JP5906302B2 - 作用剤層および作用剤変換層を含む経皮組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、35 U.S.C. § 119 (e)に従って下記の出願日に基づく優先権を主張する: United States Provisional Patent Application Serial No. 61/467,337, 2011年3月24日出願;それの開示内容を本明細書に援用する。
前記にまとめたように、経皮組成物を提供する。本発明の経皮組成物は、対象の皮膚の表面に局所適用した際に作用剤を対象に経皮送達するように構成された製剤である。本発明の組成物は2以上の層を含み、これら2以上の層は少なくとも作用剤層および変換層を含み、その際、これら2以上の層は、組成物を対象に局所適用した際に療法有効量の作用剤の複数日間の送達を対象に提供するように構成されている。
前記に概説したように、本明細書に記載する経皮組成物は作用剤層を含む。この作用剤層は、マトリックス中に存在するある量の作用剤を含有する。多様な作用剤が作用剤層中に存在できる。関心のあるものは、遊離塩基形では貯蔵安定性の低下を示す作用剤である。そのような薬剤には、塩基形の場合に低い融点(Tm)をもつ薬剤、たとえば120℃以下、たとえば90℃以下のTmをもつ薬剤を含めることができる。関心のある薬剤には、塩基形の場合に高い蒸気圧をもつ薬剤、たとえば0.01mmHg(25℃)以上、たとえば0.05mmHg以上の蒸気圧をもつ薬剤が含まれる。多種多様な作用剤が組成物中に存在でき、そのような薬剤には下記のものが含まれるが、それらに限定されない:プロピニルアミノインダン類、たとえばラサギリン(rasagiline);リバスチグミン(rivastigmine);メマンチン(memantine);アミノエステル類、たとえばベンゾカイン(benzocaine)、クロロプロカイン(chloroprocaine)、シクロメチカイン(cyclomethycain)、ジメトカイン/ラロカイン(dimethocaine/larocaine)、ピペロカイン(piperocaine)、プロポキシカイン(propoxycaine)、プロカイン/ノボカイン(procaine/novocaine)、プロパラカイン(proparacaine)、テトラカイン/アメトカイン(tetracaine/amethocaine);アミノアミド類、たとえばアルチカイン(articaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、シンコカイン/ジブカイン(cinchocaine/dibucaine)、エチドカイン(etidocaine)、レボブピバカイン(levobupivacaine)、リドカイン/リグノカイン(lidocaine/lignocaine)、メピバカイン(mepivacaine)、プリロカイン(prilocaine)、ロピバカイン(ropivacaine)、トリメカイン(trimecaine)など。
変換層(conversion layer)(すなわち、変換作用層(converting layer)、変換作用マトリックス、または作用剤変換層)は、組成物を皮膚に適用した際に作用剤層中の作用剤塩を遊離塩基形に変換する作用をもつ層である。変換層は、少なくとも貯蔵中、および皮膚接触または使用の前に、実質的に作用剤層より少量(たとえば、5%重量%以下、たとえば2.5%重量%以下、これは1%重量%以下を含む)の作用剤を含有することを特徴とし、ある場合には変換層は実質的に作用剤を含有しない(たとえば、0.9%重量%以下、たとえば0.5重量%以下、これは検出できる作用剤を含有しないことを含む)。変換層は変換剤を含有し、これは作用剤を塩形から遊離塩基形に変換するのを仲介できる(単独で、または1種類以上の他の成分との組合わせで)いかなる作用剤であってもよい。変換層中に存在できる、関心のある変換剤には、弱塩基が含まれる。弱塩基とは、10以下、たとえば9以下の塩基解離定数(Kb)をもつ塩基を意味する。いずれかの好都合な弱塩基、たとえばポリマー系弱塩基、たとえばカチオン性アクリルコポリマー、無機塩基、たとえば水酸化カルシウムなどを使用できる。関心のあるカチオン性アクリルコポリマーは2種類以上の異なるモノマー残基のポリマーであり、その際、それらの残基のうち少なくとも1種類はアクリル残基、たとえばアクリレートまたはメタクリレートであり、それらの残基のうち少なくとも1種類はカチオン性ペンダント基、たとえばアミノペンダント基を含み、その際、これらの特徴はそのコポリマーを構成する同一モノマー残基に含まれてもよく、異なるモノマー残基に含まれてもよい。希望する場合、カチオン性アクリルコポリマーはアミノ化メタクリレートコポリマーであってもよい。アミノ化メタクリレートコポリマーは、メタクリル酸ジエチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマーであってもよい。関心のあるものは、実質的にEudragit(登録商標)E100アミノ化メタクリレートコポリマーと同一のアミノ化メタクリレートコポリマーである。ここで用いる用語“実質的に同一”は、アミノ化メタクリレートコポリマーが組成物に対してEudragit(登録商標)E100アミノ化メタクリレートコポリマーと同一の機能的影響をもつことを意味する。ある場合には、アミノ化メタクリレートコポリマーはEudragit(登録商標)E100アミノ化メタクリレートコポリマーである。カチオン性アクリルコポリマーが存在する場合、その量は変換層の1から15重量%まで、たとえば2から10重量%まで−これは4から8重量%までを含む−の量で存在することができる。
たとえば本明細書に記載する作用剤層および変換層のうち少なくとも1つは、経皮吸収促進剤を含有してもよい。経皮吸収促進剤は、対象の皮膚による作用剤の吸収を助成することができる。経皮吸収促進剤は、作用剤の経皮吸収を助成できるだけでなく、対象の皮膚を通した作用剤の経皮透過を助成できるので、経皮透過促進剤と呼ぶこともできる。
ある態様において、経皮製剤は、作用剤層と変換層の間に配置された中間層、たとえば不織PET、微孔質ポリプロピレンなどを含む。ある態様において、中間層は速度制御膜であってもよい。速度制御膜は、所望の総量(すなわち、目標とする投与量)の作用剤が投与されるまで経皮製剤から実質的に一定の速度で作用剤が放出されるように、皮膚を通して長期間投与される作用剤の量を調節する。
前記にまとめたように、本明細書に記載する経皮組成物は多層構造をもつ。多層構造とは、組成物がバッキング(たとえば、以下に記載するもの)のほかに組成の異なる2以上の別個の層を含むことを意味し、その際、組成物の別個の層の総数は2以上、たとえば3以上であってもよく、これは4以上、たとえば5以上を含む。ある場合には、別個の層の数は2から5まで、たとえば2から4までの範囲であってもよく、これは2から3までを含む。たとえば、あるものは変換作用層が第1と第2の変換層の間に存在する構造をもつことができる。前記に述べたように、組成物中の各層の厚さは希望に従って同一でも異なってもよい。
前記にまとめたように、関心のある経皮組成物はバッキング(すなわち、支持層)を含んでもよい。バッキングは、対象の所望の局所位置と密着させることができる程度に柔軟であってよい。バッキングは、作用剤を吸収せず作用剤を支持体の側から放出させない材料から作成することができる。バッキングは不織布、織布、フィルム(シートを含む)、多孔体、発泡体、紙、フィルムを不織布または織布に積層することにより得られる複合材料、およびその組合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
ある態様において、作用剤層(すなわち、マトリックス)上に、具体的には、バッキング層がある場合にはそれから遠位(すなわち、反対側)の作用剤層面に、剥離ライナーを付与する。剥離ライナーは、作用剤層の保護を助成する。剥離ライナーは、ポリエチレンコートした上質紙、ポリオレフィンコートしたグラシン紙、ポリエチレンテレフタレート(ポリエステル)フィルム、ポリプロピレンフィルムなどの片側をシリコーン処理で処理することにより作成できる。剥離ライナーは、希望に従って、たとえば対象に適用した際に変換層または作用剤層のいずれが皮膚に接触するようにその組成物が構成されているかに応じて、変換層または作用剤層の表面と接触させることができる。たとえば、適用した際に作用剤層が皮膚に接触するようにその組成物が構成されている場合、剥離ライナーは作用剤層の表面と接触するであろう。あるいは、適用した際に変換層が皮膚に接触するようにその組成物が構成されている場合、剥離ライナーは変換層の表面と接触するであろう。
経皮組成物製品の使用方法は、関心のある標的状態、たとえば後記の有用性のセクションに記載する状態に対して対象を処置するために、有効量の作用剤を対象に投与することを含む。“処置する”または“処置”とは、対象が罹患している状態に関連する症状を少なくとも抑制または改善することを意味し、その際、抑制および改善は、処置される状態に関連するパラメーター(たとえば症状)の大きさを、少なくとも軽減することを表わすために広い意味で用いられる。したがって、処置には、その状態が完全に阻害され、たとえば発現阻止され、または停止し、たとえば終止し、これにより対象がもはやその状態を経験しない状況も含まれる。したがって、処置にはある状態の阻止および管理の両方が含まれる。
本発明の経皮組成物は、作用剤、たとえばプロピニルアミノインダン類、たとえばラサギリンを経皮投与することにより対象が有益性を受けるいずれかの用途に有用である。ラサギリンおよび/またはそれの塩類は、多種多様な疾病状態、たとえば下記の処置に有用であるが、それらに限定されない:パーキンソン病、アルツハイマー病、記憶障害、発作、ならびに他の障害、たとえばU.S. Pat. Nos.: 5,387,612; 5,453,446; 5,457,133; 5,668,181; 5,576,353; 5,532,415; 5,599,991; 5,786,390; 5,519,061; 5,891,923; 5,744,500および6,316,504に記載のもの;それらの内容を本明細書に援用する。処置とは、対象が罹患している状態に関連する症状を少なくとも改善するのを達成することを意味し、その際、改善は、処置される状態に関連するパラメーター(たとえば症状)の大きさを少なくとも軽減することを表わすために広い意味で用いられる。したがって、処置には、病的状態または少なくともそれと関連する症状が完全に阻害され、たとえば発現阻止され、または停止し、たとえば終止し、これにより対象がもはやその状態または少なくともその状態を特徴づける症状に罹患しない状況も含まれる。
本明細書に記載する特定の方法を実施する際に使用するためのキットも提供される。特定の態様において、キットは前記に述べた1種類以上の経皮組成物を含む。特定の態様において、キットは前記に述べた粘着性オーバーレイを含む。ある態様において、キットは多層、たとえば薬物を含有する層、ならびに薬物および他の賦形剤を含有しても含有しなくてもよい層を含む。2種類以上の組成物を含有する特定のキットにおいて、組成物は個別にパッケージされてもいてよく、あるいは共通の容器内に存在してもよい。
特定の態様において、作用剤はプロピニルアミノインダン類、たとえばラサギリンである。本発明の態様は、他の経皮ラサギリン製剤の欠点を克服する。ラサギリンは療法有効量を長期間、たとえば7日間に及び送達するために、遊離塩基形で皮膚を透過しなければならない。ラサギリン遊離塩基は室温で安定でなく、室温貯蔵中に急速に分解する可能性がある。したがって、ラサギリン遊離塩基を製剤中に使用するのは実現可能な選択肢ではない。一般にラサギリン塩はより高い融点をもち、より安定であるので、分解問題に対処するために塩形のラサギリン、たとえばメシル酸ラサギリンを本発明の製剤中に使用する。塩形の薬物は皮膚を通る透過速度がきわめて低いので、本発明のパッチは、ラサギリン塩から塩基への変換を助成するために、弱塩基、たとえばEudragitまたはジメチルトリアミンを製剤中に含有する。さらに、塩から塩基への変換を平均化してバースト送達を避けるために、本発明の態様はさらに、カルボキシル化された成分、たとえばカルボキシル化された官能基を含む感圧接着剤、またはカルボキシル化された官能基を含む低分子量成分、たとえば有機酸を利用することができる。これらの態様において、弱塩基、活性なカルボキシル化された成分の間の相互作用が、皮膚を通した薬物、たとえばラサギリンの最適送達を提供する。
薬物、賦形剤、および有機溶媒中の接着剤原液(一般に、酢酸エチル、および/またはメタノール、エタノール、トルエン中30〜60重量%の固形分)を混合方法に従って混合することにより、製剤を調製した。均一な混合物が形成されると、溶液を剥離ライナー(シリコーン処理した2〜3ミルのポリエステルシート)上に注ぎ、65℃〜80℃で10〜90分間乾燥させた。これらの粘着フィルムをPETバッキングに積層した。フラックス実験前に薬物層と変換層を一緒に積層することにより最終製剤を作成した。
ヒトの死体皮膚を用い、表皮層(角質層および表皮)を皮膚膜として全厚皮膚から分離した。アーチパンチで約2.0cm2の最終直径に試料を打ち抜いた。剥離ライナーを取り除き、このシステムを、薬物接着層を角質層に向けて表皮/角質層の上に配置した。接着層と角質層が良好に接触するように、穏やかな圧力をかけた。フランツセル(Franz cell)の供与側と受容側を互いにクランプで留め、pH6.5のリン酸緩衝液を含有する受容溶液をフランツセルに添加した。実験期間中、セルを33℃に保持した。受容溶液の試料を規則的間隔で採取し、作用剤濃度をHPLCにより測定した。シンク条件を維持するために、取り出した受容溶液の代わりに新鮮な溶液を入れた。時間に対する受容コンパートメント内薬物累積量のプロットの傾きから、フラックスを計算した。
A.アクリレート系接着剤中のメシル酸ラサギリンのフラックス:2層設計
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図2にグラフで提示する。1層設計と比較して、2層設計は初期にはより低いフラックスをもち、より平坦な送達プロフィールを示す。これらのデータは、変換剤E100を用いないとフラックスがはるかに低いことも示す。
1.E100はEudragit E100(Evonik)である;
2.Duro-Tak 2100(Henkel)およびGelva 7883(Cytec)は両方ともアクリレート系感圧接着剤である。
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図3にグラフで提示する。この実験では、薬物層を皮膚に接触させた試料と変換層を皮膚に接触させた試料との比較を行なった。薬物層が皮膚接触層である場合、より高いフラックスがみられた。
2.E100はEudragit E100(Evonik)である。
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図4にグラフで提示する。この実験では、異なる薬物装填量および異なる接着剤比をもつ試料間の比較を行なった。
2.E100はEudragit E100(Evonik)である。
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図5にグラフで提示する。この実験では、構造支持および/または速度制御の両方として作用できる膜を含む試料と含まない試料との比較を行なった。
2.E100はEudragit E100(Evonik)である;
3.Celgard 2400はCelgardからのものであり、構造支持および/または速度制御の両方として作用する。
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図6にグラフで提示する。この実験では、変換剤E100を用いた試料と用いなかった試料との比較を行なった。
2.E100はEudragit E100(Evonik)である。
前記のプロトコルを用いて、以下にまとめる2層パッチを作成した。
2.Duro-Tak 2100、Duro-Tak 2052、Duro-Tak 900a、Duro-Tak 9301(Henkel)、Gelva 7883およびGelva 2999 (Cytec)はアクリレート系感圧接着剤である;
3.BHTは抗酸化剤ブチル化ヒドロキシトルエンである。
Claims (20)
- 作用剤であるプロピニルアミノインダンを、非カルボキシル化ポリマーを含むマトリックス中に含む作用剤層;および
弱塩基を、カルボキシル化された成分を含むマトリックス中に含む変換層
を含む経皮組成物。 - 作用剤が塩として存在する、請求項1に記載の経皮組成物。
- プロピニルアミノインダンがN−プロパルギル−1−アミノインダンである、請求項1に記載の経皮組成物。
- 変換層のカルボキシル化された成分がアクリル系カルボキシル化ポリマーである、請求項1に記載の経皮組成物。
- アクリル系カルボキシル化ポリマーが、DuroTak(登録商標)87−2100感圧接着剤中に存在するアクリル系カルボキシル化ポリマーである、請求項4に記載の経皮組成物。
- 変換層のカルボキシル化された成分が低分子量有機酸である、請求項1に記載の経皮組成物。
- 低分子量有機酸が酢酸である、請求項6に記載の経皮組成物。
- 変換層の弱塩基がカチオン性アクリルコポリマーである、請求項1に記載の経皮組成物。
- カチオン性アクリルコポリマーがアミノ化メタクリレートコポリマーである、請求項8に記載の経皮組成物。
- アミノ化メタクリレートコポリマーがメタクリル酸ジエチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマーである、請求項9に記載の経皮組成物。
- アミノ化メタクリレートコポリマーがEudragit(登録商標)E100アミノ化メタクリレートコポリマーである、請求項10に記載の経皮組成物。
- 作用剤層のマトリックスがカルボキシル化ポリマーを含む、請求項1に記載の経皮組成物。
- 経皮組成物が感圧接着剤を含む、請求項1に記載の経皮組成物。
- 経皮組成物が透過促進剤を含む、請求項1に記載の経皮組成物。
- 経皮組成物が作用剤層と作用剤変換層の間に速度制御層を含む、請求項1に記載の経皮組成物。
- 組成物が少なくとも1つの追加層を含む、請求項1に記載の経皮組成物。
- 経皮組成物が長期間にわたって作用剤の一定フラックスを示す、請求項1に記載の経皮組成物。
- 長期間にわたる作用剤の一定フラックスを達成するのに十分な様式で対象の皮膚表面に適用するための請求項1〜17のいずれか1項に経皮組成物。
- 長期間が72時間以上である、請求項18に記載の経皮組成物。
- 2種類以上の経皮組成物を含み、その際、それぞれの経皮組成物が
プロピニルアミノインダンを、非カルボキシル化ポリマーを含むマトリックス中に含む作用剤層;および
弱塩基を、カルボキシル化された成分を含むマトリックス中に含む変換層
を含む、キット。
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