EP0914101A2 - Transdermale therapeutische systeme - Google Patents

Transdermale therapeutische systeme

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Publication number
EP0914101A2
EP0914101A2 EP97931732A EP97931732A EP0914101A2 EP 0914101 A2 EP0914101 A2 EP 0914101A2 EP 97931732 A EP97931732 A EP 97931732A EP 97931732 A EP97931732 A EP 97931732A EP 0914101 A2 EP0914101 A2 EP 0914101A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
general formula
matrix
group
transdermal therapeutic
copolymer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP97931732A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralph Lipp
Clemens Günther
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP0914101A2 publication Critical patent/EP0914101A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
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    • A61K9/7061—Polyacrylates

Definitions

  • the invention relates to transdermal therapeutic systems for the controlled release of gestagens of the second and third generation, which are at least partially dissolved in a matrix and optionally of estrogens, which are characterized in that their matrix is a copolymer of one or more vinyl group-containing esters or amides of the general formula I
  • X symbolizes a -COO group, a -CONH group or a -OCO group
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms
  • R2 represents a hydrogen atom or an alkyl group with a maximum of 12 carbon atoms, and an N-vinyl lactam of the general formula ⁇
  • n is a number from 3 to 5
  • the steroidal active ingredients dissolved in the matrix essentially not crystallizing out over a longer period of time.
  • the invention relates to such transdermal therapeutic systems whose matrix is a copolymer which contains 0.5 to 2.5 mol and preferably 0.75 to 1.5 mol of one or more vinyl group-containing esters per mol of N-vinyl lactone of the general formula II or contains amides of the general formula I.
  • Transdermal therapeutic systems are known to be multi-layer plasters that are fixed on the skin and continuously release the active ingredient percutaneously over a longer period of time.
  • Transdermal therapeutic systems essentially consist of a cover film which is impermeable to water, penetration enhancers and active ingredients, a matrix which comprises the skin pressure sensitive adhesive, penetration enhancer and medicament and a removable protective film.
  • JP-A 02,196,714 - (ref. CA. 113,1990) and JP-A 04,342,532 transdermal therapeutic systems have been described which use norethisterone as progestogen of the so-called first generation or estradiol as active ingredients in a matrix of a copolymer of acrylic acid-2 -ethylhexyl ester and N-vinyl pyrrolidone included.
  • the object of the present invention was to provide transdermal therapeutic systems, the gestagens of the so-called second and third generations optionally in combination with estrogen, which are characterized in that the steroidal active ingredients do not crystallize substantially.
  • Gestagens of the so-called second and third generation are, for example, the levonorgestrel, the gestodene, the desogestrel, the 3-keto-desogestrel, the norgestimate, the dienogest, the dihydrospirenone and the cyproterone and its acetate.
  • Suitable estrogens according to the present invention are both natural estrogens such as, for example, estradiol and its esters, such as, for example, estradiol esters, and synthetic estrogens such as ethinyl estradiol and in particular the 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-1,3,5 (10) -triene- 3,17ß-diol (WO-88/01275) and the 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-l, 3,5 (10) -triene-3,16 ⁇ , 17ß-triol (WO-91/08219).
  • natural estrogens such as, for example, estradiol and its esters, such as, for example, estradiol esters
  • synthetic estrogens such as ethinyl estradiol and in particular the 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-1,3,5 (10) -triene- 3,17ß-diol (WO-88/01275) and the 14 ⁇ , 17 ⁇ -ethanoestra-l, 3,5 (
  • copolymers required as a matrix can be purchased, such as the copolymers contained in the "TSR Adhesive Solution" from the Japanese company Sekisui.
  • the transdermal systems according to the invention can optionally additionally 1 to 35%, preferably 5 to 20%, of a water-soluble polymer of vinylpyrrolidone, such as, for example, polyvinylpyrrolidone (for example Kollidn 12PF, KoUidon 17PF, Kollidon 25, Kollidon 30 from BASF, Ludwigshafen, Germany or a water-soluble copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate (eg Kollidon VA 64, BASF).
  • a water-soluble polymer of vinylpyrrolidone such as, for example, polyvinylpyrrolidone (for example Kollidn 12PF, KoUidon 17PF, Kollidon 25, Kollidon 30 from BASF, Ludwigshafen, Germany or a water-soluble copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate (eg Kollidon VA 64, BASF).
  • they can also be prepared in a manner known per se by, for example, a solution or emulsion of the vinyl group-containing esters or amides of the general formula I and the N-vinyl lactams of the general formula II in the presence of radical formers such as peroxides (such as benzoyl peroxide or lauryl peroxide ), and optionally crosslinking agents, control substances and telogens (such as hexamethyl diisocyanate, diphenylmethane diisocyanate, hexamethylene glycol and trimethylpropanol triacrylate) polymerized (Houben-Weyl: "Methods of Organic Chemistry", Georg Thieme Verlag, DE-Stuttgart, 4th edition, volume XTV71, p 100 ff).
  • radical formers such as peroxides (such as benzoyl peroxide or lauryl peroxide ), and optionally crosslinking agents, control substances and telogens (such as hex
  • Suitable vinyl group-containing esters and amides of the general formula I are, for example: a) vinyl esters, such as vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl pivalate or vinyl 2-ethylhexanoate (Ul nann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th edition, Vol A 22, 1993, 1 ff), b) methacrylic acid esters, such as methyl methacrylate, the methacrylic acid tert-butyl ester, the methacrylic acid allyl ester and the methacrylic acid 2-ethylheyl ester (UUmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th edition, Vol A 21, 1992, 473 ff) and in particular c) acrylic acid and its esters and amides, such as the acrylic acid amide , the acrylic acid methyl ester, the acrylic acid ethyl ester, the acrylic acid 2-hydroxyethyl ester, the acrylic acid allyl ester and the acrylic acid 2-ethylhexyl ester
  • Suitable vinyl lactams of the general formula II are N-vinylpiperidone, N-vinylcaprolactam and in particular N-vinylpyrrolidone (UUmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5th edition, Vol A 21, 752 ff).
  • transdermal therapeutic systems can also be carried out under the conditions which are well known to the person skilled in the art (Yie W. Chien: “Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984” and "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984 - 1986 and Enhancers”; see also, for example, WO 90/04398, WO 93/08795 and WO 95/22322).
  • transdermal therapeutic system which consists of
  • an impermeable cover layer one to three matrix layer (s) adhering to the cover layer and, if desired, penetration-enhancing agents and other auxiliaries, comprising a self-adhesive or a copolymer of a skin adhesive covered or surrounded by a penetration-enhancing agent, if desired, or surrounded several esters or amides of the general formula I containing vinyl groups
  • X symbolizes a -COO group, a -CONH group or a -OCO group
  • Rj represents a hydrogen atom or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group with a maximum of 12 carbon atoms
  • CH CH 2 where n is a number from 3 to 5 and a removable protective layer,
  • a cover provided with a pressure-sensitive adhesive containing a penetration-enhancing agent if desired, one or two matrix layer (s) consisting of a pressure-sensitive adhesive border that is uncovered and attached to the pressure-sensitive adhesive by means of a cover, and optionally penetration-enhancing agents and other additives a copolymer of an ester and amide of the general formula I containing vinyl groups
  • X symbolizes a -COO group, a -CONH group or a -OCO group
  • Rl represents a hydrogen atom or an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms
  • R 2 represents a hydrogen atom or an alkyl group with a maximum of 12 carbon atoms
  • wo ⁇ n n is a number from 3 to 5, and there is a removable protective layer.
  • a transdermal therapeutic system represents a simple matrix system. It can, for example, be round, oval or rectangular in shape and can be produced, for example, as follows:
  • a solution of up to 25 percent by weight of active ingredient or mixture of active ingredients and penetration-enhancing agents, 30 to 70 percent by weight of the copolymer, filled up to 100 percent by weight with a suitable volatile solvent is spread on a flat, impervious cover layer. After drying, a second and, if desired, even a third layer, optionally containing active ingredient, penetration-enhancing agents and adhesive, can be applied to this layer and dried. Then the matrix system is provided with a removable protective layer.
  • the system can be additionally covered or surrounded with a skin pressure-sensitive adhesive before the removable protective layer is applied.
  • Suitable volatile solvents are, for example, lower alcohols, ketones or esters of lower carboxylic acids such as ethanol, isopropanol, acetone or ethyl acetate, polar ethers such as tetrahydrofuran, lower hydrocarbons such as cyclohexane, benzene or toluene or else lower halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or tetrachloroethane. There is no need to explain that mixtures of these solvents are also suitable.
  • Suitable penetration-enhancing agents are, for example, monohydric or polyhydric alcohols, such as ethanol, 1,2-propanol, or benzyl alcohol, fatty alcohols or fatty acids with 8 to 18 carbon atoms, such as lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearic acid or oleic acid, or fatty acid esters and dicarboxylic acid diesters with up to to 24 carbon atoms.
  • monohydric or polyhydric alcohols such as ethanol, 1,2-propanol, or benzyl alcohol
  • fatty alcohols or fatty acids with 8 to 18 carbon atoms such as lauryl alcohol, cetyl alcohol, stearic acid or oleic acid, or fatty acid esters and dicarboxylic acid diesters with up to to 24 carbon atoms.
  • Fatty acid esters which are suitable as penetration enhancers are, for example, those of acetic acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid and palmitic acid, such as, for example, the methyl esters, ethyl esters, isopropyl esters, tert-butyl esters or monoglyceric acid esters.
  • Particularly preferred esters are those of myristic acid or oleic acid, such as their methyl ester or in particular their isopropyl ester.
  • Suitable dicarboxylic acid esters are, for example, the diisopropyl adipate, the diisobutyl adipate and the diisopropyl sebacate.
  • Further penetration-enhancing agents are phosphatide derivatives such as lecithin, terpenes, amides, ketones, urea and its derivatives or ethers such as dimethyl isosorbide. Mixtures of these penetration-enhancing agents are of course also suitable.
  • All films that are commonly used in transdermal therapeutic systems are suitable as a protective layer. Such films are siliconized or fluoropolymer coated, for example.
  • 10 to 100 ⁇ m thick films of polyethylene or polyester can be used as a top layer, optionally pigmented or metallized.
  • the drug layer applied thereon preferably has a thickness of 20 to 500 ⁇ m.
  • the active ingredients are preferably dispensed over an area of 5 to 100 cm.
  • the gestagen and possibly penetration enhancers can be introduced into the matrix applied to the impermeable cover layer, while the layer or layers below contains the estrogens and optionally also penetration enhancers.
  • the layer or layers below contains the estrogens and optionally also penetration enhancers.
  • a transdermal therapeutic system according to variant b) can, for example, also be round, oval or rectangular and can be produced as follows:
  • a cover is coated with a skin pressure sensitive adhesive. Then you glue one to three areas with a cover, produced according to variant a), which contain the active ingredient (s) and, if appropriate, penetration-enhancing agents, so that the cover has a sufficient edge for attachment to the skin and, in the case of several areas, also sufficient gaps and provides it with a removable protective layer.
  • the materials used in these matrix systems can be the same as those used in variant a).
  • transdermal therapeutic systems according to the invention are distinguished from those known from the prior art in that, even in the case of a very high concentration of second and third generation gestagens, in combination with an estrogen in the matrix they essentially do not exist over a longer period of time Active ingredient crystals are formed.
  • transdermal therapeutic systems containing 5% gestodene, 2% levonorgestrel, mixtures of 2% levonorgestrel and 2% estradiol or 4% gestodene and 4% estradiol are contained in a skin adhesive from Sekisui (consisting of a copolymer of 35% vinylpyrrolidone and 65% of 2-ethylhexyl acrylate), even after 10 months of storage at 25 ° C in the microscopic image, free of crystals, while the corresponding systems in a polymer of pure 2-ethylhexyl acrylate are contained in crystals after only three months of storage at 25 ° C.
  • Sekisui consisting of a copolymer of 35% vinylpyrrolidone and 65% of 2-ethylhexyl acrylate
  • Essentially crystal-free according to the present invention is understood to mean that the transdermal therapeutic systems according to the invention are crystal-free in the microscopic image with a 2% gestagen loading over a storage period of 25 months at 25 ° C.
  • the concentration of the active ingredient or the active ingredients in the transdermal therapeutic systems according to the invention is of course dependent on the type of active ingredient used and is usually 0.1 to 25 percent by weight for gestagens and estrogens, with 0.5 to 5 percent by weight being preferred. A concentration of 0.5 to 2.5% levonorgestrel and 1 to 5% estradiol is particularly preferred.
  • levonorgestrel 0.5 g of levonorgestrel are suspended in 5 g of isopropanol and, after stirring for 30 minutes, 68.1 g of a 36% solution of a copolymer of vinylpyrrolidone and 2-
  • Ethylhexyl acrylate in ethyl acetate (TRS-Adhesive Solution from Sekisui, Osaka, Japan). It is made up to 95 g with isopropanol and stirred until everything is
  • a cover film backing, e.g. Saran-Hytel-Colaminat from the company
  • a transdermal therapeutic system is produced under the conditions of Example 1, but with the additional use of 1.0 g of estradiol, the proportion of TSR adhesive solution being reduced accordingly to 66.7 g.
  • a transdermal therapeutic system is produced at 63.9 g TSR Adhesive Sulution.
  • Example 2 Under the conditions of Example 1, but using 2.0 g gestodene, 2.0 g estradiol, 5.0 g lauryl alcohol and 58.3 g TSR adhesive solution, a transdermal therapeutic system is established.
  • Hexamethylene glycol di-methacrylic acid esters are mixed with 23.4 g of ethyl acetate.
  • the polymer solution thus obtained in ethyl acetate can be used in the same manner as the commercially available TRS-Adhesive Solution in Examples 1 to 4 for the production of transdermal therapeutic systems.
  • a cover film backing, e.g. Saran-Hytel-Colaminat from the company
  • the extent and rate of percutaneous absorption by the agents according to the invention can be determined by means of in vitro testing.
  • Freshly prepared and subcutaneous fat-free skin of the hairless mouse is clamped in a Franz diffusion cell which contains 50% polyethylene glycol (MW 400) solution as the acceptor medium. After application of a matrix TTS, the concentration time course of the steroid in the acceptor medium is determined using suitable analysis.
  • the matrix TTS containing levonorgestrel and estradiol listed in Table 1 were tested in this model.

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Abstract

Es werden transdermale therapeutische Systeme für die kontrollierte Abgabe von Gestagenen der zweiten und dritten Generation, die in einer Matrix zumindest teilweise gelöst sind und gegebenenfalls von Estrogenen beschrieben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß ihre Matrix ein Copolymerisat eines oder mehrerer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel (I), worin X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R2 ein Wasserstoffatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel (II), worin n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, ist.

Description

Transdeπnale therapeutische Systeme
Die Erfindung betriffl transdermale therapeutische Systeme für die kontrollierte Abgabe von Gestagenen der zweiten und dritten Generation, die in einer Matrix zumindest teilweise gelöst sind und gegebenenfalls von Estrogenen, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß ihre Matrix ein Copolymerisat eines oder mehrerer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I
CH2=C^ (I)>
X-R2 worin
X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert,
R\ ein Wasserstofifatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel π
woπn n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, ist, wobei die in der Matrix gelösten steroidalen Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum im wesentlichen nicht auskristallisieren.
Insbesondere betrifft die Erfindung solche transdermalen therapeutischen Systeme, deren Matrix ein Copolymerisat ist, welches pro mol N-Vinyllacton der allgemeinen Formel II 0,5 bis 2,5 mol und vorzugsweise 0,75 bis 1,5 mol eines oder mehrerer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I enthält. Transdermale therapeutische Systeme (TDS) sind bekanntlich mehrschichtig aufgebaute Pflaster, die auf der Haut fixiert werden und den Wirkstoff percutan über einen längeren Zeitraum kontinuierlich abgeben. Im wesentlichen bestehen transdermale therapeutische Systeme aus einer für Wasser, Penetrationsverstärker und Wirkstoffe impermeablen Abdeckfolie, einer Matrix, die den Hauthaftklebstoff, Penetrationsverstärker und Arzneistoff umfaßt und einer ablösbaren Schutzfolie.
Hohe Konzentrationen an gelöstem Wirkstoff in der Matrix transdermaler therapeutischer Systeme ermöglichen in der Regel einen hohen Wirkstofffiuß durch die Haut. Insbesondere wird in jüngster Zeit häufig von sogenannten übersättigten Systemen berichtet, die den gewünschten hohen transdermalen Fluß von Arzneistoffen ermöglichen (K. H. Ziller et al., Pharm. Ind. 52, (1990), 1017 fi).
Ein Problem solcher übersättigten Lösungen ist die ungenügende Lagerstabilität. Wenn es sich bei den eingearbeiteten Wirkstoffen um schwer lösliche, gut kristallisierende Verbindungen handelt, wie dies bei Gestagenen und Estrogenen der Fall ist, muß mit Kristallisationsvorgängen während der Lagerung gerechnet werden. Diese Neigung zur Kristallbildung respektive zum Kristallwachstum ist beispielsweise bei Suspensionen und übersättigten Lösungen von Steroidhormonen bekannt (M. Kunert-Brandstätter et al., Sei. Pharm., 35. (1967), 287 flf). Dieses Phänomen trifft auch auf übersättigte Lösungen schwer löslicher Stoffe in Acrylatkleber-Enhancer-Gemischen zu.
Auf Grund des Kristallisationsvorgangs verschiebt sich der Anteil von gelöstem zu kristallisiertem Wirkstoff. Hierbei kann gegebenenfalls sogar die Sättigungskonzentration des Wirkstoffs im System unterschritten werden (Jian-wei Yu et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 12, (1991), 1883 ff). Zusätzlich fuhrt das Kristallwachstum zur Reduktion der Kristalloberflächen, wodurch die Lösungsgeschwindigkeit während der Applikation herabgesetzt wird.
In den japanischen Patentanmeldungen JP-A 02,196,714 - (ref. CA. 113,1990) und JP-A 04,342,532 wurden transdermale therapeutische Systeme beschrieben, die Norethisteron als Gestagen der sogenannten ersten Generation oder Estradiol als Wirkstoffe in einer Matrix eines Copolymerisates aus Acrylsäure-2-ethylhexylester und N-Vinylpyrrolidon enthalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, transdermale therapeutische Systeme zur Verfügung zu stellen, die Gestagene der sogenannten zweiten und dritten Generation gegebenenfalls in Kombination mit Estrogen enthalten, welche sich dadurch auszeichnen, daß die steroidalen Wirkstoffe im wesentlichen nicht auskristallisieren.
Diese Aufgabe wurde durch die vorliegende Erfindung gelöst.
Gestagene der sogenannten zweiten und dritten Generation sind beispielsweise das Levonorgestrel, das Gestoden, das Desogestrel, das 3-Keto-desogestrel, das Norgestimat, das Dienogest, das Dihydrospirenon und das Cyproteron sowie dessen Acetat.
Geeignete Estrogene gemäß der vorliegenden Erfindung sind sowohl natürliche Estrogene wie beispielsweise das Estradiol sowie seine Ester, wie zum Beispiel Estradiolester, als auch synthetische Estrogene wie das Ethinylestradiol und insbesondere das 14α,17α- Ethanoestra-l,3,5(10)-trien-3,17ß-diol (WO-88/01275) und das 14α,17α-Ethanoestra- l,3,5(10)-trien-3,16α,17ß-triol (WO-91/08219).
Die als Matrix benötigten Copolymerisate können käuflich erworben werden, wie zum Beispiel das in der "TSR Adhesive Solution" der japanischen Firma Sekisui enthaltene Copolymere.
Die erfindungsgemäßen transdermalen Systeme können gegebenfalls zusätzlich 1 bis 35% vorzugsweise 5 bis 20% eines wasserlöslichen Polymers von Vinylpyrrolidon wie z.B Polyvinylpyrrolidon (z.B. Kollidn 12PF, KoUidon 17PF, Kollidon 25, Kollidon 30 der Firma BASF, Ludwigshafen, Deutschland oder eines wasserlöslichen Copolmerisates von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat (z.B. Kollidon VA 64, BASF) enthalten.
Andererseits können sie aber auch in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man beispielsweise eine Lösung oder Emulsion der Vinylgruppen haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I und der N-Vinyllactame der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Radikalbildnern wie Peroxide (wie Benzoylperoxid oder Laurylperoxid), sowie gegebenenfalls Vernetzern, Regelsubstanzen und Telogenen (wie Hexamethyldiisocyanat, Diphenylmethandiisocyanat, Hexamethylenglycol und Trimethylpropanol-triacrylat) polymerisiert (Houben-Weyl: "Methoden der organischen Chemie", Georg Thieme Verlag, DE-Stuttgart, 4te Auflage, Band XTV71, p 100 ff).
Geeignete Vinylgruppen haltige Ester und Amide der allgemeinen Formel I sind beispielsweise: a) Vinylester, wie das Vinylacetat, das Vinylpropionat, das Vinylpivalat oder das Vinyl-2- ethylhexanoat (Ul nann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol A 22, 1993,1 ff), b) Methacrylsäureester, wie der Methacrylsäuremethylester, der Methacrylsäure-tert- butylester, der Methacrylsäureallylester und der Methacrylsäure-2-ethylheylester (UUmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol A 21, 1992, 473 ff) und insbesondere c) Acrylsäure und deren Ester und Amide, wie das Acrylsäureamid, der Acrylsäure- methylester, der Acrylsäureethylester, der Acrylsäure-2-hydroxyethylester, der Acrylsäureallylester und derAcrylsäure-2-ethyIhexylester (UUmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol. A 21, 1992, 157 S).
Geeignete Vinyllactame der allgemeinen Formel II sind da N-Vinylpiperidon, das N- Vinylcaprolactam und insbesondere das N- Vinylpyrrolidon (UUmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5te Aufl., Vol A 21, 752 ff).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme selbst kann ebenfalls unter den Bedingungen durchgeführt werden, die dem Fachmann wohl bekannt sind (Yie W. Chien: "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker Inc., New York and Basel, 1987, Dr. Richard Baker: "Analysis of Transdermal Drug Delivery Patents 1934 to 1984" und "Analysis of Recent Transdermal Delivery Patents, 1984 - 1986 and Enhancers"; siehe beispielsweise auch die WO 90/04398, WO 93/08795 und WO 95/22322).
So kann man beispielsweise ein solches transdermales therapeutisches System hersteUen, welches aus
a) einer undurchlässigen Deckschicht, ein bis drei an der Deckschicht haftenden, den oder die Wirkstoffe), und gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel und sonstige Hilfsstoffe enthaltende Matrixschicht(en) bestehend aus einem selbsthaftenden oder von einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkende Mittel enthaltenden Hauthaftkleber abgedeckten oder umgebenen Copolymerisat eines oder mehrer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I
woπn
X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert,
Rj ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R2 ein Wasserstofifatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darsteUt,
und eines N-Vinyllactams der allgemeinen Formel II
(CH2)ή —P=0 cπ>.
CH=CH2 worin n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, und einer abziehbaren Schutzschicht,
oder aus b) einer mit einem gewünschtenfalls penetrationsverstärkenden Mittel enthaltenden Haftkleber versehenen Abdeckung, ein oder zwei, eine Haftkleberumrandung unbedeckt lassende mittels einer Abdeckung an dem Haftkleber befestigten, den oder die Wirkstoffe) und gegebenenfalls penetrationsverstärkende Mittel und sonstige Zusätze enthaltende Matrixschicht(en) bestehend aus einem Copolymerisat eines Vinylgruppen-haltigen Esters und Amids der allgemeinen Formel I
worin
X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert, Rl ein Wasserstofifatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R2 ein Wasserstofifatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darsteUt,
und eines N- VinyUactams der allgemeinen Formel II
woπn n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, und einer abziehbaren Schutzschicht besteht.
Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante a) stellt ein einfaches Matrixsystem dar. Es kann beispielsweise von runder, ovaler oder rechteckiger Form sein und beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von bis zu 25 Gewichtsprozent Wirkstoff oder Wirkstoffgemisch und penetrationsverstärkenden Mitteln, 30 bis 70 Gewichtsprozent des Copolymerisats, aufgefüllt zu 100 Gewichtsprozent mit einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel wird auf eine plane undurchlässige Deckschicht gestrichen. Nach dem Trocknen kann auf diese Schicht eine zweite und gewünschtenfalls später sogar eine dritte gegebenenfalls Wirkstoff, penetrationsverstärkende Mittel und Kleber enthaltende Schicht aufgetragen und getrocknet werden. Dann wird das Matrixsystem mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen.
Verwendet man als Matrixsystem ein Copolymerisat, das nach dem Trocknen des Systems nicht oder nicht ausreichend auf der Haut haftet, so kann man das System vor dem Aufbringen der abziehbaren Schutzschicht noch zusätzlich mit einem Hauthaftkleber abdecken oder umgeben werden.
Geeignete flüchtige Lösungsmittel sind beispielsweise niedere Alkohole, Ketone oder Ester niederer Carbonsäuren wie Ethanol, Isopropanol, Aceton oder Ethylacetat, polare Ether wie Tetrahydrofüran, niedere Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Benzol oder Toluol oder auch niedere Halogenkohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan oder Tetrachlorethan. Es bedarf keiner Erläuterung, daß auch Gemische dieser Lösungsmittel geeignet sind. Geeignete penetrationsverstärkende Mittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, wie Ethanol, 1,2-Propanol, oder Benzylalkohol, Fettalkohole oder Fettsäuren mit 8 bis 18 Kohlenstoflfatomen wie der Laurylalkohol, der Cetylalkohol, die Stearinsäure oder die Ölsäure, oder Fettsäureester und Dicarbonsäurediester mit bis zu 24 Kohlenstoffatomen. Fettsäureester, die sich als Penetrationsverstärker eignen, sind beispielsweise solche der Essigsäure, Capronsäure, Laurinsäure, Myristinsäure und Palmitinsäure, wie zum Beispiel die Methylester, Ethylester, Isopropylester, tert.-Butylester oder Monoglycerinsäureester. Besonders bevorzugte Ester sind solche der Myristinsäure oder Ölsäure, wie deren Methylester oder insbesondere deren Isopropylester. Geeignete Dicarbonsäureester sind beispielsweise das Diisopropyladipat, das Düsobutyladipat und das Diisopropylsebacat.
Weitere penetrationsverstärkende Mittel sind Phosphatid-Derivate, wie das Lecitin, Terpene, Amide, Ketone, Harnstoff und seine Derivate oder Ether wie zum Beispiel das Dimethylisosorbid. Gemische dieser penetrationsverstärkenden Mittel sind selbstverständlich ebenfalls geeignet.
Als Schutzschicht eignen sich alle Folien, die man üblicherweise bei transdermalen therapeutischen Systeme anwendet. Solche Folien sind beispielsweise silikonisiert oder fluorpolymerbeschichtet.
Als Deckschicht kann man bei diesen Systemen beispielsweise 10 bis 100 μm dicke Folien aus Polyethylen oder Polyester wahlweise pigmentiert oder metallisiert verwenden. Die hierauf aufgebrachte Arzneimittelschicht hat vorzugsweise eine Dicke von 20 bis 500 μm. Die Abgabe der Wirkstoffe erfolgt vorzugsweise über eine Fläche von 5 bis 100 cm .
Bei mehrschichtigen Matrixsystemen kann beispielsweise in die an der undurchlässigen Deckschicht aufgetragene Matrix das Gestagen und gegebenenfaUs Penetrationsverstärker eingebracht werden, während die darunter befindliche Schicht oder Schichten die Estrogene und gegebenenfalls ebenfalls Penetrationsverstärker enthält. Andererseits ist es aber auch möglich, in einem solchen transdermalen System mehrere wirkstoffhaltige Matrixschichten nebeneinander anzuordnen.
Ein transdermales therapeutisches System gemäß Variante b) kann beispielsweise ebenfalls rund, oval oder rechteckig sein und wie folgt hergestellt werden:
Eine Abdeckung wird mit einem Hauthaftkleber beschichtet. Dann klebt man auf diese jeweils ein bis drei, mit einer Abdeckung versehenen, gemäß Variante a) hergestellte Areale, die den oder die Wirkstoffe) und gegebenenfalls penetrationsverstärkenden Mittel enthalten, so auf, daß die Abdeckung einen ausreichenden Rand zur Befestigung auf der Haut und bei mehreren Arealen auch ausreichende Zwischenräume besitzt und versieht sie mit einer abziehbaren Schutzschicht. Die in diesen Matrixsystemen verwendeten Materialien können die gleichen sein wie die bei der Variante a) benutzten.
Die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System zeichnen sich gegenüber denen aus dem Stand der Technik bekannten Systemen dadurch aus, daß sie selbst bei einer sehr hohen Konzentration an Gestagenen der zweiten und dritten Generation gegebenenfaUs in Kombination mit einem Estrogen in der Matrix über einen längeren Zeitraum im wesentlichen keine Wirkstoffkristaüe gebildet werden.
Es wurde bereits erwähnt, daß die erfindungsgemäßen Mittel eine ausgezeichnete Lagerfähigkeit besitzen. So sind zum Beispiel transdermale therapeutische Systeme, die 5% Gestoden, 2% Levonorgestrel, Gemische aus 2% Levonorgestrel und 2% Estradiol oder aus 4%Gestoden und 4% Estradiol in einem Hauthaftkleber der Firma Sekisui (bestehend aus einem Copolymerisat aus 35% Vinylpyrrolidon und 65% 2-Ethylhexylacrylat) enthalten, selbst nach lOmonatücher Lagerung bei 25°C im mikroskopischen Bild kristallfrei, während die entsprechenden Systeme in einem Polymerisat von reinem 2-Ethylhexylacrylat bereits nach dreimonatiger Lagerung bei 25°C kristaUhaltig sind.
Unter im wesentlichen kristaUfrei gemäß vorliegender Erfindung wird verstanden, daß die erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme bei einer 2% Gestagenbeladung über einen Lagerzeitraum von 25 Monaten bei 25°C im mikroskopischen Bild kristallfrei sind.
Die Konzentration des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in den erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systemen ist naturgemäß von der Art des verwendeten Wirkstoffs abhängig und beträgt bei Gestagenen und Estrogenen üblicherweise 0, 1 bis 25 Gewichtsprozent, wobei 0,5 bis 5 Gewichtsprozent bevorzugt sind. Besonders bevorzugt ist eine Konzentration von 0,5 bis 2,5% Levonorgestrel und 1 bis 5% Estradiol.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen ledigüch zur näheren Erläuterung der erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systeme und soUen in keiner weise einschränkend wirken. Beispiel 1
0,5 g Levonorgestrel werden in 5 g Isopropanol suspendiert und nach 30minütigem Rühren zu 68,1 g einer 36%igen Lösung eines Copolymerisates von Vinylpyrrolidon und 2-
Ethylhexylacrylat in Ethylacetat (TRS-Adhesive Solution der Firma Sekisui, Osaka, Japan) gegeben. Es wird mit Isopropanol auf 95 g aufgefüllt und solange gerührt, bis alles
Levonorgestrel gelöst ist. GegebenenfaUs wird die Ansatzmischung hierzu auf 35°C erwärmt oder mit Ultraschall behandelt. Die kristallfreie Lösung wird mittels einer Rakel auf einer Abziehfolie (=Release Liner, z.B. einseitig silikonisierte Polyesterfolie der Firma
Bertek, Vermont, U.S.A.) gestrichen, so daß ein Trockenbeschichtungsgewicht von 100 g/m2 entsteht.
Im Anschluß werden die flüchtigen Lösungsmittel durch 20minütiges Trocknen bei 70°C entfernt und danach eine Abdeckfolie (=Backing, z.B.Saran-Hytel-Colaminat der Firma
Bertek, Vermont U.S.A) auf die Klebermatrix laminiert. Aus dem so erhaltenen dreischichtigen Produkt werden Transdermalsysteme von 20 cm2 ausgestanzt und einzeln verpackt.
Beispiel 2
Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter zusätzlicher Verwendung von 1,0 g Estradiol, wobei der Anteil an TSR Adhesive Solution entsprechend auf 66,7 g vermindert wird, wird ein transdermales therapeutisches System hergesteUt.
Beispiel 3
Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 2,0 g Gestoden und
63,9 g TSR Adhesive Sulution wird ein transdermales therapeutisches System hergestellt. Beispiel 4
Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung von 2,0 g Gestoden, 2,0 g Estradiol, 5,0 g Laurylalkohol und 58,3 g TSR Adhesive Solution wird ein transdermales therapeutisches System hergesteüt.
Beispiel 5
100.0 g Acrylsäure-2-ethylhexylester, 32,5 g N- Vinylpyrrolidon und 15 mg
Hexamethylenglycol-di-methacrylsäureester werden mit 23,4 g Ethylacetat versetzt.
Dann erwärmt man die Lösung, welche 85 Gewichtsprozent Monomere enthält, auf 60°C, versetzt sie langsam in einer Stickstoffatmosphäre anteilweise mit Laurylperoxid in
Ethylacetat und polymerisiert 32 Stunden lang.
Die so erhaltene Polymeren-Lösung in Ethylacetat kann unter in gleicher Weise wie die käuflich erworbene TRS-Adhesive Solution in Beispiel 1 bis 4 zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen verwendet werden.
Beispiel 6
Herstellung eines TTS mit 2% Levonorgestrel in der Matrix
242 mg Levonorgestrel werden in 5 g Isopropanol und 6,0 g einer 30 %igen Lösung eines
Copolymerisats von Vinylpyrrolidon und Vinylacetat (KollidonVA 64 der Firma BASF,
Ludwigshafen, Deutschland) suspendiert und nach 5minütigem Rühren sowie 30minütiger
UltraschaUbeschalung zu 28,64 g einer 36%igen Lösung eines Copolymerisates von
Vinylpyrrolidon und 2-Ethylhexylacrylat in Ethylacetat (TRS-Adhesive Solution der Firma
Sekisui, Osaka, Japan) gegeben. Es wird mit Isopropanol auf 95 g aufgefüllt und solange gerührt, bis der Ansatz kristallfrei ist. Die kristallfreie Lösung wird mittels einer Rakel auf einer Abziehfoüe (=Release Liner, z.B. einseitig süikonisierte Polyesterfolie der Firma
Bertek, Vermont, U.S.A.) gestrichen, so daß ein Trockenbeschichtungsgewicht von 100 g/m2 entsteht.
Im Anschluß werden die flüchtigen Lösungsmittel durch 20minütiges Trocknen bei 70°C entfernt und danach eine Abdeckfolie (=Backing, z.B.Saran-Hytel-Colaminat der Firma
Bertek, Vermont U.S.A) auf die Klebermatrix laminiert. Aus dem so erhaltenen dreischichtigen Produkt werden Transdermalsysteme von 20 cm2 ausgestanzt und einzeln verpackt. Für transdermale therapeutische Systeme mit anderen Beladungen an Levonorgestrel beziehungsweise Estradiol-Hemihydrat werden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Mengen analog dem Beispiel 6 eingesetzt:
Bestimmung der perkutanen Resorption
Die Bestimmung von Ausmaß und Geschwindigkeit der perkutanen Resorption durch die erfindungsgemäßen Mittel kann erfolgt mittels in vitro-Testung.
Frisch bereitete und von subkutanem Fett befreite VoUhaut der haarlosen Maus wird in eine Franz-DiffüsionszeUe eingespannt, die als Akzeptormedium 50 %ige Polyethylenglykol- (MW 400)-Lösung enthält. Nach Applikation eines Matrix-TTS wird der Konzentrationszeitverlauf des Steroids im Akzeptormedium mittels einer geeigneten Analytik bestimmt. Die in Tabelle 1 aufgeführten Levonorgestrel- und Estradiol enthaltenden Matrix-TTS wurden in diesem Modell getestet.
Tab. 1 : Steroid-Beladung der getesteten Matrix-TTS
Beispiel Levonorgestrel Estradiol
6 2 % —
7 2 % 4 %
8 1 % 2 %
9 0.5 % 1 %
Die nachfolgende Tabelle 2 zeigt die in diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse:
• die perkutane Resorption von Levonorgestrel steigt in Abhängigkeit von der Steroid- Konzentration des TTS
• die zusätzliche Beladung des Levonorgestrel-TTS mit Estradiol beeinflußt nicht die perkutane Resorption von Levonorgestrel Tab. 2: Mittlerer perkutaner Levonorgestrel-Fluß [ng/cm2/h] in vitro nach Applikation von TTS auf die Haut der haarlosen Maus
Beispiel Levonorgestrel Estradiol
7 2 % 4 % 237
8 1 % 2 % 125
9 0.5 % 1 % 50
Die Ergebnisse zeigen, daß der perkutane Levonorgestrel-Fluß mit dem erfindungsgemäßen Mittel gegenüber anderen TTS, die den heutigen Stand der Technik repräsentieren, verbessert werden kann, weil das erfindungsgemäße Mittel eine höhere Steroidbeladung erlaubt.

Claims

Patentansprüche
1. Transdermale therapeutische Systeme für die kontrollierte Abgabe von Gestagenen der zweiten und dritten Generation, die in einer Matrix zumindest teilweise gelöst sind und gegebenenfalls von Estrogenen, dadurch gekennzeichnet, daß ihre Matrix ein Copolymerisat eines oder mehrer Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I
CH2=C (I),
X-R2 worin
X eine -COO-Gruppe, eine -CONH-Gruppe oder eine -OCO-Gruppe symbolisiert, R\ ein Wasserstofifatom oder eine Alkylgruppe mit maximal 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R2 ein Wasserstofifatom, oder eine Alkylgruppe mit maximal 12 Kohlenstoffatomen darstellt, und eines N-VinyUactams der allgemeinen Formel II
worin n eine Ziffer von 3 bis 5 bedeutet, ist, wobei die in der Matrix gelösten steriodalen Wikstoffe über einen längeren Zeitraum im wesentüchen nicht auskristallisieren.
2. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, deren Matrix ein Copolymerisat ist, welches pro mol N-VinyUacton der allgemeinen Formel II 0,5 bis 2,5 mol eines oder mehrere Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der aUgemeinen Formel I enthält.
3. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, deren Matrix ein Copolymerisat ist, welches pro mol N-VinyUacton der aUgemeinen Formel II 0,75 bis 1,5 mol eines oder mehrere Vinylgruppen-haltigen Ester oder Amide der allgemeinen Formel I enthält.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5783208A (en) * 1996-07-19 1998-07-21 Theratech, Inc. Transdermal drug delivery matrix for coadministering estradiol and another steroid
DE19906152B4 (de) * 1999-02-10 2005-02-10 Jenapharm Gmbh & Co. Kg Wirkstoffhaltige Laminate für Transdermalsysteme
DE10019171A1 (de) * 2000-04-07 2001-10-18 Schering Ag Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe
DE10211832A1 (de) * 2002-03-16 2003-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Hormonhaltiges transdermales therapeutisches System mit einem Wirkstoffreservoir auf der Basis von Vinylacetat-Vinylpyrrolidon-Copolymer mit verbesserter Kohäsion
US9205062B2 (en) 2004-03-09 2015-12-08 Mylan Pharmaceuticals, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
US20050202073A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 Mylan Technologies, Inc. Transdermal systems containing multilayer adhesive matrices to modify drug delivery
CA2726136C (en) * 2008-05-30 2016-11-01 Mylan Laboratories, Inc. Stabilized transdermal drug delivery system
DE102010040299A1 (de) 2010-09-06 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner)
WO2012092165A1 (en) * 2010-12-29 2012-07-05 Noven Pharmaceuticals, Inc. Transdermal drug delivery system comprising levonorgestrel acetate
RS62297B1 (sr) 2011-11-23 2021-09-30 Therapeuticsmd Inc Prirodne kombinovane hormonske supstitucione formulacije i terapije
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
JP2017516768A (ja) 2014-05-22 2017-06-22 セラピューティックスエムディー インコーポレーテッドＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｍｄ， Ｉｎｃ． 天然の併用ホルモン補充療法剤及び療法
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4693887A (en) * 1983-09-15 1987-09-15 The Kendall Company Microphase separated hydrogels for controlled release of bioactive materials
AU622162B2 (en) * 1988-04-22 1992-04-02 Ciba-Geigy Ag Transdermal monolith systems
JPH02196714A (ja) * 1989-01-26 1990-08-03 Sekisui Chem Co Ltd 経皮吸収貼付剤
EP0364211B1 (de) * 1988-10-11 1994-12-21 Shire Holdings Ltd. Arzneimittelpräparat für perkutane Absorption
DE69007886T2 (de) * 1989-07-21 1994-11-17 Izhak Blank Östradiol enthaltende Mittel und Verfahren zur topischen Anwendung.
DE4210711A1 (de) * 1991-10-31 1993-05-06 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren
DE4227989A1 (de) * 1992-08-21 1994-06-09 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel
DE4329242A1 (de) * 1993-08-26 1995-03-02 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Gestodenester
CZ187796A3 (en) * 1993-12-27 1997-01-15 Akzo Nobel Nv Pharmaceutical preparation
DE4405899A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel
AU3723695A (en) * 1994-09-14 1996-03-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal device for delivery of levonorgestrel
JP4102901B2 (ja) * 1994-09-14 2008-06-18 スリーエム カンパニー 経皮薬剤導入用マトリックス

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9802147A3 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20010009673A1 (en) 2001-07-26
AU3539297A (en) 1998-02-09
WO1998002147A3 (de) 1998-03-12
WO1998002147A2 (de) 1998-01-22
DE19629468A1 (de) 1998-01-15

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