KR20050096922A - 물리적 및 화학적으로 안정된 니코틴 함유 입자물질 - Google Patents
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Abstract
니코틴의 방출을 위한 니코틴 함유 입자물질에 관한 것으로, 이 물질은 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물과 미정질 셀룰로오스의 조합을 포함한다. 입자물질은 저장 시에 안정적이며 니코틴을 비교적 빨리 배출시킨다. 입자물질은 니코틴 함유 약제 조성물의 제조에 사용할 수 있으며, 약제의 신속한 발현을 얻기 위해서 니코틴의 방출이 비교적 빠르게 이루어지도록 설계할 수 있다.
Description
도 1은 상업적으로 구득가능한 제품에 대한 니코틴의 시간 대 혈장 농도의 형상을 나타낸다.
도 2는 상업적으로 구득가능한 제품과 비교한 본 발명에 따른 조성물에 대한 니코틴의 시간 대 혈장 농도의 형상을 나타낸다.
〔발명의 목적〕
〔발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술〕
본 발명은 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매가 결합되어 있는 미정질(微晶質) 셀룰로오스를 포함하는 니코틴 함유 입자물질에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약학적 조성물 및 담배 의존증, 파키슨병, 궤양성 대장염, 알츠하이머병, 정신분열증 및/또는 ADHD(주위 결함 과활동성 장해)를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
오늘날 니코틴 함유 제품을 이용한 치료는 혈장에 극미량의 니코틴을 생성하고 너무 미약하거나 활기가 없고 빈약한 혈장 특성을 만든다. 원하는 혈장 특성의 하나는 다른 시술 치료 제품보다도 빠르게 사용자가 니코틴을 들이마시는 것이다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 니코틴은 그의 염기 형태로 있는 것이 바람직하다. 그의 염기 형태로 있는 니코틴은 구강점막을 통해서 쉽게 흡수되지만, 높은 휘발성을 가지며, 산화적 분해반응을 받기 쉽다. 이용가능한 니코틴 염은 보다 안정된 화합물이지만, 유리염기와 같이 쉽게 흡수되지 않는다. 유리염기의 휘발성 및 안정성 문제를 처리하기 위해서, 다른 기법을 실행할 수 있다.
US 5,939,100에 있어서, 염기형태의 니코틴이 분해가능한 전분 미소구체에 결합되어 있다. 결합된 니코틴과 함께 분해가능한 전분 미소구체의 사용은 결합 특성, 니코틴-전분 매트릭스 및 미소구체의 생물학적 분해 특성 모두에 따라서 보다 일정한 양식으로 니코틴의 3차원 매트릭스 방출을 제공한다.
WO91/09599에 있어서, 함유 합성물은 니코틴과 β-시클로덱스트린(cyclodextrin) 간에 생성된다. 생성된 합성물로부터 방출된 니코틴은 합성물질의 다공성 백(티백 형태)에 채워지며, 혈장 특성은 사람의 체내에서 약 45분 후에 인간에 대한 최고 니코틴 농도(8ng/㎖)로 측정된다. 방출은 β-시클로덱스트린에 대한 니코틴의 친화력에 크게 좌우되며, 오히려 느린 것으로 생각된다.
US 4,967,773에 있어서, 합성 실리카가 니코틴과 함께 사용된다. 이것에 대한 논리적 근거는 실리카와 함께 니코틴이 유당과 혼합될 수 있는 약용 캔디에서는 안정성이 확보되는 점에 있다. 촉진(觸診)은 양립할 수 없는 성분(니코틴 및 락토오스)이 요구되는 제품의 제제(製劑) 설계에 의해서 행해진다.
US 4,907,605에 있어서, 니코틴은 가령, 종이, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌과 같은 다른 불수용성 물질에 흡수된다. 흡수된 니코틴은 구강 주변에 천천히 방출된다.
US 6,264,981에는 분해제를 갖는 다른 활성 원리의 고용체가 개시되어 있다. 니코틴은 다른 물질의 리스트와 함께 활성 원리로서 언급되어 있다.
상술한 문서의 어느 것도 신속한 방출 및 높은 물리적 및 화학적 안정성과 조합해서 구강점막을 통한 니코틴의 흡수에 대한 필요성을 실제로 제시하지는 않았다. 고체 담체에 대한 필요성은 분명하지만, 고체 매트릭스 내에서 니코틴 흡수의 조합은 반드시 안정성과 관련되는 것은 아니며, 마찬가지로 덜 중요하다면, 담체로부터의 방출성과 관련된다.
〔발명이 이루고자 하는 기술적 과제〕
오늘날 니코틴 함유 제품을 이용한 치료는 혈장에 극미량의 니코틴을 생성하고 너무 미약하거나 활기가 없고 빈약한 혈장 특성을 만든다. 원하는 혈장 특성의 하나는 다른 시술 치료 제품보다도 빠르게 사용자가 니코틴을 들이마시는 것이다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 니코틴은 그의 염기 형태로 있는 것이 바람직하다. 그의 염기 형태로 있는 니코틴은 구강점막을 통해서 쉽게 흡수되지만, 높은 휘발성을 가지며, 산화적 분해반응을 받기 쉽다. 이용가능한 니코틴 염은 보다 안정된 화합물이지만, 유리염기와 같이 쉽게 흡수되지 않는다. 유리염기의 휘발성 및 안정성 문제를 처리하기 위해서, 다른 기법을 실행할 수 있다.
따라서, 투여 후에 신속한 흡수를 가능하게 하기 위해 물질로부터 비교적 빠르게 니코틴을 방출하도록 설계할 수 있는 물리적 및 화학적으로 안정된 니코틴 함유 입자물질을 제공하는 것이 요구된다.
〔발명의 구성〕
본 발명의 목적은 투여 후에 신속한 흡수를 가능하게 하기 위해 물질로부터 비교적 빠르게 니코틴을 방출하도록 설계할 수 있는 물리적 및 화학적으로 안정된 니코틴 함유 입자물질을 제공하는데 있다. 발명자들은 놀랍게도 미정질 셀룰로오스(microcrystalline cellulos, MCC)상의 니코틴(가령, 염기로서 니코틴을 함유하는 용액 형태)의 흡수로 인해 물리적 및 화학적으로 안정된 건조 입자물질이 매우 빠르고 완전하게 체내에서 방출되는 것을 발견하였다. 그러한 입자물질로부터의 니코틴 염기의 분해 특성은 특히, USP, 패들(paddle)에 따르는 분해장치에서 37℃, pH7.4로 유지된 1리터의 인산염 완충액에서 1분 후에 장전된 니코틴의 약 90%까지 방출될 것이다.
그러므로, 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물과 미정질 셀룰로오스를 포함하는, 니코틴 방출을 위한 니코틴 함유 입자물질에 관한 본 발명의 일측면에 있어서, 체내 분해 시험의 테스트 시에 입자물질은 늦어도 30분 이내에, 가령, 약 25분 이내에, 약 20분 이내에, 약 15분 이내에, 약 10분 이내에, 약 7.5분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에, 약 3분 또는 약 2분 이내에 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 90% 이상, 가령 95% 이상 방출한다.
보다 상세하게, 본 발명은 니코틴의 빠른 방출을 위한 입자물질에 관한 것으로, 체내 분해 시험의 테스트 시에 입자물질은, 늦어도 20분 이내에, 가령, 약 15분 이내에, 약 10분 이내에, 약 7.5분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에, 약 3분 이내 또는 약 2분 또는 약 1분 이내에 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 적어도 90%, 가령 적어도 95% 방출한다.
담배를 피움으로써 수반되는 문제는 건강과 상당한 관련이 있다. 오늘날 흡연은 연간 약 3-4백만명의 사망을 초래하는 질병과 연관이 있는 것으로 추정된다. 이러한 흡연의 무서운 영향으로 인해 많은 의료조합 및 보건당국은 흡연자에 대한 매우 강력한 행동을 취하기에 이르렀다. 가장 최근에 세계보건기구(WHO)는 말라리아의 제어와 동등하게 우선적으로 담배의 제어를 행해왔다.
흡연은 의존증 질환을 가져올 수 있다. WHO는 진단 담배 의존증 질환의 국제분류를 갖고 있다. 미국 정신의학회와 같은 다른 기관은 추가로 니코틴 의존증을 분류하였다.
니코틴은 커피나 차를 통한 카페인 다음에, 세계에서 2번째로 가장 많이 이용하는 기호품이다. 비록 오늘날 많은 개발 국가에서 흡연이 감소되고 있으나, 세계에서 2번째로 가장 많이 이용하는 기호품을 없앨 수 있는 방안을 사회가 찾기내기는 어렵다. 사회는 그들 스스로 보다 심각하고 유해한 영향을 주는 불법적인 마약에 대한 보호에 성공하지는 못하였으며, 따라서, 흡연시 정도의 차이는 있으나 사회적으로 및 불법적으로 금지시키면, 다른 형태의 니코틴 섭취를 찾아낼 필요성이 존재할 것이다. 니코틴 함유 의약품은 현재 담배 의존증에 대한 치료제로서의 위치를 차지하고 있다. 또한, 흡연의 감소 및 오랜 기간 유지/대용을 위해서는 이들 약물의 광범위한 사용을 필요로 하는 것이 명백하다. 그러나, 많은 흡연자들이 그 제품들을 받아들이기가 매우 힘들다. 무엇보다도 그것들은 어떤 주요 특성면에서 담배와는 너무 동떨어져 있다.
담배 연기를 빨아들일 때, 니코틴은 약 10초 안에 그의 목표인 뇌속에 도달한다. 대부분의 담배는 보통 10-15㎎의 니코틴을 함유한다. 다량의 담배연기를 들이마실 수 없고, 더구나 이들 10-15㎎의 적당량이 남아 있기 때문에, 니코틴의 대부분을 흡연자가 사용하지는 않는다. 담배 스스로 타서 재떨이에 떨어내는 것을 잊었을 때는, 가령 장시간의 회의를 끝낸 후에 흡연자가 담배를 급하게 피울 때보다 니코틴은 덜 흡수된다. 어떤 평균적으로 담배 개피당 0.5-2㎎이 흡수된다. 흡수는 낮은 기도로 들어오는 것이 거의 100%이며, 속도가 매우 빠르다.
매우 폭넓게 사용하는 금연 제품인 니코틴 껌은 니코틴의 실제 함량이 2와 4㎎인 2가지 농도가 시판되고 있다. 그러나, 이들 껌으로부터 생물학적으로 이용가능한 1회 복용량은 각각, 약 1 내지 2㎎뿐이다. 이것은 껌을 완전히 삼킬 수 없고, 대부분의 니코틴이 순환계에 들어가기 전에 물질대사로 변환되는 소화관 내로 빨려 들어가기 때문에, 껌에서 추출된 니코틴의 일부가 순환계 내로 흡수될 수 없다. 더구나, 속도면에서 니코틴은 담배보다 훨씬 느리게 흡수된다. 이것은 어떤 개인이 정신에 영향을 주는 마약을 통해서 그의 마음 상태를 변화시키기를 원할 때, 마약이 뇌에 들어가는 속도에 따라서 크게 좌우되기 때문에 중요한 요소이다.
니코틴 패치는 15-21㎎의 니코틴(브랜드마다 상이한 투여량을 가짐)을 방출한다. 방출된 대부분의 니코틴은 피부를 통해 흡수된다. 하루에 15-22개피의 담배를 피우는 흡연자는 하루에 15-25㎎의 니코틴을 섭취하는 것으로 추정할 수 있다. 대략 16시간의 작업기간 동안에 흡연한다면, 1개피에 1 및 시간당 0.5㎎을 섭취하는 것을 의미한다. 니코틴 패치는 시간당 약 1㎎을 제공한다. 그러나, 명심해 둘 점은, 일부 흡연자들이 더 많은 니코틴을 섭취하며, 패치로부터의 약물 동력학적 특성은 비교적 안정적이고 어떤 불연속 변화를 허용하지 않는점에 있다. 흡연으로 니코틴 효과의 어떤 경험을 필요로 할 수도 있는 각 담배와 상응하는 니코틴 농도의 피크가 존재한다. 오늘날 시장에는 흡인기, 설하선(舌下腺) 정제, 약용 캔디(Lozenge) 및 구강점막 스프레이(Nasal spray)와 같은 제품이 있다. 그것들은 모두 2 내지 4㎎ 껌에서 볼 수 있는 니코틴 흡수 범주 내에 비교적 잘 들어가 있으며, 담배와의 비교를 위해서 도 1을 참조하기 바란다. 많은 흡연가들, 특히 흡연을 계속하려고 하는 자들은, 담배로부터는 쉽게 얻을 수는 있는 니코틴 자극을 원하며, 니코틴 패치로부터는 조금도 얻을 수 없다. 전혀 불가능하지는 않으나, 보다 예민한 다른 전달 시스템으로부터 니코틴 자극을 얻기는 힘들다.
자각효과(니코틴 자극)를 만들기 위한 1회 복용량 및 흡수 속도는 개인과 개인에 따라서 다르지만, 10분 동안 5-10ng/㎎의 농도로 증가하는 규칙을 따를 것으로 보인다. 농도의 증가는 시간과 관련이 있으며, 아마도 5분 동안에 3-5ng/㎖의 증가가 양호할 것이다. 정신적 효과를 얻기 위해서 이러한 요구는, 소비자가 잘 받아들여서 그들 스스로 흡연과 관련된 매우 높은 위험을 제거할 수 있는 제품을 개발하는데 있어서 아마도 가장 중요한 특징 중의 하나일 것이다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따르는 입자물질은 화학적 및 물리적으로 안정적이다. 본 명세서에서 사용하는 “안정적”이란 용어는, 물질 및/또는 니코틴이나 약학적으로 허용가능한 염, 그내에 함유된 합성물 또는 용매 화합물을 50℃의 온도 및 50%의 상대습도에서 노출하여 저장하였을 때, 약 22주 이상, 가령, 14주 이상 동안 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정적임을 의미한다. 이것은 특히, 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물이 물질로부터 빠져나오지 않는 것이 중요하며, 그러한 방출은 물질 내의 니코틴 함량의 현저한 손실을 가져올 것이다. 게다가, 상술한 바와 같이, 염기로서의 니코틴은 휘발성 물질이며, 따라서, 니코틴과 약학적으로 허용가능한 부형제의 단순한 혼합물을 포함하는 조성물 내에서 니코틴 염기의 농도를 비교적 일정하게 유지하는 것은 일반적으로 어렵다. 본 발명에 따르는 입자물질은 물리적으로도 안정적이다. 그러므로, 22주 이상의 기간 동안에, 어떠한 시각적인 변화도 관찰되지 않았고 분해 특성의 변화도 없었다.
미정질 셀룰로오스는 본 발명에 따르는 입자물질의 성공을 위해서 가장 중요한 것으로 생각된다.
그러나, 니코틴에 대해서 동일한 속성을 갖는 약학적으로 허용가능한 다른 부형제 역시, 본 발명을 위해서는 물론 중요할 것이다. 적절한 미정질 셀룰로오스에는 특히, 염화 수소와 같은 강한 광산(鑛酸)에 의한 가수분해 공정에 의해서 정제 셀룰로오스 소스물질의 비정질(섬유질 셀룰로오스)영역을 제거함으로써 얻어진 결정 집합체를 함유하는 고(高)정질 입자 셀룰로오스가 있다. 산 가수분해 공정을 통해 특히 약 15 내지 250㎛의 평균 크기 범위를 갖는 주로 거친 입자 집합체의 미정질 셀룰로오스가 만들어진다.
미정질 셀룰로오스(MCC)는 적절한 다공성 및/또는 부피밀도를 가지며, 특히 이것은 MCC의 다공성 구조로 인해서 매우 큰 표면적을 갖는다. MCC와 접촉된 후에 니코틴은 주로 MCC의 다공성 구조에 배치될 것이며, 다시 말하면, 흡수에 의해서 니코틴은 대부분 MCC에 흡착될 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 일실시예에 있어서, 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 적어도 일부는 입자물질 내의 미정질 셀룰로오스에 흡수된다.
본 발명의 목적을 위해서 적절한 MCM 품질은 한정하지는 않으나, 가령, 등급 PH-100, PH-102, PH-103, PH-105, PH-112, PH-113, PH-200, PH-300, PH-302 같은 Avicel(등록상표), 가령, 등급 101, 102, 12 또는 20 같은 Vivacel(등록상표), 가령, 등급 50M 또는 90M 같은 Emcocel(등록상표)의 어떤 상업적 및 약학적으로 허용된 품질이라도 포함한다.
다른 정질 셀룰로오스 역시, 본 발명에 따르는 용도를 위해서 적절할 것이라고 여겨진다. 어떤 이론에 대한 제약없이, 그의 크기와 양친매성 특성으로 인해서, 니코틴은 수소 결합이나 반데르 왈스(Van deer Waals)흡인에 의해서 셀룰로오스 세포의 빈 체적 내부에 삽입되고/또는 약하게 결합된다.
본 발명에 따르는 입자물질을 얻기 위해서, 니코틴은 친수성 용매, 즉 물이나 알콜 또는 그의 혼합물에 용해되며, 상술한 이론에 따라서, 모세관 힘에 의해서 니코틴은 정질 셀룰로오스의 빈 공간 내로 유입될 것이라 여겨진다. 용매의 제거 후에, 니코틴은 적절한 용매가 다시 빈 공간 내로 들어가서 상기 용매 내로 니코틴을 방출시킬 때까지 상기 빈 공간의 내부에 머무른다.
본 명세서에서 “니코틴”이란 용어는 비정질, 정질, 다정질 등의 물리적인 형태, 또는 이성체 및 거울상 이성체 등의 화학적인 형태와 같은 어떤 형태를 갖는 니코틴 또는 니코틴 유도체뿐만 아니라, 어떤 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물, 또는 용매 화합물을 포함한다. 니코틴은 니코틴 염기, 니코틴 염산염, 니코틴 모노 주석산염, 니코틴 2주석산염, 니코틴 황산염, 니코틴 염화아연 모노 수산화물 및 니코틴 실리실산염과 같은 니코틴 염화아연으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르는 입자물질에 있어서, 입자물질 내의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 농도는 최대 약 20% w/w(중량%) 이하, 약 15% w/w 이하, 약 12.5% w/w 이하, 약 10% w/w 이하, 약 9.5% w/w 이하, 약 9% w/w 이하, 약 8.5% w/w 이하 또는 약 8% w/w 이하이며, 농도는 니코틴 염기로서 계산된다.
특정 실시예에 있어서, 본 발명에 따르는 입자물질은, 입자물질 내의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 농도가 최대 약 7.5% w/w 이하, 가령, 약 7% w/w 이하, 약 6.5% w/w 이하, 약 6% w/w 이하, 약 5.5% w/w 이하, 약 5% w/w 이하, 약 4.5% w/w 이하, 약 4% w/w 이하, 약 3% w/w 이하, 약 2% w/w 또는 약 1% w/w 이하이며, 농도는 니코틴 염기로서 계산된다.
이 목적을 위해서, 본 발명자들은 비교적 빠른 방출을 얻으려면, 특히 니코틴을 그의 염기형태로 사용해야 하는 것을 발견하였다. 또한, 발명자들은 만일 니코틴 염기가 0.1-8%(w/w)의 농도로 MCC 상에 흡착되면, 체내에서 신속한 니코틴의 흡수가 일어나는 것을 증명하였다. 더구나, 흡착부위에서 pH는 흡수율에 영향을 줄 것이며, 발명자들은 신속한 흡수에 대해서 pH≥7의 적절한 결과가 얻어지는 것을 발견하였다. pH가 낮아지면 흡수는 감소되는 것으로 생각된다. 그러나, 증가된 흡수율 역시 치료를 위해서는 적절하며, 본 발명의 실시예는 특히, 투여한지 10-30분 후에 최대 농도가 되는 방식으로 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물을 방출하는 입자물질에 관한 것이다.
적절한 효과를 얻기 위해서, 본 발명에 따르는 입자물질을, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량을 함유하는 입자물질을 츄잉 껌의 형태로 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 약 30분 이내에, 가령, 약 25분 이내에, 약 20분 이내에, 약 15분 이내에 또는 약 10분 이내에, 약 5ng/㎖ 이상, 가령, 약 6ng/㎖ 이상, 약 7ng/㎖ 이상, 약 8ng/㎖ 이상, 약 9ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다.
어떤 경우에, 매우 빠른 작용의 발현은 바람직하며, 본 발명에 따르는 입자물질 또는 조성물에 함유된 니코틴은 비교적 빠르게 방출되어야 한다. 그러한 특정 실시예에 있어서, 본 발명에 따르는 입자물질을, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량을 함유하는 입자물질을 츄잉 껌의 형태로 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 약 15분 이내에, 가령, 약 10분 이내에, 약 7.5분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에 또는 약 3분 이내에, 약 5ng/㎖ 이상, 가령, 약 6ng/㎖ 이상, 약 7ng/㎖ 이상, 약 8ng/㎖ 이상, 약 9ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다.
입자물질로부터 또는 그 물질을 함유하는 조성물로부터의 니코틴 방출은, 원하는 효과에 따라서 변화시킬 수 있다. 따라서, 다음의 실시예는 본 발명의 범위 내에 있다.
4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물을 함유하는 입자물질의 상당량을 포함하는 입자물질을 츄잉 껌의 형태로 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때,
ⅰ)투여(가령, 비교적 빠른 방출 조성물에 대해 적용 가능함) 후, 늦어도 약 10분 이내에, 가령, 약 9분 이내에, 약 8분 이내에, 약 7분 이내에, 약 6분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 내에 또는 약 3분 이내에, 약 6ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다,
ⅱ) 투여 후에 늦어도 약 10분 이내에 8ng/㎖ 이상, 가령, 약 10ng/㎖ 이상, 약 12.5ng/㎖ 이상, 약 15ng/㎖ 이상, 약 16ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다,
ⅲ)투여(가령, 비교적 더 연장된 방출 조성물에 대해 적용 가능함) 후, 늦어도 약 30분 이내에, 가령, 약 25분 이내에, 약 20분 이내에, 약 15분 이내에 또는 약 10분 이내에 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다,
ⅳ)투여(가령, 중간 빠른 방출 조성물에 대해 적용 가능함) 후, 늦어도 약 15분 이내에, 가령, 약 10분 이내에, 약 7.5분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에 또는 약 3분 이내에 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다,
ⅴ)투여 후에, 약 4ng/㎖ 이상, 가령, 약 5ng/㎖ 이상, 또는 약 6ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다,
ⅵ)투여 후에, 약 7.5ng/㎖ 이상, 가령, 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다.
선택적으로 또는 보완적으로, 본 발명에 따르는 입자물질을, 4㎎의 니코틴을 함유하는 입자물질을 포함하는 츄잉 껌의 형태로 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 10분 이내에, 약 4ng 이상, 가령, 약 5ng 이상, 7.5ng 이상 또는 약 10ng 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지거나, 또는 보다 빠르게 니코틴을 방출하도록 설계되는 물질에 대해서, 투여 후, 늦어도 10분 이내에, 약 8ng 이상, 가령, 약 10ng 이상, 12.5ng 이상 또는 약 15ng 이상 또는 약 16ng 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다.
상이한 방법으로 상이한 방출이 얻어질 수 있다. 따라서, 작용이 오래 지속되도록 하기 위해서 입자물질의 코팅을 사용할 수 있다. 코팅된 입자물질은 보다 느리거나 지연된 방식으로 니코틴이 방출되도록 한다. 원하는 방출 패턴(가령, 너무 빠르지 않은 방출 또는 너무 느리지 않은 방출)등으로 방출 패턴을 조절하기 위해서, 코팅하지 않은 및 코팅된 입자물질의 조합을 사용할 수 있다. 또한, 입자물질은 가령, 특정 제제 설계 상의 약학 조성물 및 종속물 등의 조성물에 결합될 수 있으며, 상이한 방출 패턴으로 가해진 제제 기술이 얻어질 수 있다. 달리 말하면, 본 발명은 빠른, 중간 및 느린 니코틴 방출, 및 그러한 방출의 조합을 제공하도록 설계할 수 있는 입자물질을 제공한다.
상술한 바에 따르면, 물질의 일부로부터 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 방출을 지연시키기 위해서, 본 발명의 입자물질 또는 조성물은 코팅될 수 있다. 적절한 코팅재는 가령, 카르보머, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알콜, 포비돈(povidone), 셸락(shellac), 굳은 지방과 같은 지방 물질, 경화 면실유, 경화 식물성 유지, 폴리에틸렌 글리콜, 산화 폴리에틸렌, 왁스, 제인(zein), 글루코오스, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 수크로오스, 락토오스, 알긴산, 카라기닌과 같은 당 또는 당 유도체, 만니톨, 말티톨, 이소엿당(isomalt), 자일리톨, 소르비톨 등과 같은 당알콜 또는 당알콜 유도체가 있다.
니코틴 염 및 MCC(가령, MCC 상의 니코틴 염 용액을 사용하여 얻음)를 함유하는 입자물질에 대해서, 체내에서 분해 특성이 어느 정도 느려지는 것을 발견하였다. 따라서, 니코틴/MCC 입자물질로부터의 니코틴 주석산염의 분해 특성은 특히, USP, 패들(paddle)에 따르는 분해장치에서 37℃, pH7.4로 유지된 1리터의 인산염 완충액에서 5-10분 후에 장전 니코틴의 약 90%가 방출되었다.
흡수율은 주로, 흡수 영역에서 담체 및 pH(변화하지 않은 니코틴 양)로부터의 방출률에 의해서 제어된다. 흡수 영역에서의 pH를 조절하기 위해서, 하나 이상의 완충물질이 본 발명의 입자물질 또는 조성물에 결합될 수 있다. 완충물질은 적어도 부분적으로 MCC에 의해서 흡수될 수 있다. 본 명세서의 용도로 적합한 완충물질은 가령, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산 수소 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 수소 칼륨, 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘 등과 같은 모노탄산염, 중탄산염 및 세스퀴 탄산염을 포함하는 탄산염, 글리신산염, 모노수소 인산염, 2수소 인산염 및 3수소 인산염을 포함하는 인산염, 글리세로 인산염, 글루코산염, 붕산염, 암노늄 등과 같은 알칼리성 또는 알칼리성 토류 금속염 및 아세테이트, 시트르산, 주석인산 등과 같은 유기 또는 무기산의 염 그들의 혼합물이다.
일실시예에 있어서, 본 발명에 따르는 입자물질 또는 조성물에서 사용하기 위한 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물은 니코틴 염기, 니코틴 염산염, 니코틴 2염산염, 니코틴 주석산염, 니코틴 2주석산염, 니코틴 황산염, 니코틴 염화아연 및 니코틴 실리실산염으로부터 선택된다.
보다 느린 방출을 달성하기 위해서 니코틴의 다른 염이 사용된다. 또한, 원하는 방출을 얻기 위해서 염기 형태의 니코틴과 염의 조합을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르는 입자 물질 또는 조성물은 니코틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물을 포함할 수 있다. 특정 실시예에 있어서, 입자물질 또는 본 발명을 따르는 조성물은 니코틴 및 하나 이상의 니코틴 주석산염 또는 니코틴 2주석산염을 포함한다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 가령, 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 본 발명에 따르는 입자물질을 포함하는 약학적 조성물 같은 조성물에 관한 것이다. 입자 물질에 관한 상술한 설명 및 특이한 사항은 적절한 경우 언제든지 본 발명의 조성물에 대해서도 적용된다.
니코틴 함유 조성물은 개개의 목적에 대한 유효한 1회 복용량을, 구강 경로를 포함하는 경구, 코, 눈, 폐, 국소 또는 경피적인 경로와 같은 편리한 어떤 투여 경로를 통해서 인간을 포함하는 피시험자에게 투여할 수 있다. 본 기술분야에 통상의 지식을 가진 자라면 적절한 투여 경로를 어떻게 선택하는지에 대해서 알 수 있을 것이다.
니코틴의 유효한 투여량은 사용한 특정 니코틴(염, 염기 등), 투여 방식, 치료되는 조건, 치료할 동물의 나이와 상태 및 치료되는 조건의 중요도에 따라서 달라질 수 있다. 본 기술분야에 통상의 지식을 가진 자라면 적절한 투여량을 쉽게 알 수 있을 것이다. 일반적으로, 본 발명에 따르는 약학적 조성물에 있어서, 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 농도는 니코틴 염기로 측정하여 0.5 내지 6㎎이다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물은 고체, 반고체나 파우더, 과립, 미립, 분산과 같은 액체 투여형태일 수 있으며, 이것은 경구 현탁액, 가용성 정제, 경구 겔, 경구 파우더, 과립, 교갑(cachet), 캡슐, 정제, 제어 방출 정제, 경구 동결건조제, 구강 분산 정제, 츄잉 정제, 경구 껌, 구강점막 현탁액, 구강점막 스프레이, 설하(舌下) 스프레이, 구강점막 겔, 구강점막 연고, 약용 츄잉 껌, 잇몸 겔, 잇몸 연고, 잇몸 패치, 구강점막 캡슐, 설하 정제, 점액-점착성 구강 정제, 구강 정제, 구강 패치, 구강 웨이퍼, 약용 캔디, 겔, 피부 연고, 연고, 피부 스프레이, 경피성 패치, 피부 스틱, 주입 드레싱의 형태일 수 있다.
약학적 조성물은 약학적인 제제 설계의 분야에 잘 알려진 어떤 방법에 의해서 제조될 수 있다.
약학적 조성물에 있어서, 입자물질은 보통 약학적인 부형제, 즉 치료상의 불활성 물질이나 담체와 결합된다.
담체는 원하는 투여 형태와 투여 경로에 따라서 광범위하게 다양한 형태를 취할 수 있다.
약학적으로 또는 미용상 허용가능한 부형제는 가령, 충진제, 결합제, 정제 분해물질, 희석제, 유동 촉진제, 용제, 유화제, 현탁화제, 안정제, 강화제, 향미료, 색소, pH 조절제, 완충물질, 습윤제, 표면 활성제, 방부제 등일 수 있다. 상세한 사항은 가령, Remington's Pharmaceutical Science 또는 Handbook of Pharmaceutical Excipients와 같은 약학적인 안내서에서 찾아볼 수 있다.
보다 상세하게, 본 발명에 따르는 약학적 조성물은 pH- 조절제, 안정화제, 방부제, 방향 조절제, 향미 조절제, 색소제, 방출 조절제, EDTA를 포함하는 복합제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다. 또한, 이 조성물은 여기에서 상술한 하나와 같은 완충물질을 포함할 수 있다.
조성물이 구강에 대한 투여(가령, 고체나 반고체 조성물의 형태로, 가령, 향내나는 알약(pastil), 약용 과자(toffee), 굳은 보일리스(boillies) 및 다른 캔디형 조성물을 포함하는 츄잉 껌이나 약용 캔디의 형태로)를 포함하는 구강 투여를 위해서 설계되는 경우에 있어서, 하나 이상의 벌크 감미료가 조성물에 결합될 수 있다. 적절한 벌크 감미료는 모노, 2당, 3당 및 다당류, 천연 및 합성 무가당계 감미료로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시예에 있어서, 벌크 감미료는 이소엿당, 자일리톨 또는 소르비톨이나 그들의 조합이다.
다른 실시예에 있어서, 본 발명에 따르는 약학적 조성물은 추가로 치료상 및/또는 예방상의 활성 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 이 조성물에 결합된 추가적인 양의 니코틴을 가질 수도 있다. 상술한 니코틴 화합물에 이외에, 이것은 양이온 교환수지 합성물일 수 있으며, 여기에서 양이온 교환기는 카르복실 관능기를 함유하는 메타크릴 형태 또는 술폰 관능기나 인산 관능기를 갖는 폴리스틸렌 형태로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시예에 있어서, 조성물에 포함된 입자물질은 니코틴 염기 및 니코틴 주석산염과 니코틴 2주석산염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 조성물에 결합되는 추가적인 양의 니코틴을 포함한다.
또한, 본 발명에 따르는 약학적 조성물은 니코틴 방출의 조절이나 제어를 위해서 코팅될 수도 있다. 여기에서 상술한 코팅재는 조성물에 도포한다. 또한, 풍미-마스킹(taste-masking) 코팅을 사용할 수도 있다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 투여 후에 비교적 빠른 니코틴 발현을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따르는 입자물질의 용도에 관한 것이다.
상술한 바와 같이, 약학적 조성물은 보다 제어되거나 지연된 방식으로 니코틴을 방출하도록 설계될 수도 있다. 본 발명에 따르는 입자물질과 관련하여 상술한 바와 같이, 코팅 및 코팅되지 않은 입자물질 조합의 사용, 2개 이상의 상이한 니코틴(가령, 유리 염기 및 염) 조합의 사용, 가령 제어된 방출 조성물 등을 달성하기 위한 특수한 제제 설계 기술의 사용 및 이들 상이한 방법의 조합에 따라서, 많은 상이한 방출 패턴이 얻어질 수 있다. 이하에는, 니코틴의 방출과 관련하여, 또한 피시험자에 대한 투여 후에 얻어진 혈장 농도에 대해서, 본 발명의 특정 실시예가 기술된다.
그러므로, 본 발명의 다양한 실시예는 약학적 조성물에 관한 것이다. 여기에서,
ⅰ)구강 투여 후(가령, 빠른, 중간 느린 방출) 늦어도 약 45분 이내에, 가령, 약 30분 이내에 약 50% w/w 이상, 약 55% w/w 이상, 약 60% w/w 이상, 약 65% w/w 이상, 약 70% w/w 이상 또는 약 75% w/w 이상의 니코틴이 방출된다,
ⅱ)Ph. Eur(가령, 빠른, 중간 느린 방출)에 따르는 체내 분해 테스트에서 측정된 것으로, 늦어도 약 45분 이내에, 가령, 약 30분 이내에 약 50% w/w 이상, 가령, 약 55% w/w 이상, 약 60% w/w 이상, 약 65% w/w 이상, 약 70% w/w 이상 또는 약 75% w/w 이상의 니코틴이 방출된다,
ⅲ)구강 투여 후(가령, 중간 느림, 느린 방출) 늦어도 약 45분 이내에, 가령, 약 30분 이내에 최대 약 60% w/w 이하, 약 55% w/w 이하, 약 50% w/w 이하, 약 45% w/w 이하, 약 40% w/w 이하, 약 35% w/w 이하 또는 약 30% w/w 이상의 니코틴이 방출된다,
ⅳ)Ph. Eur(가령, 중간 느림, 느린 방출)에 따르는 체내 분해 테스트에서 측정된 것으로, 늦어도 약 45분 이내에, 가령, 약 30분 이내에 최대 약 60% w/w 이하, 가령, 약 55% w/w 이하, 약 50% w/w 이하, 약 45% w/w 이하, 약 40% w/w 이하, 약 35% w/w 이하 또는 약 30% w/w 이하의 니코틴이 방출된다.
본 발명에 따르는 조성물을 투여한 후에 얻어진 효과에 관해서, 니코틴의 적절한 혈장 농도는 적절한 시간의 주기 내에 얻어져야 한다. 따라서, 본 발명은 약학적 조성물에 관한 것으로, 이것을 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물을 함유하는 입자물질의 상당량을 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했다.
ⅰ)투여 후(가령, 중간 빠른 방출에 대해 비교적 빠르게 및 작용의 중간 빠른 발현에 대해 빠르게) 늦어도 약 30분 이내에, 가령, 약 25분 이내에, 약 20분 이내에, 약 15분 이내에 또는 약 10분 이내에, 약 5ng/㎖ 이상, 가령, 약 6ng/㎖ 이상, 약 7ng/㎖ 이상, 약 8ng/㎖ 이상, 약 9ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다,
ⅱ)투여 후(가령, 중간 빠른 방출에 대해 비교적 빠르게 및 작용의 중간 빠른 발현에 대해 빠르게) 늦어도 약 15분 이내에, 가령, 약 10분 이내에, 약 7.5분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에 또는 약 3분 이내에, 약 5ng/㎖ 이상, 가령, 약 6ng/㎖ 이상, 약 7ng/㎖ 이상, 약 8ng/㎖ 이상, 약 9ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다,
ⅲ)투여 후(가령, 빠른 방출, 작용의 빠른 발현) 늦어도 약 10분 이내에, 가령, 약 9분 이내에, 약 8분 이내에, 약 7분 이내에, 약 6분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에 또는 약 3분 이내에, 약 6ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다,
ⅳ)투여 후(가령, 비교적 빠른 방출 및 작용의 빠른 발현) 늦어도 10분 이내에, 약 8ng/㎖ 이상, 가령, 약 10ng/㎖ 이상, 약 12.5ng/㎖ 이상, 약 15ng/㎖ 이상 또는 약 16ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다,
ⅴ)투여 후 약 4ng/㎖ 이상, 가령, 약 5ng/㎖ 이상 또는 약 6ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다, 및/또는
ⅵ)투여 후 약 7.5ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어진다.
상술한 바에서 알 수 있는 바와 같이, 니코틴의 방출은 원하는 상황에 따라 조절이 가능하다. 따라서, 조성물은 향상된 작용의 발현을 얻기 위해서 비교적 빠르게 니코틴의 방출을 설계할 수 있으며, 연장된 효과를 얻기 위해서 연장된 방식으로 니코틴의 방출을 설계할 수도 있다. 더구나, 조성물은 증대된 작용의 발현을 얻기 위해서 빠른 방식으로 조성물에 함유된 니코틴의 적어도 일부를 및 연장된 작용을 얻기 위해 연장된 방식으로 니코틴의 나머지 부분을 방출하도록 설계할 수 있다. 후자의 경우에, 구강 투여 후에 니코틴 혈장 농도는 단일, 2중, 또는 다면적인 곡선을 보인다.
특정 실시예에 있어서, 조성물은 츄잉 껌의 형태이다.
츄잉 껌의 제조뿐만 아니라, 츄잉 껌에 사용하기 위한 적절한 부형제 및 첨가제는 본 기술분야에 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다(가령, 그내에 개시된 참조를 포함하여 WO03/084338을 참조 바라며, 이들 참조는 참고로서 본 명세서에 포함됨). 따라서, 껌 염기는 천연 또는 상업적인 원료로부터 구득가능한 합성원 껌 염기와 같이 본 기술분야에 알려진 어떤 통상적인 본질일 수 있다. 천연 껌 염기는 가령, 치즐, 젤루통(jelutong)껌, 레치드 카스피(lechi de caspi)껌, 소흐(soh)껌, 시아크(siak)껌, 카티아우(katiau)껌, 소르와(worwa)껌, 발라타(balata)껌, 펜다르(pendare)껌, 말라야(malaya)껌 및 복숭아 껌, 천연 카우초크(cauchouc) 및 댐마(dammar)와 마스틱스(mastix)와 같은 천연 수지를 포함한다. 합성 껌 염기는 엘라스토머(중합체, 씹는 물질)를 포함한다. 일반적으로, 가소제, 충진제(가령, 텍스터라이저(texturizer)), 완충물질(가령, 지방이나 왁스), 감미료, 구강감(mouth-feel) 개선제 및/또는 유화제와 같은 첨가제가 첨가된다.
또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 피시험자의 니코틴 관련 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것으로, 이 방법은 충분한 양의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물을, 본 발명에 따르는 입자물질 또는 약학적 조성물의 형태로 그 필요에 따라서 피시험자에게 투여하는 것을 포함한다.
보다 상세하게, 상술한 니코틴 관련 장애는 담배 의존증, 파키슨병, 궤양성 대장염, 알츠하이머병, 정신분열증, ADHD(Attention Deficit Hyperactivity Disorder; 주위 결함 과활동성 장해)일 수 있다.
입자물질 측면에 관련되는 상세 및 설명은 본 발명의 다른 측면에 대해 필요한 변경을 가할 수 있다.
또한, 본 발명은 비제한적인 다음의 실시예 및 도면에 예시되어 있다.
[실시예]
(1) MCC에 니코틴 장전
니코틴 염기를 건조된 부가물 상에서 계산한 0.1-8%(w/w)의 농도로 에탄올에 용해시킨 다음, 진공 건조 또는 등가의 장비를 구비한 고(高)전단 믹서내에서 MCC 상에 첨가하였다. 혼합/분배 단계 후에, 파우더를 건조시키고, HPLC로 니코틴 농도를 측정하였다. USP(패들) 및 HPLC에 기술된 표준 분해장치를 사용하여 체내 방출을 측정하였다. 니코틴의 염, 가령, 니코틴 주석산염을 물/에탄올 혼합물에 용해시키고 상술한 바와 같이 처리하였다.
너무 과대한 건조; 높은 진공 및/또는 온도는 안정성 및 첨가한 니코틴의 반응에 부정적인 영향을 주기 때문에 건조공정은 중요하다. 건조된 니코틴/MCC 입자물질은 40℃ 및 50%의 상대습도(RH)에서 개방하여 14주간 저장하고 20℃ 및 55% RH에서 14주간 개방하여 저장한 바, 안정적이었다.
(2) 안정성
안정성은 1%(w/w)의 니코틴 농도로 니코틴/MCC 입자물질에 대해 측정하였다. 건조된 파우더는 박막으로 20℃/55% RH 및 40℃/50% RH에서 개방하여 저장하였다.
(표1)
20℃/55% RH 및 40℃/50% RH에서 1%(w/w)의 니코틴을 개방, 즉, 페트리(petri)접시에 박막으로 분포시켜 저장한 니코틴/MCC 입자물질의 안정성
MCC 품질 | 니코틴 | 니코틴 농도(mg/g) | ||
시작값 | 40℃/50% RH | 20℃/55% RH | ||
Avicel PH-102 | 주석산염 | 9.5 | 10.16 | 9.314 |
Avicel PH-102 | 염기 | 10.8 | 8.914 | 9.814 |
Avicel PH-200 | 염기 | 10.6 | 10.96,, 10.714, 11.022 | 11.814, 10.922 |
6=6주 후에 분석함 14=14주 후에 분석함 22=22주 후에 분석함.
제품의 변색은 없었고, 관찰한 크로마토그램에서 비-니코틴(non-nicotine) 피크의 증가도 없었다(조사 기간 동안에 안정된 제품을 나타냄).
(3) 장전률(load ratio)
장전률은 약 12%(w/w)의 니코틴 농도로 시작하여 니코틴/MCC 입자물질에 대해 측정하였다. 건조된 파우더는 박막으로 20℃/55% RH 및 40℃/50% RH에서 개방하여 저장하였다.
(표2)
40℃/50% RH에서 약 12%(w/w)의 니코틴으로 초기에 장전하고 개방, 즉, 페트리접시에 박막으로 분포시켜 저장한 니코틴 염기/MCC 입자물질의 장전률
MCC 품질 | 니코틴 농도(%(w/w)) | |||
시작값 | 2주 | 4주 | 6주 | |
Vivacel 12 | 11.7 | 8.2 | 7.7 | 7.6 |
Avicel PH-301 | 12.4 | 8.3 | 8.2 | 7.8 |
Avicel PH-102 | 12.1 | 8.4 | 8.0 | 7.8 |
Avicel PH-200 | 12.2 | 8.6 | 8.2 | 7.9 |
결과는 약 8%(w/w)의 니코틴 염기의 장전률이 상이한 MCC 품질에서 우수한 안정 특성을 유지할 수 있는 것을 보인다. 8%(w/w) 이상에서 MCC(사용한 품질)는 니코틴으로 과포화됨을 보인다. 니코틴의 제 1 큰폭의 손실은 주로 니코틴의 기공 함량의 과포화로 인한 것으로 보이며, 과도한 니코틴은 대부분 입자물질로부터 신속하게 증발할 것이다.
(4) 체내 방출
체내 방출은 니코틴원, 즉 염기 및 염 형태에 따라서 달라질 수 있다. 방출은 모든 시험 조성물에 대해 반복하였으며, 일반적으로 염기의 사용시에 더욱 그러하였다.
건조된 니코틴/MCC 입자물질 상의 코팅을 이용하여 보다 연장된 방출 형상을 얻을 수 있었다. 방출 형상에서 약간의 감속은 약 50%(w/w) 폴리에틸렌 글리콜(PEG)8000의 사용으로 얻어졌다. 보다 지연된 방출 형상은 약 50%(w/w) 경화 면실유(Akofine E)의 사용에 의해서 얻어졌다.
(표3)
USP 분해장치에서 37℃ 인산 완충액, pH 7.4로 니코틴/MCC 입자물질의 체내 방출
MCC 품질 | 니코틴 | 정상상태 농축물의 니코틴 농도(%) | |||
1분후 | 2분후 | 5분후 | 10분후 | ||
Vivacel 12 | 염기 | 89.4 | 92.1 | 95.4 | 96.2 |
Vivacel 12 | 주석산염 | 70.5 | 74.6 | 90.2 | 98.7 |
Avicel PH-105 | 주석산염 | 73.8 | 75.0 | 82.9 | 92.6 |
Avicel PH-200 | 염기 | 100.3 | 99.8 | 99.0 | 99.7 |
Avicel PH-101 | 염기 | 96.5 | 98.3 | 97.3 | 97.2 |
Avicel PH-102 | 염기 | 98.4 | 99.1 | 99.8 | 99.5 |
Avicel PH-1021 | 염기 | 85.5 | 90.4 | 95.2 | 98.8 |
Avicel PH-1022 | 염기 | 73.3 | 77.1 | 83.5 | 90.4 |
Avicel PH-1023 | 염기 | 37.8 | 50.0 | 63.3 | 73.0 |
1 건조된 부가물은 50%(w/w) PEG 8000으로 코팅됨. 2 건조된 부가물은 50%(w/w) 경화 면실유(Akofine E)로 코팅됨. 3 건조된 부가물은 60%(w/w) 굳은 지방(화이텝솔(Witepsol) E-76과 E-85이 1:1 비율로 혼합된 혼합물)으로 코팅됨.
(5) 체내 혈장 니코틴
4-5%(w/w)의 니코틴/MCC 입자물을 2 및 4㎎ 니코틴/껌의 최종 농도로 츄잉 껌 조성물에 결합시켰다. 껌은 직접 압축을 이용하여 만들었고 초기 니코틴 함량에 대해 분석하였다. 동일 시험자가 껌을 씹었고 껌을 씹기 전과 5, 10, 15 및 20분 후에 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플은 니코틴 및 코티닌(cotinine)에 대해서 분석하였다. 인간의 체내 혈장 형상은 하나의 제제 형태인 츄잉껌에서 니코틴/MCC 입자물질의 사용을 통해 우수한 한계로 원하는 형상이 달성될 수 있음을 보인다. 정제, 약용 캔디, 겔, 현탁액, 스프레이, 패치 등과 같은 다른 제품 역시 적절한 제제설계 방법으로 사용할 수 있었다. 도 2에는 체내 연구의 결과가 도시되어 있다.
제조공정은 약학적인 제조용 표준 장비를 이용하는 통상적인 공정이었다. 니코틴은 MCC내에 결합되었다. 니코틴 염기는 과립형 액체인 99.5%의 에탄올에 미리 첨가되었고, MCC를 진공 고전단 믹서, 즉 Zanchetta Rotolab, 또는 등가물 내에 첨가하였다. 젖은 덩어리를 믹서 내에서 진공하에 건조시켰다. 트레이 상에서의 건조는 선택적으로 행할 수 있다.
아무런 덩어리가 남지 않도록 하기 위해서 운반시에 1mm 체에 껌 파우더를 통과시켰다. 껌 파우더 및 니코틴이 결합된 MCC는 보통의 믹서, 이중 콘 믹서 또는 등가물 내에서 스테아린산 마그네슘을 제외한 모든 다른 부형제를 혼합하였다. 제 2혼합단계에서 스테아린산 마그네슘을 혼합하였다. 그 후, 17㎜ 직경의 오목펀치를 구비한 보통의 회전 정제 프레스로 1.25g의 DC 츄잉 껌을 압축하였다.
(6) 2㎎ 츄잉 껌 정제 코어의 조성
성분 품질 기능
(㎎/단위)
니코틴 염기* 2.00 활성 성분
껌 파우더 1000 껌 염기
이소엿당, DC 100 134 충진제, 감미료
미정질 셀룰로오스,
형태 PH-102 61.0 니코틴 담채
활석 37.5 반점착제(antiadherent)
스테아린산 마그네슘 12.5 윤활제
실리카, 아교질 무수물,
Aerosil 200 2.00 유동 촉진제
아세설팜 칼륨 0.625 감미료
에탄올 99.5%(w/w)* --- 과립 액체
목표중량 1250
(7) 코팅 용액의 조성
성분 양 기능
(%)
이소엿당, GS 65.00 코팅 설탕
순수 물 29.80 용매
껌 아라비컴, 50% 4.10 결합제
이산화티탄 1.00 색소제
아스파테임 0.05 감미료
아세설팜 칼륨 0.05 감미료
목표중량 100
압축한 껌 코어는 상술한 코팅 용액으로 보통의 회전 코팅 팬에서 1600㎎의 최종 목표 중량까지 압축할 수 있다. 최종 연마는 카나우바(carnauba) 왁스로 행하였다.
(8) 4㎎ 츄잉 껌 정제 코어의 조성
성분 품질 기능
(㎎/단위)
니코틴 염기* 4.00 활성 성분
껌 파우더 1000 껌 염기
이소엿당, DC 100 125 충진제, 감미료
미정질 셀룰로오스,
형태 PH-102 70.0 니코틴 담채
활석 37.5 반점착제(antiadherent)
스테아린산 마그네슘 12.5 윤활제
실리카, 아교질 무수물,
Aerosil 200 2.00 유동 촉진제
아세설팜 칼륨 0.625 감미료
에탄올 99.5%(w/w)* --- 과립 액체
목표중량 1250
Claims (60)
- 니코틴 방출을 위한 니코틴 함유 입자물질에 있어서,니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물과 미정질 셀룰로오스의 조합을 포함하고, 체내 분해 시험의 테스트 시에, 늦어도 약 30분 이내에, 가령, 약 25분 이내에, 약 20분 이내에, 약 15분 이내에, 약 10분 이내에, 약 7.5분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에, 약 3분 이내에 또는 약 2분 이내에, 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 90% w/w 이상, 가령, 95% w/w 이상을 방출하는 입자물질.
- 제 1항에 있어서, 빠른 니코틴 방출에 대해서, 체내 분해 시험의 테스트 시에, 늦어도 약 20분 이내에, 가령, 약 15분 이내에, 약 10분 이내에, 약 7.5분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에, 약 3분 이내에, 약 2분 이내에 또는 약 1분 이내에, 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 90% w/w 이상, 가령, 95% w/w 이상을 방출하는 입자물질.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물은 40℃의 온도 및 50%의 상대습도에서 개방하여 저장하였을 때, 22주 이상, 가령 14주 이상 동안 화학적으로 및/또는 물리적으로 안정된 입자물질.
- 제 1항 내지 제 3항의 어느 한 항에 있어서, 입자물질 중에 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 농도는 약 20% w/w 이하, 가령, 약 15% w/w 이하, 약 12.5% w/w 이하, 약 10% w/w 이하, 약 9.5% w/w 이하, 약 9% w/w 이하, 약 8.5% w/w 이하 또는 약 8% w/w 이하이고, 농도는 니코틴 염기로서 계산되는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 4항의 어느 한 항에 있어서, 입자물질 중에 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 농도는 약 7.5% w/w 이하, 가령, 약 7% w/w 이하, 약 6.5% w/w 이하, 약 6% w/w 이하, 약 5.5% w/w 이하, 약 5% w/w 이하, 약 4.5% w/w 이하 또는 약 4% w/w 이하 또는 약 3% w/w 이하이고, 농도는 니코틴 염기로서 계산되는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 5항의 어느 한 항에 있어서, 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 적어도 일부는 미정질 셀룰로오스에 흡수되는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 6항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량을 함유하는 입자물질을 츄잉 껌의 형태로 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 약 30분 이내에, 가령, 약 25분 이내에, 약 20분 이내에, 약 15분 이내에 또는 약 10분 이내에, 약 5ng/㎖ 이상, 가령, 약 6ng/㎖ 이상, 약 7ng/㎖ 이상, 약 8ng/㎖ 이상, 약 9ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 7항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량을 함유하는 입자물질을 츄잉 껌의 형태로 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 약 15분 이내에, 가령, 약 10분 이내에, 약 7.5분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에 또는 약 3분 이내에, 약 5ng/㎖ 이상, 가령, 약 6ng/㎖ 이상, 약 7ng/㎖ 이상, 약 8ng/㎖ 이상, 약 9ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 8항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량을 함유하는 입자물질을 츄잉 껌의 형태로 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 약 10분 이내에, 가령, 약 9분 이내에, 약 8분 이내에, 약 7분 이내에, 약 6분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에 또는 약 3분 이내에, 약 6ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 7항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량을 함유하는 입자물질을 츄잉 껌의 형태로 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 약 4ng/㎖ 이상, 가령, 약 5ng/㎖ 이상 또는 약 6ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 7항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량을 함유하는 입자물질을 츄잉 껌의 형태로 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 약 7.5ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 11항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량을 함유하는 입자물질을 츄잉 껌의 형태로 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 10분 이내에, 약 8ng/㎖ 이상, 가령, 약 10ng/㎖ 이상, 약 12.5ng/㎖ 이상, 약 15ng/㎖ 이상 또는 약 16ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 12항의 어느 한 항에 있어서, 물질의 일부로부터 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 방출을 지연시키도록 물질의 적어도 일부가 코팅되는 입자물질.
- 제 13항에 있어서, 물질은, 카르보머, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 셸락, 굳은 지방과 같은 지방 물질, 경화 면실유, 경화 식물성 유지, 폴리에틸렌 글리콜, 산화 폴리에틸렌, 왁스, 제인, 글루코오스, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 수크로오스, 락토오스, 알긴산, 카라기닌과 같은 당 또는 당 유도체, 만니톨, 말티톨, 이소엿당, 자일리톨, 소르비톨 등과 같은 당알콜 또는 당알콜 유도체 등의 중합체를 형성하는 필름으로 코팅되는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 14항의 어느 한 항에 있어서, 미정질 셀룰로오스는 Avicel, Vivacel, Emcocel과 같은 어떤 상업적인 약학적으로 허용된 품질인 입자물질.
- 제 1항 내지 제 15항의 어느 한 항에 있어서, 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물은 니코틴 염기, 니코틴 염산염, 니코틴 2염산염, 니코틴 주석산염, 니코틴 2주석산염, 니코틴 황산염, 니코틴 염화아연 및 니코틴 실리실산염으로부터 선택되는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 16항의 어느 한 항에 있어서, 니코틴 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물을 포함하는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 17항의 어느 한 항에 있어서, 니코틴 및 하나 이상의 니코틴 주석산염 또는 니코틴 2주석산염을 포함하는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 18항의 어느 한 항에 있어서, 니코틴은 라세미산염 또는 어떤 그의 거울상 이성체나 그들의 혼합물 형태로 존재하는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 19항의 어느 한 항에 있어서, 완충 물질을 추가로 포함하는 입자물질.
- 제 20항에 있어서, 완충 물질은 MCC에 의해서 적어도 부분적으로 흡착되는 입자물질.
- 제 20항 또는 제 21항에 있어서, 완충 물질은 모노탄산염, 중탄산염 및 세스퀴 탄산염을 포함하는 탄산염, 글리신산염, 모노수소 인산염, 2수소 인산염 및 3수소 인산염을 포함하는 인산염, 글리세로 인산염, 아세테이트, 글루코산염, 시트르산, 붕산염, 암모늄, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 입자물질.
- 제 1항 내지 제 22항의 어느 한 항에 따르는 입자물질을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 23항에 있어서, 구강 투여 후, 늦어도 약 45분 이내에, 가령, 약 30분 이내에 약 50% w/w 이상, 가령, 약 55% w/w 이상, 약 60% w/w 이상, 약 65% w/w 이상, 약 70% w/w 이상 또는 약 75% w/w 이상의 니코틴이 방출되는 약학적 조성물.
- 제 23항 또는 제 24항에 있어서, Ph. Eur에 따르는 체내 분해 테스트에서, 측정하여 늦어도 약 45분 이내에, 가령, 약 30분 이내에 약 50% w/w 이상, 가령, 약 55% w/w 이상, 약 60% w/w 이상, 약 65% w/w 이상, 약 70% w/w 이상 또는 약 75% w/w 이상의 니코틴이 방출되는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 25항의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 26항의 어느 한 항에 있어서, 조성물 중에 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 농도는 니코틴 염기로서 계산하여 약 0.5 내지 약 6㎎인 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 27항의 어느 한 항에 있어서, 고체, 반고체 또는 유체 투여 형태의 형태인 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 28항의 어느 한 항에 있어서, 경구 현탁액, 가용성 정제, 경구 겔, 경구 파우더, 과립, 교갑(sachet), 캡슐, 정제, 제어 방출 정제, 경구 동결건조제, 구강 분산 정제, 츄잉 정제, 경구 껌, 구강점막 현탁액, 구강점막 스프레이, 설하(舌下) 스프레이, 구강점막 겔, 구강점막 연고, 약용 츄잉 껌, 잇몸 겔, 잇몸 연고, 잇몸 패치, 구강점막 캡슐, 설하 정제, 점액-점착성 구강 정제, 구강 정제, 구강 패치, 구강 웨이퍼, 약용 캔디, 겔, 피부 연고, 연고, 피부 스프레이, 경피성 패치, 피부 스틱, 주입 드레싱의 형태인 약학적 조성물
- 제 23항 내지 제 29항의 어느 한 항에 있어서, pH- 조절제, 안정화제, 방부제, 방향 조절제, 향미 조절제, 색소제, 방출 조절제, EDTA를 포함하는 복합제로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 30항의 어느 한 항에 있어서, 완충물질을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제 31항에 있어서, 완충물질은 모노탄산염, 중탄산염 및 세스퀴 탄산염을 포함하는 탄산염, 글리신산염, 모노수소 인산염, 2수소 인산염 및 3수소 인산염을 포함하는 인산염, 글리세로 인산염, 아세테이트, 글루코산염, 시트르산, 붕산염, 암노늄, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 32항의 어느 한 항에 있어서, 모노, 2당, 3당, 다당류, 및 천연 및 합성 무가당계 감미료로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 벌크 감미료를 포함하는 약학적 조성물.
- 제 33항에 있어서, 벌크 감미료는 이소엿당, 자일리톨, 소르비톨, 또는 그들의 조합인 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 34항의 어느 한 항에 있어서, 구강 용도를 위해서 설계된 고체 또는 반고체 형태인 약학적 조성물.
- 제 35항에 있어서, 향내나는 알약(pastil), 약용 과자(toffee), 굳은 보일리스(boillies) 및 다른 캔디형 조성물을 포함하는 츄잉 껌이나 약용 캔디의 형태인 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 36항의 어느 한 항에 있어서, 활성 물질을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 37항의 어느 한 항에 있어서, 추가적인 양의 니코틴이 조성물에 결합되는 약학적 조성물.
- 제 38항에 있어서, 니코틴은 약학적으로 허용가능한 염, 니코틴 양이온 교환수지 합성물을 포함하는 용매 화합물 또는 합성물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고, 양이온 교환기는 카르복실 관능기를 함유하는 메타크릴 형태 또는 술폰 관능기나 인산 관능기를 갖는 폴리스틸렌 형태로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제 38항에 있어서, 조성물에 포함되는 입자물질은 니코틴 염기를 포함하고, 조성물에 결합되는 추가적인 양의 니코틴은 니코틴 주석산염 및 니코틴 2주석산염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 40항의 어느 한 항에 있어서, 조성물은, 카르보머, 카르복시 메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 에틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸 셀룰로오스, 폴리메타크릴산, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 셸락, 굳은 지방과 같은 지방 물질, 경화 면실유, 경화 식물성 유지, 폴리에틸렌 글리콜, 산화 폴리에틸렌, 왁스, 제인, 글루코오스, 말토덱스트린, 폴리덱스트로오스, 수크로오스, 락토오스, 알긴산, 카라기닌과 같은 당 또는 당 유도체, 만니톨, 말티톨, 이소엿당, 자일리톨, 소르비톨 등과 같은 당알콜 또는 당알콜 유도체 등의 중합체를 형성하는 필름으로 코팅되는 코팅되는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 41항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량에 상응하는 양을 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 약 30분 이내에, 가령, 약 25분 이내에, 약 20분 이내에, 약 15분 이내에 또는 약 10분 이내에, 약 5ng/㎖ 이상, 가령, 약 6ng/㎖ 이상, 약 7ng/㎖ 이상, 약 8ng/㎖ 이상, 약 9ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 42항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량에 상응하는 양을 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 약 15분 이내에, 가령, 약 10분 이내에, 약 7.5분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에 또는 약 3분 이내에, 약 5ng/㎖ 이상, 가령, 약 6ng/㎖ 이상, 약 7ng/㎖ 이상, 약 8ng/㎖ 이상, 약 9ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 43항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량에 상응하는 양을 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 약 10분 이내에, 가령, 약 9분 이내에, 약 8분 이내에, 약 7분 이내에, 약 6분 이내에, 약 5분 이내에, 약 4분 이내에 또는 약 3분 이내에, 약 6ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 41항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량에 상응하는 양을 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 약 4ng/㎖ 이상, 가령, 약 5ng/㎖ 이상 또는 약 6ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 41항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량에 상응하는 양을 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 약 7.5ng/㎖ 이상 또는 약 10ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 46항의 어느 한 항에 있어서, 4㎎의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물의 상당량에 상응하는 양을 한명 이상의 건강한 피시험자에게 투여했을 때, 투여 후, 늦어도 10분 이내에, 약 8ng/㎖ 이상, 가령, 약 10ng/㎖ 이상, 약 12.5ng/㎖ 이상, 약 15ng/㎖ 이상 또는 약 16ng/㎖ 이상의 니코틴 혈장 농도가 얻어지는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 47항의 어느 한 항에 있어서, 츄잉 껌의 형태인 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 48항의 어느 한 항에 있어서,제 1항 내지 제 23항의 어느 한 항에 따르는 코팅 및 코팅되지 않은 입자물질의 혼합물을 함유하는 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 49항의 어느 한 항에 있어서, 증대된 작용의 발현을 얻도록 빠른 니코틴의 방출을 위해 설계된 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 49항의 어느 한 항에 있어서, 연장된 니코틴의 방출을 위해 설계된 약학적 조성물.
- 제 23항 내지 제 51항의 어느 한 항에 있어서, 증대된 작용의 발현을 얻기 위해서 빠른 방식으로 조성물에 함유된 니코틴의 적어도 일부를 및 연장된 작용을 얻기 위해 연장된 방식으로 니코틴의 나머지 부분을 방출하도록 설계된 약학적 조성물.
- 제 52항에 있어서, 구강 투여 후에 니코틴의 혈당 농도는 단일, 2중, 또는 다면적인 곡선을 보이는 약학적 조성물.
- 제 52항에 있어서, 니코틴의 체내 분해 형상은 단일, 2중, 또는 다면적인 곡선이고, 분해 테스트는 Ph. Eur에 따라서 실행되는 약학적 조성물.
- 제 23항, 제 26항 내지 제 54항의 어느 한 항에 있어서, 구강 투여 후, 늦어도 약 45분 이내에, 가령, 약 30분 이내에, 약 60% w/w 이하, 가령, 약 55% w/w 이하, 약 50% w/w 이하, 약 45% w/w 이하, 약 40% w/w 이하, 약 35% w/w 이하 또는 약 30% w/w 이하의 니코틴이 방출되는 약학적 조성물.
- 제 23항, 제 26항 내지 제 54항의 어느 한 항에 있어서, Ph.Eur에 따른 체내 분해 테스트에서 측정하여, 늦어도 약 45분 이내에, 가령, 약 30분 이내에, 약 60% w/w 이하, 가령, 약 55% w/w 이하, 약 50% w/w 이하, 약 45% w/w 이하, 약 40% w/w 이하, 약 35% w/w 이하 또는 약 30% w/w 이하의 니코틴이 방출되는 약학적 조성물.
- 투여 후에 빠른 니코틴의 발현을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1항 내지 제 23항의 어느 한 항에 따르는 입자물질의 용도.
- 투여 후에 연장된 니코틴의 방출을 갖는 약학적 조성물의 제조를 위한 제 1항 내지 제 23항의 어느 한 항에 따르는 입자물질의 용도.
- 피시험자의 니코틴 관련 장애를 치료하기 위한 방법에 있어서, 충분한 양의 니코틴 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그의 합성물 또는 용매 화합물을 제 1항 내지 제 23항의 어느 한 항에 따르는 입자물질 또는 제 24항 내지 제 57항의 어느 한 항에 따르는 약학적 조성물로 그들의 필요에 따라서 피시험자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 59항에 있어서, 담배 의존증, 파키슨병, 궤양성 대장염, 알츠하이머병, 정신분열증, ADHD, 토렛 신드롬(Tourette's syndrome), 궤양성 결장염 및 금연후 중량 제어(post-smoking-cessation weight control)의 치료인 방법.
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