DE69635007T2

DE69635007T2 - Tabakersatz

Info

Publication number: DE69635007T2
Application number: DE69635007T
Authority: DE
Inventors: Theodore H. Stanley; Brian Hague
Original assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Current assignee: University of Utah Research Foundation UURF
Priority date: 1995-05-11
Filing date: 1996-05-10
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2016-05-11
Also published as: EP0745380A3; ES2247598T3; EP0745380B1; DK0745380T3; DE69635007D1; ATE300937T1; EP0745380A2

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
dDie vorliegende Erfindung betrifft allgemein einen Tabakersatz zur Verabreichung einer Nikotindosis. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Nikotin enthaltende Dosierform mit einem Halteelement, die als Teil eines wirksamen Tabakentwöhnungsprogramms oder in Situationen, in denen Rauchen unerwünscht oder verboten ist, verwendet werden kann.
2. Hintergrund der Erfindung
Nikotin ist eine natürlich vorkommende Droge, die in Tabak vorkommt und stimulierende und dämpfende Wirkungen im peripheren und zentralen Nervensystem (ZNS) hat. Nikotin kann somit in eine weite Kategorie von Arzneimitteln, die auf das ZNS wirken, aufgenommen werden. Nikotin kommt als basische farblose bis hellgelbe, sehr hygroskope, ölige, flüchtige Flüssigkeit vor, die einen unangenehmen stechenden Geruch und einen scharfen, brennenden, anhaltenden Geschmack aufweist. Nikotin formt mit fast jeder Säure Salze und existiert daher in einer Vielzahl verschiedener Salzformen. Nikotin ist sehr toxisch und nach einer akuten Überdosis entstehen schnell toxische Wirkungen. Wenn Nikotin aus Tabak aufgenommen wird, beispielsweise durch Kauen, Schnupfen oder Rauchen, baut sich die im Körper aufgenommene Nikotinmenge im Allgemeinen nicht bis zu einem toxischen Niveau auf.
Nikotin kann auf vielen verschiedenen Wegen in den Körper eingeführt werden. Eine der beliebtesten Arten der Nikotinanwendung ist das Rauchen von Zigaretten. Wenn der Tabak in einer Zigarette angezündet wird, führt der Verbrennungsprozess zur Freisetzung von Nikotindämpfen. Das Nikotin in Zigarettenrauch, das an winzigen „Teer"-Teilchen suspendiert ist, wird schnell durch die Lunge absorbiert. Die Nikotinabsorption in den Körper durch Zigarettenrauch erfolgt fast genau so schnell wie eine intravenöse Verabreichung, wobei das Nikotin das Gehirn innerhalb von acht Sekunden nach Inhalation des Tabakrauchs erreicht.
Leider werden mit dieser Art der Einführung von Nikotin in den Körper auch viele andere Verbindungen in den Körper eingeschleust. Der Verbrennungsprozess von Tabak ist komplex, wobei während der Verbrennung ca. 4.000 Verbindungen erzeugt werden. Zu den erzeugten Verbindungen zählen auch solche, die äußerst unerwünschte Wirkungen hervorrufen, wie z.B. Kohlenmonoxid, Kohlendioxid, Stickoxide, Ammoniak und viele andere Substanzen. Darüber hinaus bleiben viele Substanzen in der Lunge als „Teer" zurück. Die Vielzahl der durch das Verbrennen von Tabak erzeugten Substanzen umfasst auch viele, von denen davon ausgegangen wird, dass sie schwerwiegende Langzeitauswirkungen auf die Gesundheit haben. Deshalb wurde in den letzten Jahren zunehmend von Rauchen abgeraten und aufgrund des Passivrauchens wurde Einschränkungen gemacht, wo eine Person rauchen darf.
Aufgrund dieser und anderer unerwünschter Nebenwirkungen wurden schon zahlreiche Versuche unternommen, akzeptable Substitute für Zigaretten bereitzustellen. Die meisten dieser Substitute enthalten Nikotin, das in der Regel als der abhängig machende Bestandteil in Tabak angesehen wird. Andere Faktoren, wie gesellschaftlicher Zwang, Umweltfaktoren (z.B. Werbung) und Lernverhalten können auch zur Tabakabhängigkeit beitragen.
Die meisten starken Raucher scheinen sich so zu verhalten, als ob sie versuchen würden, die Nikotinkonzentration innerhalb relativ enger Grenzen zu halten. Wenn starke Raucher Zigaretten mit einem relativ hohen Nikotingehalt erhalten, tendieren sie beispielsweise dazu, die Anzahl gerauchter Zigaretten zu reduzieren und ihr Inhalationsmuster zu verändern, so dass sie Nikotinkonzentrationen im Blutplasma erreichen, die nur etwas höher sind als die gewohnten. Wenn starke Raucher Zigaretten mit einem sehr geringen Nikotingehalt erhalten, verändern sie analog ihr Inhalationsmuster oder rauchen mehr Zigaretten, um eine Abnahme der Nikotinkonzentrationen im Plasma zu erreichen. Dies weist darauf hin, dass Rauchern am besten mit Zigarettensubstituten gedient ist, die die Regulierung der Nikotinkonzentrationen im Plasma innerhalb bestimmter Grenzen ermöglichen und Zigaretten ähneln. Auch Benutzer von Kautabak oder anderen Formen von Tabak benötigen ein Substitut, das in der Lage ist, die mit der Verwendung einer bestimmten Tabakform verbundenen Plasmaspiegel zu simulieren.
Nach Absetzen von Tabak kann ein Entzugssyndrom auftreten, dessen Schwere von Person zu Person schwankt und spezifische Zeichen und Symptome aufweist. Trotz der großen Schwankungsbreite bestehen die gleichbleibendsten Zeichen und Symptome in der Gier nach Tabak, Reizbarkeit, Angst, Ruhelosigkeit und Konzentrationsstörungen. Benommenheit, Kopfschmerzen, verstärkter Appetit, Schlaflosigkeit und gastrointestinale Beschwerden sind ebenfalls häufig anzutreffen. In einigen Fällen konnte gezeigt werden, dass die Verwendung von Nikotinersatz in dieser Entzugsperiode zu einer erhöhten Erfolgsrate bei Personen führt, die mit dem Rauchen aufhören wollen.
Derzeit verfügbare Substitute sind nikotinhaltige Kaugummis, sublinguale Lutschtabletten, Tabletten, Nasensprays, Dampfinhalatoren und Pflaster. Diese Substitute verlassen sich auf die Tatsache, dass Nikotin leicht durch Schleimhaut und Haut absorbiert wird. Da Nikotin eine starke Base ist, ist ihre Absorption aus dem Dünndarm begrenzt, wenn der pH nicht angehoben wird, aber Nikotin unterliegt einem schnellen und umfangreichen First-Pass-Metabolismus in der Leber.
Die verfügbaren Substitute beseitigen zwar die mit dem Zigarettenrauchen in Verbindung stehenden Gesundheitsrisiken, aber sie erfüllen nicht die Bedürfnisse eines Rauchers.
Wenn nikotinhaltiges Kaugummi von einem Raucher benutzt wird, fühlt er sich oft ermutigt, ein Kaugummi zu kauen, sobald er den Drang zum Rauchen verspürt, Die Anweisungen schlagen generell vor, das Kaugummi sehr langsam zu kauen, bis ein leichtes Kribbeln im Mund zu spüren ist. Wenn dieses Kribbeln zu spüren ist, wird empfohlen, dass der Benutzer mit dem Kauen des Kaugummis aufhört und wartet, bis das Kribbeln fast ganz verschwunden ist (normalerweise ungefähr innerhalb einer Minute). Dieser Kauvorgang wird dann ungefähr dreißig Minuten lang in regelmäßigen Abständen wiederholt. Diese Kautechnik soll für konstante langsame bukkale Absorption des Nikotins aus dem Kaugummi führen. Durch die langsame konstante Absorption können die Nikotinspiegel im Blutkreislauf konstant gehalten werden. Es gibt zwar gewisse Hinweise, dass niedrige konstante Blutspiegel von Nikotin einige der Symptome des Nikotinentzugs lindern können, aber die Gier eines Rauchers nach Tabak wird durch einen relativ niedrigen konstanten Nikotinspiegel nicht gemildert. Dies hängt damit zusammen, dass die Nikotinspiegel, die durch Rauchen erzielt werden, sich hinsichtlich der Nikotinkonzentration im Blutkreislauf über die Zeit dramatisch von den Nikotinspiegeln im Blutkreislauf, die nach Benutzung von nikotinhaltigem Kaugummi erzielt werden, unterscheiden.
Wenn Nikotin durch Rauchen aufgenommen wird führt die schnelle Absorption von Nikotin durch die Lunge zu einem anfänglichen Spitzenwert von Nikotin im Blutkreislauf, der anschließend sinkt. Der durch Zigaretten erzeugte Spitzenwert des Blutspiegels ist höher und schärfer als die gleichmäßigeren Spiegel, die durch Kaugummi oder transdermale Systeme erzielt werden. Der anfängliche Spitzenwert der Nikotinkonzentrationen im Blut durch Rauchen beträgt im Allgemeinen zwischen dreißig und vierzig Nanogramm pro Milliliter. Ferner wird dieser Spitzenwert innerhalb von ungefähr zehn Minuten erreicht. Studien haben gezeigt, dass Wirkungen mit schnellem Anstieg wahrscheinlich für eine vollständige Linderung der Tabakgier in den frühen Stadien des Tabakentzugs notwendig sind. Siehe Russell, M. A. H., In Nicotine Replacement: A Critical Evaluation, Pomerleau, O. F. und Pomerleau, C. S., Herausgeber, Alan R. Liss, Inc., New York, 1988, S. 63–94. Russell weist darauf hin, dass ein Anstieg des Nikotin-Blutspiegels um mindestens zehn Nanogramm pro Milliliter innerhalb von zehn Minuten erforderlich ist, um postsynaptische Wirkungen an Nikotin-Rezeptoren im ZNS und autonomen Ganglien zu erzielen. Diese postsynaptischen Wirkungen können für drogenähnliche „High"-Gefühle wie Schwerelosigkeit oder Schwindel bei Zigarettenrauchern verantwortlich sein. Wenn Nikotin so verabreicht werden kann, das die Art und Weise, mit der Nikotin durch Zigarettenrauchen abgegeben wird, reproduziert oder simuliert, kann die Gier des Rauchers nach Zigaretten verringert werden. Die langsame konstante Absorption durch intermittierendes Kauen von Nikotin-Kaugummi erreicht dieses Ergebnis nicht.
In einem Versuch, die Art und Weise, mit der Nikotin durch das Rauchen einer Zigarette verteilt wird, zu simulieren, kann ein Benutzer das Nikotin-Kaugummi aggressiver kauen. Dies ist allgemein jedoch nicht empfehlenswert, weil das zu schnelle Kauen des Kaugummis zu einer übermäßigen Freisetzung von Nikotin mit resultierenden unerwünschten Wirkungen ähnlich denen bei übermäßigem Rauchen, d.h. Übelkeit, Schluckauf und Halsreizungen, führen kann. Aggressives Kauen von Nikotin-Kaugummi führt dazu, dass eine große Nikotinmenge geschluckt wird, weil mehr Nikotin freigesetzt wird, das leicht in der Bukkalhöhle absorbiert werden kann. Wenn zu viel Nikotin geschluckt wird, führt die resultierende Übelkeit höchstwahrscheinlich zu Erbrechen. Nikotin-Kaugummi kann somit nicht sicher eine Nikotin-Plasma/Konzentrationskurve ähnlich der durch Zigarettenrauchen erreichten erzeugen.
Darüber hinaus befasst sich die Anwendung von Nikotin-Kaugummi nicht mit den psychologischen Bedürfnissen des Rauchers, der etwas benötigt, das er im Sinne eines Rituals in den Mund stecken und wieder aus dem Mund nehmen kann. Bei langfristiger Anwendung von Nikotin-Kaugummi können auch Verträglichkeitsprobleme auftreten. Der Nutzen von Nikotin-Kaugummi-Formulierungen ist begrenzt, weil sie unangenehm schmecken, von Personen mit Zahnersatz nicht effektiv benutzt werden können und zu Mundgeschwüren und Sodbrennen führen können. Ferner kann das einzigartige Kauregime, das notwendig ist, um die Nikotinkonzentrationen im Blut ausreichend zu regulieren, dazu führen, dass Nikotin-Kaugummi schwierig anzuwenden ist, um die Nikotinspiegel innerhalb einer relativ engen Plasmakonzentration wie sie bei starken Rauchern erwünscht ist zu halten. Tabaksubstitute vom Tablettentyp sind mit ähnlichen Nachteilen behaftet. Transdermale Pflaster, die Nikotin enthalten, wurden ebenfalls entwickelt. Diese Pflaster werden auf die Haut aufgeklebt. Das Nikotin im Pflaster wird dann durch die Haut aufgenommen. Aufgrund der Einfachheit von Nikotinpflastern ist die Compliance der Patienten in der Regel hoch. Es wurden transdermale Pflaster entwickelt, die regelmäßig ausgewechselt werden können. Beispielsweise gibt es Pflaster, die einmal täglich oder vielleicht einmal wöchentlich gewechselt werden. Nikotin-Pflaster können so Nikotin abgeben, dass eine Steady-State-Konzentration von Nikotin im Blutplasma aufrecht erhalten werden kann. Dies eliminiert die Schwankungen, die bei der Verwendung von Kaugummi oder regelmäßig einzunehmenden Tabletten auftreten können.
Wie bei Nikotin-Kaugummi erfolgt die Nikotinabgabe in den Körper in einer relativ konstanten Rate. Diese Pflaster können somit nicht die Nikotin-Plasma/Konzentrationskurve duplizieren, die beim Zigarettenrauchen erreicht wird. Darüber hinaus kann es bei unsachgemäßem Gebrauch dieser Pflaster zu schwerer Vergiftung kommen. Wenn eine Person ein Pflaster aufgeklebt hat und dann mehrere Zigaretten raucht, wird beispielsweise die Nikotinkonzentration im Plasma viel höher sein als gewohnt. Dies kann zu einer Nikotinüberdosis führen.
Bei Verwendung von Nikotinpflastern müssen auch andere Überlegungen berücksichtigt werden. Die letale Dosiseinheit für einen durchschnittlichen Erwachsenen liegt bei ca. sechzig Milligramm Nikotin. Eine Zigarette liefert ca. ein Milligramm Nikotin. Deshalb kann ein Pflaster, das zwölf oder vierundzwanzig Stunden wirksam bleiben soll, zwischen dreißig und sechzig Milligramm Nikotin enthalten. Dies stellt eine Sicherheitsgefahr dar, wie dies eine potentiell tödliche Dosis ist, wenn die Nikotinabgabe aus den Pflastern signifikant erhöht wird. Dies könnte dann passieren, wenn der Patient auf einem Heizkissen oder einem Warmwasserbett liegt. Ferner geben die Nikotin-Pflaster keine orale Stimulierung, um sich mit den psychologischen Aspekten der Zigarettensucht zu befassen.
Die zurzeit erhältlichen Tabaksubstitute können zwar genug Nikotin abgeben, um einige der körperlichen Symptome des Nikotinsymptoms zu lindern, aber sie sorgen nicht für den schnellen Anstieg der Nikotinkonzentrationen im Blut, die beim Rauchen einer Zigarette auftreten. Sie befassen sich auch nicht mit den psychologischen Bedürfnissen einer Person, die versucht, mit dem Rauchen aufzuhören. Während jahrelangen Rauchens entwickelt ein Raucher zahlreiche Rituale. Ein solches Ritual ist das regelmäßige Einführen in den und wieder Herausnehmen aus dem Mund einer Person und die damit einhergehende orale Stimulierung beim Halten einer Zigarette im Mund.
Darüber hinaus erhalten die Patienten in der Regel ein zu kleine Dosis, weil der Arzt nicht den Ausgangs-Nikotinspiegel oder Cotininspiegel misst und der Patient die Kaugummis, Tabletten und/oder Pflaster vielleicht nicht richtig anwendet. Dies kann die eher niedrige Erfolgsrate von Pflastern und Kaugummis erklären. Einige Studien weisen darauf hin, dass nur ungefähr zwanzig Prozent der Benutzer von verschreibungspflichtigen Nikotinpflastern es geschafft haben, mit dem Rauchen aufzuhören. Andere Studien mit Nikotin-Kaugummi haben ähnliche Resultate ergeben. Auch Nikotin-Nasenspray verursacht Probleme, wie z.B. Schmerzen oder Reizungen der Nasenschleimhaut, und obwohl ausreichende Nikotin-Plasmaspiegel realisiert werden können, bleiben die orale Befriedigung und das sensorische rituelle Verhalten unerreicht.
US-A-5048544 offenbart einen nikotinhaltigen Lutscher als Tabakersatz.
US-A-5132114 offenbart Lutscher-Dosierformen für die Dosis/Wirkungs-Verabreichung von verschiedenen Arzneimitteln.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG UND AUFGABEN DER ERFINDUNG
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nikotinhaltigen Dosierform, die als Teil eine langfristig angelegten Rauchentwöhnungsprogramms verwendet werden kann.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nikotinhaltigen Dosierform, die sich zur Verwendung als Rauchsubstitut eignet, wenn Rauchen verboten oder unerwünscht ist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nikotinhaltigen Dosierform, die Nikotin-Plasmakonzentrationen in einem Bereich halten kann, der die Tabakentzugssymptome lindert.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nikotinhaltigen Dosierform, die Nikotin-Plasmakonzentrationen ähnlich denen beim Rauchen einer Zigarette erreichen kann.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nikotinhaltigen Dosierform, die sich mit einigen der psychologischen Bedürfnisse einer Person, die mit dem Rauchen aufhören will, befasst.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nikotinhaltigen Dosierform, die auch von Personen mit Zahnersatz oder anderen Dentalvorrichtungen verwendet werden kann.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nikotinhaltigen Dosierform, die einfach anzuwenden ist, um die Compliance der Patienten zu fördern.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der Gier nach einer Zigarette, indem der Patient die Nikotinmenge selbst dosieren kann, um die individuelle Gier zu überwinden.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nikotinhaltigen Dosierform, die in Verbindung mit einem Pflaster verwendet werden kann, so dass die Person die Dosis kontrollieren kann, um auftretende Gieranfälle zu behandeln.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer nikotinhaltigen Dosierform, die es Patienten mit einem Rückfall gestattet, gelegentliche Gieranfälle zu kontrollieren, ohne die Ausgangsplasmakonzentrationen von Nikotin zu erhöhen.
Um die oben genannten Aufgaben zu erfüllen und erfindungsgemäß wie hierin verkörpert und grob beschrieben wird eine nikotinhaltige Dosierform bereitgestellt. Die Dosierform enthält eine nikotinhaltige Zusammensetzung, die an einem Haltelement befestigt ist. Nikotin wird aus der Dosierform freigesetzt und durch die intraoralen Schleimhautoberflächen absorbiert, während die nikotinhaltige Zusammensetzung Nikotin im Mund eines Benutzers freisetzt. Das Halteelement erleichtert die Einführung und Entfernung der Dosierform in den und aus dem Mund des Benutzers. Der Benutzer kann die Dosierform nach Wahl einführen und herausnehmen, um die Freisetzung von Nikotin selektiv zu kontrollieren, damit er die individuelle Gier befriedigen kann. Darüber hinaus kann der Benutzer die Dosierform so einführen und herausnehmen, dass die psychologischen Bedürfnisse des Benutzers oder sein Wunsch nach ritueller oraler Stimulierung ähnlich wie beim Zigarettenrauchen erfüllt wird.
Diese Dosierformen können bei der Herstellung eines Medikaments zur Linderung der Symptome von Alzheimer-Krankheit, Colitis ulcerosa, Tourette-Syndrom und Parkinson verwendet werden.
Diese und andere Aufgabe und Merkmale der vorliegenden Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung und den anhängenden Ansprüchen deutlicher hervor oder werden in der praktischen Umsetzung der Erfindung wie hiernach erläutert ersichtlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Damit die Art und Weise, auf die die oben erwähnten und andere Vorteile und Gegenstände der Erfindung erhalten werden, deutlich wird, erfolgt eine genauere Beschreibung der oben kurz beschriebenen Erfindung durch Bezugnahme auf eine bestimmte Ausführungsform derselben, die in den anhängenden Zeichnungen gezeigt ist. Diese Zeichnungen zeigen nur eine typische Ausführungsform der Erfindung und sollen deshalb nicht den Umfang einschränken. Die Erfindung wird durch Verwendung der beiliegenden Zeichnungen detaillierter beschrieben. In den Zeichnungen zeigen:
1 ein Vergleich der Nikotinkonzentration im Serum, der die Veränderungen der Blutplasmaspiegel bei Personen nach Verabreichung von Zigaretten, Nasensprays, Kaugummi und der vorliegenden Erfindung zeigt;
2 ein grafischer Vergleich, der gepufferte vs. Ungepufferte Absorptionsraten zeigt;
3 eine nichtauflösbare Dosierform;
4 eine auflösbare Dosierform mit Scheiben unterschiedlicher Nikotinkonzentrationen;
5–9 nichtauflösbare Dosierformen, die variable Mengen und Konzentrationen von Nikotin abgeben können; und
10–15 eine Reihe von auflösbaren Dosierformen zur Verabreichung des Nikotins in unterschiedlichen Konzentrationen, von denen einige als gepresstes Pulver geformt sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung und Zusammensetzungen, die die transmukosale Abgabe von Nikotin an einem Patienten zur Verwendung als Rauchersatz, als Hilfe zur Rauchentwöhnung oder wie später noch besprochen wird bei der Behandlung von Krankheiten wie Colitis, Tourette-Syndrom, Parkinson und Alzheimer erleichtert. Einfach gesagt betrifft die vorliegende Erfindung eine selektiv entfernbare nikotinhaltige Dosierform, die die transmukosale Abgabe von Nikotin durch die Schleimhaut in Mund, Pharynx und Ösophagus gestattet. Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann Nikotin in das Blut eines Patienten auf eine Weise abgeben, die zur Aufrechterhaltung von Nikotinkonzentrationen im Blut führt, die den Nikotinkonzentrationen im Blut ähneln, die bei Zigarettenrauchen erzielt werden, um sich so mit der körperlichen Gier nach Nikotin zu befassen, die bei einem Raucher auftritt. Darüber hinaus gibt die erfindungsgemäße nikotinhaltige Dosierform einem Patienten die Gelegenheit, falls gewünscht, zur physikalischen Manipulation und oralen Stimulation in Verbindung mit dem wiederholten Einführen und Entfernen der Dosierform in den und aus dem Mund des Patienten, um sich damit mit der psychologischen Gier zu befassen, die bei einem Raucher auftritt.
Die vorliegende Erfindung überwindet mehrere der Einschränkungen im Zusammenhang mit nikotinhaltigen transdermalen Abgabesystemen oder nikotinhaltigen Abgabesystemen in Form von Kaugummi, Tabletten, Nasenspray oder Lutschtabletten. Einer der wichtigsten Vorteile der vorliegenden Erfindung ist die Möglichkeit zur selektiven Variation der aus der Dosierform über die Zeit freigesetzten Nikotinmenge, beispielsweise durch vom Patienten kontrolliertes Verhalten, wie Variation der Konsumrate der Dosierform oder Entfernen der Dosierform aus dem Mund und erneutes Einführen und/oder durch Designanpassungen, die die Konzentration von absorbierbarem Nikotin, das aus bestimmten Teilen der Dosierform freigesetzt wird, betreffen.
Mit der erfindungsgemäßen nikotinhaltigen Dosierform kann ein relativ schneller anfänglicher Anstieg der Nikotinkonzentration im Blut, gefolgt von einer Erhaltungsphase mit einer niedrigen Nikotinkonzentration im Blut erhalten werden, so dass dadurch das beim Rauchen einer Zigarette erzielte Muster erreicht wird. Die erfindungsgemäße nikotinhaltige Dosierform kann somit eine zufriedenstellender Alternative zum Rauchen darstellen als die zurzeit verfügbaren Nikotin-Abgabesysteme. Diese Fähigkeit ist in 1 gezeigt, wo die Wirkung der Verabreichung mehrerer beliebter Dosierformen dargestellt ist. Der anfängliche Spitzenwert mit der anschließenden allmählichen Abnahme der Serumnikotinspiegel nach dem Rauchen einer Zigarette ist gezeigt. Obwohl das Nasenspray die Zigarettenlinie auf der grafischen Abbildung am ehesten simuliert, bieten Nasensprays nicht die psychologischen Vorteile von oralen Dosierformen. von den geprüften oralen Dosierformen hat die vorliegende Erfindung (gezeigt als OT-NC) das größte Potenzial für eine Annäherung an die physiologischen und psychologischen Wirkungen von Zigaretten. Durch Mäßigung der Geschwindigkeit und Intensität des Saugens an der Dosierform kann ein Serumspiegel aufrecht erhalten werden, der die individuelle Gier einer Einzelperson befriedigt. Der Spitzenwert auf der Grafik für die vorliegende Erfindung kann somit geändert werden, um sich der Kurve einer Zigarette anzunähern. Informationen zum transdermalen Pflaster sind in der Tabelle nicht enthalten, es dauert mehrere Stunden, bis therapeutische Nikotinspiegel im Blut erhalten werden und es entsteht eine Nikotinkonzentration im Pseudo-Steady State.
1 zeigt auch, dass die Verabreichung von herkömmlichem Nikotin-Kaugummi zu einer langsamen allmählichen Zunahme des Serumnikotins führt, die sich über längere Zeit abflacht. Da die Verabreichung von Kaugummi nicht zu einem anfänglichen Spitzenwert führt, können die Kaugummi-Dosierformen nicht die Wirkung von Rauchen simulieren. Analog verursachen Pflaster einen langsamen allmählichen Anstieg des Serumnikotinwerts, der ein Plateau erreicht und über längere Zeit konstant bleibt. Wie Kaugummi produzieren die Pflaster keinen anfänglichen Spitzenwert des Serumnikotins und simulieren so nicht die Wirkung von Zigaretten.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist die Fähigkeit, sich mit der psychologischen Gier eines Zigarettenrauchers zu befassen, einen Gegenstand in der Hand zu haben, der rituell in den Mund gesteckt, dort gehalten und wieder herausgenommen wird. Die erfindungsgemäßen nikotinhaltigen Dosierformen umfassen ein Halteelement, beispielsweise einen Stab, und eine am Stab anhaftende nikotinhaltige Zusammensetzung. Das Halteelement erleichtert die selektive Einführung und Entfernung der Dosierform in den und aus dem Mund eines Patienten, so dass eine erwünschte körperliche und physikalische Wirkung erzielt werden kann. Im Gegensatz zu nikotinhaltigem Kaugummi, Tabletten oder Lutschtabletten kann die erfindungsgemäße Dosierform leicht entfernt werden, um die körperlichen Auswirkungen des absorbierten Nikotins zu beurteilen, die Aufnahme von Nikotin vorübergehend zu unterbrechen oder die Größe und den Zustand der Dosierform zu einem beliebigen Zeitpunkt zu überprüfen. Darüber hinaus verhindert das Halteelement versehentliches Verschlucken der Dosierform und erleichtert die Positionierung der Dosierform auf bequeme und anpassbare Weise in der Mundhöhle. Somit kann eine lokale Schleimhautreizung durch ständigen Kontakt mit nikotinhaltigem Kaugummi, Lutschtabletten oder Tabletten durch Verwendung des Halteelements zur Umpositionierung des Dosierform in der Mundhöhle wenn gewünscht verhindert werden. Die vorliegende Erfindung kann als Rauchersatz von einer Person in einer Situation verwendet werden, in der Rauch verboten oder unerwünscht ist. In dieser Situation bietet die erfindungsgemäße nikotinhaltige Dosierform eine befriedigende Alternative zum Zigarettenrauchen, indem sie die körperliche und psychologische Stimulation der Raucherfahrung gestattet. Die vorliegende Erfindung kann auch von Personen benutzt werden, die mit dem Rauchen aufhören wollen, aber aufgrund der körperlichen Nikotinabhängigkeit und der psychologischen Abhängigkeit von den Rauchritualen, die sie entwickelt haben, Schwierigkeiten haben. Diese Personen müssen eine Entzugsphase durchlaufen, in der die Rauchgewohnheit langsam überwinden wird. In dieser Situation bietet die erfindungsgemäße nikotinhaltige Dosierform ein Mittel zur Befriedigung der körperlichen und psychologischen Gier und gestattet es der Person hoffentlich, dem Drang zum Rauchen einer Zigarette während der Entzugsphase zu widerstehen, so dass die Person von ihrer Rauchgewohnheit befreit wird.
Nikotin liegt in der vorliegenden Erfindung in Form einer freien Base oder eines Salzes vor. Die Nikotinbase wird leicht durch die Schleimhäute absorbiert, aber sie ist hoch flüchtig. Nikotinsalze haben höhere Auflösungsraten und Löslichkeiten, sind aber nicht so leicht durch die Schleimhäute absorbierbar. Sie sind viel haltbarer. Nikotin ist auch als ionischer Komplex in Form eines Polyacryl-Kationenaustauscherharzes erhältlich. Pharmazeutisch akzeptable Nikotinsalze sind ohne aber darauf beschränkt zu sein Nikotinhydrochlorid, Nikotindihydrochlorid, Nikotinsulfat, Nikotinmonotartrat, Nikotinbitartrat, Nikotincitrat, Nikotinzinkchlorid-Monohydrat und Nikotinsalicylat. In einer alkalischen Umgebung, d.h. bei pH über ca. 7, und in Anwesenheit eines wässrigen Mediums, wie z.B. Speichel in der Mundhöhle, reagieren Nikotinsalze unter Bildung von Nikotinbase. Das Speichel normalerweise einen etwas neutraleren pH-Wert besitzt, fungiert die Einarbeitung eines alkalischen Salzes in die erfindungsgemäße Dosierform als Puffer für den pH und erleichtert die Reaktion zur Bildung einer leicht absorbierbaren Nikotinbase. Bevorzugte alkalische Salze von pharmazeutisch akzeptablen Materialien sind Natrium, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Trinatriumphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumsuccinat, Natriumcitrat, Trimethamin und Natriumsalicylat können verwendet werden. Die Pufferung kann auch einen Einfluss auf die Stabilität haben. Die Ergebnisse der Pufferung sind in 2 grafisch dargestellt.
Zusätzlich zu Nikotin in einer freisetzbaren Form, die leicht transmukosal absorbiert werden kann, können die erfindungsgemäßen nikotinhaltigen Zusammensetzungen auch noch andere Inhaltsstoffe, wie z.B. Aromen, Süßstoffe, Geschmacksverstärker, Gleitmittel, Bindemittel und Füllstoffe enthalten. Bezüglich Füllstoffe ist zu beachten, dass es wünschenswert ist, jungen Leuten vom Nikotinkonsum abzuraten. Demnach kann es wünschenswert sein, eine nikotinhaltige Zusammensetzung auf eine Art und Weise zu aromatisieren, die für junge Menschen unattraktiv ist. Es kann sogar wünschenswert sein, eine unaromatisierte nikotinhaltige Zusammensetzung bereitzustellen, die Rauchern schmecken würde, die an den Nikotingeschmack gewöhnt sind, die aber für andere weniger daran gewöhnte unattraktiv wäre.
Die erfindungsgemäße nikotinhaltige Dosierform besteht aus einer nikotinhaltigen Zusammensetzung, die leicht absorbierbares Nikotin durch die intraoralen Schleimhautgewebe in Kombination mit einem daran befestigten Halteelement abgeben kann. Die in der nikotinhaltigen Zusammensetzung eingearbeitete Nikotinform kann reines Nikotin oder eine Verbindung davon sein. Das Herstellungsverfahren kann jedes geeignete, im Stand der Technik bekannte Verfahren sein, einschließlich aber ohne Einschränkung der Zusatz einer Form von Nikotin zu einer löslichen oder nichtlöslichen bukkalen Matrix-Dosierform, an der gesaugt wird oder die im Mund passiv aufgelöst wird. Das Verfahren zum Befestigen des Halteelements kann analog jedes im Stand der Technik bekannte Verfahren sein, einschließlich aber ohne Einschränkung Positionierung des Halteelements in einer nichtverfestigten nikotinhaltigen Zusammensetzung, die anschließend durch Kompression, Spritzguss oder ein anderes Mittel verfestigt wird, und Befestigung durch Kleben, wie bei Süßwarenkleber, oder Verbindung durch andere Mittel, an der vorgefertigten nikotinhaltigen Zusammensetzung.
Ein Verfahren umfasst das Mischen der gewünschten Inhaltsstoffe zur Bildung eines pulverförmigen komprimierbaren Matrixmaterials, das zu einer integralen soliden Masse unter hohem Druck gepresst wird. Dieses Verfahren wird als „Pulverkompaktierung" bezeichnet. Bei der Kompression wird die Masse an einem Halteelement befestigt, um eine nikotinhaltige Dosierform zu bilden. Alternativ kann die Masse auf eine andere Weise an einem Halteelement befestigt werden, beispielsweise durch Kleben mit Süßwarenkleber.
Insbesondere wird jeder Bestandteil, einschließlich der gepressten Kohlenhydrat-Füllstoffe und Bindemittel, mit den anderen Bestandteilen in trockener Form gemischt, um die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu erhalten. Zurzeit ist bevorzugt, das Verfahren der geometrischen Verdünnung beim Hinzufügen der unterschiedlichen Bestandteile vor dem Mischvorgang einzusetzen.
Andere Bestandteile, die typischerweise bei der Pulverkompaktierung verwendet werden, sind Inhaltsstoffe wie Aromen, Süßstoffe, Geschmacksverstärker, Freisetzungsmittel und Puffer. Es ist bevorzugt, dass diese Inhaltsstoffe in Pulverform vorliegen, um Mischen zu erleichtern, auch wenn die Inhaltsstoffe unlöslich oder anderweitig chemisch inkompatibel sind.
Nach vollständigem Mischen wird das Gemisch unter relativen hohen Kräften komprimiert, um eine kohärente Dosierform zu erhalten. Kompressionskräfte im Bereich von ca. 100 Newton bis ca. 150 Newton werden zurzeit bevorzugt, aber es kann auch jede Kraft verwendet werden, die ausreicht, um die Inhaltsstoffe zu einer kohärenten integrierten Masse zu komprimieren. Dadurch wird die komprimierte Masse durch ein physikalisches Mittel anstelle eines chemischen Mittels zusammengehalten.
Das Ausmaß der Kompressionskraft kann verändert werden, um die Auflösungsrate zu verändern, d.h. die Rate, bei der die Zusammensetzung sich in der Mundhöhle auflöst. Die Auflösungsrate kann auch mit anderen Inhaltstoffen chemisch beeinflusst werden. Beispielsweise kann die Auflösungsrate durch Hinzufügen von hydrophoben Mitteln, wie z.B. Calciumstearat, verringert werden, oder die Auflösungsrate kann durch Hinzufügen von hydrophilen Mitteln erhöht werden.
Eine löslichmachendes Mittel kann verwendet werden, beispielsweise Cyclodextrin oder andere Oligosaccharide. Andere pharmazeutisch akzeptable löslichmachende Mittel können ebenfalls verwendet werden. Ein bevorzugtes löslichmachendes Mittel ist Hydroxypropyl-Beta-cyclodextrin. Die Verwendung eines Cyclodextrins kann zu erhöhter Auflösungsrate, verbesserter Bioverfügbarkeit und verbesserter Stabilität führen.
Beim Einsatz der vorliegenden Erfindung besteht keine Notwendigkeit, das Gemisch zu eine geschmolzenen Masse zu erwärmen, wie es in der Vergangenheit bei der Herstellung arzneimittelhaltiger Konfektwaren der Fall war. Dadurch vermeidet das vorliegende Verfahren die Anwendung hoher Temperaturen, die Nikotin verflüchtigen, und es vermeidet unerwünschte chemische Reaktionen, die zwischen den verschiedenen Inhaltsstoffen in einer erwärmten oder flüssigen Umgebung auftreten können. Trotzdem werden gute Mischung und ein gleichförmiges Produkt erhalten.
Die Konfektmasse kann an einem Halteelement wie z.B. einem Stab oder einer anderen ähnlichen Art von Halteelement befestigt werden. Das Halteelement kann mit Süßwarenkleber oder andere Lebensmittelkleber am Konfekt festgeklebt werden. Alternativ kann das Halteelement durch die oben beschriebenen Kompressionskräfte zu der Dosierform komprimiert werden.
Ein Verfahren zur Herstellung einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet einen Formblock mit einer Vorderseite mit einem Hohlraum in jeder beliebigen Gestalt, so dass die oben beschriebenen Inhaltsstoffe zur Bildung der entsprechend geformten Dosierung ausreichen komprimiert werden können. Jede Hälfte des Formblocks kann entfernt werden, um das Konfekt nach ausreichender Kompression zu entfernen. Zum Komprimieren des Hohlraums wird ein Stößel verwendet. Nach der Kompression des Konfekts wird der Stab fest fixiert.
Der Stab kann zahlreiche Formen aufweisen. Beispielsweise ist es wünschenswert, wenn der Stab einen ovalen oder dreieckigen Querschnitt aufweist.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Ausführungsform betrifft eine nichtlösliche Matrix, in die Nikotin platziert wird.
Das Nikotin kann in einer Vielzahl von möglichen nichtlöslichen Haltematrizen eingearbeitet werden. Beispielsweise kann das Nikotin in eine schwammartige Matrix eingearbeitet werden; das Nikotin kann mikroverkapselt sein; das Nikotin kann in einem Mikroschwamm gehalten werden; das Nikotin kann in einer permeablen Membran oder einer siebartigen Barriere gehalten werden; oder das Nikotin kann in anderen nichtlöslichen Haltevehikeln gehalten werden, die in der Lage sind, das Nikotin zur transmukosalen Verabreichung freizusetzen.
Der Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst Ausführungsformen mit einer permeablen Membran oder einer siebartigen Barriere, die das das Nikotin enthaltende Vehikel festhält.
Die Barriere kann siebartig sein und relativ große Poren aufweisen oder sie kann membranartige sein und relativ kleine Poren besitzen. Die Barriere besitzt vorzugsweise eine Porengröße, die ausreicht, damit das Nikotin hindurch passieren kann. Es ist wichtig, dass das Nikotin in der Barriere unter den außerhalb des Munds des Patienten herrschenden Bedingungen gehalten wird und dass das Nikotin die Barriere im Mund des Patienten durchdringen kann.
Beispielsweise ist in einer bevorzugten Ausführungsform innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung die Viskosität des Medikamentenmediums außerhalb des Munds ausreichend hoch, so dass die Oberflächenspannung an den Poren der Barriere verhindert, dass das Nikotin die Barriere durchdringt. Wenn die Dosierform aber in den Mund des Patienten gelegt wird, wird die Viskosität des Medikamentenmediums verringert, so dass das Nikotin die Barriere durchdringt. In einer Ausführungsform ist die Viskosität des Medikamentenmediums im Mund niedriger, weil Speichel mit dem Medikamentenmedium in Kontakt kommt. In anderen Ausführungsformen ist die Viskosität des Medikamentenmediums im Mund aufgrund einer erhöhten Temperatur im Mund niedriger.
In einer anderen Ausführungsform innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung durchdringt das Nikotin im Medikamentenmedium die Barriere als Reaktion auf Druckwirkungen im Mund. Beispielsweise zieht das durch Saugen an der Dosierform verursachte Vakuum das Medikament durch die Barriere. Alternativ drückt positiver Druck durch Zusammendrücken der Dosierform das Medikament durch die Barriere.
Eine Ausführungsform verwendet mikroverkapselte Arzneimittelteilchen, die in einer permeablen Barriere festgehalten werden. Mikroverkapselte Arzneimittel sind Nikotinteilchen oder -tröpfchen, die mit einer Schutzschichtmaterial beschichtet sind. Typische Beschichtungsmaterialien sind Fette, Wachse, Triglyceride, Fettsäuren, Fettalkohole, ethoxylierte Fettsäuren und Alkohole, Stearate, Zucker, Poly(ethylenglykol), bestimmte Metalle, Gummis, Hydrokolloide, Latexe und verschiedene Formulierungen auf Polymerbasis, wie z.B. Polyethylen, Ethylcellulose, Ethinyl-Vinyl-Acetat, Ethylen-Acrylsäure, Polyamide, und einige enterische Polymere.
Das schützende Beschichtungsmaterial aus mikroverkapseltem Nikotin verhindert einen Nikotinabbau durch Feuchtigkeit, verzögert die Oxidierung des Nikotins, verringert der Verdunstung und Sublimierung, schützt das Nikotin vor Reaktion mit anderen Inhaltsstoffen und maskiert den unangenehmen Geschmack des Nikotins. Nikotin-Verkapselungstechniken sind im Stand der Technik bekannt.
Eine weitere Ausführungsform verwendet eine Vielzahl von arzneimittelhaltigen schwammartigen Matrizen, die in der Barriere festgehalten werden. Schwammartige Matrizen, einschließlich Mikroschwämme, sind Vorrichtungen, die ein Medikament festhalten und dann im Zeitverlauf freisetzen können. Diese schwammartigen Matrizen sind biologisch inert, nichtreizend, nichtmutagen, nichtallergen, nichttoxisch und nicht biologisch abbaubar. Sie können sogar die Stabilität des Medikaments verbessern. Geeignete Mikroschwämme oder schwammartige Matrizen sind im Stand der Technik bekannt.
Wie echte Schwämme enthalten die schwammartigen Matrizen oder Mikroschwämme eine Myriade von miteinander verbundenen Hohlräumen in einer nichtkollabierbaren Struktur mit einer großporigen Oberfläche. Die Größe der schwammartigen Matrix und die Anzahl und Größe der inneren Porenstruktur können je nach Medikamentengröße und Viskosität verändert werden.
Das Medikament wird als Reaktion auf einen geeigneten „Auslöser" aus einer schwammartigen Matrix freigesetzt. Beispielsweise kann Reiben oder Drücken der schwammartigen Matrix, Erhöhen der Temperatur der Matrix (wie im Mund des Patienten bei Raumtemperatur) oder Einführen eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Speichel, eine kontrollierte Freisetzung des Medikaments hervorrufen. Druck kann ebenfalls zur Freisetzung des Arzneimittels aus den schwammartigen Matrizen verwendet werden. Drücken und Saugen einer die mit dem Medikament gesättigten schwammartigen Matrizen enthaltenden Dosierform führt zur Freisetzung des Medikaments.
In anderen Ausführungsformen innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung kann die schwammartige Matrix oder die mikroverkapselten Nikotinteilchen mit einem biokompatiblen Bindungsmaterial oder Kleber (löslich oder unlöslich) wie z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumalginat und Tragacanth zusammengehalten werden.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die schwammartige Matrix oder die mikroverkapselten Nikotinteilchen in einer komprimierten pulverförmigen Dosierform oder einer anderen löslichen Form unter Verwendung des oben besprochenen Pulverkompaktierverfahrens festgehalten werden.
In diesen Ausführungsformen werden eine Vielzahl von mikroverkapselten Nikotinteilchen in einer Dosierform mit einem komprimierbaren Zucke rund anderen Inhaltsstoffen wie oben beschrieben gepresst. An der Dosierform wird darüber hinaus vorzugsweise ein Griff angebracht.
Der Griff bzw. das Halteelement kann an der nichtlöslichen Matrix befestigt werden, indem das Halteelement in der nichtlöslichen Matrix eingearbeitet wird, während die Dosierform geformt wird.
Alternativ kann das Halteelement nach der Bildung der Matrix an der nichtlöslichen Matrix festgeklebt, komprimiert, festgeschraubt, eingerastet oder anderweitig befestigt werden. In anderen Ausführungsformen können Dosierformen unmittelbar vor dem Gebrauch durch Aufschieben von nichtlöslichen verbindbaren Dosierelementen mit einem geeigneten Medikament auf einem entsprechend konfigurierten Halteelement befestigt werden. Wahlweise lösliche oder nichtlösliche aromatisierte Verbindungselemente können auch auf das Halteelement geschoben werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung haben das Halteelement und die Dosierform die Konfiguration einer Zigarette, wobei die Dosierform abnehmbar am Halteelement befestigt und ausreichend Nikotin für eine einzelne Anwendung enthält. In dieser Ausführungsform kann das Halteelement wiederholt mit aufeinanderfolgenden Dosierformen verwendet werden, so dass die Notwendigkeit der Lagerung von nassen, teilweise gebrauchten Dosierformen entfällt. Ferner kann die Dosierform eine hohe Nikotinkonzentration freisetzen, um einen ähnlichen Blutspiegel wie beim Zigarettenrauchen zu liefern. Die Bereitstellung einer Dosierform zur einmaligen Anwendung vermeidet aber jedes Toxizitätsrisiko, wie es bei Dosierformen zur mehrfachen Anwendung zur Bereitstellung von jeweils hohen Nikotinblutspiegeln vorkommen kann. Versehentliches Verschlucken der Dosierform gemäß dieser erfindungsgemäßen Ausführungsform führt nicht zum Risiko einer Überdosierung. Ferner können Dosierformen mit einer Vielzahl von Nikotinstärken bereitgestellt werden, um Präferenzen verschiedener Patienten, die an unterschiedliche Stärken von Zigaretten gewöhnt sind, zu berücksichtigen. Die Verpackungen für Dosierformen unterschiedlicher Stärke könne farbig oder anderweitig gekennzeichnet sein, um die Dosierstärken anzugeben.
Der Griff, der zylinderförmig sein kann, kann ein Eingriffsmittel, beispielsweise einen axialen Vorsprung oder eine andere Formation zur Aufnahme und zum lösbaren Eingriff mit einer zylindrischen Dosierform aufweisen. Die Formation kann mit einer Lippe an dem vom Griff entfernten Ende aufweisen, um das Festhalten der Dosierform im Gebrauch zu erleichtern. Die Dosierform kann nach dem Gebrauch verworfen werden oder alternativ kann sie im Gebrauch vollständige aufgebraucht werden. Ein einzelnes Halteelement kann zusammen mit Dosierformen mit unterschiedlichen Nikotinmengen verwendet werden.
In einer in 3 gezeigten Ausführungsform definiert eine permeable Barriere 40 eine Kammer 42 und eine Öffnung 44 zur Kammer. Die Kammer ist mit einer Nikotinzusammensetzung 46 in Form von Mikroschwämmen, mikroverkapselten Arzneimittelteilchen, einem Medikamentenmedium oder einer anderen ähnlichen Arzneimittel enthaltenden Formulierung gefüllt. Ein Halteelement 48 enthält eine Abdeckung 50 für die Öffnung 44. Die Abdeckung 50 ist so konfiguriert, dass sie die Dichtungsöffnung 44 fest abdichtet und gleichzeitig ein Mittel zum Befestigen des Halteelements 48 an der Dosierform liefert. Auf diese Weise kann die Menge und Konzentration von Nikotin vor dem Gebrauch in die Dosierform gebracht werden. Das Nikotin bei Bedarf sogar im Gebrauch aufgefüllt oder ersetzt werden.
Es versteht sich, dass die Befestigung der nikotinhaltigen Matrix auf dem Halteelement die transmukosale Absorption einer Vielzahl verschiedener therapeutischer Mittel erleichtern kann. Die Befestigung an einem Halteelement erleichtert auch den überprüfbaren Transfer des Medikaments des Patienten. Beispielsweise kann das Medikament an einem Farbstoff gebunden sein, so dass ein Farbverlust auf einen Transfer des Medikaments auf den Patienten hinweist. Das Halteelement gestattet die Positionierung der nikotinhaltigen Matrix am gewünschten Ort im Mund des Patienten und bietet einen bequemen Bezugspunkt, anhand dessen der Arzt die richtige Platzierung der Matrix überprüfen kann.
Die in 4 gezeigte Dosierform 60 enthält eine Vielzahl von verbindbaren Dosierelementen 62. Die Dosierelemente 62 enthalten einen festen Kern 64, der eine männliche Kupplung 66 und eine weibliche Kupplung 68 definiert. Eine Dosierkappe 70 ist im Wesentlichen wie die Dosierelemente 62 konfiguriert, mit der Ausnahme, dass der feste Kern keine männliche Kupplung definiert. Die Dosierelemente bestehen vorzugsweise aus einem siebartigen Material, wie z.B. Vlies oder eine perforierte Materialbahn, die um den festen Kern geformt oder hergestellt ist. Der feste Kern kann aus einem geeigneten biokompatiblen Material bestehen, wie z.B. Polyethylen. Das siebartige Material definiert eine Kammer zum Halten des gewünschten Medikaments und setzt das Medikament auf im Wesentlichen dieselbe Weise frei wie oben in Verbindung mit 1A–1C beschrieben.
Die Dosierform 50 wird hergestellt, indem eine Vielzahl von Dosierelemente durch ihre jeweiligen männlichen und weiblichen Kupplungen verriegelt werden. Ein Halteelement 72, das eine männliche Kupplung 74 an einem Ende aufweist, ist vorzugsweise mit dem verbindbaren Dosierelementen gekuppelt. Die Möglichkeit zum Zusammenbau einer Dosierform vor dem Gebrauch gestatte die „maßgeschneiderte Anpassung" der Dosierform an den einzelnen Patienten oder an die jeweiligen Umstände. Verschiedene Konzentrationen eines Arzneimittels oder sogar von mehreren Arzneimitteln können auf diese Weise verabreicht werden.
5 und 6 zeigen eine andere mögliche Ausführungsform einer Dosierform innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung. Die Dosierform 80 enthält ein Abdeckmaterial 82, das um einen halbfesten Kern 84 geformt ist. Der halbfeste Kern ist vorzugsweise auf einem Halteelement 86 befestigt. Das Abdeckmaterial 82 ist vorzugsweise ein dickes Maschenstück oder eine perforierte Bahn, in die das gewünschte Medikament 88 eingebettet ist und das es dem Medikament gestattet, auszutreten oder anderweitig in die Schleimhautmembran des Patienten einzudringen. Das Medikament kann pulverförmig, flüssig, mikroverkapselt oder anderweitig im Abdeckmaterial 82 gefangen sein, damit das Medikament in der Mundhöhle freigesetzt wird.
Die in 7–9 gezeigten Ausführungsformen gestatten die Kontrolle der Nikotin-Verabreichungsrate durch Anpassung des auf ein Medikamentenmedium aufgebrachten Drucks. Die in 7 und 8 gezeigte Dosierform 90 enthält ein Halteelement 92 und eine Schraube 94, die innen im Halteelement 92 eingeschraubt ist. An dem Halteelement 92 und der Schraubkappe 96 ist eine semipermeable Membran 98 befestigt, die eine Haltebarriere für eine Menge des Medikamentenmediums 100 bietet. Die Membran 98 ähnelt der oben beschriebenen, indem sie eine Porengröße aufweist, die ausreicht, damit das Medikament in einer Mundhöhle durch sie hindurch dringen kann. Das Medikamentenmedium kann eine flüssige Medikamentenlösung oder eine Suspension sein.
Im Betrieb wird die Dosierform 90 in den Mund des Patienten platziert und die Schraube 94 wird gedreht, so dass das Medikamentenmedium 100 unter Druck platziert wird, wodurch die Rate der Durchdringung der Membran 98 durch das Medikament erhöht wird.
Die in 9 gezeigte Ausführungsform ähnelt der in 7 und 8, mit der Ausnahme, dass das Medikament in einem halbfesten Medikamentenmedium 102 eingebettet ist, wobei das Medikament komprimiert werden kann. Im Betrieb wird die Dosierform in den Mund eines Patienten gelegt und die Schraube 94 wird gedreht, so dass das Medikamentenmedium 102 komprimiert und das Medikament direkt zur Absorption durch die Schleimhautmembran des Patienten freigesetzt wird.
10 und 11 zeigen eine weitere mögliche Ausführungsform innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Die Dosierform 110 enthält eine Vielzahl von röhrenförmigen Elementen 112 um die Peripherie eines halbfesten Kerns 114. Der halbfeste Kern ist vorzugsweise auf einem Halteelement 116 befestigt. Eine Schicht aus expandierbarem Material 118 kann wahlweise zwischen den röhrenförmigen Elementen und dem halbfesten Kern angeordnet sein.
Die röhrenförmigen Elemente sind aus einem siebartigen Material 120, wie z.B. Nylon oder Dacron-Maschengeflecht geformt, das semizylindrisch geformt ist. Die röhrenförmigen Elemente sind auf dem expandierbaren Material 118 befestigt, so dass das siebartige Material eine Barriere für eine Menge des Medikaments 122 bildet. Das expandierbare Material 118 besteht vorzugsweise aus Methylcellulose oder einem ähnlichen Material in einem porösen Mittel, das hydriert und im Mund des Patienten expandiert. Bei der Expansion wird erhöhter Druck auf die porösen röhrenförmigen Elemente ausgeübt, so dass die Freisetzungsrate des Medikaments aus der Dosierform erhöht wird.
Die in 12 gezeigte Ausführungsform ähnelt der in 10 und 11, mit der Ausnahme, dass das Medikament direkt in einem expandierbaren Material 124 wie z.B. Methylcellulose eingebettet ist. Das Medikament wird freigesetzt, wenn das Material 124 im Mund des Patienten expandiert.
In einer anderen wahlweisen Ausführungsform, die in den Figuren nicht gezeigt ist, wird der halbfeste Kern 114 durch ein hohles Rohr ersetzt, das aus Polyethylen oder einem ähnlichen Material besteht und mit Luft injiziert werden kann, so dass es gegen die das Medikament enthaltenden röhrenförmigen Elemente expandiert. Der Druck (aus einem bekannten Volumen injizierter Luft) und die die röhrenförmigen Elemente bedeckende Porengröße bestimmen die Abgaberate des Medikaments.
13 und 14 zeigen eine Dosierform, die eine Abwandlung der in 10 gezeigten Ausführungsform ist. Die Dosierform 130 in 13 und 14 enthält eine Vielzahl von röhrenförmigen Elementen 132. Die röhrenförmigen Elemente 132 sind in 14 im Querschnitt gezeigt. Die Element 132 enthalten ein siebartiges Material 132, das eine Menge des Medikamentenmediums 136 verkapselt. Ein starrer Schaft 138 ist am siebartigen Material 134 befestigt und so konfiguriert, dass er in entsprechende Schlitze in einem festen Kern 138 geschoben und darin arretiert werden kann. Ein Griff 140 ist vorzugsweise am festen Kern befestigt, um die Platzierung und Entfernung der Dosierform zu erleichtern.
Die Dosierform 130 kann vor dem Gebrauch zusammengebaut werden, indem die starren Schäfte einer Vielzahl von röhrenförmigen Elementen 132 in entsprechende Schlitze im festen Kern geschoben werden. Die Möglichkeit des Zusammenbaus der Dosierform vor dem Gebrauch ermöglicht die „maßgeschneiderte Anpassung" der Dosierform an den einzelnen Patienten oder die Umstände. Auf diese Weise können verschiedenen Nikotinkonzentrationen oder sogar mehrere Arzneimittel verabreicht werden.
15 zeigt eine andere mögliche Ausführungsform der Dosierform, die vor dem Gebrauch individuell zusammengebaut werden kann. Die Dosierform 150 aus 15 wird aus einer Vielzahl von Dosierelementen 152 zusammengebaut. Jedes Dosierelement enthält einen Ring 154, der um eine halbfeste Scheibe 156 herum angeordnet ist. Die Ringe 154 bestehen aus einem angemessenen porösen Material, wie z.B. gewebter Nylon oder Dacron oder Platten aus perforiertem Nylon, Polypropylen oder Polyethylen. Die Ringe 154 sind mit Medikament entweder in flüssiger oder Pulverform gefüllt. Die halbfesten Scheiben definieren ein Loch 158 darin, so dass eine Vielzahl von Dosierelementen auf einem Halteelement montiert werden können. Die Fähigkeit zum Zusammenbau einer Dosierform 150 vor dem Gebrauch gestattet die „maßgeschneiderte Anpassung" der Dosierform an den einzelnen Patienten oder die Umstände. Auf diese Weise können verschiedenen Nikotinkonzentrationen oder sogar mehrere Arzneimittel verabreicht werden.
Die oben genannten Dosierformen dienen der Veranschaulichung verschiedener Ausführungsformen, die gemäß der vorliegenden Erfindung möglich sind. Es versteht sich, dass die oben genannten Ausführungsformen von Dosierformen nicht umfassend oder erschöpfend für die vielen Arten von erfindungsgemäßen Ausführungsformen sind. Wichtig ist, dass die unlösliche Dosierform biokompatibel ist und das Nikotin zur Absorption durch die Schleimhautgewebe des Patienten freisetzen kann. Die Konfiguration sollte vorzugsweise eine Struktur, Form und Textur aufweisen, die für den Patienten angenehm ist.
Die Platzierung einer Nikotin-Dosierform auf ein Halteelement erleichtert die vorübergehende Entfernung des Medikaments zur Begutachtung oder die Verringerung der Wirkung wenn nötig. Im Gegensatz zur oralen oder sogar sublingualen Verabreichung von Nikotin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung leicht entfernt werden, um die ausgelöste Wirkung zu jedem beliebigen Zeitpunkt zu beurteilen. Bei Verwendung einer Tablette oder Lutschtablette ist die Entfernung aus dem Mund des Patienten in einer Zwischenstufe im Allgemeinen unpraktisch oder sogar völlig unmöglich.
Im Gegensatz zu einer Lutschtablette können die an einem Halteelement befestigten arzneimittelhaltigen Matrizen auch Verschlucken der Dosierform verhindern oder wesentlich erschweren. Ein großes Problem bei bestehenden Lutschtabletten und dergleichen ist deren Tendenz zu zerkrümeln. Wenn die Lutschtablette zerfallen ist, ist eine kontrollierte transmukosale Abgabe weniger ideal und die Teilchen werden geschluckt. Viele der hierin aufgeführten Dosierformen lösen sich, aber zerfallen nicht oder können nicht zerfallen.
Darüber hinaus können das Arzneimittel und/oder der Permeationsverstärker gleichmäßig in der löslichen festen Matrixzusammensetzung dispergiert oder selektiv dispergiert, d.h. stratifiziert oder beschichtet, werden, um die Absorption des Arzneimittels aus ausgewählten Bereichen der löslichen festen Matrix zu verändern. Es versteht sich, dass eine stratifizierte nikotinhaltige Zusammensetzung so formuliert werden könnte, dass sie einen anfänglichen relativ schnellen Anstieg der Nikotinkonzentration im Blut gefolgt von Aufrechterhaltung einer relativ niedrigeren Nikotinkonzentration im Blut bewirkt. Dies kann beispielsweise erreicht werden, indem eine zweischichtige Verbundmatrix mit einer inneren Matrix und einer äußeren Matrix formuliert wird. Die Löslichkeit der Matrizen könnte unterschiedlich sein, so dass die äußere Matrix in der Mundhöhle schneller aufgelöst wird als die innere Matrix.
Alternativ oder zusätzlich könnte auch die Konzentration der Nikotinverbindung in den Matrizen unterschiedlich sein, so dass die äußere Matrix eine höhere Nikotinmenge freisetzt als die innere Matrix. Bei jeder dieser mehrschichtigen Ausführungsformen steigt die Nikotinkonzentration im Blut relativ schneller, wenn der Patient die äußere Matrix konsumiert als wenn er die innere Matrix konsumiert.
Zusätzliche Selektivität und Kontrolle der Nikotinfreisetzung und Absorptionsraten könnte mit mehr Matrixschichten und/oder Kombinationen der oben beschriebenen Methoden erreicht werden, d.h. Veränderung der Löslichkeit der Matrix, Veränderung der Permeationsverstärkung oder Veränderung der Arzneimittelkonzentration in den Matrizen. Es versteht sich, dass auch mehr als zwei Schichten in die mehrschichtige nikotinhaltige Zusammensetzung eingearbeitet werden könnten, um die Wirkung auf Wunsch weiter zu verändern. Das Vorhandensein zusätzlicher Schichten kann durch Farb- oder Geschmacksveränderungen angezeigt werden.
In den offenbarten Formulierungen beträgt die Nikotinmenge in jeder Dosierform vorzugsweise weniger als 30 mg und insbesondere zwischen 0,5 und 20,0 mg, um eine versehentliche Überdosierung durch Verschlucken zu vermeiden. Die zurzeit bevorzugte Ausführungsform verwendet Nikotinbitartrat. Obwohl die erfindungsgemäße Dosierform ein Halteelement umfasst, das Verschlucken der Dosierform verhindert, kann es trotzdem bevorzugt sein, die Nikotindosis in individuellen Dosierformen niedrig zu halten, damit ein Patient die eingenommene Nikotinmenge durch Kontrolle der Anzahl verwendeter Dosierformen problemlos und selektiv kontrollieren kann.
Wie im oben aufgeführten Patent offenbart sind die zum Saugen bestimmten nikotinhaltigen Zusammensetzungen vorzugsweise gepuffert, um den prozentualen Anteil nicht-ionisierten Arzneimittels zu erhöhen und aufrechtzuerhalten, um den Transport und die Absorption durch die Mundschleimhaut zu erleichtern und somit die transmukosale Absorption zu unterstützen. Eine bevorzugte Formulierung hat einen pH-Wert von 6,8–11. Wie oben beschrieben enthalten gepufferte Formulierungen Natriumphosphat, Calciumcarbonat, Magnesiumhydroxid, Trimethamin und andere im Stand der Technik bekannte Substanzen.
Der Zusatz eines Puffers kann zu verminderter Stabilität führen. Alternativ kann der Puffer in einem wasserlöslichen Material verkapselt werden, um die Stabilität zu verbessern, aber dennoch den optimalen pH-Wert im Mund beim Auflösen der Formulierung zu haben.
Die durch direkte Kompression formulierten gepufferten nikotinhaltigen Zusammensetzungen kann ein Gemisch aus direkt komprimierbaren Hilfsstoffen, einem pharmazeutisch akzeptablen Nikotinsalz und eine Basis zum Aufrechterhalten eines bestimmten pH-Werts im Mund des Patienten enthalten. Die Zubereitung wird mit geeigneten Verdünnungsmitteln gemischt und komprimiert oder mit einem granulierten „Kern", der einen Teil des Pufferbaseninhaltsstoffs enthält, komprimiert.
Ein weiteres Verfahren umfasst die Kaltkompression, Extrusion oder Trocknung eines Gemischs aus einem inerten Füllstoffmaterial, einem inerten Bindermaterial und einer Lösung aus Nikotin oder einer nikotinhaltigen Substanz, die in Alkohol gelöst ist, um eine nikotinhaltige Dosierform zu formulieren. Diese Form kann eine Beschichtung aufweisen, die beispielsweise eine Substanz zur Erhöhung der Löslichkeit der Zusammensetzung oder eine Substanz zur Funktion als Lokalanästhetikum und damit Verringerung der wahrgenommenen lokalen Reizung an einer Nikotinabsorptionsstelle umfassen kann. Es versteht sich, dass auch eine der „Beschichtungs"-Methode ähnliche Methode verwendet werden könnte, um eine mehrschichtige nikotinhaltige Zusammensetzung zu erhalten, bei der die Schichten die Freisetzung von Nikotin in unterschiedlichen Mengen oder die Absorption in unterschiedlichen Raten ähnlich den oben mit Bezug auf „stratifizierte" lösliche feste Matrizen besprochenen Wegen gestatten.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verwendet eine komprimierte Kohlenhydrat-Pulvermatrix, bei der aber möglichst gleichmäßig ein beschichtetes Puffermittel eingemischt ist. Das Puffermittel ist mit einem wasserlöslichen Material beschichtet, so dass das Puffermittel im Mund des Patienten freigesetzt wird. Nach der Freisetzung verändert das Puffermittel den pH-Wert des Speichels im Mund des Patienten, um die Nikotinabsorption zu verstärken. Durch Beschichtung des Puffermittels vor dem Mischen mit der Matrix, bleibt die Stabilität der kombinierten Matrix aufrechterhalten.
Darüber hinaus sind Verfahren zur Formulierung löslicher nikotinhaltiger Matrizen für bukkale Dosierformen, die in der Mundhöhle des Benutzers schmelzen, aber bei erhöhten Versand- und Lagertemperaturen stabil sind, bekannt und können aufgenommen werden.
Wie bereits besprochen haben Tabaksubstitute mehreren Anwendungen. Ein Raucher, der andere nicht den Auswirkungen von Passivrauchen aussetzen will, kann für kurze Zeiträume einen Tabakersatz verwenden, beispielsweise bei Reisen in einem Flugzeug oder während der Arbeitszeit.
Langzeit-Tabakkonsumenten können Schäden durch Kauen von Tabak oder durch Rauchen von Zigaretten haben, so dass sie diese Produkte nicht mehr verwenden, aber dennoch ein Bedürfnis nach Nikotin haben.
Für alle, die mit dem Rauchen oder Schnupfen von Tabak aufhören wollen, können Tabaksubstitute zum Entwöhnen der Person von der Nikotingier verwendet werden. Durch langsame Verringerung der konsumierten Nikotinmenge kann die Person die Gier verringern, ohne signifikante Entzugserscheinungen zu haben.
Eine ähnliche Gruppe von Tabakersatz-Anwendern verwendet das Substitut nur, um mit Spitzenzeiten der Tabakgier fertig zu werden. Diese Personen verwenden das Substitut nicht regelmäßig, sondern nur gelegentlich bei Bedarf, um mit den gelegentlichen Gieranfällen fertig zu werden, bis diese aufhören.
Es versteht sich, dass Nikotin zwar häufig in Zigarettenform mit den damit einhergehenden schädlichen Wirkung von Teer und Rauch konsumiert wird, dass es aber auch günstige Wirkungen hat, beispielsweise in der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Colitis ulcerosa, Tourette-Syndrom und Parkinson. Obwohl sie als Tabakersatz dargestellt wurde, betrifft die vorliegende Erfindung auch die vorteilhafte Verabreichung von Nikotin zur Behandlung dieser und anderer Erkrankungen. In diesen Anwendungsfällen gestattet der Griff der vorliegenden Erfindung dem Patienten die Titrierung der Nikotinmenge zur Verhinderung von Nebenwirkungen, wie z.B. Übelkeit usw. Die vorliegende Dosierform fördert nicht nur den Komfort des Patienten durch Verhinderung von Nebenwirkungen, sondern liefert auch ein zusätzliches Maß an Sicherheit, weil die Dosierform nicht nur vom Patienten sondern auch vom Arzt entfernt werden kann. Im Gegensatz zu anderen Dosierformen mit langsameren oder verzögerten Absorptionsraten kann der Benutzer die vorliegende Dosierform bei den ersten Anzeichen von Übelkeit entfernen und muss nicht die gesamte Dosierform konsumieren. Diese Gelegenheit steht bei eingenommenen Therapien oder Therapien mit langsamer wirkenden Dosierformen wie beispielsweise Pflastern nicht zur Verfügung.

Claims

Selektiv entfernbare Nikotin-enthaltende Tabaksubstitutions-Dosierform zur Verwendung bei der transmukosalen Zufuhr von Nikotin an einen Patienten, wobei die Dosierform umfasst: (a) eine in der Oralhöhlung eines Patienten lösbare Matrix; (b) eine pharmakologisch effektive Dosis eines in der Matrix dispergierten Nikotinsalzes, so dass, wenn die Matrix sich im Mund des Patienten auflöst, die pharmakologisch effektive Nikotindosis zur Absorption durch das Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre des Patienten freigesetzt wird; (c) ein in der Matrix dispergiertes Puffermittel zum Modifizieren des Speichel-pHs im Mund des Patienten zum Steigern der Adsorption des Nikotins; und (d) ein an der Matrix befestigtes Halteelement, wobei das Halteelement so konfiguriert ist, dass es die Manipulation der Nikotin-enthaltenden Dosierform im Mund des Patienten erleichtert und die selektive Entnahme und Einführung der Dosierform in und aus dem Patientenmund gestattet.
Selektiv entfernbare Nikotin-enthaltende Dosierform nach Anspruch 1, wobei das Puffermittel mit einer wasserlöslichen Beschichtung versiegelt ist, um eine Wechselwirkung mit dem Nikotin vor der Auflösung im Mund des Patienten zu verhindern.
Selektiv entfernbare Nikotin-enthaltende Dosierform gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Matrix einen Lösungsvermittler enthält.
Selektiv entfernbare Nikotin-enthaltende Dosierform gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Matrix weiterhin mehrere konzentrische Schichten von Zusammensetzungen enthält.
Selektiv entfernbare Nikotin-enthaltende Dosierform nach Anspruch 4, wobei die mehreren Schichten verschiedene Mengen von Nikotin enthalten.
Selektiv entfernbare Nikotin-enthaltende Dosierform gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, weiterhin umfassend eine ein Absorptionsverstärkungsmittel enthaltende Abdeckschicht.
Selektiv entfernbare Nikotin-enthaltende Dosierform gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, weiterhin umfassend eine Nikotin in einer höheren Konzentration enthaltende äußere Abdeckschicht.
Selektiv entfernbare Nikotin-enthaltende Dosierform gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Nikotin in der Matrix so dispergiert ist, dass die Konzentration von Nikotin, das zur Absorption durch die Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre verfügbar ist, über die Zeit variiert, wenn die Matrix sich im Mund des Patienten löst.
Selektiv entfernbare Nikotin-enthaltende Dosierform zur Verwendung in der transmukosalen Zufuhr von Nikotin an einen Patienten, wobei die Dosierform umfasst (a) ein lösliches, komprimierbares, im wesentlichen pulverförmiges Kohlenhydratmatrixmaterial; (b) ein innerhalb des Kohlenhydratmaterials dispergiertes Nikotinsalz, wobei das Nikotin zur Absorption durch Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre in der Lage ist und im wesentlichen gleichförmig im Kohlenhydratmaterial bei einer Temperatur unter dem Schmelzpunkt des Nikotinsalzes und des Kohlenhydratmaterials gelöst und mit dem Kohlenhydratmaterial in eine feste integrale Masse komprimiert wird, die in der Lage ist, sich im Mund des Patienten so zu lösen, dass die integrale Masse, die zum Auflösen im Mund des Patienten in der Lage ist, so dass das Nikotin zur Absorption durch Schleimhautgewebe des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre beim Auflösen der integralen Mundmasse im Mund des Patienten freigesetzt wird; (c) ein mikrogekapseltes Puffermittel, das auch im wesentlichen gleichförmig in der integralen Masse dispergiert ist, wobei die Mikrokapselierung wasserlöslich ist, um im Mund des Patienten zu schmelzen, wobei das Puffermittel zum Modifizieren und Erhalten des pHs im Mund so in der Lage ist, dass der Hauptteil des Medikaments unionisiert bleibt, um eine transmukosale Absorption des Medikamentes zu erleichtern; und (d) einen so an der integralen Masse befestigten Halter, dass eine Nikotin-enthaltende Dosierform ausgebildet wird, wobei der Halter so konfiguriert ist, dass er eine bequeme Einführung und Entnahme der Nikotin-enthaltenden integralen Masse in und aus dem Mund des Patienten gestattet.
Selektiv entfernbare nicht lösliche, Nikotin-enthaltende Dosierform zur Verwendung bei der transmukosalen Zufuhr von Nikotin zu einem Patienten, wobei die Dosierform umfasst: (a) ein nicht-lösliches Medikamenteneinschlussmaterial; (b) eine pharmakologisch effektive Dosis von Nikotin in einer Form, die zur Absorption durch die Schleimhäute des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre in der Lage ist, und in der, unlösliches Medikament enthaltenden, Matrix eingeschlossen ist, wobei die Matrix zur Freisetzung des Medikaments im Mund des Patienten zur Absorption durch die Schleimhäute des Mundes, des Rachens und der Speiseröhre in der Lage ist, (c) ein Puffermittel zum Modifizieren des pHs des Speichels im Mund des Patienten; und (d) einen an der Medikamenten-enthaltenden Matrix angebrachten Halter, um eine Nikotin-enthaltende Dosierform zu bilden, wobei der Halter so konfiguriert ist, dass er bequeme Einführung und Entfernung der Nikotin-enthaltenden Matrix in und aus dem Mund des Patienten gestattet.
Selektiv entfernbare, nicht-lösliche, Nikotin-enthaltende Dosierform zur Verwendung bei der transmukosalen Zufuhr von Nikotin an einen Patienten gemäß Anspruch 10, wobei das Puffermittel in einem wasserlöslichen Material gekapselt ist.
Selektiv entfernbare, nicht-lösliche, Nikotin-enthaltende Dosierform zur Verwendung bei der transmukosalen Zufuhr von Nikotin an einen Patienten gemäß Anspruch 9 und 10, wobei das Nikotin in einer freien Basenform vorliegt.
Nikotin-enthaltende Dosierform zur Verwendung bei der transmukosalen Zufuhr von Nikotin an einen Patienten gemäß einem der Ansprüche 11 oder 12, wobei das Nikotin mikrogekapselt ist.
Medikament-enthaltende Dosierform zur Verwendung bei der transmukosalen Zufuhr von Nikotin an einen Patienten gemäß einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei das Nikotin innerhalb einer Mehrzahl von Mikroschwämmen eingeschlossen ist.
Verwendung einer Dosierform gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zum Unterstützen von Individuen bei dem Aufgeben einer Zigarettenrauchangewohnheit.
Verwendung einer Dosierform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikamentes zum Mildern von Symptomen einer Alzheimer-Erkrankung.
Verwendung einer Dosierform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikamentes zum Mildern von Symptomen von Colitis ulcerus.
Verwendung einer Dosierform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikamentes zum Mildern von Symptomen eines Tourette-Syndroms.
Verwendung einer Dosierform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines Medikamentes zum Mildern von Symptomen einer Parkinson-Erkrankung.