ES2247598T3 - Sustitutivo del tabaco. - Google Patents

Abstract

ESTA INVENCION SE RELACIONA, EN GENERAL, CON UN SUSTITUTO DE CIGARRILLO PARA ADMINISTRAR UNA DOSIS DE NICOTINA. MAS ESPECIFICAMENTE, ESTA INVENCION ESTA RELACIONADA CON UN MEDIO DE ADMINISTRACION DE NICOTINA QUE CONSISTE DE UN ELEMENTO DE SOPORTE QUE PUEDE UTILIZARSE COMO PARTE DE UN PROGRAMA EFICAZ PARA DEJAR DE FUMAR O EN SITUACIONES EN LAS QUE FUMAR NO ES ACONSEJABLE O NO ESTA PERMITIDO. LA PRESENTACION DEL MEDIO DE ADMINISTRACION CONSISTE EN UNA COMPOSICION QUE CONTIENE NICOTINA INCLUIDA EN UN ELEMENTO DE SOPORTE. LA NICOTINA SE LIBERA DEL MEDIO DE ADMINISTRACION Y SE ABSORBE A TRAVES DE LAS SUPERFICIES DE MUCOSA INTRAORAL A MEDIDA QUE LA COMPOSICION QUE CONTIENE NICOTINA LIBERA ESTA DENTRO DE LA BOCA DEL USUARIO. EL ELEMENTO DE SOPORTE FACILITA LA INTRODUCCION Y REMOCION DEL MEDIO DE ADMINISTRACION EN LA BOCA DEL USUARIO. ESTE PUEDE INTRODUCIR Y RETIRAR EL MEDIO DE ADMINISTRACION CUANDO LO DESEE PARA CONTROLAR SELECTIVAMENTE LA LIBERACION DE NICOTINA. ADEMAS, EL USUARIO PUEDE INTRODUCIR Y RETIRAR EL MEDIO DE ADMINISTRACION DE FORMA QUE SATISFAGA LA NECESIDAD PSICOLOGICA DEL USUARIO O EL DESEO DE UNA ESTIMULACION ORAL RITUAL SIMILAR AL FUMAR UN CIGARRILLO.

Description

Sustitutivo del tabaco.

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere en general a un sustitutivo del tabaco para administrar una dosis de nicotina. Más específicamente, la presente invención se refiere a una forma de dosis que contiene nicotina e incluye un soporte pudiéndose usar la forma de dosis como parte de un programa eficaz para dejar de fumar o en situaciones en las que es poco aconsejable fumar o no está permitido.

La nicotina es una droga que se produce de forma natural, se encuentra en el tabaco y tiene efectos estimulantes y depresivos en el sistema nervioso periférico y central (CNS). Por tanto, la nicotina se puede incluir en una categoría amplia de drogas que activan el CNS. La nicotina aparece como un líquido básico, incoloro tirando a amarillo pálido, muy higroscópico, oleaginoso y volátil con un olor acre desagradable y un sabor ácido, intenso y persistente. La nicotina forma sales con casi cualquier ácido y por tanto existen varias formas de sales. La nicotina se considera muy tóxica y sus efectos tóxicos se desarrollan rápidamente después de ingerir grandes dosis. Cuando la nicotina se obtiene del tabaco: masticándolo, inhalándolo o fumándolo, la cantidad de nicotina absorbida en el cuerpo no se acumula hasta un nivel tóxico.

La nicotina se puede introducir en el cuerpo por muchas vías diferentes. Una de las versiones más populares del uso de nicotina consiste en fumar cigarrillos. Cuando se prende el tabaco de un cigarrillo, el proceso de combustión libera vapores de nicotina. La nicotina que hay en el humo que desprende un cigarrillo, que está suspendida en partículas diminutas de "alquitrán", se absorbe rápidamente a través de los pulmones. La absorción de nicotina en el cuerpo a través del humo es casi tan rápida como la administración intravenosa, llegando la nicotina al cerebro en ocho segundos después de la inhalación del humo del tabaco.

Lamentablemente, la introducción de nicotina en el cuerpo de este modo hace que se introduzcan también otros componentes en el cuerpo. El proceso de combustión del tabaco es complejo generándose aproximadamente 4.000 compuestos durante el mismo. Entre los compuestos que se generan se encuentran los que producen efectos altamente no deseables tales como por ejemplo monóxido de carbono, dióxido de carbono, óxidos de nitrógeno, amoniaco, y muchas otras sustancias. Además, en los pulmones se depositan muchas sustancias, por ejemplo "alquitrán". Entre las diferentes sustancias que se generan al quemarse el tabaco se incluyen muchas que se cree que tienen efectos graves para la salud a largo plazo. Debido a esto, en los últimos años, fumar cada vez está más en desuso, y debido a la inhalación por parte de los fumadores pasivos, se ha prohibido fumar en muchos lugares.

Debido a estos y otros efectos secundarios no deseables, se han hecho muchos experimentos para proporcionar un sustitutivo aceptable de los cigarrillos. La mayor parte de estos sustitutivos contienen nicotina ya que normalmente se considera el componente del tabaco que produce dependencia. Otros factores que también pueden contribuir a la dependencia del tabaco son por ejemplo el refuerzo social, factores influyentes del medio ambiente (por ejemplo la publicidad) y los comportamientos aprendidos.

Las personas que fuman mucho parecen comportarse como si tratasen de ajustar la concentración de nicotina en límites relativamente pequeños. Por ejemplo, cuando se les da a este tipo de fumadores cigarrillos con un contenido de nicotina relativamente alto, tienden a reducir el número de cigarrillos que fuman y a cambiar el modo de inhalación consiguiendo concentraciones de nicotina en el plasma sanguíneo sólo un poco más altas que aquellas a las que están acostumbrados. De manera parecida, cuando a este tipo de fumadores se les da cigarrillos con un contenido de nicotina muy bajo, cambian el modo de inhalación o aumentan el número de cigarrillos que fuman para evitar que disminuyan las concentraciones de nicotina en el plasma sanguíneo. Esto indica que a los fumadores se les debe ayudar con sustitutivos de cigarrillos que permitan regular las concentraciones de nicotina en el plasma sanguíneo dentro de unos límites específicos que imiten a los cigarrillos. Igualmente, los usuarios de tabaco de mascar o de otros tipos de tabaco necesitan un sustitutivo que pueda imitar los niveles de plasma asociados al uso de un tipo de tabaco determinado.

Dejar de fumar puede venir acompañado de un síndrome de abstinencia que varía de una persona a otra en intensidad y en signos y síntomas específicos. Aunque existe una gran variabilidad, los signos y síntomas más comunes son deseos de fumar, irritabilidad, ansiedad, inquietud y dificultad para concentrarse. También son comunes somnolencia, dolor de cabeza, aumento del apetito, insomnio y dolencias gastrointestinales. El uso de suplementos de nicotina durante este periodo de abstinencia ha demostrado, en algunos casos, que aumenta la proporción de éxito en aquellos que quieren dejar de fumar.

Los sustitutivos que se pueden adquirir actualmente incluyen chicles de nicotina, pastillas sublinguales, comprimidos, sprays nasales, inhaladores de vapor y parches. Estos sustitutivos dependen de que la nicotina se absorba fácilmente a través de la mucosa y la piel. Como la nicotina es una base fuerte, su absorción en el intestino delgado es limitada a menos que se eleve el pH pero la nicotina se metaboliza de manera rápida y extensiva cuando pasa primeramente por el hígado.

Estos sustitutivos que se pueden adquirir hoy en día, aunque evitan los riesgos para la salud que produce fumar cigarrillos, no satisfacen plenamente las necesidades de un fumador.

Cuando los fumadores usan chicles de nicotina, se les recomienda a menudo masticar un chicle cada vez que tengan ganas de fumar. Las instrucciones recomiendan normalmente masticar el chicle lentamente hasta que se note un pequeño hormigueo en la boca. Una vez que se siente este hormigueo, se recomienda al usuario que pare de masticar y que espere hasta que el hormigueo haya desaparecido casi por completo (normalmente más o menos un minuto). Este proceso de masticación se repite después de manera periódica durante aproximadamente treinta minutos. Está técnica de masticación está diseñada para proporcionar una absorción bucal lenta y constante de nicotina procedente del chicle. Al proporcionarse una absorción lenta y constante, se puede mantener un nivel constante de nicotina en el flujo sanguíneo. Aunque existen pruebas que indican que los niveles bajos de nicotina en sangre alivian algunos de los síntomas de la abstinencia de nicotina, no mitigan las ganas de fumar. Esto se debe a que los niveles de nicotina que se derivan de fumar son radicalmente diferentes, en lo que se refiere a la concentración de nicotina en el flujo sanguíneo que se consigue con el tiempo, de los niveles de nicotina del flujo sanguíneo que se consigue cuando se usan chicles de nicotina.

Cuando la nicotina proviene del tabaco, su absorción rápida a través de los pulmones da como resultado un pico inicial de nicotina en el flujo sanguíneo que después va desapareciendo. El pico del nivel de nicotina en sangre que producen los cigarrillos es más alto y más pronunciado que los niveles más constantes que se obtienen de los chicles o los sistemas transdérmicos. El pico inicial de las concentraciones de nicotina en sangre procedente de fumar oscila normalmente entre treinta y cuarenta nanogramos por mililitro. Además, este pico se consigue en aproximadamente diez minutos. Los estudios demuestran que los efectos de un aumento rápido son probablemente necesarios para conseguir una satisfacción más completa en las primeras etapas de abstinencia de tabaco. Ver Russell, M.A. H., In Nicotine Replacement: A Critical Evaluation, Pomerleau, O.F. and Pomerleau, C.S., Alan R. Liss, Inc., New York, 1988, pp. 63-94. Russell indica que es necesario un aumento del nivel de nicotina en sangre de al menos diez nanogramos por mililitro en diez minutos para conseguir efectos post-sinápticos en los receptores de nicotina del CNS y en los ganglios autónomos. Estos efectos post-sinápticos pueden ser los responsables de las "fuertes" sensaciones de tipo abstinencia tales como el mareo o el vértigo que sufren los fumadores de cigarrillos. Por tanto, cuando la nicotina se puede distribuir de un modo que reproduce o imita el modo en el que se distribuye nicotina fumando cigarrillos, se pueden reducir las ganas de fumar un cigarrillo que siente el fumador. La absorción lenta y constante que se consigue al masticar un chicle de nicotina no consigue este resultado.

En un esfuerzo por imitar el modo en el que se distribuye la nicotina al fumar un cigarrillo, el usuario puede masticar de manera más enérgica el chicle de nicotina. Esto, sin embargo, no se recomienda normalmente ya que si se mastica el chicle demasiado rápido se puede liberar demasiada nicotina dando como resultado efectos negativos similares a los que se producen cuando se fuma demasiado, por ejemplo náuseas, hipo e irritación de garganta. La masticación enérgica de los chicles de nicotina hace que el usuario se trague una gran cantidad de nicotina ya que se libera más nicotina de la que se puede absorber con facilidad en la cavidad bucal. Si se traga demasiada nicotina, es probable que las náuseas resultantes produzcan vómitos. De este modo, los chicles de nicotina no pueden proporcionar de manera segura una curva de concentración de nicotina en el plasma similar a la que se consigue al fumar cigarrillos.

Además, el uso de chicles de nicotina no satisface las necesidades psicológicas del fumador de tener algo que ponerse en la boca y quitárselo después a modo de ritual. También puede resultar difícil tolerar los chicles de nicotina como tratamiento a largo plazo. La utilidad de las fórmulas de los chicles de nicotina es limitada, debido a que saben mal, los usuarios con dentadura postiza no pueden utilizarlos de manera eficaz y pueden provocar úlceras en la boca y acidez. Además, como la masticación es el único sistema de administración que se puede establecer para regular de manera adecuada las concentraciones de nicotina en sangre, puede resultar difícil usar chicles de nicotina para regular los niveles de nicotina en una concentración de plasma relativamente pequeña como la que desean los usuarios que fuman mucho. Los sustitutivos del tabaco en pastilla tienen desventajas parecidas. También se han elaborado parches transdérmicos que contienen nicotina. Estos parches están diseñados para colocarlos en la piel. La nicotina de los parches se absorbe a través de la piel. Como los parches de nicotina son sencillos, los usuarios se adaptan muy bien a ellos. Los parches transdérmicos se han elaborado para poder cambiarlos de manera regular. Por ejemplo, se pueden adquirir parches que se cambian una vez al día o, también una vez al mes. Los parches de nicotina pueden liberar nicotina de manera que se mantenga una concentración de nicotina constante en el plasma sanguíneo. Esto elimina las variaciones que se producen cuando se usan chicles o pastillas que tienen que tomarse regularmente.

Igual que pasa con los chicles de nicotina, la liberación de nicotina en el cuerpo se produce a una velocidad relativamente constante. Por tanto, estos parches no pueden duplicar la curva de concentración de nicotina en el plasma que se obtiene al fumar un cigarrillo. Además, si se usan los parches de manera inadecuada, se puede producir una intoxicación grave. Por ejemplo, si un individuo tiene puesto un parche y se fuma varios cigarrillos, la concentración de nicotina en el plasma será mucho mayor que la concentración a la que está acostumbrado y esto puede producir una sobredosis.

Cuando se usan parches de nicotina, hay que tener en cuenta otros factores. La dosis letal de nicotina para un adulto medio es de aproximadamente sesenta miligramos. Un cigarrillo libera aproximadamente un miligramo de nicotina. Por tanto, un parche que sea efectivo durante doce o veinticuatro horas puede contener entre treinta y sesenta miligramos de nicotina. Esto supone una preocupación por la seguridad del usuario ya que representa una dosis potencialmente letal si aumentara de manera significativa la liberación de nicotina de los parches. Esto podría ocurrir si el paciente se acostase sobre una manta eléctrica o sobre una cama de agua caliente. Además, los parches de nicotina no producen una estimulación oral que satisfaga los aspectos psicológicos de las ganas de fumar.

Por tanto, aunque los sustitutivos del tabaco que existen hoy en día pueden liberar suficiente nicotina para ayudar a aliviar algunos síntomas físicos que provoca la abstinencia de nicotina, no proporcionan el aumento rápido de las concentraciones de nicotina en sangre que proporcionan los cigarrillos. Tampoco abordan el problema de las necesidades psicológicas de las personas que están intentando dejar de fumar. Durante los años en los que una persona fuma, se desarrollan muchos rituales. Uno de estos rituales consiste en colocar y retirar periódicamente algo en la boca de la persona y la estimulación oral asociada de sujetar un cigarrillo en la boca.

Además, a los pacientes se les suministra dosis insuficientes, ya que el médico no mide ni la nicotina de referencia ni los niveles de nicotina y es posible que el paciente no utilice los chicles, las pastillas y/o los parches correctamente. Esto puede explicar de algún modo el poco éxito de los parches y los chicles. Algunos estudios indican que sólo aproximadamente un veinte por ciento de los que usan parches de nicotina con receta consiguen dejar de fumar. Otros estudios sobre los chicles de nicotina muestran resultados similares. Los sprays nasales con nicotina también crean problemas tales como dolor o irritación en la mucosa nasal, y aunque se pueden conseguir niveles adecuados de nicotina en el plasma, la satisfacción oral y los comportamientos rituales sensoriales no son satisfactorios.

La US-A-5048544 describe un pirulí que contiene nicotina como sustitutivo del tabaco.

La US-A-5132114 describe formas de dosis en pirulí para la administración dosis-efecto de varios medicamentos.

Breve descripción de la invención

Uno de los objetivos de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosis que contiene nicotina para utilizar como parte de un programa para dejar de fumar a largo plazo.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosis que contiene nicotina, adecuada para usar como sustitutivo del tabaco cuando no esté permitido fumar.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosis que contiene nicotina, que puede mantener concentraciones de nicotina en el plasma dentro de unos límites que alivien los síntomas del síndrome de abstinencia de fumar.

Otro objetivo más de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosis que contiene nicotina, que puede proporcionar concentraciones de nicotina en el plasma similares a las que se consiguen al fumar un cigarrillo.

Otro objetivo más de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosis que contiene nicotina, que satisface algunas de las necesidades psicológicas de las personas que desean dejar de fumar.

Otro objetivo más de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosis que contiene nicotina adecuada para que la usen personas que lleven dentadura postiza u otros aparatos dentales.

Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una forma de dosis que contiene nicotina, que tiene un uso fácil para animar al paciente a que la utilice.

Otro objetivo más de la presente invención consiste en eliminar las ganas de fumar un cigarrillo permitiendo al paciente autodosificarse la cantidad de nicotina para eliminar la ansiedad.

Es otro objetivo de la presente invención proporcionar una forma de dosis que contiene nicotina, que se puede usar junto con un parche de manera que el paciente puede controlar la dosis para tratar la ansiedad a medida que aparezca.

Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar una forma de dosis que contiene nicotina, que permite a los pacientes experimentar una recaída para controlar los deseos de fumar ocasionales sin que se eleven los niveles de referencia de concentración de nicotina en el plasma.

Para conseguir estos objetivos, y según la invención que se incluye y se describe en líneas generales, se proporciona una forma de dosis que contiene nicotina. La forma de dosis está configurada para que incluya una composición que contenga nicotina unida a un elemento de soporte. La nicotina se libera de la forma de dosis y se absorbe a través de las superficies mucosas intraorales a medida que la composición que contiene nicotina libera nicotina en la boca del usuario. El elemento de soporte facilita la introducción y retirada de la forma de dosis en la boca del usuario. El usuario puede introducir y retirar de manera selectiva la forma de dosis según lo desee para controlar también de manera selectiva la liberación de nicotina y satisfacer sus deseos. Además, el usuario puede introducir y retirar la forma de dosis de manera que satisfaga las necesidades psicológicas o los deseos de estimulación oral ritual similares a los que se satisfacen al fumar un cigarrillo.

Estas formas de dosis se pueden usar en la fabricación de un medicamento para aliviar los síntomas del Alzheimer, la colitis ulcerativa, el síndrome de Tourette y el Parkinson.

Estos y otros objetivos y características de la presente invención quedan más claros en la siguiente descripción y reivindicaciones en anexo, o pueden aprenderse poniendo en práctica la invención como se explica a partir de ahora.

Breve descripción de los dibujos

Para obtener las ventajas descritas y otras y los objetivos de la invención, se presenta una descripción más particular de la invención, que se ha descrito antes brevemente, con referencia a una realización específica de la misma que se ilustra en los dibujos adjuntos. Se entiende que estos dibujos representan una realización típica de la invención y que por tanto no limitan su alcance. En los dibujos:

- La figura 1, es una comparación de concentraciones de nicotina sérica que demuestra que el nivel de plasma sanguíneo cambia en los individuos después de la administración de cigarrillos, sprays nasales, chicles y la presente invención.

- La figura 2, es un gráfico de comparaciones que demuestra velocidades de absorción con tamponación frente a sin tamponación.

- La figura 3 ilustra una forma de dosis insoluble.

- La figura 4, ilustra una forma de dosis soluble que tiene discos con diferentes concentraciones de nicotina.

- Las figuras 5 a 9, ilustran formas de dosis insolubles que pueden administrar diferentes cantidades y concentraciones de nicotina.

- Las figuras 10 a 15, ilustran una serie de formas de dosis solubles para administrar diferentes concentraciones de nicotina, algunas de las cuales están formadas con polvo comprimido.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a métodos de fabricación y a composiciones que facilitan la distribución transmucosal de nicotina a un paciente para usar como sustitutivo del tabaco, como ayuda para dejar de fumar, o, como se describe más adelante, para el tratamiento de enfermedades tales como por ejemplo la colitis, el síndrome de Tourette y el Alzheimer. Expresado de manera sencilla, la presente invención se refiere a una forma de dosis que contiene nicotina que se puede retirar de manera selectiva y que permite la distribución transmucosal de nicotina a través de los tejidos mucosos de la boca, la faringe y el esófago. Una realización preferida de la presente invención puede distribuir nicotina a la sangre de un paciente de un modo en el que consiguen concentraciones de nicotina en sangre similares a las concentraciones de nicotina en sangre que se consiguen cuando se fuman cigarrillos para satisfacer así el deseo físico de nicotina que desarrolla un fumador. Además, la forma de dosis que contiene nicotina de la presente invención proporciona al paciente la posibilidad, si lo desea, de manipulación física y estimulación oral al introducirse y sacarse repetidamente la forma de dosis de la boca para satisfacer así el deseo psicológico que desarrolla un fumador.

La presente invención elimina algunas de las limitaciones asociadas a sistemas de distribución transdérmica que contienen nicotina o a sistemas de distribución en pastilla, spray nasal, comprimidos y chicle que contienen nicotina. Una de las ventajas principales de la presente invención es la posibilidad que tiene el paciente de controlar de manera selectiva la variación de la cantidad de nicotina que se libera con el tiempo de la forma de dosis variando la velocidad de consumo de la forma de dosis o retirando la forma de dosis de la boca y volviéndola a meter, y/o con adaptaciones de diseños que afecten a la cantidad de nicotina absorbible que se libera de partes determinadas de la forma de dosis.

Con la forma de dosis que contiene nicotina de la presente invención, es posible conseguir un aumento inicial relativamente rápido de cantidad de nicotina en sangre seguido de un periodo de mantenimiento con una cantidad menor de nicotina en sangre simulando así el patrón que se consigue cuando se fuma un cigarrillo. De este modo, la forma de dosis que contiene nicotina de la presente invención puede proporcionar un sustitutivo del tabaco más satisfactorio que los sistemas de distribución de nicotina que se pueden adquirir hoy en día. Esta facultad se demuestra en la figura 1 en la que se observa el efecto de la administración de varias formas de dosis convencionales. Se muestra el pico inicial seguido de una disminución gradual de nicotina sérica después de fumar un cigarrillo. Aunque el spray nasal es el que mejor emula la línea del cigarrillo en el gráfico, los sprays nasales no proporcionan los beneficios psicológicos de una forma de dosis oral. De las formas de dosis orales analizadas, la presente invención (indicada como OT-NC) tiene el mayor potencial para aproximarse a los efectos fisiológicos y psicológicos de los cigarrillos. Si se modera la velocidad y la intensidad con la que se chupa la forma de dosis, se puede alterar el nivel de suero para satisfacer un único deseo individual. De este modo, el pico del gráfico de la presente invención puede alterarse para aproximarse a la curva de un cigarrillo. La información del parche transdérmico no está incluida en el gráfico ya que se necesitan varias horas para conseguir niveles de nicotina en sangre terapéuticos y proporciona una concentración de nicotina en estado pseudopermanente.

La figura 1 revela también que la administración de chicles convencionales da como resultado un aumento gradual y lento de nicotina sérica que se estabiliza durante un periodo de tiempo prolongado. Como la administración de chicles no logra producir un pico inicial, la forma de dosis en chicle no logra emular el efecto de fumar. De manera similar, los parches producen un aumento gradual lento de nicotina sérica que se estanca y permanece constante durante un periodo de tiempo prolongado. Al igual que los chicles, los parches no producen un pico inicial de nicotina sérica y por tanto no emulan el efecto de los cigarrillos.

Una ventaja de la presente invención consiste en la capacidad de satisfacer el deseo psicológico de un fumador de cigarrillos al poder manipular un objeto que de manera ritual se introduce, se mantiene y se retira de la boca. La forma de dosis que contiene nicotina de la presente invención comprende un elemento de soporte, por ejemplo un palo, y una composición que contiene nicotina unida al palo. El elemento de soporte facilita la inserción y la retirada selectivas de la forma de dosis en la boca del paciente con lo cual se puede conseguir el efecto físico y psicológico deseado. A diferencia de los chicles, de los comprimidos o de las pastillas que contienen nicotina, la forma de dosis de la presente invención puede retirarse fácilmente para evaluar los efectos físicos de la nicotina absorbida, cesar provisionalmente la absorción de nicotina o para examinar el tamaño y la condición de la forma de dosis en cualquier momento. Además, el elemento de soporte evita que se pueda tragar de manera involuntaria la forma de dosis y facilita la colocación de la forma de dosis de un modo cómodo y ajustable en la cavidad oral. Por tanto, se puede evitar la irritación mucosal local debida al contacto continuado de los chicles, pastillas o comprimidos que contienen nicotina usando el elemento de soporte para recolocar la forma de dosis en la cavidad oral según se desee. La presente invención la puede usar una persona como sustitutivo del tabaco en una situación en la que no se permite fumar o no se desea fumar. En esta situación, la forma de dosis que contiene nicotina de la presente invención proporciona una alternativa satisfactoria a los cigarrillos, permitiendo tanto una simulación física como psicológica del acto de fumar. La presente invención la pueden usar también personas que deseen dejar de fumar pero que experimentan dificultades debido a la dependencia física de la nicotina y a la dependencia psicológica de los rituales de fumar que han desarrollado. Tales personas deben pasar un periodo de abstinencia durante el que se supera gradualmente el hábito de fumar. En esta situación, la forma de dosis que contiene nicotina de la presente invención proporciona un medio para satisfacer el deseo físico y psíquico y, de manera optimista, permitir a la persona que resista el deseo de fumar cigarrillos durante un periodo de abstinencia suficiente para liberarla del hábito de fumar.

En la presente invención, la nicotina se presenta en forma de base libre o en forma de sal. La base de nicotina se absorbe fácilmente a través de las membranas mucosales aunque es altamente volátil. Las sales de nicotina tienen mayores velocidades de disolución y solubilidad pero no se pueden absorber fácilmente a través de las membranas mucosales. Son mucho más estables. La nicotina se presenta también como un complejo iónico en forma de resina de intercambio de cationes poliacrílicos. Las sales de nicotina aceptables farmacéuticamente incluyen, aunque no se limitan a, hidrocloruro de nicotina, dihidrocloruro de nicotina, sulfato de nicotina, monotartrato de nicotina, bitartrato de nicotina, citrato de nicotina, monohidrato de cloruro de zinc de nicotina y salicilato de nicotina. En un ambiente alcalino, es decir, con un pH por encima de más o menos 7, y en presencia de un medio acuoso, por ejemplo la salida de la cavidad oral, las sales de nicotina reaccionan para formar una base de nicotina. Como la saliva tiene normalmente un pH más o menos neutro, la incorporación de una sal alcalina en la forma de dosis de la presente invención tampona el pH y facilita la reacción para formar la base de nicotina fácilmente absorbible. Como sales alcalinas preferidas de los materiales aceptables farmacéuticamente se pueden emplear: sodio, bicarbonato sódico, bicarbonato potásico, fosfato trisódico, hidrofosfato disódico, succinato sódico, citrato sódico, trimetamina y salicilato sódico. La tamponación puede afectar también a la estabilidad. En la figura 2, se muestran gráficamente los resultados de la tamponación,

Además de la nicotina que se puede liberar y absorber fácilmente transmucosalmente, las composiciones que contienen nicotina según la presente invención pueden contener otros ingredientes tales como por ejemplo aromatizantes, edulcorantes, potenciadores de sabor, lubricantes, y sustancias de relleno. Con respecto a los aromatizantes, se debe apreciar que no se debe animar a la gente joven a que use nicotina. En consecuencia, se debe aromatizar la composición que contiene nicotina de un modo que no resulte atractivo a la gente joven. Incluso puede ser deseable proporcionar una composición que contenga nicotina no aromatizada que resulte agradable a los fumadores que estén acostumbrados al sabor de la nicotina y no a los que no estén acostumbrados.

La forma de dosis que contiene nicotina de la presente invención consiste en cualquier composición que contenga nicotina que pueda distribuir fácilmente nicotina absorbible a los tejidos mucosales intraorales en combinación con un elemento de soporte unido. La forma de nicotina que se incorpora en la composición que contiene nicotina puede ser nicotina pura o cualquier otro compuesto de la misma. El método de fabricación puede ser cualquier método adecuado conocido en el arte que incluya, aunque no se limite a, la adición de una forma de nicotina en una forma de dosis bucal de matriz insoluble para chupar o para que se disuelva de forma pasiva en la boca. El método de unión del elemento de soporte puede ser, de manera parecida, cualquier método conocido en el arte que incluya, aunque no se limite a, la colocación del elemento de soporte en una composición que contenga nicotina no solidificada que se solidifique posteriormente mediante compresión, moldeo por inyección u otro medio, y se una mediante encolado, por ejemplo pegamento de confitería, o unión con otros medios, a la composición que contiene nicotina prefabricada.

Un método comprende la mezcla de ingredientes deseados para formar un material de matriz compresible en polvo que se comprime en una masa sólida integral bajo una gran presión. Este proceso se denomina "compactación de polvo". Durante la compresión, la masa se une al elemento de soporte para formar una forma de dosis que contiene nicotina. De manera alternativa, la masa puede unirse a un elemento de soporte de otro modo, por ejemplo pegándola con pegamento de confitería.

Más en concreto, cada uno de los componentes, incluidas las sustancias de relleno y los aglutinantes, se mezcla con los otros componentes en seco para producir las composiciones de la presente invención. Es preferible usar el método de dilución geométrica al añadir los diferentes componentes antes del proceso de mezcla.

Otros componentes que se usan normalmente en la compactación de polvo son ingredientes tales como por ejemplo aromatizantes, edulcorantes, potenciadores de sabor, agentes liberadores y tampones. Se prefiere proporcionar estos ingredientes en polvo para facilitar la mezcla incluso aunque se presente la casualidad de que los ingredientes sean insolubles o químicamente incompatibles.

Una vez conseguida la mezcla completa, ésta se comprime bajo fuerzas relativamente grandes para proporcionar una forma de dosis coherente. Actualmente, se prefieren fuerzas compresivas que oscilen entre aproximadamente 100 Newtons y aproximadamente 150 Newtons, sin embargo, se puede usar cualquier fuerza que sea suficiente para comprimir los ingredientes en una masa integrada coherente. Como resultado de ello, la masa comprimida se mantiene junta con medios físicos en vez de con medios químicos.

Se puede modificar la intensidad de la fuerza compresiva para variar la velocidad de disolución, es decir, la velocidad con la que se disuelve la composición dentro de la cavidad oral. La velocidad de disolución también puede verse afectada químicamente por otros ingredientes. Por ejemplo, se puede reducir la velocidad de disolución añadiendo agentes hidrofóbicos tales como por ejemplo estearato cálcico o se puede aumentar la velocidad de disolución añadiendo agentes hidrofílicos.

Se puede usar un agente solubilizante, por ejemplo ciclodextrina u otros oligosacáridos. Se pueden usar otros agentes solubilizantes aceptables farmacéuticamente. Un agente solubilizante preferido es hidroxipropilo beta ciclodextrina. El uso de una ciclodextrina puede proporcionar una mayor velocidad de disolución, una biodisponibilidad mejorada y una mejor estabilidad.

Cuando se emplea la presente invención, no es necesario calentar la mezcla hasta conseguir una masa fundida como se hacía antes para formar caramelos que contuvieran medicina. El resultado de esto, es que el presente método elimina el uso de altas temperaturas que volatilizan la nicotina y también elimina reacciones químicas no deseadas que se pueden producir entre los diferentes ingredientes en un medio caliente o líquido. No obstante, se proporciona una buena mezcla y un producto uniforme.

La masa de caramelo puede unirse a un soporte tal como un palo u otro soporte de tipo similar. El soporte puede pegarse al caramelo con pegamento de confitería u otros pegamentos alimentarios. Como alternativa, el soporte puede comprimirse en la forma de dosis con las fuerzas compresivas descritas.

Un método para crear una realización de la presente invención utiliza un bloque de moldeo con una parte interior que tiene una cavidad formada con cualquier forma deseada de manera que los ingredientes descritos se pueden comprimir de manera suficiente para formar una dosis con una forma adecuada. Cada mitad del bloque de moldeo se puede retirar para sacar el caramelo una vez que se ha comprimido de manera suficiente. Se utiliza un pisón para comprimir la cavidad. Una vez comprimido el caramelo, el palo se une firmemente al caramelo.

El palo puede tener diferentes formas. Por ejemplo, puede resultar adecuada una forma ovalada o triangular en sección transversal.

Otro método que se utiliza para producir una realización de la presente invención implica una matriz insoluble en la que se coloca la nicotina.

La nicotina se puede incorporar en una variedad de matrices insolubles posibles. Por ejemplo, se puede incorporar en una matriz de tipo esponja; la nicotina puede estar microencapsulada; la nicotina puede permanecer en el interior de una microesponja; la nicotina puede estar incorporada en una membrana permeable o en una barrera de tipo pantalla; o la nicotina puede permanecer en otros vehículos insolubles que puedan liberar la nicotina para su administración transmucosal.

El objetivo de la presente invención incluye realizaciones que tienen una membrana permeable o una barrera de tipo pantalla que retiene el vehículo que contiene nicotina.

La barrera puede ser de tipo pantalla con poros relativamente grandes o relativamente pequeños. La barrera tiene preferiblemente un tamaño de poro suficiente para permitir que la nicotina la atraviese. Es importante que la nicotina se mantenga en el interior de la barrera cuando está fuera de la boca del paciente y que pueda atravesar la barrera cuando está dentro de la boca del paciente.

Por ejemplo, en una realización preferida dentro del objeto de la presente invención, la viscosidad del medio medicamentoso es suficientemente grande fuera de la boca de manera que la tensión superficial en los poros de la barrera evita que la nicotina atraviese la barrera. Pero una vez que la forma de dosis se coloca dentro de la boca del paciente, disminuye la viscosidad del medio medicamentoso, con lo cual la nicotina atraviesa la barrera. En una realización, la viscosidad del medio medicamentoso disminuye dentro de la boca debido al contacto con la saliva. En otras realizaciones, la viscosidad del medio medicamentoso disminuye dentro de la boca debido al aumento de temperatura que se experimenta dentro de la boca.

En otra realización dentro del objeto de la presente invención, la nicotina que está en el medio medicamentoso atraviesa la barrera en respuesta a los efectos de la presión dentro de la boca. Por ejemplo, la presión negativa que se produce al chupar la forma de dosis arrastra el medicamento para que atraviese la barrera. De manera alternativa, la presión positiva que se produce al comprimir la forma de dosis fuerza al medicamento para que atraviese la barrera.

Una realización utiliza partículas de medicamento microencapsulado retenidas en una barrera permeable. Los medicamentos microencapsulados consisten en partículas o gotitas de nicotina que se han recubierto con un material de revestimiento protector. Entre los materiales de revestimiento típicos se incluyen: grasas, cera, triglicéridos, ácidos grasos, alcoholes grasos, ácidos grasos etoxilados y alcoholes, estearatos, azúcares, poli(etilenglicol), algunos metales específicos, gomas, hidrocoloides, látex y varias fórmulas a base de polímeros tales como por ejemplo polietileno, etilcelulosa, etileno-acetato de vinilo, ácido acrílico de etileno, poliamidas y algunos polímeros entéricos.

El material de revestimiento protector de nicotina microencapsulada evita que la humedad degrade la nicotina, retarda su oxidación, disminuye la evaporación y sublimación, protege a la nicotina de las reacciones con otros ingredientes y encubre su sabor desagradable. Las técnicas de microencapsulación de nicotina se conocen en el arte.

Otra realización utiliza una pluralidad de matrices de tipo esponja que contienen medicamento, retenidas en el interior de la barrera. Las matrices de tipo esponja, que incluyen microesponjas, son dispositivos que pueden atrapar un medicamento y después liberarlo con el tiempo. Estas matrices de tipo esponja son biológicamente inertes, no irritan, no son mutagénicas, ni alergénicas, ni tóxicas, ni biodegradables, e incluso pueden mejorar la estabilidad del medicamento. En el estado de la técnica se conocen microesponjas o matrices de tipo esponja adecuadas.

Como las esponjas verdaderas, las matrices de tipo esponja o microesponjas contienen un sinnúmero de huecos de interconexión en una estructura no plegable con una superficie porosa grande. El tamaño de la matriz de tipo esponja y el número y tamaño de los poros internos de la estructura pueden variar dependiendo del tamaño y la viscosidad del medicamento.

El medicamento se libera desde una matriz de tipo esponja en respuesta a un "estímulo" adecuado. Por ejemplo, friccionando o apretando la matriz de tipo esponja, elevando la temperatura de la matriz (como sucede en la boca del paciente con respecto a la temperatura ambiente) o introduciendo un disolvente adecuado tal como saliva, se puede liberar de manera controlada el medicamento. También se puede usar presión para liberar medicamento de las matrices de tipo esponja. Si se comprime o chupa una forma de dosis que contiene las matrices de tipo esponja saturadas con el medicamento se libera el medicamento.

En otras realizaciones que están dentro del objeto de la presente invención, la matriz de tipo esponja o partículas de nicotina microencapsuladas se pueden mantener juntas con un material aglutinante o adhesivo biocompatible (ya sea soluble o insoluble) tal como carboximetilcelulosa sódica, alginato sódico y tragacanto.

En otra realización más de la presente invención, la matriz de tipo esponja o partículas de nicotina microencapsuladas se pueden retener en una forma de dosis en polvo comprimido u otro soluble usando el anterior proceso de compactación de polvo.

En estas realizaciones, se comprime conjuntamente una pluralidad de partículas de nicotina microencapsuladas en una forma de dosis con azúcar comprimible y otros ingredientes como ya se ha descrito. Un palo está también preferiblemente unido a la forma de dosis.

El palo o soporte puede unirse a la matriz insoluble incorporando el soporte en la matriz insoluble cuando se está formando la forma de dosis.

De manera alternativa, el soporte puede pegarse, comprimirse, atornillarse, ajustarse a presión o unirse de otra manera a la matriz insoluble una vez formada la matriz. En otras realizaciones, las formas de dosis se pueden unir introduciendo elementos de dosificación conectables insolubles que contengan un medicamento adecuado en un soporte configurado de manera adecuada. De manera opcional, también se pueden introducir en el soporte elementos conectables aromatizados solubles o insolubles.

En una realización preferida de la invención, el soporte y la forma de dosis tienen la configuración de un cigarrillo, estando la forma de dosis asegurada de manera separable en el soporte y conteniendo nicotina suficiente para un solo uso. En esta realización, el soporte puede usarse varias veces con diferentes formas de dosis, evitando así tener que almacenar formas de dosis húmedas y parcialmente usadas. Además, la forma de dosis puede adaptarse para que libere una alta cantidad de nicotina para proporcionar un nivel en sangre similar al que se obtiene cuando se fuma un cigarrillo. Sin embargo, la provisión de una forma de dosis de un solo uso elimina cualquier riesgo de toxicidad que se pueda producir con una forma de dosis multiuso adaptada para proporcionar un nivel alto de nicotina en sangre en cada una de las diferentes ocasiones. La ingestión accidental de la forma de dosis según esta realización de la invención no da lugar a ningún riesgo de sobredosis. Además, las formas de dosis pueden tener diferentes concentraciones de nicotina, para satisfacer las preferencias de los diferentes pacientes que usan cigarrillos con diferentes concentraciones. Los paquetes para las formas de dosis con diferente concentración pueden colorearse, o marcarse de otra forma para indicar las concentraciones de las dosis.

El palo que puede ser cilíndrico puede tener un enganche, por ejemplo un saliente axial u otra formación adaptada para recibir y enganchar de manera separable una forma de dosis cilíndrica. La formación puede estar provista de un labio en el extremo alejado del palo para facilitar la retención de la forma de dosis durante su uso. La forma de dosis puede retirarse después de su uso o de manera alternativa puede consumirse completamente durante su uso. Se puede adaptar un único soporte para usarlo con formas de dosis que contengan diferentes cantidades de nicotina.

En una realización que se muestra en la figura 3, una barrera permeable 40 define una cámara 42 y una abertura 44 hacia el interior de la cámara. La cámara tiene dentro una composición de nicotina 46 con forma de microesponjas, partículas de medicamento microencapsulado, un medio medicamentoso u otra fórmula similar que contenga medicamento. Un soporte 48 incluye una cubierta 50 para la abertura 44. La cubierta 50 está configurada para cerrar herméticamente la abertura 44 y al mismo tiempo proporciona medios para unir el soporte 48 a la forma de dosis. De este modo, se puede colocar la cantidad y concentración de nicotina en el interior de la forma de dosis antes de usarla. Incluso se puede rellenar o sustituir la nicotina durante su uso, si es necesario.

Se puede apreciar que la unión de la matriz que contiene nicotina al soporte facilita la absorción transmucosal de varios agentes terapéuticos. La unión al soporte también facilita la transferencia comprobable de medicación al paciente. Por ejemplo, la medicación se puede combinar con un colorante de manera que la pérdida de color indica la transferencia de medicación al paciente. El soporte permite que la matriz que contiene colorante se coloque en el lugar deseado del interior de la boca del paciente y proporciona un punto de referencia adecuado que permite al profesional médico verificar la colocación exacta de la matriz.

La forma de dosis 60 que se ilustra en la figura 4 contiene una pluralidad de elementos de dosis conectables 62. Los elementos de dosis 62 incluyen un núcleo sólido 64 que define un acoplamiento macho 66 y un acoplamiento hembra 68. Una tapa de dosificación 70 está configurada sustancialmente igual que los elementos de dosis 62, excepto que el núcleo sólido no define un acoplamiento macho. Los elementos de dosis se forman preferiblemente con un material de tipo pantalla tal como por ejemplo tela tejida o una capa de material perforada que se moldea o forma alrededor del núcleo sólido. El núcleo sólido se puede construir con un material biocompatible adecuado tal como polietileno. El material de tipo pantalla define una cámara para contener el medicamento deseado y liberarlo sustancialmente del mismo modo que se ha descrito con relación a las figuras 1 y 2.

La forma de dosis 60 se forma encajando una pluralidad de elementos de dosis a través de sus respectivos acoplamientos macho y hembra. Un soporte 72 que incluye un acoplamiento macho 74 en un extremo se conecta preferiblemente a los elementos de dosis conectables. La posibilidad de montar la forma de dosis antes de usarla permite que se "adapte" a un paciente individual o a otra circunstancia. De este modo se pueden administrar diferentes concentraciones de un medicamento o incluso varios medicamentos.

Las figuras 5 y 6 ilustran otra realización de una forma de dosis posible dentro del objeto de la presente invención. La forma de dosis 80 incluye un material de revestimiento 82 moldeado alrededor de un núcleo semisólido 84. El núcleo semisólido se monta preferiblemente sobre un soporte 86. El material de revestimiento 82 es preferiblemente una malla gruesa o una capa perforada que tiene el medicamento deseado 88 embebido y que permite que el medicamento se filtre o entre en la membrana mucosal del paciente. El medicamento puede presentarse en forma de polvo, líquido, microencapsulado o puede estar retenido en el material de revestimiento 82 de manera que se libera en el interior de la cavidad oral.

Las realizaciones que se ilustran en las figuras 7 a 9 permiten que se pueda controlar la velocidad de administración de nicotina ajustando la presión que se aplica al medio medicamentoso. La forma de dosis 90 que se muestra en las figuras 7 y 8 incluye un soporte 92 y un tornillo 94 roscado en el interior del soporte 92. Asegurada en el soporte 92 y en la tapa de rosca 96 hay una membrana semipermeable 98 que proporciona una barrera de confinamiento para una cantidad de medio medicamentoso 100. La membrana 98 es similar a las que se han descrito en que tiene un tamaño de poro suficiente para permitir que el medicamento la atraviese en un ambiente oral. El medio medicamentoso puede ser una solución líquida o una suspensión.

En operación, la forma de dosis 90 se coloca dentro de la boca del paciente y se enrosca el tornillo 94 de manera que el medio medicamentoso 100 se coloca bajo presión aumentando así la velocidad con la que el medicamento se filtra a través de la membrana 98.

La realización que se ilustra en la figura 9 es similar a la que se muestra en las figuras 7 y 8 excepto en que el medicamento está embebido en un medio medicamentoso semisólido 102 que se embebe a su vez con medicamento que se puede comprimir. En operación, la forma de dosis se coloca dentro de la boca del paciente y se enrosca el tornillo 94 de manera que el medio medicamentoso 102 se comprime liberando de ese modo el medicamento para que se absorba a través de la membrana mucosal del paciente.

Las figuras 10 y 11 muestran otra realización posible dentro del objeto de la presente invención. La forma de dosis 110 incluye una pluralidad de elementos en forma de tubo 112 situados alrededor de la periferia de un núcleo semisólido 114. El núcleo semisólido se monta preferiblemente sobre un soporte 116. Una capa de material expansible 118 puede colocarse opcionalmente entre los elementos en forma de tubo y el núcleo semisólido.

Los elementos en forma de tubo se forman con un material de tipo pantalla 120 tal como por ejemplo malla de nailon o dacrón que se moldea con forma semicilíndrica. Los elementos en forma de tubo se montan sobre el material expansible 118 de manera que el material de tipo pantalla proporciona una barrera para una cantidad determinada de medicamento 122. El material expansible 118 está formado con metilcelulosa o material similar recubierto con una malla porosa que se hidrata y expande cuando se coloca en la boca del paciente. Al expandirse el material, se ejerce una presión aumentada sobre los elementos en forma de tubo, aumentando así la velocidad con la que se libera medicamento de la forma de dosis.

La realización que se muestra en la figura 12 es similar a la que se muestra en las figuras 10 y 11, excepto en que el medicamento se embebe directamente en el material expansible 124 que es por ejemplo metilcelulosa. El medicamento se libera a medida que el material 124 se expande en el interior de la boca del paciente.

Otra realización opcional que no se muestra en las figuras sustituye el núcleo semisólido 114 por un tubo hueco de polietileno o material similar al que se le puede inyectar aire para que se expanda contra los elementos en forma de tubo que contienen el medicamento. La presión (de un volumen conocido de aire inyectado) y el tamaño de los poros que recubren los elementos en forma de tubo controlan la velocidad de distribución del medicamento.

Las figuras 13 y 14 muestran una forma de dosis que es una variante de la realización que se ilustra en la figura 10. La forma de dosis 130 de las figuras 13 y 14 incluye una pluralidad de elementos en forma de tubo 132. Los elementos en forma de tubo 132 se muestran en sección en la figura 14. Los elementos 132 incluyen un material de tipo pantalla 132 que encapsula una cantidad de medio medicamentoso 136. Un vástago rígido 138 está unido al material de tipo pantalla 134 y está configurado para introducirse e inmovilizarse en unas muescas correspondientes formadas en el núcleo sólido 138. Un palo 140 está preferiblemente asegurado en el núcleo sólido para facilitar la colocación y la retirada de la forma de dosis.

La forma de dosis 130 puede montarse antes de usarla introduciendo los vástagos rígidos de una pluralidad de elementos en forma de tubo 132 en unas muescas correspondientes formadas en el núcleo sólido. La posibilidad de montar la forma de dosis antes de usarla permite que se "adapte" a un paciente individual o a otra circunstancia. De este modo se pueden administrar diferentes concentraciones de nicotina o incluso varios medicamentos.

La figura 15 ilustra otra realización posible de forma de dosis que puede montarse individualmente antes de usarla. La forma de dosis 150 de la figura 15 se monta a partir de una pluralidad de elementos de dosis 152. Cada elemento de dosis incluye una anilla 154 que se coloca alrededor de un disco semisólido 156. Las anillas 154 se fabrican con un material poroso adecuado tal como nailon o dacrón tejido o capas de nailon, polipropileno o polietileno perforado. Las anillas 154 se llenan de medicamento líquido o en polvo. Los discos semisólidos definen un agujero 158 de manera que se puede montar una pluralidad de elementos de dosis sobre un soporte. La posibilidad de montar la forma de dosis 150 antes de usarla permite que se "adapte" a un paciente individual o a otra circunstancia. De este modo se pueden administrar diferentes concentraciones de nicotina o incluso varios medicamentos.

Las formas de dosis anteriores se presentan para ilustrar varias realizaciones que se pueden hacer de acuerdo con la presente invención. Se debe entender que las configuraciones de las formas de dosis anteriores no son exhaustivas o exclusivas de los diferentes tipos de realizaciones de la presente invención. Es importante que la configuración de forma de dosis insoluble sea biocompatible y capaz de liberar la nicotina para que se absorba a través de los tejidos mucosales del paciente. La configuración debe tener preferiblemente una estructura, forma y textura que resulte apetitosa para el paciente.

La colocación de una forma de dosis de nicotina sobre un soporte también facilita la retirada provisional de la medicación para inspeccionar o reducir el efecto cuando sea necesario. A diferencia de la administración oral o incluso sublingual de nicotina, la presente composición puede retirarse fácilmente para valorar el efecto producido en un momento determinado. Cuando se usa una pastilla o comprimido, es normalmente poco factible, o incluso imposible, retirarla de la boca del paciente en una fase intermedia para valorar su efecto.

A diferencia de la pastilla, las matrices insolubles que contienen medicamento y que están unidas a un soporte pueden también evitar o hacer que sea mucho más difícil la aspiración de la forma de dosis. Un problema fundamental de las pastillas ya existentes y similares consiste en su tendencia a desmenuzarse. Una vez desintegrada la pastilla, la distribución transmucosal controlada es menos perfecta y se tragan las partículas. Muchas de las formas de dosis explicadas aquí se disuelven pero no se pueden desintegrar.

Además, el medicamento o el potenciador de penetración o ambos pueden dispersarse uniformemente a través de la composición de matriz sólida soluble o pueden dispersarse de manera selectiva, es decir, estratificados o recubiertos, para variar así la absorción del medicamento en las partes seleccionadas de la matriz sólida soluble. Se debe apreciar que se puede formular una composición que contenga nicotina estratificada para que efectúe un aumento relativamente rápido de concentración de nicotina en sangre seguido de un mantenimiento de una concentración de nicotina en sangre relativamente menor. Esto se puede conseguir, por ejemplo, formulando una matriz compuesta de dos capas que comprenda una matriz interna y una matriz externa. La solubilidad de las matrices podría ser diferente de manera que la matriz externa se disuelva más rápidamente en la cavidad oral que la matriz interna.

De manera alternativa, o además de lo anterior, la concentración del compuesto de nicotina que está en el interior de las matrices puede ser diferente de manera que la matriz externa libere una mayor cantidad de nicotina que la matriz interna. En cualquiera de estas realizaciones multicapa, la concentración de nicotina en sangre aumenta relativamente con mayor rapidez cuando el paciente consume la matriz externa que cuando consume la matriz interna.

La selección y control adicionales de la velocidad de absorción y liberación de nicotina se pueden obtener con más capas de matrices y/o combinaciones de los métodos descritos, es decir, variando la solubilidad de las matrices, el aumento de penetración, o la concentración de medicamento a través de las matrices. Se debe apreciar que se pueden incorporar más de dos capas en la composición multicapa que contiene nicotina para variar también el efecto según se desee. La presencia de capas adicionales se puede indicar mediante cambios de color o sabor.

En las fórmulas descritas, la cantidad de nicotina en cada forma de dosis es preferiblemente inferior a 30 mg y más preferiblemente de entre 0.5 y 20.0 mg para evitar sobredosis accidentales al tragar. La presente realización preferida utiliza bitartrato de nicotina. Aunque la forma de dosis de la presente invención comprende un elemento de soporte que evita que se trague la forma de dosis, puede resultar preferible que la dosis de nicotina se encuentre en forma de dosis individuales más pequeñas para permitir así al paciente que controle de manera selectiva y fácil la cantidad de nicotina ingerida controlando a su vez el número de formas de dosis usadas.

Como se ha explicado antes en la patente referenciada, las composiciones para chupar que contienen nicotina están preferiblemente tamponadas para aumentar y mantener el porcentaje de medicamento no ionizado y facilitar el transporte y la absorción a través de la mucosa oral y ayudar por tanto a la absorción transmucosal. Una fórmula preferida tiene un pH que oscila entre 6.8 y 11. Como se ha descrito, las fórmulas tamponadas incluyen fosfato sódico, carbonato cálcico, hidróxido magnésico, trimetamina y otras sustancias conocidas en el arte.

La adición de un tampón puede dar como resultado un descenso en la estabilidad. De manera alternativa, el tampón se puede encapsular en un material soluble al agua para mejorar la estabilidad proporcionando sin embargo el pH óptimo en la boca a medida que la unidad se va disolviendo.

Las composiciones tamponadas que contienen nicotina y que se formulan mediante compresión directa pueden comprender una mezcla de excipientes directamente compresibles, una sal de nicotina aceptable farmacéuticamente y una base suficiente para mantener un pH específico en la boca del paciente. La preparación se mezcla con unos diluyentes adecuados y se comprime o se comprime con un "núcleo" granulado que comprende una parte del ingrediente de la base de tamponación.

Otro método implica una compresión en frío, una extrusión en frío o el secado de una mezcla que contiene un material de relleno inerte, un material aglutinante inerte y una solución de nicotina o una sustancia que contiene nicotina disuelta en alcohol para formular una forma de dosis que contiene nicotina. Esta forma puede incluir un revestimiento que puede comprender, por ejemplo, una sustancia para mejorar la solubilidad de la composición o una sustancia para actuar como anestésico local y disminuir así la irritación local observada que produce un foco de absorción de nicotina. Se puede apreciar que también es posible usar un método similar al método de "revestimiento" para proporcionar una composición multicapa que contenga nicotina en la que las capas permitan que se liberen diferentes cantidades de nicotina o se absorba a diferentes velocidades similar al planteamiento explicado antes con respecto a las matrices sólidas solubles "estratificadas".

Otra realización de la presente invención utiliza una matriz de polvo de hidrato de carbono comprimido, aunque mezclado de manera sustancialmente uniforme un agente de tamponación. El agente de tamponación está revestido con un material soluble al agua con lo cual el agente de tamponación se libera en la boca del paciente. Al liberarse, el agente de tamponación modifica el pH de la saliva de la boca del paciente para mejorar la absorción de la nicotina. Al revestirse el agente de tamponación antes de mezclarlo con la matriz, se mantiene la estabilidad de la matriz combinada.

Además, se conocen y se pueden incorporar métodos para formular matrices que contienen nicotina para formas de dosis bucales que se funden en la cavidad oral del usuario aunque son estables a temperaturas de transporte y almacenaje más altas.

Como ya se ha analizado, los sustitutivos del tabaco tienen varios usos. Un fumador que no quiere exponer a los demás a los efectos del tabaco puede usar un sustitutivo del tabaco durante periodos de tiempo cortos, por ejemplo cuando viaja en avión, o durante las horas de trabajo.

Los que han estado mucho tiempo usando tabaco pueden haber sufrido daños al masticar tabaco o al fumar cigarrillos con lo cual puede que ya no quieran usar más esos productos, pero aún sienten la necesidad de nicotina.

Aquellos que quieren dejar de fumar o de usar rapé pueden usar sustitutivos del tabaco para evitar la ansiedad que produce la necesidad de nicotina. Reduciendo lentamente la cantidad de nicotina que se consume, el individuo puede reducir la ansiedad sin experimentar efectos secundarios de abstinencia críticos.

Un grupo similar de usuarios de sustitutivos del tabaco utilizan el sustitutivo sólo para superar periodos críticos de ansiedad. Estos individuos no usan normalmente el sustitutivo, sino que lo usan sólo en contadas ocasiones en las que sienten ansiedad y les cuesta mucho controlarla.

Se debe apreciar que aunque la nicotina se consume a menudo en forma de cigarrillo con los efectos nocivos asociados del alquitrán y el humo, se ha descubierto que la nicotina tiene efectos beneficiosos para el tratamiento del Alzheimer, la colitis ulcerativa, el síndrome de Tourette y la enfermedad de Parkinson. Aunque la presente invención se presenta como un sustitutivo del tabaco, también se refiere a la administración beneficiosa de nicotina para tratar estas y otras enfermedades. En estas aplicaciones, el palo de la presente invención permite al paciente valorar la cantidad de nicotina para evitar efectos secundarios tales como nauseas, etc. La presente forma de dosis no sólo ayuda a que el paciente se sienta cómodo evitando efectos secundarios sino que también proporciona una medida añadida de seguridad ya que la forma de dosis la puede retirar no sólo el paciente sino también un cuidador. A diferencia de otras formas de dosis que tienen velocidades de absorción más lentas o retardadas, el usuario puede retirar la presente forma de dosis al aparecer los primeros síntomas de nauseas y no tiene porque consumir toda la forma de dosis. Esta oportunidad no la tienen las terapias de ingesta o las formas de dosis de acción más lenta tales como los parches.

Claims (19)

1. Forma de dosis de sustitutivo del tabaco que contiene nicotina y que se puede retirar de manera selectiva, destinada a ser utilizada en la distribución transmucosal de nicotina a un paciente, forma de dosis que comprende:

(a) una matriz que se puede disolver en la cavidad oral de un paciente;

(b) una dosis farmacológicamente efectiva de una sal de nicotina dispersada en una matriz de manera que cuando la matriz se disuelve en la boca del paciente, la dosis farmacológicamente de nicotina se libera para ser absorbida a través del tejido de la mucosa de la boca, la faringe y el esófago del paciente;

(c) un agente de tamponación dispersado en el interior de la matriz para modificar el pH de la saliva de la boca del paciente para aumentar la adsorción de la nicotina; y

(d) un elemento de soporte asegurado en la matriz, estando dicho elemento de soporte configurado para facilitar la manipulación de la forma de dosis que contiene nicotina en la boca del paciente y para permitir meter y sacar la forma de dosis en y de la boca del paciente.

2. Forma de dosis que contiene nicotina que se puede retirar de manera selectiva según la reivindicación 1, en donde el agente de tamponación se sella con un revestimiento soluble al agua para evitar que interactúe con la nicotina antes de que se disuelva en la boca del paciente.

3. Forma de dosis que contiene nicotina que se puede retirar de manera selectiva según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz incluye un agente solubilizante.

4. Forma de dosis que contiene nicotina que se puede retirar de manera selectiva según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la matriz incluye además múltiples capas concéntricas de composiciones.

5. Forma de dosis que contiene nicotina que se puede retirar de manera selectiva según la reivindicación 4, en donde las capas múltiples contienen cantidades diferentes de nicotina.

6. Forma de dosis que contiene nicotina que se puede retirar de manera selectiva según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una capa de revestimiento que contiene un agente potenciador de la absorción.

7. Forma de dosis que contiene nicotina que se puede retirar de manera selectiva según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además una capa de revestimiento externa que contiene una concentración más elevada de nicotina.

8. Forma de dosis que contiene nicotina que se puede retirar de manera selectiva según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la nicotina se dispersa por el interior de la matriz de manera que la concentración de nicotina disponible para ser absorbida a través de los tejidos de la mucosa de la boca, la faringe y el esófago varía con el tiempo a medida que la matriz se disuelve en la boca del paciente.

9. Forma de dosis que contiene nicotina que se puede retirar de manera selectiva para usar en la distribución transmucosal de nicotina a un paciente, forma de dosis que comprende:

(a) un material de matriz soluble a base de hidrato de carbono con forma sustancialmente en polvo;

(b) una sal de nicotina dispersa por el interior del material a base de hidrato de carbono, pudiéndose absorber la nicotina a través de los tejidos de la mucosa de la boca, la faringe y el esófago y dispersándose de manera sustancialmente uniforme a través de todo el material a base de hidrato de carbono a una temperatura inferior al punto de fusión de la sal de nicotina y el material a base de hidrato de carbono y comprimida con el material a base de hidrato de carbono en una masa integral sólida que puede disolverse en la boca del paciente de manera que la nicotina se libera para ser absorbida a través de los tejidos de la mucosa de la boca, la faringe y el esófago al disolverse la masa integral en la boca del paciente;

(c) un agente de tamponación microencapsulado que se dispersa también sustancialmente de manera uniforme a través de la masa integral, siendo la microencapsulación soluble al agua para fundirse en la boca del paciente, pudiendo el agente de tamponación modificar y mantener el pH en la boca de manera que la mayor parte del medicamento permanezca no ionizado con el fin de facilitar la absorción transmucosal del medicamento; y

(d) un soporte asegurado en la masa integral para formar una forma de dosis que contiene nicotina, estando el soporte configurado para permitir una introducción y una retirada cómodas de la masa integral que contiene nicotina en el y del interior de la boca del paciente.

10. Forma de dosis que contiene nicotina insoluble que se puede retirar de manera selectiva para usar en la distribución transmucosal de nicotina a un paciente, forma de dosis que comprende:

(a) un material que contiene un medicamento insoluble;

(b) una dosis farmacológicamente efectiva de nicotina con una forma que puede absorberse a través de los tejidos de la mucosa de la boca, la faringe y el esófago y que está contenida en la matriz que contiene el medicamento insoluble, pudiendo la matriz liberar el medicamento en el interior de la boca del paciente para que se absorba a través de los tejidos mucosales de la boca, la faringe y el esófago;

(c) un agente de tamponación para modificar el pH de la saliva de la boca del paciente; y

(d) un soporte asegurado en la matriz que contiene el medicamento para formar una forma de dosis que contiene nicotina, estando el soporte configurado para permitir una introducción y una retirada cómodas de la matriz que contiene nicotina en el y del interior de la boca del paciente.

11. Forma de dosis que contiene nicotina insoluble que se puede retirar de manera selectiva para usar en la distribución transmucosal de nicotina a un paciente según la reivindicación 10, en donde el agente de tamponación está encapsulado en un material soluble al agua.

12. Forma de dosis que contiene nicotina insoluble que se puede retirar de manera selectiva para usar en la distribución transmucosal de nicotina a un paciente según las reivindicaciones 9 y 10, en donde la nicotina se presenta en forma de base libre.

13. Forma de dosis que contiene nicotina insoluble que se puede retirar de manera selectiva para usar en la distribución transmucosal de nicotina a un paciente según la reivindicación 11 ó 12, en donde la nicotina está microencapsulada.

14. Forma de dosis que contiene nicotina insoluble que se puede retirar de manera selectiva para usar en la distribución transmucosal de nicotina a un paciente según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde la nicotina está contenida dentro de una pluralidad de microesponjas.

15. Uso de una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para ayudar a las personas a perder el hábito de fumar cigarrillos.

16. Uso de una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para fabricar un medicamento destinado a aliviar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer.

17. Uso de una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para fabricar un medicamento destinado a aliviar los síntomas de la colitis ulcerativa.

18. Uso de una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para fabricar un medicamento destinado a aliviar los síntomas del síndrome de Tourette.

19. Uso de una forma de dosis según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para fabricar un medicamento destinado a aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.