KR20140131963A - 다공성 미립자들을 포함한 경피 장치 - Google Patents

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KR20140131963A
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이사벨 리베로 도 쌍또
미세르 쑤르나끄
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Abstract

본 발명은 활성성분, 특히 니코틴을 함유할 수 있는 미세다공성 입자들을 포함하는 경피장치, 및 특히 금연 치료용 약물로서의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 활성성분이 충전된 미세다공성 입자들을 포함하는 경피장치 제조방법에 관한 것이다.

Description

다공성 미립자들을 포함한 경피 장치{TRANSDERMAL DEVICE INCLUDING POROUS MICROPARTICLES}
본 발명은 다공성 중합체 미립자들 및 경피 전달 시스템에서 니코틴과 연관된 사용에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 다공성 미립자들을 함유한 경피 장치 및 약물로서의 사용에 관한 것이다.
여러 군의 고체 중합체들 (폴리아미드, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아크릴, 폴리염화비닐리덴, 가교화 공중합체, 염화비닐, 등)이 구조화제, 질감제, 피지흡수제, 및 피지흡착제 (mattifying agent)로서 화장품에 사용된다. 이러한 경우, 적용을 용이하게 하고, 특정 관능적 특성을 부여하거나 또는 활성성분의 국부적 전달이 가능하도록 화장품을 조성하는 것이 중요하다.
Advanced Polymer Systems 회사 특허에 개시된 기술을 이용하여 중합에 의해 고체 다공성 입자들 또는 미립자들을 얻는 것이 가능하다 (예를들면 US 5,145,675 및 US 5,156,843).
Advanced Polymer Systems 회사 특허에 의한 중합체들은 특히 예컨대 스티렌, 디비닐벤젠, 메틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 4?비닐피리딘, 라우릴 메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 글리콜 디메타크릴레이트와 같은 단량체 단위들로 구성된다. 미립자 형태의 가교화 메틸 메타크릴레이트/에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 공중합체 기반 특정 중합체는 Microsponge®라는 명칭으로 시판된다.
이러한 다공성 입자들의 단위 크기는 10 내지 400 μm이고 따라서 물리적으로 다량의 활성성분들을 포획할 수 있고 실질적으로 제어 방식으로 시간 경과에 따라 이들을 방출할 수 있다. 예를들면, 전형적인 25 μm Microsponge® 구체는 250,000개까지의 세공들을 가지므로, 총 세공 용적은 거의 1 ml/g이다. 때로, 이러한 성능은, 생성물의 m2/g로 표현되는 비표면적 측정값으로 특정된다. 이들 크기로 인하여, 이러한 미립자들은 각질층을 통과할 수 없다. 이러한 활성제들은 단순 확산으로 또는 알려진 여러 자극들 (기계적 마찰, 수화, pH, 온도)에 의해 방출된다.
이러한 기술은 국소 약제 조성물 (크림, 젤, 로션, 파우더, 비누, 등) 또는 미용제품에 특히 적합하다. 상기 경우에, Microsponge® 제품은 피부 내성을 개선한다. 예를들면, 의료용 피부과 화장품에서, 과산화벤조일 (NeoBenz®), 트레티노인 (Retin A® Micro), 플루오로우라실 (Carac® 0.5%) 또는 레티놀 및 히드로퀴논 (EpiQuin® Micro)기재의 여러 제품들이 젤 또는 크림 형태로 시판된다. 이들 각각의 약물에서, 추가적인 이점은 피부 또는 표피 표면에서 활성성분 양을 최대화시키면서도, 진피로 통과되는 양을 줄일 수 있다는 것이다.
Microsponge® 기술을 필요로 하는 조성물들이 알려져 있고; 예를들면 US 5,145,675 및 EP 0306236에서 소정의 물질들 예컨대 선스크린, 방충제, 피부 스테로이드 예컨대 플루오시노니드 또는 과산화벤조일, 진정제, 탈모방지제 예컨대 미녹시딜 또는 비타민의 확장되고 제어된 방식의 피부 국소 전달방법이 개시된다. 사용되는 다공성 지지체들은 예를들면 WO 88/01164에 기재되고, 즉 스티렌 및 디비닐벤젠의 공중합체 또는 메틸 메타크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 공중합체 또는 4-비닐피리딘 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 공중합체이다. 미립자들은 세공형성제 존재에서 현탁 중합의 제1단계에 이어, 활성성분의 최종 통합 전에 이러한 세공형성제를 추출하는 단계로 얻어진다.
Microsponge® 기술은 경피 장치의 조합물에 사용되지 않는다.
경피 전달시스템, 또는 경피장치, 또는 패치는, 피부 경로를 이용하여 활성성분을 정제 또는 시럽과 같이 소화계를 거치지 않고 혈관계에 직접 투여한다.
경피 전달시스템은 의료 목적으로 활성 물질을 피부로 투여할 수 있는 접착 장치이다.
이러한 시스템은 사용의 편리성 외에도 많은 이점들을 가진다.
먼저, 위액, 간 대사 또는 장관에 의한 약물 분해 위험성이 없다는 것이다. 특히 간이 보유할 수 있는 분자들을 패치 형태로 제공하는 것이 유리하다. 실제로, 경구 투여될 때 제거하거나 저장하면, 치료 목적에서 변질되고 효력이 상실된다. 동시에, 패치는 물질 섭취와 관련된 소화불량의 위험성을 제거한다. 마지막으로, 혈관계에서 농도 피크를 보이는 다른 장치들과는 달리, 패치는 활성 물질들을 시간에 따라 양호하게 조절하면서 방출한다. 따라서, 체내에서 약물의 농도는 상대적으로 일정하게 유지된다.
이에 따라 부작용 (예를들면 소화불량), 간 대사 (1차통과효과) 및 약물의 장관 분해가 감소된다. 오늘날, 상당히 많은 패치들이 다양한 치료에 사용된다. 금연의 경우, 특히 패치를 이용하여 니코틴이 투여된다.
활성성분 방출 기작 및 패치 구성에 따라 분류되는 여러 유형의 니코틴 패치들이 존재한다(국소 약물 생체이용률, 생물학적 동등성 및 침투, V.P. Shah 및 H.I. Maibach, Springer 공표, 1993, 53쪽). 나열된 6 카테고리들 중, 니코틴-기재의 패치들은 단독 또는 조합되어 카테고리 II, IVa 및 IVc에 속한다. 니코틴을 점착제 (adhesive)에 직접 조합하는, 본 발명과 같은 유형 IVa 패치는, 예를들면, 데포 영역을 가지는 유형 II 패치들과는 달리, 두께가 얇고 전체 표면을 통과하는 활성성분의 균일적 분포로 인하여 이러한 예외적인 경우 적당한 크기로 절단할 수 있다는 이점들이 있다.
패치들을 이용하면 물질의 경피 흡수로 인하여 사용 내내 약물 주입량 (dosing)을 정확하게 조절할 수 있는 이점을 충족시킨다. 이러한 현상은 피부 표면에서 제1 모세혈관층으로의 물질 이동과 연관된다. 그러나 표피를 침투할 수 있는 분자들은 드물다. 현재, 패치에 의해 투여될 수 있는 일부 만이 알려져 있다.
실제로, 피부가 통과할 수 없는 장애가 되지 않는 물리화학적 특성들을 가져야 한다; 무엇보다도, 분자량은 500 달톤 미만이고, 융점은 100℃ 미만이어야 한다. 또한, 패치 내의 후보 물질들은 몰론 임의의 알레르기 반응을 피하기 위하여 피부가 견딜 수 있어야 한다.
니코틴의 물리화학적 특성들은 경피 투여에 있어서 문제가 된다; 실제로, 니코틴 베이스는 유성 물질이고 피부 표면을 신속하게 통과하여 제1 모세혈관층에 도달한다. 또한, 강한 독성 물질이다. 따라서, 패치가 첩부되면, 패치에 담긴 모든 니코틴이 수분 내에 체내로 통과되지 않아야 한다: 혈액 내 농도는 치료함량으로 12 또는 그 이상의 시간 동안 혈액에 유지되어야 한다. 이러한 이유로, 니코틴은 니코틴 전달을 조절할 수 있는 조성의 패치 내에 조합되어야 한다. 또한, 픽 확산 법칙이 적용되어 시간 및 패치 평방 센티미터 당 마이크로그램으로 표현되는 니코틴이 조합되는 (associated) 패치 조성물에 의한 니코틴 투여 속도를 결정한다. 주입량 및 시간 경과에 따른 투여 일관성은 매우 정확하게 조절된다. 일반적으로, 활성성분이 표피를 통과하여 순환 혈액에 이르는 시간에 상당하는 잠재기 후, 농도는 기하 급수적으로 증가하여 패치에 의해 결정되는 수치에 해당하는 평형에 이른다. 이러한 농도는 패치를 제거하거나 활성 물질이 소모될 때까지 유지된다.
또한, 환자가 불내증을 보이면 패치를 사용하는 치료는 쉽게 중단할 수 있다. 니코틴의 경우 약물 또는 일시적 처방 물질 전달을 중단하기 위하여 떼어내는 것으로 족하다. 패치의 주요 이점은 사용 용이성 및 시간 경과에 따른 활성성분의 조절 전달에 있다.
니코틴 방출 역학 조절의 난점 측면에서, 조절 막들 또는 고체 미립자들을 가지는 여러 장치들이 개시된다. 예를들면, EP 708627에서, 니코틴 패치는 지지체층, 니코틴 및 중합체의 혼합물로 구성되는 기질층을 포함하고, 상기 패치의 평균 니코틴 전달 속도는 50 μg/cm2/h 이상이다. 특허 EP 708627의 조성물은 실리콘 유형의 접착제 실리카 유형의 고체 입자들을 사용한다.
다른 니코틴 패치 조성물도 알려져 있고, 예컨대 US 5,725,876에서 아크릴-유형 기질 (matrix) 니코틴 패치가 개시되고, 이는 점토를 포함하여 장치 부착을 개선시킨다. 이들 두 예시들에서, 개시된 고체 미립자들은 본 발명에서와 같은 다공성 중합체들이 아니다.
본 출원인은 현존 장치들을 대체할 수 있는 자기(self)-점착성 경피 장치를 연구하였다. 본 출원인은 니코틴 방출을 조절할 수 있으면서도 “점착제 내의 약물” 유형의 기질 패치의 속성들 예컨대 얇은 두께 및 작은 크기뿐 아니라 종래보다 더욱 간단하고 저렴한 제조방법을 가지는 경피 장치를 연구하였다.
본 출원인은 현존 자기-점착성 경피 장치들이 제공하지 못하였던 기술적 문제들을 해결하였다:
- 점착 기질에서 니코틴의 균일 분포 (homogeneous distribution)가 달성되는 패치 획득, 따라서 예외적인 경우 패치는 적합한 크기로 절단될 수 있다;
- 니코틴으로 인하여 유발되는 가소화 조절, 이로써 점착 기질의 부착이 유지된다;
- 더 얇고, 더욱 유연한 패치로 인한 편의성 개선, 따라서 사용에 더욱 편리하다.
또한, 경피 장치와 관련된 바람직한 측면들이 달성된다:
- 새로운 기질 지지체로 니코틴 방출 조절 (중독과 같은 심장 및 피부의 부작용과 같은 너무 빠른 방출을 피하도록 최소한으로 조절);
- 부착 및 피부 내성 관점에서 양호한 품질;
- 패치 수명은 제품의 초기 물리화학적 특성들과는 무관;
- 니코틴-상용성 성분들의 선택;
- 투명 패치 달성 (상처 또는 국소적 부위 관찰이 가능).
놀랍게도, 본 출원인은 경피 전달 시스템에서 니코틴이 충전된 고체 중합체 다공성 미립자들을 이용하면 많은 이점들, 특히 니코틴의 조절 방출 및 점착 기질에서의 활성성분 균일 분포가 달성된다는 것을 알았다. 또한, 완전히 예상외의 방식으로 이러한 미립자들을 이용하면, 패치 부착력을 높이고 (특히 누출 위험성 및 패치 제거 후 피부에 남은 기질 잔류량을 감소) 및 패치의 점착 침입력 (aggressiveness)을 줄일 수 있다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명에 의한 경피 장치 제조방법을 제공하는 것이다.
특히 단량체 단위들 예컨대 스티렌, 디비닐벤젠, 메틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 4-비닐피리딘, 라우릴 메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트 및/또는 글리콜 디메타크릴레이트로 구성되는 미세다공성 고체 중합체들을 사용하면, 점착제 내에서 매우 양호한 니코틴 분산 및 상용성을 보인다 (활성성분 분해, 착색이 발생되지 않는다).
또한, 본 발명에 의한 니코틴 패치는 코팅/건조 시스템에서 단 1회 통과하면 족한 단층 패치이므로 본 발명에 의한 조성물 제조방법은 국소 약물 생체이용률, 생물학적 동등성 및 침투 (V.P. Shah 및 H.I. Maibach, Springer 공표, 1993, page 53)에 기재된 소정의 현존 자기-점착성 경피 장치들 예컨대 Nicotinell® 패치 제조보다 더욱 간단하다.
또한, 본 발명의 목적은 현존 소정의 경피 니코틴-방출 장치들과는 다르다. 실제로, 후자의 경우에는 절단할 수 없고, 또한, 시간 경과에 따라, 패치에서 니코틴 분포는 이질화된다. 시간이 지나면, 선행의 일부 패치들에서 니코틴 감소 및 동심적 분포가 관찰된다.
본 발명에 의한 경피 패치는 기질 부분 전체에 걸쳐 균일한 니코틴 분포을 가진다. 이러한 특성으로 환자들은, 특히 패치가 더욱 얇아지고, 성능을 변화시키지 않고도 패치를 절단하여 투여량을 줄일 수 있으므로 사용이 더욱 편리하다.
본 발명에 의한 조성물의 특성들 및 이점들은 더욱 하기된다.
도 1 및 2: 본 발명에 의한 조성물에서 미세다공성 고체 중합체 (Microsponge®) 존재의 효과를 보이는시험관내 침투 역학.
도 3: 사용 점착제에 의한 점착 단층 조성물 및 침투 결과.
도 4: 본 발명에 의한 조성물에서 고체 미세다공성 중합체 Microsponge® 또는 Polytrap® 존재 효과의 동질성을 보이는시험관내 침투 역학.
본 발명은, 지지체층 및 자기-점착성 기질층의 조합체 (association), 및 탈착가능한 보호필름을 포함하는 자기-점착성 경피 장치에 관한 것이고, 상기 자기-점착성 기질층은, 자기-점착성 기질층 총 중량에 대하여:
a. 아크릴산 또는 아크릴레이트 유형의 중합체들, 실리콘 유형의 중합체들, 비닐 아세테이트 유형의 중합체들, 천연 또는 합성 검들, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 65 내지 93중량%의 적어도 하나의 자기-점착성 중합체;
b. 활성성분을 함유하고, 스티렌, 디비닐벤젠, 메틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 4-비닐피리딘, 라우릴 메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 글리콜 디메타크릴레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 단량체에서 선택되는 단량체 단위들로 구성되는 2 내지 15중량%의 적어도 하나의 미세다공성 고체 중합체; 및
c. 5 내지 20중량%의 활성성분을 포함한다.
“조합체”란 본 발명에 의한 장치의 층들이 서로 직접 접촉되고 적층되어 쉽게 분리되지 않고 특히 의도적인 개입 없이 나누어지지 않는 전체적으로 하나를 구성하는 것을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 패치는 점착성 단층 타입이다.
“본 발명에 의한 지지체층”이란 패치 분야에서 전형적으로 사용되는 임의의 지지체층을 의미한다. 바람직하게는, 지지체층은 다층 필름으로 적어도 하나의 층은 폴리에스테르 층이고 적어도 하나의 다른 층은 폴리에틸렌-계 또는 비닐 아세테이트 에틸렌-계 층이다. 바람직하게는, 지지체층은 투명하다.
“탈착가능한 보호필름”이란 장치 사용 전 장치의 기질을 보호할 수 있는 모든 탈착가능한 보호필름을 의미한다. 경피 장치 분야에서 전형적으로 사용되는 이러한 필름은 당업자에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는, 이러한 필름은 실리콘 처리된 폴리에스테르로 제조된다.
본 발명에 의한 기질층은 자기-점착성이다. “자기-점착성”이란 본 발명에 의한 장치를 대상체, 예를들면 피부에, 안정한 방식으로, 기타 결합 수단 없이 부착할 수 있는 기질층을 의미한다. 바람직하게는, “자기-점착성”이란 장치를 피부에 적어도 12 시간, 바람직하게는 약 12 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 약 24 시간 동안 부착할 수 있는 기질층을 의미한다.
본 발명에 의한 기질층은 65 내지 93%, 바람직하게는 75 내지 85중량%의 적어도 하나의 자기-점착성 중합체를 포함하고, 이는 아크릴산 또는 아크릴레이트 유형 중합체들, 실리콘 유형의 중합체들, 비닐 아세테이트 유형 중합체들, 천연 또는 합성 검들, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물에서 선택된다.
“합성 검”이란 특히 본 발명에서 탄성체 군에서 선택되는 검들, 예를들면 스티렌, 스티렌-이소프렌-스티렌 (SIS), 폴리스티렌-부타디엔-스티렌 (SBS) 또는 스티렌-에틸렌/부틸렌-스티렌 (SEBS)을 의미한다. “천연 검”이란 모든 유형의 천연 검들 예컨대 카라기난 검 또는 구아검을 의미한다.
바람직하게는, 기질층은 아크릴산 또는 아크릴레이트 유형의 적어도 하나의 중합체를 포함한다.
본 발명에 의한 아크릴산 또는 아크릴레이트 유형의 중합체는 바람직하게는 비닐 아세테이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 아크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, tert-옥틸 아크릴아미드, 2-히드록시 에틸 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군, 더욱 바람직하게는 아크릴산, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 단량체들로 구성된다.
실시태양에서, 본 발명에 의한 자기-점착성 중합체는 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체이다.
본 발명에 의한 기질층은 자기-점착성 기질층 총 중량 기준으로2 내지 15%, 바람직하게는 5 내지 12중량%의 적어도 하나의 미세다공성 고체 중합체를 더욱 포함하고 이는 활성성분을 함유한다.
본 발명에 의한 “활성성분을 함유하는”이란 미세다공성 고체 중합체가 활성성분을 흡착하여 함유하는 것을 의미하고, 따라서 활성성분은 중합체에 조합된다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 미세다공성 고체 중합체는 자유 미세다공성 고체 중합체 중량에 대하여 15% 내지 400% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 예를들면 50 내지 150%, 100% 또는 140중량%의 활성성분을 함유한다. 본 발명에 의한 미세다공성 고체 중합체들은 바람직하게는 활성성분과 혼합하여 단순히 접촉 (흡착)하여 이를 함유한다.
본 발명에 의한 활성성분 함유 미세다공성 고체 중합체는 바람직하게는 중합체 또는 가교화 공중합체 유형의 고체 다공성 미립자들이다 (미세다공성 고체 중합체).
바람직하게는, 상기 미세다공성 고체 중합체는 스티렌, 디비닐벤젠, 메틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 4-비닐피리딘, 라우릴 메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 글리콜 디메타크릴레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 단량체 군에서 선택되는 단량체 단위들로 구성된다.
바람직하게는, 미세다공성 고체 중합체는 메틸 메타크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 단량체 단위들로 구성된다. 이러한 중합체는 특히 Microsponge® 상표로서 상업적으로 입수될 수 있다. 대안으로, 미세다공성 고체 중합체는 라우릴 메타크릴레이트 및 글리콜 디메틸 메타크릴레이트의 단량체 단위들로 구성된다. 이러한 중합체는 특히 Polytrap® 상표로서 상업적으로 입수될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 자기-점착성 경피 장치는 메틸 메타크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 단량체 단위들로 구성되는 미세다공성 고체 중합체 또는 라우릴 메타크릴레이트 및 글리콜 디메틸 메타크릴레이트의 단량체 단위들로 구성되는 미세다공성 고체 중합체 외의 미세다공성 고체 중합체를 함유하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 미세다공성 고체 중합체는 평균 크기가 1 μm 내지 100 μm, 바람직하게는 5 μm 내지 50 μm, 더욱 바람직하게는 15 μm 내지 30 μm인 미립자들 형태로 제공된다. 평균 크기는 특히 레이저 입자-크기 분석기, 예를들면 특히 건식 상태에서 0.2 μm 내지 2000 μm 범위의 입자들을 측정하는 Malvern Mastersizer 2000으로 측정된다.
본 발명의 실시태양에서, 본 발명에 의한 미세다공성 고체 중합체의 총 세공 용적은 0.5 내지 3 ml/g, 바람직하게는 1 내지 2 ml/g이다.
기타 실시태양에서, 상기 미세다공성 중합체의 입자 (granular) 세공 용적은 0.2 내지 3 ml/g, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 ml/g, 더욱 바람직하게는 0.7 내지 1.0 ml/g이다.
총 세공 용적 및 입자 세공 용적은 특히 수은 기공도측정기, 예를들면 Autopore IV (Micromeritics)로 측정된다. 이러한 기공도측정기를 이용하여 특히 일정 압력에서 수은을 침투시켜 미세다공성 고체 중합체들의 총 세공 용적 및 입자 세공 용적을 결정할 수 있다. 저압에서 (예를들면 3.45 kPa 내지 186 kPa), 침투 용적은 충진 분말에 상당하고 총 기공도 (입자 간 및 입자)를 얻는다. 고압에서 (예를들면 186 kPa 내지 20.7 MPa), 수은 침투 값은 입자 기공도에 해당된다.
본 발명의 유리한 특성에 의하면, 바람직하게는 미립자 형태로 제공되는 미세다공성 고체 중합체는, 자기-점착성 중합체 덩어리 중에 균일하게 분포된다. 본 발명의 다른 특성에 따르면, 활성성분은 미세다공성 고체 중합체 덩어리에 균일하게 흡착된다. 따라서 본 발명 장치의 자기-점착성 기질층 내부에 균일한 분포가 가능하고, 따라서 활성성분의 균일한 방출이 가능하다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 장치에서 자기-점착성 기질층의 중량은 50 내지 300 g/m2, 바람직하게는 100 내지 200 g/m2이다.
본 발명에 의한 “활성성분”이란 본 발명에 의한 장치에 의해 투여될 수 있는 임의의 활성성분 또는 임의의 활성성분 혼합물이다. 실시태양에서 활성성분은 액체 형태, 바람직하게는 유성 액체 형태이다. 예를들면, 본 발명에 의한 활성성분은 니코틴, 니코틴 효능제 특히 예컨대 바레니클린 또는 시티신, 니트로글리세린, 톨부테롤, 프로파놀롤, 부프라놀롤, 호르몬 특히 예컨대 에스트로겐 예를들면 테스토스테론, 펜타닐, 셀레길린 또는 리도카인으로 이루어진 군에서 선택된다. 실시태양에서 활성성분은 니코틴, 셀레길린, 니트로글리세린, 톨부테롤, 프로파놀롤 및 부프라놀롤로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명에 의한 활성성분은 바람직하게는 예를들면, 니코틴 또는 셀레길린의 방출이 서서히 또는 제어된 방식으로 이루어지는 활성성분이다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 활성성분은 니코틴이고, 더욱 바람직하게는 본 발명에 의한 장치는 니코틴 이외 활성성분을 포함하지 않는다.
활성성분은 미세다공성 고체 중합체에 액체 형태로 담지된다. 활성성분, 특히 니코틴은, 바람직하게는 베이스 형태 (base form) 또는 염 형태, 더욱 바람직하게는 베이스 형태로 담지된다. 입자들에 담지되는 활성성분 함량은 특히 본 발명에 의한 경피 장치에 의해 방출되는 바람직한 활성성분 함량 및 바람직한 방출 시간에 따라 달라진다. 예를들면, 니코틴을 포함한 본 발명에 의한 장치는 10 내지 100 mg의 니코틴, 바람직하게는 15 내지 90 mg의 니코틴, 예를들면 15, 30, 45 또는 90 mg의 니코틴을 포함한다.
본 발명자들은 미세다공성 고체 중합체가 본 발명에 의할 때, 바람직하게는, 메틸 메타크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 공중합체이고, 점착 기질의 중량이 50 내지 300 g/m2, 바람직하게는 100 내지 200 g/m2일 때 니코틴 방출이 특히 제어될 수 있다는 것을 알았다.
미세다공성 고체 중합체에 의한 니코틴 방출 속도는 특히 중합체 특성 및 세공 크기에 따라 달라진다. 바람직하게는, 본 발명에 의한 장치는 기질층에서 니코틴을 평균 전달 속도 5 내지 100 μg/cm2/h, 실시태양에서 10 μg/cm2/h 내지 50 μg/cm2/h로, 1 내지 24 시간 동안 방출한다. 방출 속도는 특히 실시예 3에 기재된 유리 (Franz) 셀 표면에서 누드 마우스의 복부 피부에서 당업자에게 알려진 임의의 투과방법, 특히 침투 역학을 통해 측정된다.
본 발명에 의한 기질층은 기타 부형제들 또는 성분들 예컨대 항산화제를 더욱 포함한다. 실시태양에서, 자기-점착성 기질층은 특히 부틸 히드록시 톨루엔 (BHT), 부틸 히드록시 아니솔 (BHA), 아스코르빌 팔미테이트, 알파 토코페놀 및 이의 에스테르, 시트르산, 프로필 갈레이트 및 이들의 혼합물에서 선택되는 적어도 하나의 항산화제, 바람직하게는 BHT를 포함한다. 항산화제는 바람직하게는 상기 자기-점착성 기질층에서 상기 자기-점착성 기질층 총 중량에 대하여 0.01 내지 1중량%로 존재한다.
기타 실시태양에서, 본 발명에 의한 자기-점착성 경피 장치는 지지체층 및 자기-점착성 기질층의 조합체, 및 탈착가능한 보호필름으로 구성되고, 상기 자기-점착성 기질층은 자기-점착성 기질층 총 중량 기준으로:
a. 아크릴산 유형의 중합체들, 실리콘 유형의 중합체들, 비닐 아세테이트 유형의 중합체들, 천연 또는 합성 검들, 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물에서 선택되는65 내지 93중량%의 적어도 하나의 자기-점착성 중합체;
b. 활성성분을 함유하고, 스티렌, 디비닐벤젠, 메틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 4-비닐피리딘, 라우릴 메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 글리콜 디메타크릴레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 단량체들 군에서 선택되는 단량체 단위들을 가지는2 내지 15중량%의 적어도 하나의 미세다공성 고체 중합체;
c. 활성성분으로서5 내지 20중량%의 니코틴;
d. 선택적으로 0.1 내지 1%의 항산화제;를 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 의한 패치는 투명하다.
“투명”이란 임의의 잠재적 피부 불내증을 신속하게 확인하기 위하여 패치를 통해 피부를 충분히 관찰할 수 있는 정도를 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명에 의한 경피 장치 제조방법에 관한 것이고, 다음과 같은 단계들로 구성된다:
a. 자기-점착성 중합체, 미세다공성 고체 중합체, 활성성분, 바람직하게는 니코틴, 및 선택적으로 항산화제를, 균일 혼합물이 얻어질 때까지 혼합하는 단계;
b. 단계 a.에서 얻어진 균일 혼합물을 탈착가능한 보호필름에 코팅하는 단계;
c. 코팅된 혼합물을 점차 건조하는 단계;
d. 단계 c.에서 얻어진 생성물을 지지체층에 적층하는 단계; 및
e. 선택적으로, 단계 d.에서 얻어진 생성물을 바람직한 크기의 경피 장치들 또는 패치들로 절단하는 단계.
본 발명에 의한 자기-점착성 중합체 및 미세다공성 고체 중합체를 본 발명에 의한 균일 혼합물이 얻어질 때까지 혼합한다는 것은 미세다공성 고체 중합체가 자기-점착성 중합체에 균일하게 분포된다는 것을 의미한다. 이러한 분포는 특히 육안 관찰로 평가된다 (응집체 부재).
니코틴은 본 발명에 의한 단계 a. 전에 미세다공성 지지체에 혼합되거나 그렇지 않을 수 있다. 바람직한 실시태양에서, 니코틴은 단계 a. 전에 미세다공성 지지체에 혼합되지 않고, 따라서 단계 a.에서 니코틴, 미세다공성 지지체 및 자기-점착성 중합체는 독립적으로 동시에 접촉된다.
바람직하게는, 코팅 단계 b. 는 30℃ 내지 50℃에서 수행된다.
“점차 건조”한다는 것은 온도 기울기를 형성한다는 것이다. 점차로 건조하여 가피 형성을 피하는 것이 바람직하다. 예를들면, 온도 기울기는 30℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40 내지 60℃ 범위에서 5 내지 20℃이다.
코팅 및 건조 후, 단계 c. 에서 획득된 생성물은 본 발명에 의한 지지체층에 적층된다. 적층 공정은 당업자에게 알려진 모든 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 단계 d. 에서 획득된 코팅된 지지체층은 선택적으로 바람직한 크기로 절단된다. 예를들면, 지지체층은 5 cm2 내지 80 cm2, 예를들면 10 cm2, 20 cm2, 30 cm2 또는 60 cm2의 경피 장치들 또는 패치들 (또는 단위들)로 절단된다.
본 발명에 의한 경피 장치는, 특히 본 발명에 의한 패치기 항산화제를 함유하지 않는 경우 보호 (불활성) 분위기, 바람직하게는 질소 하에서 포장된다. 패치들에 대한 불활성 포장은 당업자에게 잘 알려져 있고 모든 방법으로 진행될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 의한 자기-점착성 경피 장치의 약물로서의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 니코틴 중독 치료 용도, 특히 금연 촉진 용도를 위한 본 발명에 의한 자기-점착성 경피 장치, 바람직하게는 본 발명에 의한 니코틴 함유 경피 장치에 관한 것이다.
기타 실시태양에서, 본 발명은 신경퇴행성 질환 예컨대 특히 파키슨병 또는 알즈하이머병 치료 용도의 자기-점착성 경피 장치, 바람직하게는 본 발명에 의한 니코틴 함유 경피 장치에 관한 것이다.
이하 본 발명은 범위 한정 없이 실시예들에 의해 설명된다.
실시예들:
실시예 1: 흡착 지지체들 특성
실시예 1A: 흡착 성능 시험 (표 1):
다양한 미세다공성 고체들에 의한 니코틴 흡착 성능 비교 시험을 수행하였다. 다음 절차에 따라 미세다공성 지지체들에 흡착되는 니코틴 최대량을 결정하였다:
- 동일 부피를 가지도록 밀도에 따라0.3 내지 2.0 g의 미세다공성 지지체를 계량하고,
- 니코틴을 약 0.1 g씩 반복적으로 첨가하고,
- 니코틴을 첨가할 때마다 주걱으로 지지체를 니코틴에 침지하고; 혼합물 현상을 관찰하였다.
니코틴 삼출이 관찰되지 않을 때 미세다공성 지지체에 의해 흡착되는 니코틴 함량으로 지지체 그램 당 니코틴 그램으로 표시되는 최대 흡착 성능을 판단하였다.
하기 결과를 얻었다.
지지체 유형 상표 흡착 성능 (니코틴 함량 /지지체1 g) 의견- 육안관찰
가교화 MMA/GDMA 중합체 Microsponge® 1.40 입자들이 상당히 팽창; 밝은 노란색이 유지
실리카 Silica shells 2.70 침지된 후 매우 작은 입자들이 클러스터를 형성
실리카 MSS-500/3H4® 3.00 덩어리 형성으로 균일화 어려움
조밀화 건식 실리카 Aerosil®V200 2.75 니코틴이 침투되나 퍼지지 않음: 입자들은 불규칙한 덩어리 형성
폴리우레탄/실리카 BPD 800® microspheres 1.05 입자들이 상당히 팽창; 밝은 노란색이 유지
Crospovidone Polyplasdone® XL-10 0.15 니코틴이 침투되나 퍼지지 않음; 상당히 노란색
실리콘 수지/POE
라우릴 에테르 98/2		 DC 9506® 0.60 파우더는 습윤화 그러나 흘러 나옴
상기와 같이, 니코틴과 조합되는 대부분의 피험 지지체들은 불안정한 상태를 초래하는 많은 단점들을 가진다: 퍼짐 불능; 삼출; 응집체, 클러스터 또는 덩어리 형성.
가교화 MMA/GDMA 중합체 (메틸 메타크릴레이트 및 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트의 가교화 중합체)는 니코틴를 양호하게 흡착하고 흡착 후 적합한 외관을 보인다.
실시예 1B: 흡착 지지체 방출 성능 시험 (표 2):
흡착 지지체들에 니코틴을 상기 측정된 최대 흡착 성능의 50% 또는 80%로 함유하였다 (상기 표 1 참고). 첨가된 니코틴에 대한 방출 니코틴이 %로 표기되는 방출 성능을 결정하기 위한 세척 시험을 수행하였다.
하기 결과를 얻었다:
지지체 유형 로딩량 (%) 세척액 중 (%)
실리카 (실리카 쉘) 80% 90
50% 96
가교화 MMA/GDMA 중합체 (Microsponge®) 80% 79
50% 69
폴리우레탄/실리카 (BPD800® microspheres) 80% 91
50% 84
Crospovidone (Polyplasdone® XL-10) 80% 99
50% 89
실리콘 수지/POE
라우릴 에테르 98/2
(DC9506®)		 80% 72
50% 69
200 mg의 담지된 미립자들에 대하여, 1 ml의 물로 10 초 간 흔들어 주면서 세척 시험을 진행하고, 여과하였다.
이들 결과에 의하면 가교화 MMA/GDMA 중합체들 및 DC9506® 실리콘 수지는 다른 지지체들보다 더욱 양호한 흡착에 의해 니코틴을 양호하게 유지하였다.
실시예 1C: 흡착 지지체 분산 시험
코팅 전의 점착성 혼합물로 이루어진 용매들에서 미세다공성 지지체들 분산 시험을 진행하였다. 이러한 분산 시험으로 점착성 혼합물의 기술적 실현 가능성을 확인할 수 있다.
하기 절차에 따라 진행하였다:
9 ml 유리관에, 밀도에 따라 0.2 내지 1.25 g의 미세다공성 지지체를 계량하고,
미세다공성 지지체에 대한 용매 중량비가 약 3이 되도록 용매 (에틸 아세테이트 또는 헵탄)를 첨가하고,
주걱을 이용하여 혼합하는 즉시 혼합물을 관찰하였다; 또한 혼합물을 48 시간 동안 정치한 후 관찰하였다.
결과를 표 3에 제시하였다.
지지체 유형 에틸 아세테이트와의 혼합 헵탄과의 혼합
폴리우레탄/실리카 (BPD800® micro구체s) 액체 현탁 액체 현탁
Crospovidone (Polyplasdone® XL-10) 액체 현탁 액체 현탁
가교화 MMA/GDMA 중합체
(Microsponge®)		 점착제 현탁 액체 현탁
실리카 (실리카 쉘) 지지체는 건식 상태 유지 지지체는 건식 상태 유지
조밀화 건식 실리카 (Aerosil® 200VV) 지지체는 외관을 변화: 반투명 응집체 존재 지지체는 건식 상태 유지
실리카
(MSS-500/3H4®)		 지지체는 외관을 변화: 반투명 응집체 존재 지지체는 외관을 변화: 겔 형성
실리콘 수지/POE
라우릴 에테르 98/2
(DC9506®)		 지지체는 외관을 변화: 반투명 겔 형성 지지체는 외관을 변화: 검 (gum) 형성
용매 중 이러한 분산 시험 결과 가장 관심을 끄는 지지체들은 액상 또는 점성 형태의 현탁액으로 유지되는 지지체들이다: 가교화 MMA/GDMA 중합체들 (Microsponge®), BPD800 또는 Polyplasdone XL10.
놀랍게도, 가교화 MMA/GDMA 미세다공성 지지체만이 3 가지 시험들에서 유리한 특성들을 보였다. 따라서 가교화 MMA/GDMA 미세다공성 중합체들은, 예상치 못하게, 특히 니코틴에 대하여 특히 적합한 지지체라는 것을 확인하였다 (로딩, 방출, 상용성).
실시예 2: 니코틴 및 Microsponge® 유형의 미세다공성 중합체 함유 단층 경피 조성물 제조방법:
본 발명에 의한 조성물을 다음과 같이 제조하였다:
점착제, 니코틴, 미세다공성 중합체 및 선택적으로 BHT를 혼합용기에 투입하였다. 특히 용기 사이즈에 따라 덩어리가 생기지 않고 균일한 혼합물을 얻을 수 있는 교반 조건들 (시간 및 속도)을 설정하였다. 24 시간 정치 후, 점착성 물질의 용매를 증발시키기 위한 45℃ 건조 전 150±5 g/m2 비율로 점착제 덩어리를 실리콘 필름에 도포한 후, 기질을 투명 폴리에스테르 지지체로 옮겼다. 획득된 생성물을 바람직한 크기들로 절단하였다.
실시예 3: 침투 시험 (도 1 및 2):
하기 조성물 A 및 B를 실시예 2에 의해 획득하였다:
KG209 KG243
조성물 A B
니코틴 베이스 (base) 11.2% 11.2%
폴리메틸 메타크릴레이트/에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 공중합체 (Microsponge®) 8.1%
실리콘 점착제 9.0% 8.1%
아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체 79.8% 72.6%
유리 (Franz) 셀 표면에서 누드 마우스의 복부 피부에 대하여 시험관내 침투 역학 시험을 수행하였다. 얻어진 결과는 미세다공성 중합체을 함유하지 않은 제조물 (조성물 A) 및 기준 제품 (Nicotinell®)간의 μg/cm2 단위로 0 내지 48 시간의 비교 누적량 (CQ)으로 표시된다 (도 1).
CQ
1 3 6 9 12 16 20 24 48
KG209 140.47 399.50 687.86 876.30 1018.01 1176.65 1235.77 1302.11 1504.50
Nicotinell 67.47 249.09 514.86 737.75 933.88 1156.95 1310.09 1449.56 1908.67
본 발명에 따라 가교화 MMA/GDMA 중합체 (Microsponge®) 유형의 미세다공성 중합체를 함유한 조성물을 제조하였다 (조성물 B). 유리 (Franz) 셀 표면에서 누드 마우스의 복부 피부에 대하여 시험관내 침투 역학 시험을 수행하였다. 얻어진 결과는 본 발명에 의한 제조물 (조성물 B) 및 기준 제품 (점착층에 겔화 니코틴 데포 (depot)를 가지는 Nicotinell®)간의 μg/cm2 단위로 0 내지 48 시간의 비교 누적량 (CQ)으로 표시된다 (도 2)
CQ
1 3 6 9 12 16 20 24 48
KG243 106.06 347.84 614.78 854.52 1024.88 1143.59 1268.95 1313.79 1515.68
Nicotinell 171.45 540.27 869.15 1166.56 1382.27 1567.33 1690.11 1849.09 2242.83
이러한 결과는 가교화 MMA/GDMA 중합체 (Microsponge®) 유형의 미세다공성 지지체는 본 발명에 의한 기질 패치에서 니코틴의 침투 역학을 조절할 수 있다는 것을 보인다. 특히, 미세구체들이 존재하면 일차 12 시간에 방출되는 니코틴 함량을 줄일 수 있다 (조성물 KG209에 대하여 도 1에서 관찰되지만 본 발명에 의한 조성물에 대한 도 2에서는 관찰되지 않는 "버스트 (burst)" 효과, Nicotinell®을 넘는 곡선 부분). 너무 빠르게 너무 많은 니코틴 방출은 자극적이고 또는 독성이므로 “버스트” 효과를 줄이는 것은 니코틴의 경우 매우 중요하다.
조성물 B와는 8.1%의 가교화 MMA/GDMA 중합체 (Microsponge®)가 8.1%의 라우릴 메타크릴레이트/글리콜 디메틸 메타크릴레이트 가교중합체 (Polytrap®)로 대체되는 것이 다른 조성물 C에 대하여 시험을 반복하였다. 조성물 C에 대하여 얻어진 침투 역학 결과를 동일 시험 조건에서 얻어진 조성물 B 및 Nicotinell의 결과와 비교하였다.
시간 (시간) 0.5 1 1.5 3 6
POLYTRAP 7.6 32.7 63.9 156.5 293.5
MICROSPONGE 6.2 28.3 55.8 139 266.4
12 18 24
461.8 547.3 599.3
438.9 530.5 587.6
상기 표 및 도 4에서 알 수 있는 바와 같이, Microsponge® 또는 Polytrap® 이 적용되면 결과는 대등하다.
하기 실시예들은 점착제에 대한 미세다공성 지지체 영향 및 니코틴을 함유한 점착 기질의 부착 특성들을 보인다.
실시예 2에 따라 하기 점착성 단층 조성물 C, D 및 E를 얻었다:
SME416 SME417 SME418
조성물 C D E
니코틴 베이스 0% 5.0% 5.0%
폴리메틸 메타크릴레이트/에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 공중합체 (Microsponge®) 4.1%
부틸히드록시톨루엔 0.1% 0.1%
아크릴레이트 비닐 아세테이트 공중합체 100.0% 90.8% 94.9%
상기 조성물들에 대하여 부착력 시험, 각각 전단 시험 및 점착 시험을 수행하였다. 전단 시험은 동일 평면에 인가되는 정적력에 대한 점착제 또는 자기-점착성 조성물 예컨대 패치의 저항 성능을 측정하는 것이다. 표준 표면 예컨대 강판에서 피험 재료를 밀 때 떨어지는데 필요한 시간으로 측정된다. 시간이 길수록, 부착력이 강한 것이다. 점착 시험은 저압으로 (프로브와 접촉되는 루프를 설정)접촉되는 점착제 또는 자기-점착성 조성물 예컨대 패치를 표준 표면에서 주어진 속도로 떼어내는데 필요한 힘을 측정하는 것이다. 뉴턴 단위의 힘으로 측정된다. 힘이 클수록, 점착력이 크다.
하기 결과를 얻었다.
최대 점착력 (뉴턴) 전단 시간
조성물 C 19.2 168 시간 이상
조성물 D 16.6 112 시간
조성물 E 23.1 86 시간
따라서 점착제 내에 니코틴을 첨가하면 가소화 효과에 의해 시스템 부착력이 감소되고 (전단 시간 감소) 점착력이 증가한다 (조성물 C 및 E 비교). 가교화 MMA/GDMA 중합체 (Microsponge®) 유형의 다공성 미립자들을 첨가하면 시스템의 부착력이 개선되고 점착 강도는 감소된다 (조성물 D 및 E 비교). 따라서 예상치 못하게 가교화 MMA/GDMA 중합체 (Microsponge®) 유형의 다공성 미립자들을 첨가하면 니코틴의 가소화 효과를 줄일 수 있다.
실시예 5: 니코틴 방출에 대한 점착제 영향
하기 실시예들은 본 발명에 의한 조성물에 있어서, 니코틴 방출에 대한 점착제 영향을 보인다.
실시예 2에 의해 하기 점착성 단층 조성물들을 제조하였다:
KG427 KG428 KG429
니코틴 베이스 10.0% 10.0% 10%
폴리메틸 메타크릴레이트/에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 공중합체 8.3% 8.3% 8.3%
부틸히드록시톨루엔 0.1% 0.1% 0.1%
자기-가교성 아크릴레이트-비닐 아세테이트 점착제 (Duro-Tak® 2052) 81.6%
비-가교화 아크릴 점착제 (Duro-Tak® 9088) 81.6%
자기-가교성 아크릴레이트-비닐 아세테이트 점착제 (Duro-Tak® 2196) 81.6%
상기 실시예 3에 따라시험관내 침투 시험을 수행하고 결과를 도 3에 제시하였다.
CQ 1 3 6 9 12 16 20 24
KG427 90 294 547 735 860 983 1076 1137
KG428 118 319 501 613 687 776 842 888
KG429 87 271 493 639 749 847 924 982
가교화 MMA/GDMA 중합체 (Microsponge®) 유형의 다공성 미립자들을 이용하면 어떠한 점착제가 사용되어도 유사한 시험관내 역학 프로파일의 패치를 얻는 것이 가능하다.

Claims (19)

  1. 자기-점착성 경피 장치에 있어서, 지지체층 및 자기-점착성 기질층의 조합체 (association) 및 탈착가능한 보호필름을 포함하고, 상기 자기-점착성 기질층은, 자기-점착성 기질층 총 중량 기준으로:
    아크릴산 또는 아크릴레이트 유형의 중합체, 실리콘 유형의 중합체, 비닐 아세테이트 유형의 중합체, 천연 또는 합성 검 (gum), 이들의 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는65 내지 93중량%의 적어도 하나의 자기-점착성 중합체;
    활성성분을 함유할 수 있고, 스티렌, 디비닐벤젠, 메틸 메타크릴레이트, 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 4-비닐피리딘, 라우릴 메타크릴레이트, 알릴 메타크릴레이트, 글리콜 디메타크릴레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 단량체 군에서 선택되는 단량체 단위들을 포함하는2 내지 15중량%의 적어도 하나의 미세다공성 고체 중합체; 및
    5 내지 20중량%의 활성성분을 포함하는, 자기-점착성 경피 장치.
  2. 제1항에 있어서, 활성성분은 니코틴인, 자기-점착성 경피 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 자기-점착성 중합체는 아크릴산 또는 아크릴레이트 유형의 중합체이고 비닐 아세테이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 아크릴산, 메틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, tert-옥틸 아크릴아미드, 2-히드록시 에틸 아크릴레이트, 글리시딜 메타크릴레이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 단량체들로 구성되는, 자기-점착성 경피 장치.
  4. 제3항에 있어서, 단량체들은 아크릴산, 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐 아세테이트, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는, 자기-점착성 경피 장치.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 미세다공성 고체 중합체는 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트의 단량체 단위들로 구성되는, 자기-점착성 경피 장치.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 미세다공성 고체 중합체는 평균 크기 1 μm 내지 100 μm, 바람직하게는 5 μm 내지 50 μm, 더욱 바람직하게는 15 μm 내지 30 μm의 미립자들 형태로 제공되는, 자기-점착성 경피 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 미세다공성 고체 중합체의 총 세공 용적은 0.5 ml/g 내지 3.0 ml/g, 바람직하게는 1 ml/g 내지 2 ml/g인, 자기-점착성 경피 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 미세다공성 고체 중합체의 입자 (granular) 세공 용적은 0.2 ml/g 내지 3.0 ml/g, 바람직하게는 0.5 ml/g 내지 1.5 ml/g인, 자기-점착성 경피 장치.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 미세다공성 고체 중합체는 자기-점착성 중합체에 균일하게 분포되는, 자기-점착성 경피 장치.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 활성성분은 미세다공성 고체 중합체에 균일하게 흡착되는, 자기-점착성 경피 장치.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자기-점착성 기질층의 평량 (basis weight)은 50 내지 300 g/m2, 바람직하게는 100 내지 200 g/m2인, 자기-점착성 경피 장치.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자기-점착성 기질층은 부틸히드록시톨루엔 (BHT), 부틸 히드록시 아니솔 (BHA), 아스코르빌 팔미테이트, 알파 토코페놀 및 이의 에스테르, 시트르산, 프로필 갈레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 항산화제를 포함하는, 자기-점착성 경피 장치.
  13. 제12항에 있어서, 항산화제는 상기 자기-점착성 기질층 중에, 상기 자기-점착성 기질층 총 중량에 대하여, 0.01 내지 1중량%로 존재하는, 자기-점착성 경피 장치.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 미세다공성 고체 중합체는 제5항에서 정의되고, 평량은 100 g/m2 내지 200 g/m2인, 자기-점착성 경피 장치.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 기질층으로부터의 평균 니코틴 전달 속도는 1 내지 24 시간 동안 10 μg/cm2/h 내지 50 μg/cm2/h인, 자기-점착성 경피 장치.
  16. 제2항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 의한 경피 장치 제조방법에 있어서,
    a. 자기-점착성 중합체, 미세다공성 고체 중합체, 니코틴, 및 선택적으로 항산화제를, 균일 혼합물이 얻어질 때까지 혼합하는 단계;
    b. 단계 a.에서 얻어진 균일 혼합물을 탈착가능한 보호필름에 코팅하는 단계;
    c. 코팅된 혼합물을 점차 건조하는 단계;
    d. 단계 c.에서 얻어진 생성물을 지지체층에 적층하는 단계; 및
    e. 선택적으로, 단계 d.에서 얻어진 생성물을 원하는 크기의 경피 장치들 또는 패치들로 절단하는 단계로 구성되는, 경피 장치 제조방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약물로 사용되는, 자기-점착성 경피 장치.
  18. 제17항에 있어서, 니코틴 중독 치료용으로 사용되는, 자기-점착성 경피 장치.
  19. 제17항에 있어서, 신경퇴행성 질환 치료용으로 사용되는, 자기-점착성 경피 장치.
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