ES2614466T3

ES2614466T3 - Adhesivos acrílicos sensibles a la presión

Info

Publication number: ES2614466T3
Application number: ES06019982.5T
Authority: ES
Inventors: Paul B. Foreman; Allison Luciano
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 2005-09-29
Filing date: 2006-09-25
Publication date: 2017-05-31
Anticipated expiration: 2026-09-25
Also published as: KR101170704B1; JP2007119742A; EP1788052A1; CN1939998B; KR20070036685A; EP1788052B1; US20070071800A1; JP2013076083A; JP5823946B2; US20090130188A9; CN1939998A

Abstract

Una solución de un adhesivo sensible a la presión que comprende un polímero acrílico sensible a la presión, un disolvente o mezcla de disolventes, teniendo dicho disolvente o mezcla de disolventes un parámetro de solubilidad a) menor que 17,1, pero no menor que 12 o mayor que o igual a 21,1, pero no mayor que 40 MPa½ o b) un parámetro de solubilidad menor que 17,8, pero no menor que 12 o mayor que o igual a 21,1, pero no mayor que 40 MPa½ y opcionalmente un hidrocarburo aromático, estando presente dicho hidrocarburo aromático en no más que aproximadamente un 10 % en peso con respecto a los disolventes totales, y un ingrediente activo, en el que el parámetro de solubilidad δ se calcula como δ>= (Ecoh/Vm)½ en donde Vm es el volumen molar y Ecoh es la densidad de energía cohesiva que se calcula a partir de la ecuación Ecoh >= ΔHvap - pΔV ≈ ΔHvap - RT en donde ΔHvap es la entalpía de vaporización, R es la constante universal de los gases y T es la temperatura absoluta, y en el que los parámetros de solubilidad se calculan a partir de ΔH a 25 °C, el polímero de adhesivo acrílico sensible a la presión comprende un monómero de acrilato de alquilo que tiene una Tg de homopolímero menor que 0 °C, que tiene hasta 18 átomos de carbono en el grupo alquilo y en el que el ingrediente activo se selecciona entre oxibutinina, metilfenidato, estradiol, testosterona, progestina, progesterona, levonorgestrel, nitroglicerina, clonidina, agentes de gestión del dolor o antiinflamatorios, peróxido de benzoílo, ácido salicílico, vitamina C, vitamina E, aceites aromáticos, antinauseantes, nicotina, agentes antiinflamatorios que incluyen hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, naproxeno y piroxicam, antibacterianos, antiprotozoarios, antifúngicos, bloqueadores de los canales de calcio, broncodilatadores, inhibidores de la colagenasa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la elastasa, inhibidores de la lipoxigenasa e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antihipertensores, antagonistas de leucotrienos, antiulcerosos, antivíricos y/o inmunomoduladores, anestésicos locales, antitusivos, antihistamínicos, analgésicos narcóticos, péptidos auriculares, anticonvulsionantes, inmunosupresores, psicoterapéuticos, sedantes, anticoagulantes, analgésicos, agentes antimigrañosos, agentes antiarrítmicos, antieméticos, agentes anticancerosos, agentes neurológicos, hemostáticos, agentes antiobesidad y sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, solvatos y clatratos de los mismos.

Description

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DESCRIPCION

Adhesivos acnlicos sensibles a la presion Campo de la invencion

La invencion se refiere a una solucion de un adhesivo acnlico sensible a la presion en un disolvente que tiene parametros de solubilidad espedficamente definidos.

Antecedentes de la invencion

Los adhesivos acnlicos sensibles a la presion (PSA) en solucion se usan convencionalmente en la fabricacion de cintas adhesivas sensibles a la presion, comprendiendo la cinta adhesiva un soporte y una composicion de PSA. <New page 1 a; A> Un campo en el que el uso de las composiciones de PSA esta ampliamente difundido es en el sector medico, por ejemplo, diversas cintas, emplastos, vendajes y dispositivos de administracion de farmacos. Los parches de administracion transdermica de farmacos, por ejemplo, pueden fabricarse preparando una formulacion de revestimiento mezclando una solucion del adhesivo en un disolvente con el farmaco y cualquier excipiente para formar una solucion o suspension homogenea; aplicando la formulacion a un sustrato (un soporte o papel antiadhesivo) usando los metodos de revestimiento con cuchilla, rodillo o troquel de extrusion de sobra conocidos; secando el sustrato revestido para retirar el disolvente; y laminando la superficie expuesta sobre un papel antiadhesivo o soporte.

Los adhesivos acnlicos sensibles a la presion, entre otros, se usan ampliamente como adhesivos en aplicaciones electricas. Por ejemplo, el documento Us 6.126.865 describe adhesivos acnlicos sensibles a la presion a base de esteres de acido acnlico de un alcohol monotndrico que tiene una Tg de homopolfmero menor que 0 °C y un monomero no polar etilenicamente insaturado que tiene una Tg de homopolfmero mayor que 15 °C y un parametro de solubilidad no mayor que 10,5. Ademas, los adhesivos comprenden agentes conductores de electricidad, tales como artfculos metalicos, para dotarlos de conductividad electrica. Las composiciones se describen como utiles como amortiguadores de vibraciones en aplicaciones automovilfsticas. El documento WO 97/03144 describe esencialmente los mismos adhesivos para la aplicacion como amortiguadores de vibraciones.

Un ejemplo del uso de polfmeros acnlicos para su uso en aplicaciones medicas en la tecnica anterior es el documento WO 02/062881 A2 que describe una composicion de espuma que incluye un vehfculo y nanopartfculas modificadas superficialmente dispuestas en el vehfculo en el que las nanopartfculas tienen un diametro de partfcula menor que 100 nanometros. El vehfculo puede estar constituido, entre otros, de adhesivos de acrilato sensibles a la presion y se espuma una vez que las nanopartfculas se han dispersado en el mismo. La espuma se describe como adecuada para la fabricacion de productos de cuidado personal espumados, tales como vendajes y apositos para heridas.

Los disolventes organicos, tales como acetato de etilo, convencionalmente se usan para preparar composiciones de adhesivos sensibles a la presion en solucion. Cuando se usan en la fabricacion de parches transdermicos, los ingredientes activos, por ejemplo, los farmacos, se disuelven en la solucion. A fin de obtener un flujo constante a partir de un parche transdermico, a menudo es necesario cargar la matriz de adhesivo con una concentracion de farmaco por encima de su lfmite de solubilidad, manteniendo asf un gradiente de concentracion constante a lo largo del estrato corneo. Cuando el farmaco es completamente soluble en la solucion de un adhesivo, es probable que permanezca disuelto en la matriz seca como una solucion supersaturada de farmaco en polfmero. Aunque esto a veces se ha hecho por diseno a fin de crear un gradiente de concentracion mucho mayor, el flujo disminuye con el tiempo ya que no hay deposito de sustitucion de farmaco. Los intentos de minimizar los efectos de agotamiento teniendo una gran cantidad de farmaco, en comparacion con la dosis necesaria, disuelto en una matriz de adhesivo gruesa dan lugar a una utilizacion ineficiente y baja del farmaco.

Un problema importante con la supersaturacion es que la termodinamica favorece la cristalizacion, pero la cinetica de este proceso es lenta e impredecible, ya que la nucleacion es necesaria. Asf, los desarrolladores de parches pueden intentar mantener el farmaco dispersado durante las etapas de formulacion y secado. Sin embargo, muchos farmacos son demasiado solubles en el sistema disolvente del adhesivo para permitir una dispersion facil.

Existe una necesidad en la tecnica de soluciones de adhesivos a base de polfmeros acnlicos que superan las limitaciones descritas anteriormente. La presente invencion aborda dicha necesidad.

Sumario de la invencion

La invencion proporciona un PSA acnlico en una solucion organica en la que los ingredientes activos (por ejemplo, los farmacos) estan dispersados en lugar de completamente disueltos. La supersaturacion se evita cuando el ingrediente activo permanece al menos parcialmente dispersado durante el proceso de secado.

Una realizacion de la presente invencion se refiere a PSA acnlicos en solucion que comprenden un disolvente o

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mezcla de disolventes que pueden incluir cantidades de un hidrocarburo aromatico de no mas de aproximadamente el 10% en peso de los disolventes totales. El disolvente o la mezcla de disolventes tienen un parametro de solubilidad menor que 17,8 pero no menor que 12 o mayor que o igual a 21,1 pero no mayor que 40 MPa72. Preferentemente, el parametro de solubilidad estara entre aproximadamente 14 y aproximadamente 17,7 MPa7 o entre aproximadamente 23 y aproximadamente 30 MPa7.

Otro objeto de la presente invencion se refiere a PSA acnlicos en solucion que comprende un disolvente o mezcla de disolventes que tienen un parametro de solubilidad menor que 17,1 pero no menor que 12 o mayor que aproximadamente 21,1 pero no mayor que 40 MPa7. Preferentemente, el parametro de solubilidad estara entre aproximadamente 14 y 17 MPa7 o entre aproximadamente 23 y 30 MPa7.

Otra realizacion mas de la invencion proporciona artfculos fabricados usando PSA acnlicos en solucion que comprende un disolvente o mezcla de disolventes que tienen un parametro de solubilidad, como se ha descrito anteriormente, y que tienen un agente activo dispersado en los mismos. El adhesivo es muy adecuado para la fabricacion de artfculos tales como cintas, emplastos, vendajes y sistemas de administracion transdermica de farmacos que se adhieran adhesivamente a la piel. Los polfmeros acnlicos en disolventes de parametros de alta solubilidad son particularmente muy adecuados para el suministro de farmacos altamente lipofilos. Por el contrario, los polfmeros acnlicos en disolventes de parametros de baja solubilidad son particularmente muy adecuados para el suministro de farmacos mas hidrofilos.

Una realizacion adicional se refiere a un metodo de fabricacion de artfculos que comprende el revestimiento de un sustrato de soporte con una solucion de PSA acnlicos que comprende un disolvente o mezcla de disolventes que tienen un parametro de solubilidad como se ha descrito anteriormente y que tienen un agente activo al menos parcialmente dispersado en los mismos.

Breve descripcion de la figura del dibujo

La Figura 1 es una fotograffa que compara la adicion de ketoprofeno al 15 % en peso sobre una base de solidos a las soluciones polimericas del Ejemplo comparativo 2 (A) y Ejemplo 1 (B).

Descripcion detallada de la invencion

Todas las referencias citadas en el presente documento estan incorporadas por referencia en su totalidad.

La invencion proporciona adhesivos acnlicos sensibles a la presion en solucion que son adecuados para la dispersion de agentes activos que son solubles en soluciones de adhesivos convencionales. Se ha descubierto que PSA acnlicos en solucion preparados en disolventes que tienen un parametro de solubilidad fuera del intervalo convencional permiten la dispersion de un intervalo mas amplio de farmacos de lo que era hasta ahora posible y que estos farmacos permanecen dispersados durante el proceso de secado, evitando asf la supersaturacion. En una realizacion, los PSA en solucion de la invencion comprenderan disolventes o combinaciones de disolventes, que pueden incluir cantidades de un hidrocarburo aromatico de no mas de aproximadamente un 10% en peso de los disolventes totales, que tienen un parametro de solubilidad menor que 17,8 pero no menor que 12 o mayor que o igual a 21,1 pero no mayor que 40 MPa7. En otra realizacion de la invencion, los PSA acnlicos en solucion de la invencion comprenderan un disolvente o combinacion de disolventes que tienen un parametro de solubilidad menor que 17,1 pero no menor que 12 o mayor que aproximadamente 21,1 pero no mayor que 40 MPa7.

La Tabla 1 lista el parametro de solubilidad (8) de diversos disolventes. Los parametros de solubilidad de disolventes de la combinacion de disolventes se calcularon a partir de los datos publicados sobre la entalpfa de vaporizacion de los disolventes componentes. Los valores para los destilados de petroleo, tales como hexano o heptano comercial, se calcularon de forma similar a partir de los datos publicados sobre sus isomeros componentes, como se ha determinado mediante el analisis de CG.

El parametro de solubilidad, 8 de un disolvente componente se define en el presente documento mediante la ecuacion:

imagen1

en la que Vm es el volumen molar y Ecoh es la densidad de energfa cohesiva que se calcula a partir de la ecuacion:

imagen2

en la que AHvap es la entalpfa de vaporizacion, R es la constante universal de los gases y T es la temperatura absoluta. Los valores se calculan a una T = 298 K (25 °C). El calculo de los parametros de solubilidad se discute, por

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ejemplo, en CRC Handbook of Solubility Parameters and Other Cohesion Parameters, A.F.M. Barton, CRC Press, Nueva York (1983), cuya divulgacion se incorpora al presente documento en su totalidad. Cabe destacar que se han propuesto varios metodos de contribucion en grupo semiempmcos para el calculo de los parametros de solubilidad. Para los fines de la presente invencion se calculan los valores a partir de datos de entalpfa experimentalmente determinados a 25 °C, como se ha definido en las ecuaciones (l) y (2). Puede demostrarse (vease Barton, anteriormente citado) que el parametro de solubilidad de una mezcla de n disolventes que se obtiene por la suma de Si para cada uno de los disolventes componentes individuales ponderados por su fraccion de volumen, v,-:

rt

s=T,s>v’ <3)

/=]

Los adhesivos acnlicos sensibles a la presion en solucion convencional para su uso en la administracion transdermica de farmacos se polimerizan en acetato de etilo (S= 18,4 MPa72) que tiene la ventaja de ser un disolvente puro de baja toxicidad y punto de ebullicion lo suficientemente bajo que se retira facilmente en un horno de secado. Normalmente se emplean mezclas de disolventes mas complejas por diseno (por ejemplo, para controlar el peso molecular) o debido a un uso anterior historico en aplicaciones de administracion de no farmacos. Asf, una solucion convencional de PSA acnlicos tfpica puede contener tambien disolventes de hidrocarburos y, si esta reticulada con un alcoxido o un quelato de metales, estabilizar los alcoholes y las cetonas. La solucion de adhesivos acnlicos sensibles a la presion disponible en el mercado para aplicaciones de administracion transdermica de farmacos emplea mezclas de disolventes con un parametro de solubilidad que se encuentra dentro del intervalo 17,1 < S < 21,1 MPa7. Debido a la creciente preocupacion por la toxicidad de disolventes de hidrocarburos aromaticos, tales como tolueno, se prefieren las mezclas de disolventes que estan esencialmente libres de hidrocarburos aromaticos. La solucion de adhesivos acnlicos sensibles a la presion disponible en el mercado que esta libre de hidrocarburos aromaticos emplea mezclas de disolventes con un parametro de solubilidad que se encuentra dentro del intervalo 17,8 < S < 21,1 MPa7.

Los adhesivos sensibles a la presion en solucion que emplean un disolvente o una mezcla de disolventes que tienen un parametro de solubilidad menor que 17,1 pero no menor que 12 o mayor que o igual a 21,1 pero no mayor que 40 MPa7 estan abarcados por la invencion. En una realizacion, el parametro de solubilidad estara entre aproximadamente 14 y aproximadamente 17 MPa7 o entre aproximadamente 23 y aproximadamente 30 MPa7.

Los adhesivos sensibles a la presion en solucion que emplean un disolvente o una mezcla de disolventes que tienen un parametro de solubilidad menor que 17,8 pero no menor que 12 o mayor que o igual a 21,1 pero no mayor que 40 MPa7 y que comprenden opcionalmente no mas de aproximadamente un 10% en peso del disolvente total de hidrocarburos aromaticos tambien estan abarcados por la invencion. En una realizacion, el parametro de solubilidad estara entre aproximadamente 14 y aproximadamente 17,7 MPa7 o entre aproximadamente 23 y aproximadamente 30 MPa7.

Tabla 1

Disolvente: A H (25 °C) kJ/mol P. Eb. °C P.M. g/mol p g/cm3 S MPa72

Hidrocarburos alifaticos C5

Ciclopentano: 28,52 49,3 70,13 0,7457 16,64

n-Pentano: 26,43 36,06 72,15 0,6262 14,42

2-Metilbutano: 24,85 27,8 72,15 0,6201 13,87

Hidrocarburos alifaticos C6

Ciclohexano: 33,01 80,73 84,16 0,7785 16,81

Metilciclopentano: 31,64 71,8 84,16 0,7486 16,11

n-Hexano: 31,56 68,73 86,18 0,6548 14,86

2-Metilpentano: 29,89 60,26 86,18 0,6500 14,38

3-Metilpentano: 30,28 63,27 86,18 0,6598 14,59

2,2-Dimetilbutano: 27,68 43,73 86,18 0,6444 13,73

2,3-Dimetilbutano: 29,12 57,98 86,18 0,6616 14,30

Hexano, comercial: 66-69 0,6680 14,96

Hidrocarburos alifaticos C7

Metilciclohexano: 35,36 100,93 98,19 0,7694 16,05

Etilciclopentano: 36,40 103,5 98,19 0,7665 16,27

cis-1,3-Dimetilciclopentano: 34,20 90,8 98,19 0,7402 15,46

n-Heptano: 36,57 98,5 100,20 0,6837 15,25

2-Metilhexano: 34,87 90,04 100,20 0,6787 14,81

3-Metilhexano: 35,06 91,84 100,20 0,6860 14,94

2,2-Dimetilpentano: 32,42 79,2 100,20 0,6739 14,19

2,3-Dimetilpentano: 34,26 89,78 100,20 0,6951 14,85

2,4-Dimetilpentano: 32,88 80,49 100,20 0,6727 14,29

3,3-Dimetilpentano: 33,03 86,06 100,20 0,6936 14,54

Hidrocarburos alifaticos C7

3-Etilpentano: 35,22 93,5 100,20 0,6982 15,10

2,2,3-Trimetilbutano: 32,05 80,86 100,20 0,6901 14,27

Heptano, comercial: 89-92 0,6856 14,88

Hidrocarburos aromaticos

Tolueno: 38,01 110,63 92,14 0,8669 18,28

o-Xileno: 43,43 144,5 106,17 0,8802 18,43

m-Xileno: 42,65 139,1 106,17 0,8642 18,08

p-Xileno: 42,40 138,4 106,17 0,8611 17,99

Etilbenceno: 42,24 136,19 106,17 0,8670 18,02

Xileno, comercial: 0,8677 18,14

Esteres

Acetato de etilo: 35,60 77,11 88,11 0,9003 18,40

Cetonas

Acetona: 30,99 56,05 58,08 0,7899 19,69

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Metiletilcetona: 34,79 79,59 72,11 0,8054 19,00

Alcoholes

Metanol: 37,43 64,6 32,04 0,7914 29,38

Etanol: 42,32 78,4 46,07 0,7893 26,13

/-Propanol: 45,39 82,3 60,10 0,7855 23,68

Fuente de datos: Handbook of Chemistry and Physics, 78a ed., David R. Lide ed., CRC Press, Nueva York (1997-8)______________________________________’___________________________________________

El poUmero acnlico usado para preparar el adhesivo sensible a la presion no es particularmente limitante siempre y cuando el poKmero acnlico sea sensible a la presion. Tal como se usa en el presente documento, el termino "adhesivo sensible a la presion" se refiere a un material viscoelastico que se adhiere instantaneamente a la mayona de los sustratos con la aplicacion de una ligera presion y permanece permanentemente adherente. Un polfmero es un adhesivo sensible a la presion dentro del significado del termino, tal como se usa en el presente documento, si tiene las propiedades de un adhesivo sensible a la presion en sf o funciona como un adhesivo sensible a la presion mediante el mezclado con agentes adherentes, plastificantes u otros aditivos.

El polfmero acnlico comprende al menos un monomero de acrilato de alquilo de una temperatura de transicion vftrea (Tg) baja. Los monomeros de Tg baja son aquellos que tienen una Tg de homopolfmero menor que aproximadamente 0 °C. Los acrilatos de alquilo preferidos que pueden usarse para poner en practica la invencion tienen hasta aproximadamente 18 atomos de carbono en el grupo alquilo, preferentemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 12 atomos de carbono en el grupo alquilo. Los acrilatos de alquilo para su uso en la invencion incluyen acrilato de metilo, acrilato de butilo, acrilato de amilo, acrilato de hexilo, acrilato de 2-etilhexilo, acrilato de octilo, acrilato de isooctilo, acrilato de decilo, acrilatos de dodecilo, isomeros de los mismos y combinaciones de los mismos. Se prefieren particularmente el acrilato de butilo, el acrilato de 2-etilhexilo y/o el acrilato de isooctilo, mas preferentemente el acrilato de 2-etilhexilo.

El polfmero acnlico tambien puede comprender uno o mas monomeros de ester de vinilo, se prefiere particularmente el acetato de vinilo, y/o puede comprender uno o mas monomeros funcionales. Se prefieren monomeros funcionales de carboxi y/o hidroxi. Los acidos carboxflicos utiles contienen preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 atomos de carbono e incluyen, entre otros, acido acnlico, acido metacnlico, acido itaconico, p- acrilato de carboxietilo y similares. Se prefieren particularmente acido acnlico, acido metacnlico y mezclas de los mismos. Los ejemplos de monomeros funcionales de hidroxi incluyen acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, metacrilato de hidroxietilo y metacrilato de hidroxipropilo. Se prefiere para su uso acrilato de hidroxietilo.

Los adhesivos pueden contener tambien un compuesto que contenga nitrogeno, particularmente acrilamidas o metacrilamidas N-sustituidas. Los ejemplos incluyen N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactama, N-octil acrilamida terciaria (t-octil acrilamida), dimetil acrilamida, diacetona acrilamida, N-butil acrilamida terciaria, N-isopropil acrilamida, N-vinil acetamida y/o N-vinil formamida.

El polfmero acnlico puede comprender ademas opcionalmente otros comonomeros bien conocidos que incluyen monomeros que tienen una temperatura de transicion vftrea alta (es decir, una Tg mayor que aproximadamente 0 °C). Los ejemplos no limitantes incluyen acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acrilato de etilo y/o metacrilato de isobutilo. Pueden usarse otros comonomeros para modificar la Tg del polfmero acnlico. Dichos comonomeros incluyen estireno, amidas, tales como acrilamida o metacrilamida, y/o nitrilos, tales como acrilonitrilo o cianoetilacrilato.

Pueden usarse cantidades menores, suficientes para aumentar la cohesion sin gelificar la solucion, de monomeros multifuncionales reticulables entre los que se incluyen, por ejemplo, metacrilato de glicidilo, eter de alil glicidilo, di(met)acrilato de hexanodiol y similares.

Las composiciones adhesivas de la presente invencion tambien pueden incluir opcionalmente otros monomeros, tales como aminas, por ejemplo, metacrilato de 2-(dietilamino)etilo, para proporcionar funcionalidad al adhesivo o para los fines de compatibilidad con un excipiente o farmaco particular.

Los adhesivos de la invencion tambien pueden comprender polfmeros combinados en los que el polfmero acnlico se combina con y comprende ademas otros tipos de polfmeros, entre los que se incluyen polfmeros de silicona, tales como polidimetilsiloxano y polimetilfenilsiloxano, y polfmeros de caucho, tales como poliiso-butileno y copolfmeros de bloques de estireno-isopreno-estireno.

Ademas de los polfmeros acnlicos, o combinaciones de los mismos, las composiciones adhesivas de la invencion pueden comprender opcionalmente un agente adherente y/o plastificante compatible y/o potenciadores de

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permeacion en la piel. El poUmero acnlico y cualquier agente adherente, plastificante y/o potenciador de permeacion se seleccionara y usara en cantidades eficaces para producir las propiedades deseadas necesarias para el uso final previsto.

Las composiciones adhesivas pueden formularse, si se desea, con un agente de reticulacion. El uso de un reticulante aumenta la resistencia cohesiva. Se prefieren agentes de reticulacion qmmicos. En particular, los agentes reticulantes que contienen aluminio o titanio pueden usarse para poner en practica la invencion. Los ejemplos no limitantes incluyen tris(acetilacetonato) de aluminio y bis(2,4-pentanodionato-O,O') bis(2-propanolato) de titanio. El reticulante normalmente se anade en una cantidad de aproximadamente un 0,3 % a aproximadamente un 2 % en peso del copolfmero acnlico.

Las composiciones de la invencion pueden incluir otros aditivos conocidos por los expertos en la materia para satisfacer diferentes propiedades y cumplir los requisitos de aplicacion espedficos. Dichos aditivos incluyen, por ejemplo, antioxidantes, cargas, pigmentos, modificadores de la reologfa, que pueden incorporarse en menores o mayores cantidades en la formulacion de adhesivo en funcion del fin.

Los adhesivos son utiles para el suministro de farmacos a traves de la piel (transdermicos) o el suministro de agentes activos a la piel (dermicos). El proceso de administracion puede mejorarse por la inclusion de un potenciador de permeacion en la composicion de adhesivo. El nivel de potenciador en el adhesivo solido final se determina por el flujo deseado de agente activo y puede estar limitado por los requisitos de resistencia al flujo en fno. Pueden emplearse cargas de potenciador de hasta aproximadamente un 30 % sobre solidos polimericos adhesivos, mas normalmente de aproximadamente un 5 a aproximadamente un 15 %.

Sera evidente para un experto en la materia que la composicion de polfmero de adhesivo acnlico sensible a la presion necesita disenarse de manera que se alcancen buenas propiedades adhesivas sensibles a la presion en la formulacion final teniendo en cuenta todos los componentes anadidos, que incluyen el agente activo terapeutico y potenciadores, plastificantes, reticulantes, agentes adherentes y/u otros excipientes, si estan presentes. Sera ademas evidente que dichos excipientes pueden cambiar el parametro de solubilidad del vehfculo lfquido para el polfmero y que esto debera tenerse en cuenta al considerar la capacidad de dispersar al menos parcialmente un farmaco en la solucion. La dispersion parcial, tal como se usa en el presente documento, significa que al mezclarse con la solucion de adhesivo, solo una parte del ingrediente activo entra en solucion, suspendiendose el resto en forma de partfculas solidas dentro de la solucion. De manera similar, despues del secado, la expresion dispersion parcial pretende indicar que una parte del agente activo se disuelve en la matriz de adhesivo y el resto se distribuye dentro de la matriz de adhesivo en forma de partfculas solidas.

El adhesivo puede formularse ventajosamente para su uso, por ejemplo, en aplicaciones medicas, tales como el cuidado de heridas, farmacos transdermicos o dermicos o aplicaciones de administracion cosmoceuticas. El termino transdermico se refiere al uso de la piel como via de entrada para la administracion de farmacos por aplicacion topica. El farmaco aplicado por via topica pasa al interior y/o a traves de la piel. Asf, "transdermico" se usa ampliamente para referirse a la administracion topica de un farmaco que actua localmente, es decir, en la superficie o dentro de la piel, tal como, por ejemplo, un parche antimanchas usado para el tratamiento del acne, y a la aplicacion topica de un farmaco que actua sistematicamente difundiendose a traves de la piel y entrando en el torrente sangumeo.

Los adhesivos sensibles a la presion de la invencion que tienen un agente activo dispersado en los mismos pueden usarse ventajosamente en la fabricacion de artfculos adhesivos entre los que se incluyen, pero estan limitados a, cintas medicas y sistemas de administracion transdermica de farmacos entre los que se incluyen parches de suministro transdermico de farmacos, parches de diagnostico, parches dermicos para administrar agentes activos a la piel y parches para proporcionar una funcion de cuidado de la piel.

En una realizacion, el artfculo adhesivo comprende un adhesivo aplicado como revestimiento sobre al menos una superficie principal de un soporte que tiene una primera y segunda superficie principal. El adhesivo puede estar presente en una o ambas superficies del soporte. Cuando el adhesivo se aplica como revestimiento en ambas superficies del soporte, el adhesivo en cada superficie puede ser el mismo o diferente. Una realizacion se refiere a un sistema de administracion transdermica de farmacos que comprende una capa de adhesivo que contiene un agente terapeutico al menos parcialmente dispersado y una capa de soporte. En otra realizacion, el sistema de administracion de farmacos tambien comprende una capa desprendible. Cuando el paciente despega el papel antiadhesivo del adhesivo y aplica el parche, el farmaco se reparte en el estrato corneo (capa externa de la piel) y permea a traves de la epidermis y la dermis.

Los soportes que se pueden usar en la practica de la presente invencion incluyen, con o sin modificacion, laminas metalicas, poliaminas metalizadas, laminas compuestas o pelfculas que contienen materiales de tipo politetrafluoroetileno (TEFLON®) o equivalentes de los mismos, copolfmeros de polieter bloque amida, poliuretanos, cloruro de polivinilideno, nylon, elastomeros de silicona, poliisobutileno estireno a base de caucho, copolfmeros de estireno-butadieno y estireno-isopreno, polietileno, poliester y otros materiales similares usados en la tecnica de administracion transdermica de farmacos. Se prefieren particularmente los polfmeros termoplasticos, tales como

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El termino "farmaco" se ha de interpretar en el presente documento en su sentido mas amplio para hacer referencia a cualquier agente que pretende producir algun beneficio terapeutico. El agente puede ser o no farmaceuticamente activo, pero sera "bioactivo" en el sentido de que tiene efecto sobre el cuerpo humano. El agente puede usarse para tratar o alterar una afeccion, que puede ser o no patologica, es decir, una patologfa. "Farmaco", "agente bioactivo", "preparacion", "medicamento", "agente terapeutico", "agente fisiologico" y "agente farmaceutico" se usan indistintamente en el presente documento e incluyen sustancias para su uso en el diagnostico, cura, mitigacion, detencion, tratamiento o prevencion de una afeccion o patologfa o para afectar a la estructura o funcion del cuerpo. Se incluyen en este termino los agentes del bienestar de la piel que funcionan para, por ejemplo, para suavizar e hidratar. El termino "tratamiento" se usa ampliamente para abarcar la prevencion, la alteracion, la cura y el control de la afeccion.

El farmaco esta presente en un dispositivo de administracion de farmacos de la invencion en una cantidad terapeuticamente eficaz, es decir, una cantidad eficaz para obtener un resultado terapeutico deseado en el tratamiento de una afeccion a la que se va a aplicar la preparacion de la presente invencion. La cantidad eficaz de un farmaco significa una cantidad no toxica pero suficiente de un farmaco que proporciona el efecto seleccionado a lo largo de un penodo espedfico de tiempo. La cantidad que constituye una cantidad terapeuticamente eficaz vana segun el farmaco particular incorporado en el dispositivo, la afeccion que se este tratando, cualquier farmaco que se esta administrando conjuntamente con el farmaco seleccionado, la duracion deseada de tratamiento, el area superficial de la piel sobre la que se va a colocar el dispositivo y otros componentes del dispositivo de administracion de farmacos. Dicha cantidad es facilmente determinable por el experto en la materia.

El sistema de administracion de farmacos de la invencion, ademas del farmaco, puede ventajosamente contener tambien una cantidad eficaz de un potenciador de penetracion. Una cantidad eficaz de un potenciador de penetracion significa una cantidad que proporciona un aumento seleccionado en la permeabilidad de membrana, la velocidad de administracion y la cantidad de un farmaco.

El dispositivo de la invencion se coloca sobre la piel y se deja que permanezca durante un tiempo suficiente para conseguir o mantener el efecto terapeutico que se pretende. El tiempo que constituye un tiempo suficiente puede seleccionarse por aquellos expertos en la materia con consideracion de la tasa de flujo del dispositivo de la invencion y de la afeccion que se este tratando.

Las areas de tratamiento en las que es util el dispositivo de administracion de la invencion y los productos farmaceuticos que se incorporan en los dispositivos de la invencion se seleccionan de agentes para el tratamiento de la incontinencia (oxibutinina), de las afecciones del sistema nervioso central (metilfenidato), terapia hormonal y anticonceptivos (estradiol, testosterona, progestina, progesterona, levonorgestrel), tratamientos cardiovasculares (nitroglicerina, clonidina) y cardiotonicos (por ejemplo, digitalis, digoxina), gestion del dolor o antiinflamatorios (fentanilo, lidocama, diclofenaco, flurbiprofeno), cosmeticos (peroxido de benzoflo, acido salidlico, vitamina C, vitamina E, aceites aromaticos), antinauseantes (escopalamina), de abandono del tabaquismo (nicotina), de afecciones antiinflamatorias, tanto esteroideos (por ejemplo, hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona) como no esteroideos (por ejemplo, naproxeno, piroxicam), antibacterianos (por ejemplo, penicilinas, tales como penicilina V, cefalosporinas, tales como cefalexina, eritromicina, tetraciclina, gentamicina, sulfatiazol, nitrofurantoma y quinolonas, tales como norfloxacino, flumequina e ibafloxacino), antiprotozoarios (por ejemplo, metronidazol), antifungicos (por ejemplo, nistatina), bloqueantes de los canales de calcio (por ejemplo, nifedipina, diltiazem), broncodilatadores (por ejemplo, teofilina, pirbuterol, salmeterol, isoproterenol), inhibidores de enzimas, tales como inhibidores de la colagenasa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la elastasa, inhibidores de la lipoxigenasa e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (por ejemplo, captopril, lisinopril), otros antihipertensores (por ejemplo, propranolol), antagonistas de leucotrienos, antiulcerosos, tales como antagonistas de H2, antivmcos y/o inmunomoduladores (por ejemplo, 1-isobutil-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina, 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)- 1H- imidazo[4,5-c]quinolina-4-amina y aciclovir), anestesicos locales (por ejemplo, benzocama, propofol), antitusivos (por ejemplo, codema, dextrometorfano), antihistammicos (por ejemplo, difenhidramina, clorfeniramina, terfenadina), analgesicos narcoticos (por ejemplo, morfina, fentanilo), productos cardioactivos, tales como peptidos auriculares, anticonvulsionantes (por ejemplo, carbamazina), inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina), psicoterapeuticos (por ejemplo, diazepam), sedantes (por ejemplo, fenobarbital), anticoagulantes (por ejemplo, heparina), analgesicos (por ejemplo, paracetamol), antimigranosos (por ejemplo, ergotamina, melatonina, sumatriptan), antiarntmicos (por ejemplo, flecainida), antiemeticos (por ejemplo, metaclopromida, ondansetron), agentes anticancerosos (por ejemplo, metotrexato), agentes neurologicos, tales como farmacos ansiolfticos, hemostaticos, agentes antiobesidad asf como sales farmaceuticamente aceptables, esteres, solvatos y clatratos de los mismos.

Tambien se divulga que los farmacos veterinarios tambien pueden aplicarse convenientemente usando el dispositivo de administracion transdermica de farmacos, como se ha descrito anteriormente, asf como agentes agncolas y hortfcolas. Se apreciara que la administracion transdermica de farmacos en aplicaciones veterinarias y hortfcolas permite una dosificacion mas exacta y menos desperdicio que la administracion en la comida/agua de irrigacion.

Los dispositivos de administracion transdermica de la invencion pueden realizarse en forma de artfculo, tal como una

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cinta, un parche, una lamina, un aposito o cualquier otra forma conocida por los expertos en la materia. El sistema de dosificacion puede producirse en cualquier forma unitaria deseable. Una forma circular es conveniente ya que no contiene esquinas que puedan desprenderse facilmente de la piel. Ademas de tener diversas formas, las unidades de dosificacion producidas pueden presentarse en diversos tamanos.

En funcion del diseno del parche y de la afeccion que se va a tratar, el parche permanecera sobre la piel durante hasta una hora o mas, hasta aproximadamente una semana. En una realizacion preferida, el parche esta disenado para permanecer sobre la piel en el sitio de aplicacion durante aproximadamente 24 horas y para cambiarse diariamente. En otra realizacion preferida, el parche debe permanecer sobre la piel y cambiarse de una a dos veces por semana. Preferentemente, el parche se colocara sobre la piel en un sitio diferente de la ubicacion de los parches usados previamente.

La invencion se describira ademas en los siguientes ejemplos, que se incluyen para fines de ilustracion.

Ejemplos Ejemplo 1

Se preparo una carga inicial que contema 32,1 g de 2-etilhexilacrilato, 13,7 g de metilacrilato, 3,6 g de acido acnlico,

82.5 g de ciclohexano y 0,l7 g de iniciador de polimerizacion 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) y se cargo en un matraz de fondo redondo de 4 bocas de dos litros equipado con un agitador de acero inoxidable, termometro, condensador, bano de agua y embudos de adicion lenta. La carga inicial se calento a temperatura de reflujo mientras se agitaba. A los 10 minutos siguientes al inicio del reflujo se anadio uniformemente una mezcla de monomeros que contema 182,5 g de 2-etilhexilacrilato, 77,1 g de metilacrilato y 21,0 g de acido acnlico y 181,50 g de ciclohexano durante un penodo de 2 horas. Tambien comenzando a los 10 minutos desde el comienzo del reflujo, se anadio uniformemente una mezcla de 168,3 g de ciclohexano y 0,79 g de AlBN predisueltos en 6,6 g de acetato de etilo durante un penodo de 3 horas. El reflujo se mantuvo durante 2 horas mas. Despues se anadio uniformemente una solucion de 2,5 g de un iniciador de polimerizacion de semivida corta en 72,6 g de ciclohexano durante un penodo de una hora y el contenido del matraz se mantuvo a temperatura de reflujo durante 2 horas mas a fin de recoger monomeros residuales. Al final del penodo de retencion, el contenido del matraz se diluyo con 231,1 g de ciclohexano, se enfrio a temperatura ambiente y se descargo la solucion de adhesivo sensible a la presion. La solucion de adhesivo tema un contenido de solidos de 37,2 %, una viscosidad Brookfield de 26.000 mPa.s y mostraba un aspecto ligeramente turbio. El parametro de solubilidad del sistema de disolvente se calculo a partir de los datos de la Tabla 1 para que fuera de 16,8 MPa72.

Ejemplo 2

(ejemplo comparativo)

El adhesivo del Ejemplo 1 se polimerizo en una mezcla de acetato de etilo y hexano de calidad comercial en una proporcion en peso de 78:22 % y se diluyo con una mezcla de acetato de etilo, isopropanol y tolueno para obtener una combinacion de disolventes total que consiste en un 65% de acetato de etilo, 12% de hexano, 19% de isopropanol y 2 % de tolueno en peso. La solucion de adhesivo tema un contenido de solidos de 34,0 %, una viscosidad Brookfield de 2.150 mPa.s y era transparente e incolora. El parametro de solubilidad del sistema de disolvente se calculo a partir de los datos de la Tabla 1 para que fuera de 19,0 MPa7.

Ejemplo 3

Se anadio ketoprofeno a la solucion de adhesivo de los Ejemplos 1 y 2 al 15% sobre una base de solidos. Las muestras se mezclaron durante una noche. Como puede observarse en la Figura 1, el ketoprofeno se disolvio completamente en la solucion de adhesivo del Ejemplo 2 (tubo A) mientras que, en la solucion del Ejemplo 1 (tubo B), la mayor parte del ketoprofeno permanecio como solido disperso. Las pelfculas de adhesivos se prepararon secando las soluciones que contienen el farmaco durante 30 minutos a 60 °C. La pelfcula preparada a partir de la solucion de adhesivo de ciclohexano (Ejemplo 1) contema cristales no disueltos de ketoprofeno incluso despues del secado, mientras que la pelfcula preparada a partir de la solucion de adhesivo convencional (Ejemplo comparativo 2) no mostro cristales visibles que indicaran que el farmaco disuelto permaneda en estado supersaturado despues del secado. Esto se confirmo mediante calorimetna diferencial de barrido (DSC) que mostraba una entalpfa de fusion igual a cero. En experimentos posteriores se prepararon pelfculas secas a partir de la solucion polimerica del Ejemplo 1 en la que se redujo la concentracion de ketoprofeno hasta que la entalpfa de fusion de los cristales de ketoprofeno, determinada mediante DSC, se aproximo a cero. Estas mediciones colocaron un lfmite superior de

2.5 % en peso en la solubilidad de ketoprofeno en la pelfcula de adhesivo seca.

Ejemplo 4

El adhesivo del Ejemplo 1 se polimerizo en heptano de calidad comercial (8=14,9 MPa7) sustituyendo el ciclohexano y se obtuvo una solucion muy turbia.

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Ejemplo 5

Se preparo una carga inicial que contema 69,0 g de 2-etilhexilacrilato, 65,1 g de n-butilacrilato, 60,0 g de t- octilacrilamida, 30,0 g de metilmetacrilato, 187,4 g de ciclohexano y 0,15 g de iniciador de polimerizacion de peroxido de lauroflo y se cargo en un matraz de fondo redondo de 4 bocas de dos litros equipado con un agitador de acero inoxidable, termometro, condensador, bano de agua y embudos de adicion lenta. La carga inicial se calento a temperatura de reflujo mientras se agitaba. A los 45 minutos siguientes al inicio del reflujo se anadio uniformemente una mezcla de monomeros que contema 28,5 g de 2-etilhexilacrilato, 32,4 g de n-butilacrilato, 15,0 g de metil- metilacrilato durante un penodo de 1 hora. Tambien comenzando a los 45 minutos desde el comienzo del reflujo se anadio uniformemente una mezcla de 41,6 g de ciclohexano y 1,08 g de peroxido de lauroflo durante un penodo de 2 horas. A los 190 minutos despues del reflujo inicial se anadieron uniformemente 107,4 g de ciclohexano durante 3 horas y la solucion se mantuvo entonces a temperatura de reflujo durante 6,5 horas. Despues se anadio uniformemente una solucion de 1,6 g de un iniciador de polimerizacion de semivida corta en 30,0 g de ciclohexano durante un penodo de una hora y el contenido del matraz se mantuvo a temperatura de reflujo durante 1 hora mas a fin de recoger monomeros residuales. Al final del penodo de retencion, el contenido del matraz se diluyo con 16,7 g de ciclohexano, se enfrio a temperatura ambiente y se descargo la solucion de adhesivo sensible a la presion. La solucion de adhesivo tema un contenido de solidos del 44,0 %, una viscosidad Brookfield de 8.300 mPa.s y mostraba un aspecto ligeramente turbio e incoloro. El parametro de solubilidad del disolvente de hidrocarburo puramente alifatico era 16,8 MPa72.

Ejemplo 6

El polfmero del Ejemplo 5 se preparo usando metilciclopentano ((8=16,1 MPa7) en lugar de ciclohexano. Se obtuvo una solucion de adhesivo incolora, con el 44,3% de solidos, una viscosidad de 890 mPa.s que tema un aspecto ligeramente turbio.

Ejemplo 7

Se preparo una carga inicial que contema 52,0 g de n-butilacrilato, 24,8 g de 2-hidroxietilacrilato, 3,30 g de 2- etilhexilacrilato, 2,5 g de metilmetacrilato, 138,6 g de etanol (disolvente) y 0,17 g de AlBN y se cargo en un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2 l equipado con un agitador de acero inoxidable, termometro, condensador, bano de agua y embudos de adicion lenta. La carga inicial se calento a reflujo mientras se agitaba. A los 15 minutos del comienzo del reflujo, una mezcla de monomeros que contema 155,9 g de n-butil acrilato, 74,3 g de 2- hidroxietilacrilato, 9,9 g de 2-etilhexilacrilato, 7,4 g de metilmetacrilato y 181,5 g de etanol se anadio simultanea y uniformemente durante un penodo de 2 horas. Tambien a los 15 minutos del comienzo del reflujo se anadieron simultanea y uniformemente 51,2 g de etanol y 1,98 g de AlBN durante un penodo de 4 horas. Al final de la adicion, el contenido del matraz se mantuvo a reflujo durante 1 hora. A los 315 minutos del comienzo del reflujo se anadio una solucion de 1,2 g de un iniciador de semivida corta en 9,3 g de etanol durante un penodo de 1 hora. Al final de la adicion, el contenido del matraz se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Al final del penodo de retencion, el contenido se enfrio a temperatura ambiente, se diluyo con 104,0 g de etanol y se descargo la solucion de adhesivo sensible a la presion. Esto dio lugar a una solucion de baja viscosidad, incolora, ligeramente turbia, con un contenido de solidos del 40,0 %.

Ejemplo 8 (ejemplo comparativo)

El polfmero del Ejemplo 8 se preparo sustituyendo etanol por acetato de etilo en todas las etapas excepto la dilucion que consistfa en 47,3 g de acetato de etilo, 37,8 g de isopropanol y 18,9 g de metanol. La solucion de adhesivo sensible a la presion tema contenido de solidos del 39,9%, una viscosidad de 1.200 mPa.s y tema un aspecto transparente y muy ligeramente amarillo. La mezcla de disolvente total se calculo para que tuviera un parametro de solubilidad 8=19,4 MPa7.

Ejemplo 9

Se anadio dodecanoato de colesterol, un modelo para un farmaco altamente lipofilo, al 1 % sobre una base de solidos a las soluciones de los Ejemplos 7 y 8. Despues se mezclaron durante una noche a temperatura ambiente. La solucion del Ejemplo 7 contema una gran cantidad de agente activo modelo sin disolver, mientras que, en la solucion del Ejemplo 8, el agente activo modelo era completamente soluble.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una solucion de un adhesivo sensible a la presion que comprende un poUmero acnlico sensible a la presion, un disolvente o mezcla de disolventes, teniendo dicho disolvente o mezcla de disolventes un parametro de solubilidad

a) menor que 17,1, pero no menor que 12 o mayor que o igual a 21,1, pero no mayor que 40 MPa72 o

b) un parametro de solubilidad menor que 17,8, pero no menor que 12 o mayor que o igual a 21,1, pero no mayor que 40 MPa7 y opcionalmente un hidrocarburo aromatico, estando presente dicho hidrocarburo aromatico en no mas que aproximadamente un 10 % en peso con respecto a los disolventes totales,

y un ingrediente activo, en el que el parametro de solubilidad 8 se calcula como 8= (Ecoh/Vm)7 en donde Vm es el volumen molar y Ecoh es la densidad de energfa cohesiva que se calcula a partir de la ecuacion Ecoh = AHvap - pAV « AHvap - RT en donde AHvap es la entalpfa de vaporizacion, R es la constante universal de los gases y T es la temperatura absoluta, y en el que los parametros de solubilidad se calculan a partir de AH a 25 °C, el polfmero de adhesivo acnlico sensible a la presion comprende un monomero de acrilato de alquilo que tiene una Tg de homopolfmero menor que 0 °C, que tiene hasta 18 atomos de carbono en el grupo alquilo y en el que el ingrediente activo se selecciona entre oxibutinina, metilfenidato, estradiol, testosterona, progestina, progesterona, levonorgestrel, nitroglicerina, clonidina, agentes de gestion del dolor o antiinflamatorios, peroxido de benzoflo, acido salidlico, vitamina C, vitamina E, aceites aromaticos, antinauseantes, nicotina, agentes antiinflamatorios que incluyen hidrocortisona, prednisolona, triamcinolona, naproxeno y piroxicam, antibacterianos, antiprotozoarios, antifungicos, bloqueadores de los canales de calcio, broncodilatadores, inhibidores de la colagenasa, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la elastasa, inhibidores de la lipoxigenasa e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antihipertensores, antagonistas de leucotrienos, antiulcerosos, antivmcos y/o inmunomoduladores, anestesicos locales, antitusivos, antihistammicos, analgesicos narcoticos, peptidos auriculares, anticonvulsionantes, inmunosupresores, psicoterapeuticos, sedantes, anticoagulantes, analgesicos, agentes antimigranosos, agentes antiarntmicos, antiemeticos, agentes anticancerosos, agentes neurologicos, hemostaticos, agentes antiobesidad y sales farmaceuticamente aceptables, esteres, solvatos y clatratos de los mismos.
2. La solucion de la realizacion a) de la reivindicacion 1 en la que el parametro de solubilidad esta entre 14 y aproximadamente 17 MPa7 o entre aproximadamente 23 y 30 MP7
3. La solucion de la realizacion b) de la reivindicacion 1 en la que el parametro de solubilidad esta entre aproximadamente 14 y aproximadamente 17,7 MPa7 o entre aproximadamente 23 y 30 MPa7.
4. La solucion de la reivindicacion 1 en la que el disolvente o mezcla de disolventes comprende ciclohexano.
5. La solucion de la reivindicacion 1 en la que el ingrediente activo esta dispersado al menos parcialmente en dicha solucion.
6. Un artfculo fabricado usando la solucion de la reivindicacion 1.
7. El artfculo de la reivindicacion 6 que es una cinta medica.
8. El artfculo de la reivindicacion 6 que es un dispositivo de administracion de farmacos.
9. El artfculo de la reivindicacion 8 en el que el farmaco esta dispersado al menos parcialmente dentro de la matriz de adhesivo.
10. Un metodo de fabricacion de un artfculo que se va a adherir adhesivamente a la piel que comprende el revestimiento de un sustrato de soporte con la solucion de adhesivo acnlico sensible a la presion de la reivindicacion 4 y el secado de la solucion.