produzidos tal como descrito na "Descrição do processode produção" acima, e a sua aparência geral foi avaliada (inspeção visual etátil feita para verificar a falta de homogeneidade, exsudação material damatriz adesiva seca, maciez excessiva, falta ou aderência excessiva e ou-tros atributos indesejáveis) na composição dos lotes e os resultados obtidossão mostrados na Tabela 9.

Tabela 9: Composição de lotes com quantidade diferente de esqualeno e

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Conclui-se que o uso do esqualeno como coadjuvante é ade-quado em até 15 %.

b) O efeito do polietileno glicol (PEG), citrato de trietila (TEC),Silicone 100, propileno glicol (PPG) e oleato de etila (EO).

O lotes com 12,5 % de selegilina e quantidades diferentes decoadjuvantes são produzidos como descrito na "Descrição do processo deprodução" e são avaliado como na parte (a). A composição dos lotes e osresultados obtidos são mostrados na Tabela 10.

Tabela 10:

Composição de lotes com quantidade diferente de coadjuvantese avaliação de sua aparência.

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Conclui-se que o PEG e o fluido de silicone não são adequadoscomo coadjuvantes porque eles produzem uma modificação marcante daspropriedades reológicas que afetam severamente o desempenho estruturaldo polímero adesivo.

PPG e EO são adequados somente em até 10 %. TEC é ade-quado em até 15 %.

Exemplo 6:

Desempenho adesivo de patchs com coadjuvantes adequados.

Os patchs carregados com aproximadamente 5 % de coadjuvan-tes diferentes adequados de acordo com Exemplo 5 e base de selegilina eum patch de referência sem coadjuvante são produzido como descrito na"Descrição do processo de produção" acima, usando DT 87-2353 como adesivo.

O coadjuvante usado em cada lote bem como os resultados dosexperimentos adesivos são mostrados na Tabela 11.

Tabela 11:

Composição e propriedades adesivas de patchs de selegilina carregadoscom coadjuvantes diferentes.

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Conclui-se que estes líquidos não-voláteis, como esperado, alte-ram as propriedades adesivas dos adesivos puros, mas considera-se queeles são adequados, porque os produtos possuem um valor de descolagemde 180° mais alto do que 0,118 (N/mm) (3N/inch) e um teste de cisalhamen-to com valor maior do que 5 minutos.

Exemplo 7:

Efeito de coadjuvantes não-voláteis adequados na perda de se-legilina durante a produção.

Os lotes com DT 87-2353 como adesivo, selegilina e quantida-des crescentes do esqualeno (SQ) e citrato de trietila (TEC) são produzidoscomo descrito na "Descrição do processo de produção" acima e foi medida aquantidade presente de selegilina depois da secagem. A quantidade decomponentes na formulação e a perda da selegilina depois da secagem emcada lote são mostradas na Tabela 12.

Tabela 12:

Quantidade de componentes na formulação e percentual de per-da de se egilina depois de secagem.

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O teor de selegilina foi analisado por HPLC utilizando de umatécnica adequada. O percentual de perda da selegilina no dispositivo depoisda secagem contra a quantidade do coadjuvante é visto na Figura 4.

Conclui-se que a adição do esqualeno e citrato de trietila, até 15%, diminui a quantidade da perda do fármaco ativo durante a secagem emum modo dependente da concentração.

Exemplo 8:

Efeito de coadjuvantes não-voláteis em patchs feitos com umadesivo acrílico possuindo um cisalhamento com valor menor do que 15 ho-ras para a rivastigmina.

Os lotes com DT 87-2353 como adesivo, 20,0 % de carga inicialde rivastigmina e quantidades crescentes de coadjuvantes são produzidostal como descrito na "Descrição do processo de produção" acima e foi medi-da a quantidade da rivastigmina presente depois que da secagem. As quan-tidades de coadjuvantes na formulação e da rivastigmina depois da secagemem cada lote são mostradas na Tabela 13.Tabela 13:

Quantidade de coadjuvante na formulação e de rivastigmina de-pois de secagem._

<table>table see original document page 26</column></row><table>

O teor de rivastigmina foi analisado por HPLC utilizando de umatécnica adequada.

O percentual de rivastigmina no dispositivo depois da secagemcontra a quantidade do coadjuvante é visto na Figura 5. Conclui-se que aadição de coadjuvantes selecionados, até 15 % diminuem a quantidade daperda de fármaco ativo durante a secagem em um modo dependente daconcentração.Exemplo 9:

Interação química entre a selegilina e os coadjuvantes selecio-nados.

As misturas binárias foram preparadas dissolvendo 1 % de sele-gilina no coadjuvante de interesse. As misturas são guardadas sete dias em40°C e as substâncias relacionadas são quantificadas com técnicas HPLCadequadas em comparação com a selegilina pura nas mesmas condições(controle).

A Tabela 14 mostra a pureza cromatográfica da selegilina emTEC e SQ e os percentuais de qualquer pico secundário mais alto do que0,05 %

Tabela 14:

Interação química entre a selegilina e os coadjuvantes selecionados.

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rrt = tempo de retenção relativo para o pico de selegilina.

Conclui-se que a base de selegilina é estável ao tratamento tér-mico porque nenhum pico mais alto do que 0,05 % é detectado. Nenhum doscoadjuvantes testados mostraram alta interação com a selegilina, embora oTEC mostre mais interação química com a selegilina do que o esqualeno.

Exemplo 10:

Avaliação do perfil de liberação in vivo de fármaco e irritaçãodérmica em coelhos.

O perfil de liberação in vivo e o teste de irritação dérmica foramrealizados usando dispositivos de liberação transdérmica produzidos comodescrito na "Descrição do processo de produção" acima com a selegilinacomo agente ativo e o dispositivo comercial Emsam (lote 6P00024).

a) Perfil de liberação in vivo.

O perfil de liberação in vivo foi previsto pela medição da selegili-na deixada no patch depois de sua aplicação em coelhos em 4 h, 8 h e 24horas de uso.

Coelhos masculino pertencendo à ninhada de Albino de NovaZelândia é usado como modelo de animais. De acordo com o protocolado, edepois da aclimatização, a pele das costas de 6 coelhos foi completamenteraspada. Vinte e quatro horas depois, em cada coelho 3 patchs de cada for-mulação de 10,6 cm2 são aplicados sobre a pele raspada, de acordo comum horário aleatório. A água foi oferecida a vontade, mas o alimento não foipermitido de 3 h antes da aplicação do patch até a remoção de patch (depoisde 24 h de uso), para evitar a influência potencial de quaisquer efeitos datiramina.

Os patchs são removido em 4 h, 8 h e 24 horas de uso, e ospatchs usados são mantidos congelados até os testes de Selegilina restante.As formulações testadas estão na Tabela 15.

Tabela 15:

Formulação testada na avaliação do perfil de liberação in vivo e na irritaçãotérmica em coe hos.

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Os resultados obtidos são mostrados na Figura 6:Os resultados mostram que o patch com uma formulação comoo Selsyn 087 (uma Selegilina de 12,5 % carregou o polímero COOH conten-do 5,5 % do esqualeno como líquido não-volátil), de acordo com presenteinvenção, possui um perfil de liberação de selegilina semelhante ao produtocomercial Emsam.

O fato de que o patch de acordo com presente invenção, Selsyn087, produziu uma liberação mais alta possui a vantagem de permitir a pos-sibilidade de projetar um patch menor do que o comercial real produzindo omesmo perfil de liberação de selegilina.

b) Irritação dérmica.

Escala usada para marcar o eritema:0: Nenhuma vermelhidão (eritema)1: Vermelhidão levemente perceptível.2: Vermelhidão bem-definida.

3: Eritema severo (vermelhidão intensa) até a formação de esca-ras leves (danos profundos).

As reações foram avaliadas como se elas estivessem cobrindo aárea total da pele tratada (resultado máximo)

Os resultados são mostrados nas Tabelas 16 e 17

Tabela 16:

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Tabela 17: Avaliação de Eritema de Pele para o Emsam (lote 6P00024) me-dido depois da remoção do patch.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

De acordo com a interpretação de Dll mostrado no exemplo 3,conclui-se que o patch de acordo com a presente invenção produz uma irri-tação insignificante.

Exemplo 11:

Biodisponibilidade e avaliação de irritação dérmica de dois ta-manhos diferentes de TDS selegilina de acordo com presente invenção, emseres humanos.

O estudo de biodisponibilidade foi realizado depois de uma doseúnica em sete voluntários machos saudáveis. Dados de segurança (dadosclínicos e de laboratório, local das reações, e efeitos sistêmicos colateraisadversos) e desempenho de patch são também registrados, como objetivosecundário.

O teste foi um teste aberto sem título, com dose única, aleatório,para estudo farmacocinético cruzado, que consistiu em 2 períodos do trata-mento de 24 h cada um, separados por um período de lavagem de 14 dias.As seguintes formulações foram testadas, Selsyn 15 cm2 (lote 80103) e Selsyn30 cm2 (lote 80102). A composição dos lotes é mostrada na Tabela 18.

Tabela 18:

Composição dos lotes usados para avaliação de biodisponibili-dade e avaliação de irritação dérmica.

<table>table see original document page 30</column></row><table>

Uma amostra de sangue da linha de referência foi obtida antesda aplicação do patch. Durante o uso de patch, as amostras de sangue sãoretiradas nos seguintes tempos: 2h, 3h, 4h, 8h, 12h, 18h e 24h. Uma amos-tra de sangue final foi coletada a 48 horas. (24 horas depois de remoção dopatch).

A adesão do patch foi avaliada em todas as partes do estudobem como a irritação dérmica, avaliada 15 a 30 minutos depois da remoçãodo patch.

Resultados.

a) Biodisponibilidade.

Uma relação proporcional foi obtida entre tamanho de patch eárea sob a curva da selegilina plasmática (vide a Figura 7).

Conclui-se que é obtido um dispositivo transdérmico com selegi-lina capaz de liberar a selegilina de uma maneira controlada durante 24 ho-ras com uma produção dependente do tamanho.

b) Irritação.

Nenhuma reação de pele na área da aplicação foi encontradaem 3 de 7 casos (43 %) de SELSYN 15 cm2 e em 6 de 7 casos comSELSYN 30 cm2 (86 %). A "vermelhidão fracamente percebida" (avaliação 1)foi observada em outros 3 de 7 casos (43 %) somente durante o tratamentocom SELSYN 15 cm2. "Vermelhidão definida" (avaliação 2) desenvolvida em1 de 7 casos (14 %) durante ambos os tratamentos SELSYN 15 cm2 eSELSYN 30 cm2 (pacientes diferentes). A extensão de tais reações, em rela-ção à área de aplicação, variou entre 50 % e 100 %. Nenhum dos pacientesqueixou-se a respeito desses achados.

Nenhuma das reações de pele observadas em todas as partesdo estudo é diagnosticada com grau 3 ("eritema de vermelhidão intensa") ougrau 4 ("vermelhidão intensa com escara leve e/ou com formação de bolhas")

A tolerabilidade total da pele para a formulação de patch de a-cordo com a presente invenção pode ser considerada como sendo bastante boa.

c) Aderência.

Para a avaliação de adesão foi empregada a classificação doFDA. Os resultados são mostrados na Tabela 19:

Tabela 19:

Perfil de Aderência do Selsyn TDS.

<table>table see original document page 31</column></row><table>1. essencialmente não são observados quaisquer descolamen-tos da pele.

2. descolamento de quaisquer das bordas do patch.

3. menos da metade do patch descolado da pele.

4. mais da metade do patch descolado da pele, mas sem cair.

5. patch completamente separado da pele.

Conclui-se que o desempenho da adesão foi aceitável.

Referências:

1) Am J Psychiatry 159:1869-1875, novembro de 2002.

2) Primary Psychiatry 13 (6): 61 -81, 2006.

Claims

1. Dispositivo monolítico para administração transdérmica de umcomponente farmacêutico ativo que é líquido a 25 °C, o dispositivo possuin-do uma camada matriz adesiva que inclui:o dito componente farmacêutico ativo que é selecionado da se-legilina e rivastigmina,um adesivo de polímero acrílico sensível à pressão possuindoum valor de cisalhamento entre 1,5 e 15 horas, eum coadjuvante não-volátil selecionado de esqualeno e citratode trietila presente na camada em uma quantidade de de 1 % a 15 % empeso,a camada matriz adesiva não contendo nenhum componenteatuando como um agente de reticulação do polímero acrílico,o dispositivo adicionalmente possuindo um filme de apoio sobreuma primeira face da camada adesiva e uma forração de liberação em umaface oposta da camada adesiva.

2. Dispositivo de acordo com reivindicação 1, em que polímeroacrílico adesivo sensível à pressão possui grupos funcionais selecionadosdos grupos funcionais carboxila (-COOH) e hidroxila (-OH).

3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 2, em que polímerode acrílico adesivo sensível à pressão possui o grupo funcional carboxila.

4. Dispositivo de acordo com o qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a quantidade do coadjuvante está em uma faixa de variação 2% para 15 %.

5. Dispositivo de acordo com o qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a camada da matriz adesiva compreende:a selegilina como o dito composto farmacêutico ativo, presentede 8 % a 12,5 % em peso, eo esqualeno como o dito coadjuvante não-volátil, presente de 1% a 10 % em peso, eo dito polímero de acrílico adesivo sensível à pressão que possuium valor de cisalhamento em uma faixa de variação de 1,5 h a 3 horas epossui grupos funcionais carboxila.

6. Dispositivo de acordo com a reivindicação 5, em que a cama-da matriz adesiva compreende:a selegilina como dito composto farmacêutico ativo, presente de-10 % a 12,5 % em peso, eo esqualeno como o dito coadjuvante não-volátil, presente de 2% a 6 % em peso.

7. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, em que a camada matriz adesiva compreende:a rivastigmina como dito composto farmacêutico ativo, presentede 12 % a 30 % em peso, eo esqualeno como o coadjuvante não-volátil, presente de 1 % a-10% em peso,e em que o dito polímero de acrílico adesivo sensível à pressãopossui um valor de cisalhamento em uma faixa de variação de 1,5 h a 3 ho-ras e possui grupos carboxila.

8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, em que a cama-da matriz adesiva compreende:a rivastigmina como o dito composto farmacêutico ativo, presen-te de 16 % a 30 % em peso, eo esqualeno como o coadjuvante não-volátil, presente de 2 % a-5 % em peso.

9. Dispositivo de acordo com o qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3, em que a camada matriz adesiva compreende:a rivastigmina como o dito composto farmacêutico ativo, presen-te de 12 % a 20 % em peso, eo esqualeno como o coadjuvante não-volátil, presente de 1 % a-10 % em peso,e em que o dito polímero acrílico adesivo sensível à pressãopossui um valor de cisalhamento em uma faixa de variação de 1,5 h a 3 ho-ras e possui grupos carboxila.

10. Método para produzir um dispositivo monolítico para admi-nistração transdérmica de um componente farmacêutico ativo que é líquido a-25°C, o dispositivo possuindo uma camada matriz adesiva que inclui:o dito componente farmacêutico ativo que é selecionado de se-legilina e rivastigmina,um adesivo de polímero acrílico sensível à pressão, tendo umvalor de cisalhamento entre 1,5 e 15 horas, e um coadjuvante não-volátilselecionado de esqualeno e citrato de tríetila presente na camada em umaquantidade de 1 % a 15 % em peso,a camada matriz adesiva não contendo nenhum componenteque atue como um agente de reticulação do polímero acrílico,o método incluindo as etapas de:compor o componente farmacêutico ativo, adesivo sensível àpressão, e o coadjuvante não-volátil para obter uma mistura homogênea;depositar a dita mistura homogênea sobre uma forração de libe-ração;secar a forração de liberação e a mistura homogênea em umatemperatura entre 50 0C e 100 °C, para formar uma camada adesiva na for-ração de liberação; eaplicação de um filme de apoio à camada adesiva.

11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o dito co-adjuvante não-volátil é o esqualeno.

12. Método de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que opolímero de acrílico adesivo sensível à pressão tem grupos funcionais car-boxila.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações dea 12, em que a camada da matriz adesiva compreende:a selegilina como o dito composto farmacêutico ativo, presentede 8 % a 12,5 % em peso, eo esqualeno como o dito coadjuvante não-volátil, presente de 1% a 10 % em peso, eo dito polímero de acrílico adesivo sensível à pressão possuídoum valor de cisalhamento em uma faixa de variação de 1,5 h a 3 horas epossui grupos funcionais carboxila.

14. Método de acordo com a reivindicação 13, em que a camadada matriz adesiva compreende:a selegilina como dito composto farmacêutico ativo, presente de 10 % a 12,5 % em peso, eo esqualeno como o dito coadjuvante não-volátil, presente de 2% a 6 % em peso.

15. Método de acordo com o qualquer uma das reivindicaçõesde 10 a 12, em que a camada da matriz adesiva compreende:a rivastigmina como o dito composto farmacêutico ativo, presen-te de 12 % a 30 % em peso, eo esqualeno como o coadjuvante não-volátil, presente de 1 % a 10 % em peso,e em que o dito polímero acrílico adesivo sensível à pressãopossui um valor de cisalhamento em uma faixa de variação de 1,5 h a 3 ho-ras e possui grupos funcionais carboxila.