DE10035889A1 - Medizinischer Haftkleber mit einem Gehalt an Zucker-Estern - Google Patents

Abstract

Ein medizinischer Haftkleber auf der Basis von Poly(meth)acrylaten und/oder Cellulosederivaten ist dadurch gekennzeichnet, daß er einen Polyester eines Disaccharids mit Fettsäuren enthält.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft medizinische Haftkleber zur Verwendung in medizinischen Pflastern, transdermalen therapeutischen Systemen und anderen medizinischen haftkle­ benden medizinischen Produkten. Sie betrifft insbesondere medizinische Haftkleber und haftklebende Produkte, die auf der Basis von Polyacrylaten oder Cellulosederivaten herge­ stellt sind.

Haftkleber auf Polyacrylatbasis oder auf der Basis von Cel­ lulosederivaten finden eine breite Verwendung bei der Her­ stellung von medizinischen Pflastern und insbesondere von haftklebenden transdermalen therapeutischen Systemen. Um die chemischen und/oder physikalischen Eigenschaften, z. B. die Kohärenz oder die Klebrigkeit dieser Haftkleber zu mo­ difizieren und in Abhängigkeit von den jeweiligen Erforder­ nissen zu optimieren, werden diesen Haftklebern bestimmte Hilfs- oder Zusatzstoffe zugesetzt, beispielsweise Weichma­ cher (Plasticizer) oder Klebrigmacher (Tackifier). Diese Hilfs- oder Zusatzstoffe müssen jedoch mit den verwendeten Polymermaterialien kompatibel sein. Falls die Polymerma­ trix, wie dies bei wirkstoffhaltigen Pflastern oder trans­ dermalen therapeutischen Systemen der Fall ist, pharmazeu­ tische Wirkstoffe enthält, ist des weiteren zu fordern, daß die genannten Hilfs- oder Zusatzstoffe die chemische Stabi­ lität dieser Wirkstoffe oder deren Freisetzung nicht nega­ tiv beeinflussen. In den meisten Fällen ist es auch vor­ teilhaft, wenn die Polymermatrix eines wirkstoffhaltigen Haftklebers überwiegend lipophile Eigenschaften aufweist, damit sie eine hohe Beladungskapazität für lipophile Wirk­ stoffe besitzt.

Es war deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ei­ nen medizinischen Haftkleber bereitzustellen, dessen physi­ kalische und chemische Eigenschaften, insbesondere Klebrig­ keit und plastische Eigenschaften bzw. Kohärenz, durch Bei­ mischung eines Zusatzstoffes vorteilhaft modifiziert und verbessert werden, wobei dieser Zusatzstoff zu den genann­ ten Polymeren kompatibel sein soll und die Wirkstoffstabi­ lität und -freisetzung nicht beeinträchtigen soll.

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß die ge­ nannten Eigenschaften medizinischer Haftkleber auf der Ba­ sis von Polyacrylaten und/oder Cellulosederivaten durch Zu­ satz eines Polyesters aus einem Disaccharid ("Zucker") und Fettsäuren verbessert werden kann.

Als besonders geeignet haben sich dabei Saccharose-octa­ ester, insbesondere Saccharose-octaacetat und Saccharose­ actetat-isobutyrat erwiesen; die letztgenannte Verbindung wird in diesem Zusammenhang als Modellsubstanz für die im Hauptanspruch und den Unteransprüchen beschriebenen Verbin­ dungen angesehen.

Saccharoseactetat-isobutyrat ist als Saccharose-diacetat­ hexaisobutyrat kommerziell erhältlich (SAIB-SG, Fa. East­ man) und hat kürzlich durch die FDA die Zulassung als Zu­ satz in Getränken erhalten. Die vorliegende Erfindung er­ öffnet neue und vorteilhafte Anwendungsmöglichkeiten dieser und ähnlicher Verbindungen im medizinischen Bereich, spezi­ ell im Bereich medizinischer haftklebender Produkte. Dies ist deshalb möglich, da sich überraschenderweise gezeigt hat, daß dieser Saccharose-Polyester hochgradig kompatibel ist mit bestimmten Polymeren, die zur Herstellung haftkle­ bender medizinischer Produkte verwendet werden; überra­ schenderweise ist Saccharose-diacetat-hexaisobutyrat in ho­ hem Maße kompatibel mit Polyacrylaten, Polymethacrylaten und Cellulosederivaten.

Ein anderer Saccharose-Polyester, Saccharose-octa-acetat, wird bereits bei pharmazeutischen Produkten verwendet und ist in der USP 23 NF monographisch erfaßt. Allerdings ist über dessen Verwendung in haftklebenden Schichten auf der Basis von Polyacrylaten oder von Cellulosederivaten, insbe­ sondere über die Kompatibilität mit diesen Polymeren, nichts bekannt. Des weiteren sind Saccharose-Octaester mit Fettsäuren als kalorienarmer Fett-Ersatz in der Lebensmit­ telindustrie bekannt ("Olestra®").

Der Zusatz von Estern von Disacchariden gemäß Anspruch 1 zu Haftklebern auf der Basis von Poly(meth)acrylaten oder Cel­ lulosederivaten führte überraschenderweise zu einer Plasti­ fizierung dieser Polymere sowie zu einer verbesserten Kleb­ rigkeit, d. h. sie wirken als Weichmacher und Tackifier. Die erfindungsgemäßen Ester sind zudem in hohem Maße kompa­ tibel mit den genannten Polymeren; dies ist besonders des­ halb von Bedeutung, weil diese Polymere ihrerseits für die Formulierung haftklebender Schichten besonders geeignet sind.

Aufgrund der guten Kompatibilität der Saccharose-octaester mit den in Anspruch 1 genannten Polymeran sind Haftkleber- Formulierungen möglich, die einen sehr hohen Gehalt an nie­ dermolekularen Verbindungen, z. B. Wirkstoffen, aufweisen können, so daß in diesen Haftklebern eine erleichterte und beschleunigte Diffusion von Wirkstoffen zu erwarten ist. Durch die Veresterung der Hydroxylgruppen der Disaccharide mit Fettsäuren nimmt dar lipophile Charakter dieser Verbin­ dungen zu; folglich sind sie geeignet, die Lipophilie einer Klebermatrix zu erhöhen und damit auch ihre Beladbarkeit mit lipophilen Wirkstoffen.

Als Polyester von Disacchariden werden solche Ester von Disacchariden verstanden, bei denen zwei oder mehrere Hy­ droxylgruppen des Disaccharids, vorzugsweise mindestens durchschnittlich die Hälfte der Hydroxylgruppen, am stärk­ sten bevorzugt sämtliche Hydroxylgruppen, auf die genannte Weise verestert sind.

Als Disaccharide kommen vor allem Saccharose und Maltose in Betracht, wobei Polyester der Saccharose (= Sucrose), ins­ besondere Saccharose-Octaester am stärksten bevorzugt sind.

Als Fettsäuren werden in erster Linie gesättigte azyklische Monocarbonsäuren verstanden, wobei es sich auch um ver­ zweigtkettige Monocarbonsäuren handeln kann, wie z. B. Iso­ buttersäure. Ferner umfaßt der Begriff "Fettsäuren" auch ungesättigte Fettsäuren. Gemäß einer besonderen Ausfüh­ rungsform ist zumindest ein Teil der Hydroxylgruppen des Zuckermoleküls mit unverzweigten oder verzweigten Fettsäu­ ren mit einer Kettenlänge von mindestens 4, vorzugsweise von 6 bis 12 C-Atomen verestert; die restlichen Hydroxyl­ gruppen sind mit kürzerkettigen Fettsäuren verestert, bei­ spielsweise mit Essigsäure.

Die erfindungsgemäßen medizinischen Haftkleber auf der Ba­ sis von Poly(meth)acrylaten oder Cellulosederivaten enthal­ ten 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-%, beson­ ders bevorzugt 10 bis 15 Gew.-% der genannten Ester von Disacchariden, bezogen auf das Gewicht der Haftklebermasse auf der Basis von Poly(meth)acrylaten oder Cellulosederiva­ ten.

Als Poly(meth)acrylate werden Polymere oder Copolymere von Acrylat- oder Methacrylat-Monomeren verstanden, wobei auch diese Monomere auch funktionelle Gruppen tragen können, z. B. Aminogruppen oder Carboxylgruppen. Als Haftkleber auf der Basis von Poly(meth)acrylaten können auch Mischungen geeigneter Polymere oder Copolymere verwendet werden.

Als Cellulosederivate, deren Eigenschaften durch den Zusatz der genannten Ester verbessert werden, kommen hauptsächlich Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylme­ thylcellulose in Betracht.

Die erfindungsgemäßen medizinischen Haftkleber mit einem Gehalt an einem Fettsäureesters eines Disaccharids eignen sich vorteilhaft für die Herstellung haftklebender, wirk­ stoffhaltiger Schichten. Falls erforderlich, können hierbei noch weitere Hilfs- oder Zusatzstoffe hinzugefügt werden. Als Wirkstoffe werden dabei alle solchen pharmakologisch wirksamen Substanzen verstanden, die über die Haut aufge­ nommen werden können, vorzugsweise Steroidhormone, beson­ ders bevorzugt aus der Estradiol, Ethinylestradiol, Ly­ nestrenol, Levonorgestrel, Desogestrel, Norethisteronacetat und Testosteron umfassenden Gruppe.

Als Hilfs- oder Zusatzstoffe kommen beispielsweise hautper­ meationfördernde Stoffe, Weichmacher, Antioxidantien und Stabilisatoren in Betracht.

Die Erfindung umfaßt folglich auch medizinische Pflaster oder flächenförmige, auf der Haut haftklebende transdermale therapeutische Systeme, die eine vorzugsweise wirkstoffhal­ tige, hautseitige Haftkleberschicht aufweisen, die unter Verwendung der vorstehend beschriebenen medizinischen Haft­ kleber hergestellt ist.

Die genannten Pflaster oder die transdermalen therapeuti­ schen Systeme weisen im einfachsten Fall einen Aufbau aus einer Rückschicht, einer darauf beschichteten Haftklaber­ schicht und einer diese bedeckenden ablösbaren Schutz­ schicht auf. Als Materialien für die Rückschicht werden vorzugsweise Kunststoffolien aus Polyethylen, Polyethylen­ terephthalat (PET) oder ähnlichen Materialien verwendet. Für die ablösbare Schutzschicht können dieselben Folienma­ terialien verwendet werden, jedoch mit dehäsiver Ausrüstung (z. B. Silikonisierung).

Bei der Herstellung der Haftkleberschichten für medizini­ sche Pflaster oder transdermale therapeutische Systeme kann von Lösungen oder Suspensionen ausgegangen werden, welche das/die Polymer(e), den Ester des Disaccharids, den/die Wirkstoff(e) und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthal­ ten. Diese Masse wird auf eine geeignete Unterlage, z. B. PET-Folie, beschichtet und nachfolgend das Lösemittel durch Trocknen entfernt. Alternativ ist es auch möglich, eine Schmelze aus den genannten Inhaltsstoffen herzustellen und diese auf eine Trägerfolie zu beschichten oder zu extrudie­ ren.

Die ausgezeichnete Kompatibilität der Modellsubstanz Sac­ charose-diacetat-hexaisobutyrat (SAIB; Fa. Eastman) mit den in Anspruch 1 genannten Polymeren wird durch die nachfol­ genden Rezepturbeispiele belegt (siehe Tabelle 1).

Dazu wurden Lösungen der Polymere in geeigneten organischen Lösungsmitteln wie Ethanol, Ethylacetat oder Heptan herge­ stellt und mit SAIB vermischt.

Diese Massen wurden mit einem Handfilmziehrahmen auf geeig­ nete silikonisierte Trägerfolien beschichtet und in einem Abluftofen bei 80°C 10 min lang getrocknet. Die getrockne­ ten Filme wurden manuell und visuell auf ihre Eigenschaften untersucht.

Als "kompatibel" mit den jeweiligen Polymeren wurden dabei solche Filme eingestuft, die einphasig und klar waren, bei denen keine Ausschwitzung des Saccharose-ocataesters auf­ trat, und die bei manueller Dehnung keine Trübung zeigten.

Eine solche Trübung ist ansonsten ein typisches Zeichen für mehrphasige, bei Dehnung disintegrierende Polymerfilme.

Es zeigte sich, daß die Modellsubstanz SAIB mit den Po­ ly(meth)acrylaten Eudragit® E100, Plastoid® B, Durotak® 2052 bzw. 2516 sowie mit Ethylcellulose NF kompatibel war. Gleichzeitig wurde bei diesen Beispielen eine stark plasti­ fizierende Wirkung und Erhöhung der Klebrigkeit beobachtet.

Im Gegensatz dazu erwiesen sich Polymere wie EVA (Ethylen- Vinylacetat), Polyisobutylen oder Styrol-Isopren-Styrol- Block-Copolymer als nicht oder wenig kompatibel mit der Mo­ dellsubstanz SAIB.

Mit der vorliegenden Erfindung wird somit eine neuartige Methode zur Modifizierung der physikalischen und chemischen Eigenschaften bestimmter Haftklebermassen verfügbar ge­ macht. Dies kann insbesondere in solchen Fällen von Vorteil sein, bei denen mit den bekannten Weichmachern oder Kleb­ rigmachern keine befriedigenden Ergebnisse erhalten werden.

Tabelle 1

Claims (14)

1. Medizinischer Haftkleber auf der Basis von Poly(meth)­ acrylaten und/oder Cellulosederivaten, dadurch gekennzeich­ net, daß er einen Polyester eines Disaccharids mit Fettsäu­ ren enthält.

2. Medizinischer Haftkleber nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der genannte Ester ein Ester der Saccha­ rose oder Maltose ist.

3. Medizinischer Haftkleber nach Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß zumindest ein Teil der Hydroxyl­ gruppen des Disaccharids mit unverzweigten oder verzweigt­ kettigen Fettsäuren mit einer Kettenlänge von mindestens 4, vorzugsweise von 6 bis 12 C-Atomen verestert ist.

4. Medizinischer Haftkleber nach einem der Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens die Hälfte, vorzugsweise aber sämtliche Hydroxylgruppen des Disaccha­ rids verestert sind.

5. Medizinischer Haftkleber nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der genannte Ester ein Octa-ester der Saccharose mit gesättigten Fettsäuren ist, vorzugsweise ein Octa-ester der Saccharose mit Essigsäure oder mit Essigsäu­ re und Isobuttersäure, besonders bevorzugt Saccharose­ diacetat-hexaisobutyrat.

6. Medizinischer Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet daß er 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 5 bis 30 Gew.-% und besonders bevor­ zugt 10 bis 15 Gew.-% des genannten Esters enthält, bezogen auf das Gewicht der Haftklebermasse auf der Basis von Po­ ly(meth)acrylaten oder Cellulosederivaten.

7. Medizinischer Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß er minde­ stens einen Arzneimittel-Wirkstoff enthält, vorzugsweise aus der Gruppe der Steroidhormone, besonders bevorzugt aus der Estradiol, Ethinylestradiol, Lynestrenol, Levonorge­ strel, Desogestrel, Norethisteronacetat und Testosteron um­ fassenden Gruppe.

8. Medizinisches Pflaster oder flächiges haftklebendes therapeutisches System zur Anwendung auf der Haut, mit ei­ ner haftklebenden Schicht, dadurch gekennzeichnet, daß die haftklebende Schicht einen medizinischen Haftkleber nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 enthält.

9. Medizinisches Pflaster oder flächiges haftklebendes therapeutisches System zur Anwendung auf der Haut, mit ei­ ner haftklebenden Schicht, dadurch gekennzeichnet, daß die haftklebende Schicht einen Octa-ester der Saccharose mit Fettsäuren enthält.

10. Medizinisches Pflaster oder flächiges haftklebendes therapeutisches System nach Anspruch 9, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die haftklebende Schicht Saccharose-acetat­ isobutyrat, vorzugsweise Saccharose-diacetat-hexaisobutyrat enthält.

11. Medizinisches Pflaster oder flächiges haftklebendes therapeutisches System nach Anspruch 9 oder 10, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die haftklebende Schicht einen Gehalt an Saccharose-octaacetat aufweist.

12. Verwendung eines medizinischen Haftklebers nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines haftklebenden medizinischen Produkts, vorzugsweise zur Her­ stellung von medizinischen Pflastern oder transdermalen therapeutischen Systemen.

13. Verwendung eines Polyesters eines Disaccharids mit Fettsäuren als Zusatzstoff bei der Herstellung von medizi­ nischen Haftklebern auf dar Basis von Poly(meth)acrylaten oder Cellulosederivaten.

14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Zusatzstoff ein Octa-ester der Saccharose mit ge­ sättigten Fettsäuren, vorzugsweise ein Octa-ester der Sac­ charose mit Essigsäure oder mit Essigsäure und Isobutter­ säure, besonders bevorzugt Saccharose-diacetat-hexaiso­ butyrat, ist.