BR112013014616B1 - Sistema terapêutico transdérmico para administração de rivastigmina através da pele, e seu processo de produção - Google Patents

Abstract

sistemas terapêuticos transdérmicos para administração de uma substância ativa através da pele, seus usos e seu processo de produção, e processo para estabilização ou redução da degradação de rivastigmina em um tts. a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa através da pele, que é adequado para um período de tempo de aplicação de pelo menos três dias, compreendendo as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa compreendendo uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma camada adesiva compreendendo um adesivo sensível à pressão, que consiste em uma mistura de um ou mais poli-isobutilenos e em um ou mais poli-butenos e d) uma camada removível.

Description

[0001] O objetivo do presente pedido é um sistema para a administração transdérmica de uma substância ativa, preferencialmente rivastigmina, seu sal fisiologicamente tolerável, hidrato, solvato ou derivado, que é adequado para um período de aplicação terapêutico de vários dias.

[0002] No caso da rivastigmina, trata-se do fenilcarbamato (S)-N- etil-3-[(1-dimetilamino)etil]-N-metil-fenil-carbamato da Fórmula (I),

[0003] Esse é um inibidor de esterase de quinolina que atua no sistema nervoso central e, portanto, é uma substância ativa para o tra-tamento de mal de Alzheimer e de Parkinson.

[0004] A rivastigmina pode estar presente como base livre, mas também como sal de adição de ácido, hidrato, solvato ou como outro derivado. Esses derivados, desde que não descrito de outro modo, são compreendidos na presente invenção com a designação "rivastigmi- na".

[0005] Uma forma de dosagem preferida de rivastigmina é a admi nistração percutânea por meio de um sistema terapêutico transdérmi- co, portanto, um emplastro transdérmico. Um emplastro transdérmico é tipicamente um pequeno curativo autoadesivo, que contém a substância ativa a ser liberada. Esses curativos podem ter diferentes formas e tamanhos. O tipo mais simples é um monolito adesivo, que compreende um fornecimento de substância ativa em um suporte (ca- mada de cobertura). Essa provisão de substância ativa é formada tipi-camente na forma de uma camada de substância ativa a partir da substância ativa em um adesivo ou adesivo sensível à pressão, farma- ceuticamente aceitável e está em contato com a superfície da pele, pelo que a substância ativa é liberada para o corpo do paciente através de difusão transdérmica.

[0006] Emplastros mais complexos são laminados múltiplos ou emplastros com provisão de substância ativa, nos quais, entre a camada de substância ativa e a pele, pode estar disposta uma outra camada adesiva.

[0007] Uma forma de dosagem através do emplastro transdérmico de rivastigmina já foi descrita na patente de base para rivastigmina, a GB 2203040. O emplastro transdérmico publicado nessa consiste em uma camada de cobertura e em uma camada formadora da camada de substância ativa. Além da substância ativa rivastigmina, estão contidos na camada de substância ativa um polímero hidrófilo, um polímero de acrilato não intumescente e um plastificante.

[0008] De acordo com a publicação da GB 2203040, foram desen volvidos e descritos outros sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS), que entre outros, contêm a rivastigmina como substância ativa. No WO 02/03969 é descrito um TTS, no qual a camada matriz contendo subs-tância ativa contém adicionalmente um dióxido de silício altamente disperso para aumentar a permeação da pele.

[0009] Nos WO 2008/021113 e EP 2 016 939, são publicados em plastros com uma formação mais complexa, os quais devem garantir uma administração de diferentes substâncias ativas durante um período de tempo de até sete dias. Esses emplastros contêm, entre a camada contendo a substância ativa e uma camada adesiva, adicionalmente uma membrana de controle de liberação da substância ativa. Na camada de substância ativa do emplastro, há, contudo, grupos hi- droxila livres, visto que na camada de substância ativa está contido um álcool polivalente.

[00010] Na DE 199 18 106, a camada de substância ativa contém um polímero autoadesivo, o qual apresenta ácido acrílico ou unidades de ácido metacrílico com um teor definido de grupos carboxila, pelo que a capacidade de absorção de água, bem como a tolerância de au- toadesivos de poliacrila ácidos em relação à umidade, deve ser au-mentada.

[00011] O WO 2007/064407 A1 publica um TTS com uma camada adesiva à base de silicone, pelo que deve ser obtido um aperfeiçoamento com respeito às propriedades adesivas, à tolerância e à segurança na terapia com rivastigmina. De acordo com o WO 2007/064407 A1, é particularmente preferível, que a camada de reservatório contenha um antioxidante (página 7, quarto parágrafo). De forma correspondente, todas as formulações nos exemplos contêm o antioxidante vitamina E. O Durotak® 387-2353 ali usado é um poliacrilato, que apresenta grupos carboxila. A camada de reservatório, de acordo com o WO 2007/064407 A1, deve conter também, como aumentador de penetração, diversas substâncias, tais como, por exemplo, glicerina, ácidos graxos e assim por diante (página 7, quinto parágrafo). Essas substâncias contêm geralmente grupos hidroxila ou carboxila livres, que desse modo, estão presentes na matriz polimérica da camada de reservatório. O WO 2007/064407 A1 não se ocupa particularmente com a estabilidade da rivastigmina. Em particular, a WO 2007/064407 A1 não ensina selecionar certos polímeros para a matriz polimérica da camada de reservatório, para prevenir uma degradação da rivastigmi- na.

[00012] O US 2008/0044461 A1 publica formulações de TTS com donepezil (vide exemplos). A rivastigmina também é citada (reivindicação 7). O US 2008/0044461 A1 não publica qualquer camada de substância ativa com uma matriz polimérica. Pelo contrário, a liberação é controlada através de uma membrana (o chamado emplastro de membrana), não através de uma estrutura polimérica, na qual a subs-tância ativa é inserida (o chamado emplastro matriz). Além disso, uma característica essencial do US 2008/0044461 A1 é que a camada de reservatório contém um formador de gel e um aumentador de permea- ção (vide reivindicação 1). Como aumentador de penetração, empregam-se álcoois (vide [0053]). Como formadores de gel empregam-se polímeros de celulose (vide [0055]). Tanto no caso dos aumentadores de penetração, com também no caso dos formadores de gel, trata-se, assim, de compostos com grupos hidroxila livres, que estão presentes no TTS na camada de reservatório.

[00013] O US 2007/0259028 A1 publica formulações de TTS com donepezil (vide exemplos). A rivastigmina também é citada (reivindicação 3). Uma característica essencial do US 2007/0259028 A1 é que a camada de reservatório contém um álcool polivalente, por exemplo, glicerina. De acordo com o US 2007/0259028 A1, portanto, grupos hi- droxila livres estão obrigatoriamente presentes na matriz polimérica da camada de reservatório.

[00014] O US 2004/0086552 A1 publica formulações de TTS com uma substância ativa, que pode ser selecionada de uma longa lista (vide [0070] até [0095]). São publicados tanto emplastros matriz, como também "emplastros de membrana" (vide [0057] ou [0058]). Para o emplastro matriz, o US 2004/0086552 A1 não ensina como selecionar certos polímeros para a matriz, para estabilizar a substância ativa.

[00015] A US 6,689,379 B1 publica formulações de TTS com uma camada adesiva particular. A rivastigmina também é citada como pos-sível substância ativa. A camada de substância ativa deve conter pre-ferencialmente um composto com grupos hidroxila, vide reivindicação 10. A US 6,689,379 B1 não ensina como selecionar certos polímeros para a matriz polimérica da camada de reservatório, para prevenir uma degradação da rivastigmina.

[00016] A EP 1 047 409 relata, contudo, um problema geral na ad-ministração de rivastigmina por meio de um TTS. Verificou-se, que a substância ativa justamente na presença de oxigênio é suscetível à decomposição. Na composição transdérmica, a qual está publicada na GB 2203040, a rivastigmina também se decompõe de acordo com a publicação na EP 1 047 409, apesar da formação de uma matriz poli- mérica fechada em torno da substância ativa e de uma embalagem hermética da composição. Na EP 1 047 409 o problema da baixa es-tabilidade da rivastigmina é resolvido pelo fato, de acrescentar à com-posição farmacêutica um antioxidante.

[00017] Até agora, os TDS com rivastigmina comercialmente disponíveis permitem meramente uma administração contínua durante 24 horas. Um objetivo da invenção é o controle da liberação durante o intervalo de tempo prolongado. Na administração transdérmica de ri- vastigmina durante um período de tempo prolongado, deve ser assegurado que (1) é garantida uma estabilidade química satisfatória da substância ativa rivastigmina, (2) é garantida uma estabilidade física satisfatória (sobretudo com respeito ao fluxo frio (cold flow)) do sistema e (3) o sistema apresenta uma adesividade suficiente durante o tempo de aplicação.

[00018] Um outro objetivo da presente invenção é encontrar composições terapêuticas contendo rivastigmina para a administração transdérmica adequadas para um período de tempo de aplicação terapêutica de vários dias.

Resumo da Invenção

[00019] Verificou-se, que a rivastigmina é suficientemente estável em emplastros transdérmicos, se a matriz polimérica da camada de substância ativa não contém quaisquer grupos hidroxila ou carboxila livres. A presente invenção baseia-se, entre outros, em selecionar po-límeros especiais para a matriz polimérica e, com isso, impedir ou mi-nimizar uma degradação de rivastigmina.

[00020] A presente invenção disponibiliza, portanto, um TTS sufici-entemente estável contendo rivastigmina e um processo para a produção do mesmo.

[00021] Um primeiro aspecto da presente invenção, portanto, é um TTS para a administração de rivastigmina para um período de tempo de aplicação de vários dias, que compreende os seguintes componentes: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa localizada sobre a ca-mada de cobertura compreendendo uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma membrana localizada sobre a camada de substância ativa, que controla a liberação da rivastigmina, d) uma camada adesiva localizada sobre a membrana, compreendendo um autoadesivo e e) uma camada removível localizada sobre a camada ade-siva, em que o polímero/os polímeros da camada de substância ativa não contém/contêm quaisquer grupos hidroxila ou grupos carbo- xila livres.

[00022] Além disso, a invenção disponibiliza o uso de polímeros ou copolímeros, que não apresentam contêm quaisquer grupos hidroxila ou grupos carboxila livres, em um TTS contendo rivastigmina e um TTS para o tratamento de mal de Alzheimer e de Parkinson.

[00023] Enquanto no WO 2008/021113 os materiais adesivos poli- isobutileno, poliacrilato e adesivos à base de silicone são descritos como sendo igualmente adequados, verificou-se presentemente, que os poli-isobutilenos se adequam melhor como adesivos sensíveis à pressão na camada adesiva e que as propriedades desse adesivo ainda são nitidamente melhoradas através da adição de polibuteno como comunicador de aderência. A presente invenção disponibiliza, portanto, um TTS contendo uma substância ativa, que dispõe de propriedades adesivas melhores e um processo para a produção dos mesmos.

[00024] Um segundo aspecto da presente invenção é, portanto, um sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma subs-tância ativa através da pele, compreendendo as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa compreendendo uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma camada adesiva compreendendo (1) um autoadesi- vo, que consiste em um poli-isobutileno ou em uma mistura de vários poli-isobutilenos e (2) um promotor de adesividade, que consiste em polibuteno ou em uma mistura de vários polibutenos e d) uma camada removível.

[00025] Um terceiro aspecto da presente invenção é um TTS para a administração de rivastigmina através da pele, compreendendo uma camada de cobertura, uma camada de substância ativa, que contém a rivastigmina, a camada adesiva melhorada de acordo com o segundo aspecto e uma camada removível, para a administração de rivastigmi- na durante um período de tempo de pelo menos dois (por exemplo, dois ou três) dias, em que entre a camada de substância ativa e a camada adesiva se localiza uma membrana de controle de liberação de rivastigmina. Um terceiro aspecto da presente invenção é, portanto, um sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa através da pele, compreendendo as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa compreendendo uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma membrana de controle de liberação da rivastigmina; d) uma camada adesiva compreendendo (1) um adesivo sensível à pressão, que consiste em um poli-isobutileno ou em uma mistura de vários poli-isobutilenos e (2) um promotor de adesividade, que consiste em polibuteno ou em uma mistura de vários polibutenos e e) uma camada removível.

[00026] Um quarto aspecto da presente invenção é um TTS para a administração de rivastigmina através da pele, compreendendo uma camada de cobertura, uma camada de substância ativa, que contém a rivastigmina, a camada adesiva melhorada de acordo com o segundo aspecto e uma camada removível, em que a camada de substância ativa não contém quaisquer grupos hidroxila ou grupos carboxila livres. Um quarto aspecto da presente invenção é, portanto, um sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa através da pele, compreendendo as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa compreendendo uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma camada adesiva compreendendo (1) um autoadesi- vo, que consiste em um poli-isobutileno ou em uma mistura de vários poli-isobutilenos e (2) um promotor de adesividade, que consiste em polibuteno ou em uma mistura de vários polibutenos e d) uma camada removível, em que o polímero/os polímeros da camada de substância ativa não contém/contêm quaisquer grupos hidroxila ou grupos carbo- xila livres.

[00027] Um quinto aspecto da presente invenção é a disponibiliza- ção de um TTS para a administração de rivastigmina através da pele, compreendendo uma camada de cobertura, uma camada de substância ativa, que contém a rivastigmina, a camada adesiva melhorada de acordo com a invenção e uma camada removível, em que pelo menos a camada de substância ativa, preferencialmente, contudo, todo o TTS, não contém quaisquer antioxidantes. Um quinto aspecto da presente invenção é, portanto, um sistema terapêutico transdérmico para a administração de uma substância ativa através da pele, compreendendo as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa compreendendo uma matriz polimérica contendo a substância ativa, c) uma camada adesiva compreendendo (1) um autoadesi- vo, que consiste em um poli-isobutileno ou em uma mistura de vários poli-isobutilenos e (2) um promotor de adesividade, que consiste em polibuteno ou em uma mistura de vários polibutenos e d) uma camada removível, em que pelo menos a camada de substância ativa, prefe-rencialmente, contudo, todo o TTS, não contém quaisquer antioxidan- tes.

[00028] Os diversos aspectos da invenção acima mencionados podem ser arbitrariamente combinados entre si. A substância ativa no sentido da presente invenção, é rivastigmina ou um sal fisiologicamen- te tolerável, hidrato, solvato ou derivado do mesmo.

Descrição detalhada da Invenção Definições

[00029] Um "antioxidante" no sentido da presente invenção, é um composto ou composição farmaceuticamente tolerável, que retarda, inibe, interrompe e/ou retém os processos de oxidação. Antioxidantes incluem, em particular, as seguintes substâncias: tocoferóis e seus és-teres, o sesamol do óleo de sésamo, o benzoato de coniferila da resina benzóica, o ácido da resina de nordihidroguajak e de nordihidrogua- jaret (NDGA), os galatos (galatos de metila, etila, propila, amila, butila, laurila e outros), o butil-hidroxianisol OK (BHT, também mencionado butil-p-cresol); ácido ascórbico e sais e ésteres dos mesmos (por exemplo, palmitato de ascorbila), ácido eritórbico (ácido iso-ascórbico) e sais e ésteres dos mesmos, monotioglicerol, formaldeídossulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de potássio, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butila- do, ácido propiônico.

[00030] O termo "tocoferol" inclui também ésteres de tocoferol. Um tocoferol conhecido é o α-tocoferol. O termo "α-tocoferol" inclui ésteres de α-tocoferol (por exemplo, acetato de α-tocoferol).

[00031] Uma "matriz polimérica" é uma composição sólida ou se- missólida com estrutura tridimensional, compreendendo um polímero ou uma mistura de polímeros. A matriz polimérica é designada também como estrutura polimérica, visto que a estrutura tridimensional, via de regra, é produzida através do polímero ou da mistura poliméri- ca. Na matriz polimérica podem estar inseridas outras substâncias, por exemplo, uma substância ativa. Preferencialmente, a substância ativa é liberada simultaneamente com a matriz polimérica.

[00032] A seguir, as características dos TTS de acordo com a invenção são detalhadamente descritas e, desde que não descrito expressamente de outro modo, as respectivas concretizações em relação às características individuais referem-se a todos os aspectos acima da presente invenção.

[00033] Além disso, os aspectos acima da presente invenção podem ser arbitrariamente combinados para formas de concretização mais preferidas. Assim, por exemplo, em um TTS preferido, a camada de substância ativa é livre de tocoferóis e o polímero/os polímeros da matriz polimérica dessa camada de substância ativa não con- tém/contêm nem grupos hidroxila, nem grupos carboxila. Além disso, nessa forma de concretização, entre a camada de substância ativa e a camada adesiva localiza-se preferencialmente uma membrana de con-trole de liberação de rivastigmina e o TTS é adequado para um período de tempo de aplicação de pelo menos dois, pelo menos três ou pelo menos quatro dias, por exemplo, para dois a sete, para três a seis ou para quatro a cinco dias.

[00034] A substância ativa rivastigmina é suficientemente estável no TTS de acordo com a invenção. "Suficientemente estável" significa, que as impurezas da substância ativa depois de um mês de armazenamento a 40oC e 75% de umidade relativa do ar não importam, ao todo, em mais de 1% em peso, preferencialmente não mais de 0,5% em peso, com base no teor especificado de substância ativa na formulação. Como impurezas da substância ativa na formulação, valem produtos de degradação da substância ativa rivastigmina e impurezas introduzidas com a substância ativa na formulação (por exemplo, traços de produtos intermediários da preparação da substância ativa).

[00035] A estabilidade ou a quantidade de impurezas pode ser descrita tal como no exemplo 4. Preferencialmente, o teor total dos produtos de decomposição/impurezas depois de três meses de armazenamento a 40oC e 75% de umidade relativa do ar é inferior a 1% em peso, mais preferencialmente, inferior a 0,6% em peso. Também é preferível, que o teor total dos produtos de decomposição/impurezas depois de seis meses de armazenamento a 40oC e 75% de umidade relativa do ar importe em menos de 1% em peso. Além disso, é preferível, que o teor total das impurezas depois de um mês de armazenamento a 25oC e 60% de umidade relativa do ar importe em menos de 0,25% em peso. Além disso, é preferível, que o teor total das impurezas depois de três e depois de seis meses de armazenamento a 25oC e 60% de umidade relativa do ar importe em menos de 0,5% em peso. Os dados de "% em peso" de impurezas referem-se sempre ao teor especificado de substância ativa na formulação, desde que não seja indicado de outro modo.

[00036] A duração de aplicação de um TTS de acordo com a invenção importa preferencialmente em pelo menos dois ou pelo menos três dias. Em uma forma de concretização especial, o TTS de acordo com a invenção é adequado para uma duração de aplicação de 2 a 4, 2 a 5, 2 a 6, 2 a 7 ou 3 a 8 dias.

[00037] Preferencialmente, a camada de substância ativa, mais pre-ferencialmente todo o TTS, não contém qualquer tocoferol. Em uma outra forma de concretização, a camada de substância ativa, preferencialmente todo o TTS, não contém qualquer tocoferol e butil- hidroxianisol (BHT, também mencionado butil-p-cresol). Em uma outra forma de concretização, a camada de substância ativa, preferencialmente todo o TTS não contém qualquer tocoferol, qualquer butil- hidroxianisol e qualquer butil-hidroxitolueno. Em uma forma de concretização particular, a camada de substância ativa, preferencialmente todo o TTS, não contém qualquer dos seguintes antioxidantes: tocofe- róis e seus ésteres, o sesamol do óleo de sésamo, o benzoato de coni- ferila da resina benzóica, o ácido da resina de nordihidroguajak e de nordihidroguajaret (NDGA), os galatos (galatos de metila, etila, propila, amila, butila, laurila e outros), o butil-hidroxianisol (BHT, também men-cionado butil-p-cresol); ácido ascórbico e sais dos mesmos, palmitato de ascorbila, ácido eritórbico (ácido iso-ascórbico) e sais dos mesmos, monotioglicerol, formaldeídsulfoxilato de sódio, metabissultito de sódio, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, metabissulfito de potássio, hidroxi- anisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido propiônico. Em uma forma de concretização especial, a camada de substância ativa, mais preferencialmente todo o TTS, não contém nenhum antioxidante.

[00038] Contudo, é perfeitamente possível, que no TTS da presente invenção podem estar presentes antioxidantes, desde que os mesmos não influenciem negativamente o modo de ação do TTS. É de notar aqui, que para a estabilização de rivastigmina de acordo com um aspecto da presente invenção, não são necessários quaisquer antioxi- dantes. Contudo, os antioxidantes também podem ser empregados para outras finalidades nos TTS de acordo com a invenção. Portanto, é possível, mesmo que também não preferível, que o TTS de acordo com a invenção contenha antioxidantes, por exemplo, tocoferóis, tal como α-tocoferol e seus ésteres, butil-hidroxitolueno e butil- hidroxianisol.

[00039] A quantidade total de antioxidante no TTS da presente invenção é usualmente menor do que 1% em peso ou menor do que 0,1% em peso, mais preferencialmente menor do que 0,05% em peso, do modo mais preferível, menor do que 0,01% em peso, em cada caso com base no peso da formulação total (exceto a camada de cobertura e a removível).

Formação do TTS

[00040] A formação dos TTS de acordo com a invenção compreende várias camadas. Na extremidade do TTS não voltado para a pele durante a aplicação localiza-se a camada de cobertura. Do lado da camada de cobertura voltada para a pele humana durante o uso, localiza-se a camada de substância ativa. Além disso, do lado da camada de substância ativa voltada para a pele humana durante o uso, localiza-se a camada adesiva. Além disso, do lado da camada de substância ativa voltada para a pele humana durante o uso localiza-se a camada adesiva. Do lado da camada adesiva voltada para a pele humana durante o uso localiza-se a camada removível antes da aplicação do TTS, a qual é removida imediatamente antes do uso do TTS. Prefe- rencialmente, entre a camada de substância ativa e a camada adesiva localiza-se a membrana de controle de liberação de substância ativa.

[00041] A área do TTS de acordo com a invenção não é particularmente limitada. Geralmente, a área importa em cerca de 5 - 40 cm2, contudo, pode ser bem maior ou menor.

[00042] Em uma forma de concretização, a área da camada de cobertura do TTS de acordo com a invenção corresponde pelo menos à área da camada de substância ativa, respectivamente, à camada adesiva. Contudo, essa também pode ser maior do que a da camada de substância ativa, de modo que essa não cobre completamente apenas a camada de substância ativa, mas sim, também se projeta além da borda da camada de substância ativa. Em uma tal forma de concretização, contudo, ou a área da camada adesiva deveria ser igual à área da camada de cobertura ou o lado da camada de cobertura voltada para a pele deveria apresentar uma outra camada adesiva, para garantir, que toda a superfície do TTS voltado para a pele adere sobre a pele durante a aplicação. Em uma outra forma de concretização, a camada de cobertura é um pouco menor do que a área da camada de substância ativa e/ou da camada adesiva.

Camada de substância ativa

[00043] A camada de substância ativa do TTS de acordo com a invenção contém a substância ativa, preferencialmente rivastigmina, inserida em uma matriz polimérica. A matriz polimérica de acordo com um aspecto da invenção, não compreende essencialmente quaisquer grupos hidroxila livres e quaisquer grupos carboxila livres. De modo mais preferido, a matriz polimérica não contém essencialmente quaisquer grupos amino livres, quaisquer grupos hidroxila livres e quaisquer grupos carboxila livres. A matriz polimérica é formada preferencialmente de polímeros e/ou copolímeros, que não contêm essencialmente quaisquer grupos hidroxila livres e quaisquer grupos carboxila livres. De modo ainda mais preferido, a matriz polimérica é formada de polí-meros e/ou copolímeros, que não contêm quaisquer grupos amino livres, quaisquer grupos hidroxila livres e quaisquer grupos carboxila livres.

[00044] Polímeros ou copolímeros adequados sem grupos funcionais livres, que formam a matriz polimérica, são certos poliacrilatos, copolímeros de acrilato-acetato de vinila, poli-isobutileno e copolíme- ros de estireno-butadieno, os quais podem estar presentes individualmente ou como mistura.

[00045] Como poliacrilatos adequados, que não contêm essencialmente quaisquer grupos funcionais livres, podem ser usados polímeros (homopolímeros, copolímeros e copolímeros em bloco) à base de ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico. Como mo- nômeros para a produção de poliacrilatos adequados, incluem-se nesse caso, em particular, acrilato de n-butila, metacrilato de n-butila, acri- lato de etila, acrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de etila, acrilato de metila, metacrilato de metila, acrilato de terc.-butila, acrilato de sec- butila, metacrilato de terc.-butila, metacrilato de ciclohexila, metacrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de isobornila, metacrilato de isobutila, acri- lato de isopropila, metacrilato de isopropila e misturas dos mesmos monômeros. No caso dos mesmos monômeros, trata-se de ésteres do ácido acrílico ou metacrílico, que portam C1-C12-substituintes alifáticos lineares, ramificados ou cíclicos sem outros grupos funcionais livres. O acetato de vinila também ode ser usado como comonômero juntamente com pelo menos um dos mesmos monômeros para produzir o polia- crilato.

[00046] A matriz polimérica consiste preferencialmente em um ou mais poliacrilatos, que não contêm essencialmente quaisquer grupos funcionais livres. De modo mais preferido, a matriz polimérica consiste em poliacrilatos, que foram produzidos através da polimerização de ésteres de ácido acrílico e/ou de ésteres de ácido metacrílico. Em uma forma de concretização particular, a matriz polimérica consiste em po- liacrilatos, que foram produzidos através da polimerização de ésteres de ácido acrílico e/ou de ésteres de ácido metacrílico, em que os ésteres de ácido acrílico e/ou de ésteres de ácido metacrílico são selecionados do grupo consistindo em acrilato de n-butila, metacrilato de n- butila, acrilato de etila, acrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de etila, acrilato de metila, metacrilato de metila, acrilato de terc.-butila, acrilato de sec-butila, metacrilato de terc.-butila, metacrilato de ciclohexila, me- tacrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de isobornila, metacrilato de isobu- tila, acrilato de isopropila, metacrilato de isopropila e misturas dos mesmos. Em uma outra forma de concretização, a matriz polimérica consiste essencialmente em poliacrilatos, que foram produzidos através da copolimerização de ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico com acetato de vinila, em que os ésteres de ácido acrílico e/ou ésteres de ácido metacrílico são selecionados do grupo consistindo em acrilato de n-butila, metacrilato de n-butila, acrilato de etila, acrilato de 2-etil-hexila, metacrilato de etila, acrilato de metila, metacrilato de metila, acrilato de terc.-butila, acrilato de sec-butila, me- tacrilato de terc.-butila, metacrilato de ciclohexila, metacrilato de 2-etil- hexila, metacrilato de isobornila, metacrilato de isobutila, acrilato de isopropila, metacrilato de isopropila e misturas dos mesmos.

[00047] Particularmente preferidos são copolímeros, que são produzidos a partir dos monômeros de partida acrilato de 2-etil-hexila e acetato de vinila, por exemplo, um copolímero de acrilato-acetato de vinila, que é produzido de 50% cada dos monômeros de partida acrila- to de 2-etil-hexila e acetato de vinila (Duro-Tak® 87-4098). Igualmente preferido é o polímero de acrilato Duro-Tak® 87-9088 (igualmente um polímero de acrilato sem grupos funcionais livres), à venda pela empresa Henkel. Em uma forma de concretização especial, emprega-se para a matriz polimérica o polímero de acrilato Duro-Tak® 87-900A ou Duro-Tak® 87-9301.

[00048] A proporção total de monômeros que contêm grupos hidro- xila livres ou grupos carboxila livres (por exemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico e ésteres do ácido acrílico ou do ácido metacrílico, que por-tam grupos funcionais, em particular, os ésteres contendo grupos hi- droxila) encontra-se abaixo de 1% em peso, preferencialmente abaixo de 0,5% em peso, mais preferencialmente abaixo de 0,2% em peso, com base na mistura monomérica, a partir da qual é produzida a matriz polimérica. Em uma forma de concretização particular, a proporção total desses monômeros encontra-se abaixo de 0,1% em peso. Em uma forma de concretização particular, não estão contidos quaisquer grupos hidroxila livres e quaisquer grupos carboxila livres na mistura monomérica.

[00049] Um TTS, que como matriz polimérica contendo substância ativa contém poliacrilatos, que são essencialmente livres de grupos hidroxila e grupos carboxila, já foi, de fato, descrito na WO 03/017988 A1, contudo, não em relação com a substância ativa rivastigmina. O objetivo descrito na WO 03/017988, foi resolver a desvantagem do baixo aproveitamento da substância ativa de um TTS. De acordo com essa publicação, esse objetivo foi resolvido através de matrizes poli- méricas, que no caso ideal, são livres de grupos hidroxila ou de grupos carboxila. A substância ativa rivastigmina não é citada nessa publicação.

[00050] A camada de substância ativa, de acordo com um aspecto da invenção, não contém essencialmente quais polímeros ou copolí- meros, que contêm grupos hidroxila livres ou grupos carboxila livres. Preferencialmente, a camada de substância ativa não contém essen-cialmente quais grupos hidroxila livres e quaisquer grupos carboxila livres. De modo mais preferido, a camada de substância ativa não con- tém essencialmente quais grupos amino livres, quaisquer grupos hi- droxila livres e quaisquer grupos carboxila livres. Em uma forma de concretização particular, a camada adesiva também não contém es-sencialmente quaisquer polímeros ou copolímeros, que contêm grupos hidroxila livres ou grupos carboxila livres. Preferencialmente, a camada adesiva não contém essencialmente quaisquer grupos hidroxila livres e quaisquer grupos carboxila livres. De modo mais preferido, a camada adesiva não contém essencialmente quaisquer grupos amino livres, quaisquer grupos hidroxila livres e quaisquer grupos carboxila livres.

[00051] A camada de substância ativa contém preferencialmente 30 - 50% em peso, de rivastigmina e 50 - 70% em peso, de matriz poli- mérica, com base no peso total da camada de substância ativa. Em uma forma de concretização particularmente preferida do TTS de acordo com a invenção, a camada de substância ativa contém cerca de 40% em peso, de rivastigmina e cerca de 60% em peso, de matriz polimérica. Preferencialmente, a camada de substância ativa, além da substância ativa e da matriz polimérica, não contém outros componentes. Contudo, é possível, que na camada de substância ativa estejam contidas adicionalmente outras substâncias aditivas conhecidas no estado da técnica. Assim, por exemplo, plastificantes ou formadores de gel podem estar contidos adicionalmente na camada de substância ativa.

[00052] A quantidade absoluta de rivastigmina depende de diversos fatores, em particular, do tamanho do TTS a ser usado, do peso base da área e da concentração de substância ativa na camada de substância ativa. Os pesos base da matriz da camada de substância ativa seca encontram-se preferencialmente em uma faixa de 20 - 100 g/m2, mais preferencialmente em uma faixa de 25 - 80 g/m2 e de modo ainda mais preferido, em uma faixa de 30 - 70 g/m2. A camada de substância ativa pode apresentar uma espessura (espessura seca) na faixa de 20 - 400 μm ou 30 - 200 μm ou 40 - 100 μm. Outras espessuras além das acima mencionadas também são possíveis.

Membrana intermediária

[00053] A membrana localizada entre a camada de substância ativa e a camada adesiva, que controla a liberação da substância ativa de acordo com um aspecto da presente invenção (também designada como "membrana de controle"), consiste preferencialmente em uma poliolefina, tal como, por exemplo, polipropileno (por exemplo, Cel- gard® 2400) ou de modo particularmente preferido, em polietileno (por exemplo, CoTranTM 9719 ou CoTranTM 9720) ou de modo ainda mais preferido, em polietileno com uma proporção de acetato de vinila de 4,5 a 19% (por exemplo, CoTranTM 9707, CoTranTM 9702, CoTranTM 9728). Além disso, as membranas podem apresentar uma porosidade de até 90% em peso (por exemplo, Solupor® 10P05A, Celgard® 2400).

[00054] Podem ser empregadas membranas porosas ou membranas coaderentes.

[00055] A porosidade das membranas porosas pode importar em até cerca de 90%. Dados mais preferidos de membranas porosas são: Solupor® 10P05A (polietileno, porosidade: 83%, espessura: 60 μm) Celgard® 2400 (polipropileno, porosidade: 41%, espessura: 25 μm). Dados de membranas coerentes preferidas são: CoTranTM 9719 (polietileno, espessura: 43,2 μm) CoTranTM 9720 (polietileno, espessura: 76,2 μm) CoTranTM 9707 (polietileno com 4,5% de acetato de vinila, espessura: 50,8 μm) CoTranTM 9702 (polietileno com 9,0% de acetato de vinila, espessura: 50,8 μm) CoTranTM 9728 (polietileno com 19,0% de acetato de vinila, espessura: 50,8 μm).

[00056] A membrana tem geralmente uma espessura entre 0,01 e 0,15 mm. A espessura preferida da membrana importa em 0,025 a 0,080 mm.

[00057] Preferencialmente, de acordo com a invenção, é empregada uma membrana coerente, consistindo essencialmente em polietile- no, com uma espessura de cerca de 40 a 80 μm (por exemplo, Co- TranTM 9720). De modo igualmente preferido, de acordo com a invenção é empregada uma membrana coerente, consistindo essencialmente em polietileno com cerca de 19,0% de acetato de vinila (por exemplo, CoTranTM 9728). Mais preferencialmente de acordo com a invenção, é empregada uma membrana coerente, consistindo essencialmente em polietileno, com uma espessura de cerca de 40 a 50 μm (por exemplo, CoTranTM 9719).

[00058] A membrana é o componente essencial da formulação para garantir uma liberação controlada da substância ativa de vários dias. A liberação do fármaco pode ser controlada, entre outros, pela proporção de acetato de vinila na membrana.

Camada adesiva

[00059] A camada adesiva do TTS de acordo com a invenção contém preferencialmente poli-isobutileno como adesivo sensível à pressão e opcionalmente polibuteno para melhorar a adesividade. O poli- isobutileno é um adesivo sensível à pressão autoadesivo, que não endurece e, portanto, mantém suas propriedades adesivas durante um longo período de tempo. Preferencialmente, os poli-isobutilenos são empregados com diferente peso molecular médio como mistura. O po- li-isobutileno pode ser obtido em diferentes pesos moleculares médios. A expressão "peso molecular médio" no contexto com o poli- isobutileno no presente pedido, se refere ao chamado agente de viscosidade MV. O agente de viscosidade MV é determinado da viscosi- dade da solução de uma solução do poli-isobutileno em iso-octano a 20oC. Como equipamento de medição serve um viscosímetro de Ubbe- lohde. O agente de viscosidade MV é calculado da seguinte Fórmula:

[00060] A determinação do índice limite de velocidade Jo necessário para determinar o agente de viscosidade MV é efetuada de acordo com a relação Schulz-Blaschke da viscosidade específica ASP e da concen-tração da solução. Jo = nsp/c (1 + 0,31 x ASP) cm3/g (relação de Schulz- Blaschke)

[00061] A viscosidade específica ASP = t/tα - 1, em que t e to são o tempo de fluxo da solução ou do solvente (em cada caso com correção de Hagenbach-Couette) e c é a concentração da solução em g/cm3. Opcionalmente, a instrução DIN 53728 pode ser usada para complementar.

[00062] pesos moleculares médios MV adequados de poli- isobutileno encontram-se, por exemplo, na faixa de cerca de 40.000 g/mol até cerca de 4.000.000 g/mol. Uma possível mistura é a de (1) poli-isobutileno com um peso molecular médio MV de cerca de 40.000 g/mol (por exemplo, Oppanol® B10, à venda pela empresa BASF) e (2) poli-isobutileno com um peso molecular médio MV acima de cerca de 1.000.000 g/mol (por exemplo, Oopanol® B100, à venda pela empresa BASF, com um peso molecular médio MV de cerca de 1.110.000 g/mol). Dentro do conhecimento de um técnico, está a de misturar diferentes pesos moleculares na proporção adequada, para obter as propriedades desejadas da camada adesiva.

[00063] O poli-isobutileno na camada adesiva pode apresentar uma distribuição de peso molecular, que apresenta um primeiro máximo relativo entre 30.000 g/mol e 100.000 g/mol e um segundo máximo re- lativo entre 300.000 g/mol e 500.000 g/mol. De modo mais preferido, o primeiro máximo relativo se encontra entre 35.000 g/mol e 50.000 g/mol, independente disso, se o segundo máximo relativo está entre 350.000 g/mol e 450.000 g/mol. Mais preferencialmente, o primeiro máximo relativo se encontra em cerca de 40.000 g/mol e, independente disso, se o segundo máximo relativo se encontra em cerca de 400.000 g/mol.

[00064] A mistura de poli-isobutileno do adesivo sensível à pressão pode ser obtida pelo fato, de misturar um primeiro polímero de poli- isobutileno com um peso molecular médio MV entre 30.000 g/mol e 100.000 g/mol com um segundo polímero de poli-isobutileno com um peso molecular médio MV entre 300.000 g/mol e 500.000 g/mol. O primeiro polímero de poli-isobutileno tem preferencialmente um peso molecular médio MV entre 35.000 g/mol e 50.000 g/mL, mais preferencialmente de cerca de 40.000 g/mol. O segundo polímero de poli- isobutileno tem preferencialmente um peso molecular médio MV entre 350,000 g/mol e 450.000 g/mol, mais preferencialmente de cerca de 400.000 g/mol.

[00065] A mistura mais preferida é a de (1) poli-isobutileno com um peso molecular médio MV de cerca de 40.000 g/mol (por exemplo, Oppanol® B10 SFN, à venda pela empresa BASF) e (2) poli-isobutileno com um peso molecular médio MV de cerca de 400.000 g/mol (por exemplo, Oppanol® B50 SF, à venda pela empresa BASF).

[00066] As proporções dos dois polímeros de poli-isobutileno na mistura podem variar. A proporção de peso do primeiro polímero de poli-isobutileno para o segundo polímero de poli-isobutileno na mistura pode importar em 10:1 até 1:10, preferencialmente 2:1 até 1:2, mais preferencialmente, de 3:2 até 2:3. Em formas de concretização particu-larmente preferidas, o polímero de poli-isobutileno do adesivo consiste em 40 a 60% em peso, de Oppanol® B10 (por exemplo, Oppanol® B10 SFN) e em 60 a 40% em peso, de Oppanol® B50SF.

[00067] Preferencialmente, a camada adesiva melhorada de acordo com a invenção contém adicionalmente polibuteno. Pesos moleculares médios MN adequados de polibuteno se encontram, por exemplo, na faixa de cerca de 500 a 10.000 g/mol. O polibuteno está preferencialmente presente também em uma mistura de diferentes pesos moleculares médios. Uma mistura preferida é a de (1) polibuteno com um peso molecular médio MN de cerca de 900 g/mol (por exemplo, Indopol® H-100, com um peso molecular médio MN de 910 g/mol, à venda pela empresa Ineos) e (2) polibuteno com um peso molecular médio MN de cerca de 6.000 g/mol (por exemplo, Indopol® H-18000, à venda pela empresa Ineos).

[00068] Uma outra mistura preferida é de (1) polibuteno com um peso molecular médio MN de 900 g/mol (por exemplo, Indopol® H-100, com um peso molecular médio MN de 910 g/mol, à venda pela empresa Ineos) e (2) polibuteno com um peso molecular médio MN de cerca de 2.500 g/mol (por exemplo, Indopol® H-1900, à venda pela empresa Ineos).

[00069] É dada particular preferência à mistura de (1) com um peso molecular médio MN de cerca de 2.500 (por exemplo, Indopol® H-1900, à venda pela empresa Ineos) e (2) polibuteno com um peso molecular médio MN de cerca de 6.000 g/mol (por exemplo, Indopol® H-18000). Dentro do conhecimento de um técnico, está a de misturar os diferentes pesos moleculares em proporção adequada, para obter no sistema as propriedades desejadas da camada adesiva com respeito à adesi- vidade e taxa de liberação da substância ativa.

[00070] As proporções de dois polibutenos na camada adesiva podem vaiar. A proporção de peso do primeiro polibuteno para o segundo polibuteno importa preferencialmente em 2:1 até 1:2, mais prefe-rencialmente, em 3:2 até 2:3. Em uma forma de concretização particu- larmente preferida, o polímero de polibuteno consiste na camada adesiva de cerca de 40% em peso, de polibuteno com um peso molecular médio MN de cerca de 2.500 g/mol e em cerca de 60% em peso, de polibuteno com um peso molecular médio MN de 6.000 g/mol.

[00071] O "peso molecular médio MN" é a média numérica da massa molar e pode ser determinado de acordo com o "American Standard" ASTM D3536-91 ou ASTM D5296-05.

[00072] Os componentes de acordo com a invenção da camada adesiva melhorada poli-isobutileno e polibuteno estão preferencialmente presentes na proporção de peso de 4:1 até 1:2, mais preferencialmente de 3:1 até 1:2. Por exemplo, o poli-isobutileno e o polibuteno podem estar presentes na proporção de peso de cerca de 1:1. Em uma outra forma de concretização, o poli-isobutileno e o polibuteno estão presentes na proporção de peso de cerca de 7:3.

[00073] A camada adesiva contém preferencialmente cerca de 10 a cerca de 90% em peso, preferencialmente cerca de 25 a cerca de 75% em peso, mais preferencialmente cerca de 40 a cerca de 70% em peso, de poli-isobutileno (por exemplo, cerca de 50% em peso ou cerca de 70% em peso), com base no peso total da camada adesiva. Essas proporções designam o teor total de poli-isobutileno ou da mistura de poli-isobutileno na camada adesiva. A camada adesiva contém também preferencialmente cerca de 5 a cerca de 80% em peso, preferen-cialmente cerca de 15 a cerca de 60% em peso, mais preferencialmente, cerca de 25 a cerca de 50% em peso, de polibuteno (por exemplo, cerca de 50% em peso ou cerca de 30% em peso), com base no peso total da camada adesiva. Essas proporções designam o teor total de polibuteno ou da mistura de polibuteno na camada adesiva.

[00074] Em uma forma de concretização preferida, a camada adesiva não contém qualquer polímero de acrilato e nenhum copolímero de acrilato.

[00075] A espessura da camada adesiva (espessura seca) não é particularmente limitada. Ela pode se encontrar em uma faixa de cerca de 10 - 300 μm ou em uma faixa de 70 - 140 μm. A quantidade absoluta da camada adesiva pode importar em cerca de 10 - 50 g/m2 ou 20 - 40 gm2, sem ser limitada a essa quantidade.

[00076] A camada adesiva contém geralmente 60 - 100% em peso, do adesivo sensível à pressão (por exemplo, poli-isobutileno) ou da mistura do adesivo sensível à pressão inclusive do aumentador de adesividade (por exemplo, polibuteno). Outros possíveis componentes da camada adesiva são plastificantes e formadores de gel.

[00077] Plastificantes adequados são conhecidos no estado da técnica, em que se trata preferencialmente de óleo mineral, óleo neutro, parafina, óleo de semente de linhaça, palmitato de octila, esqualeno, esqualano, óleo de silicone. miristato de isobutila, álcool isoestearílico e/ou álcool oleílico, de modo particularmente preferido, de óleo mineral, óleo neutro e/ou parafina. Óleos minerais são hidrocarbonetos transparentes, incolores. Eles são obtidos a partir de frações de destilação do petróleo com ponto de ebulição de cerca de 300oC e libertados de hidrocarbonetos sólidos através de resfriamento. Através de fracionamento adequado é possível obter óleos minerais, que aproximadamente à temperatura corporal, portanto, a 35 - 37oC, são líquidos e a baixas temperaturas, em particular, a temperaturas abaixo de 20oC são sólidos. A seleção do óleo mineral com um ponto de liquefação de cerca de 30 - 35oC é preferida. Particularmente preferidos são parafinas e óleos minerais, que correspondem às exigências do Ph.Eur. 6 e/ou à USP 32-NF 27.

[00078] O plastificante está presente na camada adesiva, em geral, em uma quantidade na faixa de 0 - 40% em peso ou de 1 - 10% em peso ou na faixa de 2 - 5% em peso, por exemplo, 2% em peso, com base no peso total da camada adesiva.

[00079] No caso do formador de gel, trata-se preferencialmente de um formador de gel com estrutura particulada, que em sua superfície apresenta uma alta concentração de grupos polares. Esses causam, em relação aos óleos, tensões correspondentemente altas da superfície limite que, através da aglomeração das partículas entre si, são par-cialmente compensados em relação às estruturas do gel. Em conse-quência disso, as estruturas de gel são sempre tanto mais sólidas, quanto maior é a diferença de polaridade entre os óleos e a superfície formadora da estrutura. Preferencialmente, como formador de gel, emprega-se de acordo com a invenção, dióxido de silício altamente disperso ou ácido silícico pirogênico. O tamanho das partículas oscila preferencialmente na faixa nanométrica e se encontra, por exemplo, na faixa de 400 - 1500 nm, em particular, na faixa de 500 - 1000 nm. O ácido silícico pirogênico é vendido, por exemplo, pela denominação CAB-O-SIL® e é um espessante conhecido para óleo mineral. Um outro exemplo de um formador de gel adequado é a bentonita. Também pode ser usado o carbômero de sódio conhecido como formador de gel.

[00080] O formador de gel é empregado preferencialmente em uma quantidade de 0 - 4,0% em peso, mais preferencialmente de 0,1 - 2,0% em peso, ainda mais preferencialmente de 0,5 - 2,0% em peso, com base no peso da camada adesiva.

[00081] Em uma forma de concretização particularmente preferida dos TTS de acordo com a invenção, a camada adesiva consiste em 99,5% em peso, em misturas de poli-isobutileno com diferentes pesos moleculares e polibuteno com diferentes pesos moleculares e em 0,5% em peso, de formador de gel, preferencialmente dióxido de silício altamente disperso ou ácido silícico pirogênico, com base no peso total da camada adesiva.

Camada de cobertura

[00082] A camada de cobertura dos TTS de acordo com a invenção é preferencialmente oclusiva, portanto, de fechamento. Tais camadas de cobertura podem, em forma de concretização preferida, consistir em poliolefinas, em particular, polietileno ou em poliéster, bem como poliuretanos. Também camadas, que contêm vários diferentes polímeros dispostos uns sobre os outros, podem ser empregados de forma vantajosa. Materiais adequados compreendem poliolefina, celofane, acetato de celulose, etilcelulose, copolímeros de acetato de vinila- cloreto de vinila provido de plastificantes, copolímeros de etileno- acetato de vinila, tereftalato de polietileno, nylon, polietileno, polipropi- leno, cloreto de polivinilideno, copolímeros de etileno-metacrilato, papel, que pode ser opcionalmente revestido, tecidos têxteis, filme de alumínio e metais poliméricos, materiais compósitos. Particularmente preferidos são filmes de poliéster, tais como filmes de tereftalato de polietileno. A espessura da camada posterior pode, tal como é usual no estado da técnica, importar, por exemplo, em 10 μm até 100 μm, por exemplo, cerca de 40 μm (espessura nominal). Muito particularmente preferidos são filmes compostos de PE pigmentado, PETP e alumínio.

Camada removível

[00083] Sobre a camada adesiva localiza-se, de acordo com a invenção, a camada removível, também designada "release liner". Essa camada removível é preferencialmente produzida a partir de material polimérico, que opcionalmente também pode ser metalizado. Exemplos de materiais preferencialmente empregados são poliuretanos, acetato de polivinila, cloreto de polivinilideno, polipropileno, policarbonato, poliestireno, polietileno, tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, bem como papel opcionalmente revestido na superfície com polímeros correspondentes. Preferencialmente, nesse caso, trata- se de uma camada removível revestida de um ou dos dois lados com fluorpolímero ou siliconada. Particularmente são preferidos filmes de poliéster revestidos com fluorpolímero ou siliconados comercialmente disponíveis, tais como os produtos comerciais siliconados de um lado Primeliner 100 μm e Perlasic LF 75 μm (empresa Loparex, NL e Perlen Converting AG, Suíça) ou os produtos revestidos de um lado com fluo- rpolimero, tal como, por exemplo, ScotchPak 10222 (3M Drug delivery).

Outros aspectos e formas de concretização

[00084] Uma forma de concretização particularmente preferida dos TTS de acordo com a invenção é um TTS para a administração de uma substância ativa através da pele, compreendendo: a) uma camada de cobertura, b) uma camada de substância ativa localizada sobre a ca-mada de cobertura contendo 30 - 50% em peso, de substância ativa e 50 - 70% em peso, de matriz polimérica, com base no peso total da camada de substância ativa, em que a matriz polimérica consiste essencialmente em um polímero de acrilato sem grupos hidroxila e sem grupos carboxila ou essencialmente em um copolímero de acrilato sem grupos hidroxila e sem grupos carboxila e em que a substância ativa é rivastigmina ou um sal fisiologicamente tolerável, hidrato, solvato ou derivado do mesmo; c) uma membrana localizada sobre a camada de substância ativa, que controla a liberação da rivastigmina; d) uma camada adesiva localizada sobre a membrana, consistindo em 0 - 1% em peso, de dióxido de silício e 99 - 100% em peso, de uma mistura de um polímero de poli-isobutileno com um peso molecular médio MV de cerca de 40.000 g/mol, um polímero de poli- isobutileno com um peso molecular médio MV de cerca de 400.000 g/mol, um polímero de polibuteno com um peso molecular médio MN de cerca de 2.500 g/mol e um polímero de polibuteno com um peso molecular médio MN de cerca de 6.000 g/mol; e e) uma camada removível localizada sobre a camada ade-siva.

[00085] De modo particularmente preferido, a quantidade de antio- xidante na formulação total dessa forma de concretização sem camada de cobertura e removível é inferior a 0,1% em peso, preferencialmente inferior a 0,01%.

[00086] Em uma forma de concretização particular, o TTS de acordo com a invenção não contém qualquer antioxidante selecionado do grupo consistindo em vitamina E e ésteres do mesmo, butil- hidroxitolueno e butil-hidroxianisol.

[00087] Preferencialmente, o TTS de acordo com a invenção apresenta um perfil de permeação essencialmente linear. Nesse caso, a permeação é essencialmente linear durante um período de tempo de pelo menos 24 horas, preferencialmente de pelo menos 48 horas, mais preferencialmente de pelo menos 72 horas, do modo mais preferido, pelo menos 96 horas ou pelo menos 120 horas ou pelo menos 144 horas ou pelo menos 168 horas. A permeação pode ser determinada por meio de testes de permeação em si conhecidos pelo técnico, por exemplo, por meio do teste de permeação in vitro de acordo com "OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS, Skin Absorption: in vitro method. "Test Guideline 428. Adopted 13 abril de 2004: 1-8. A expressão "essencialmente linear" significa preferencialmente, que a taxa de permeação, expressa em quantidade permeada por unidade de tempo e unidade de área não se altera significativamente durante um intervalo de tempo mais longo, de modo que o perfil de permeação apresenta essencialmente um decurso linear. Em particular, na fase inicial, contudo, pode surgir um chamado tempo de la- tência, no qual a permeação ainda não apresenta a taxa de permea- ção constante e, além disso, a taxa de permeação pode diminuir em momentos bem posteriores devido ao forte esvaziamento do sistema.

[00088] Em uma forma de concretização particular, a taxa de liberação média in vivo é entre 0,1 mg/d/cm2 e 2 mg/d/cm2, preferencialmente entre 0,2 mg/d/cm2 e 1 mg/d/cm2 e a mais preferida é pelo menos 0,3 mg/d/cm2.

[00089] Um outro aspecto da presente invenção é a disponibiliza- ção de um processo para a produção do TTS de acordo com a invenção. O processo compreende i) a preparação de um componente contendo a camada de substância ativa, contendo a camada de cobertura e a camada de substância ativa, localizada do lado da camada de cobertura, que é determinada como sendo o lado voltado para a pele; ii) a preparação de um componente contendo a camada adesiva, contendo uma camada removível e a camada adesiva localizada sobre a camada removível e opcionalmente uma membrana de controle de liberação da substância ativa; iii) a laminação sucessiva dos componentes de i) e ii), de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representam as camadas opostas mais externas.

[00090] Uma forma de concretização do processo compreende: i) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de um filme de uma composição formadora da camada de substância ativa, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão em um meio adequado, do lado da camada de cobertura, que é determinada como lado voltado para a pele e opcionalmente o revestimento com a mem-brana de controle de liberação da substância ativa; ii) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de um filme de uma composição formadora da camada adesiva, opcio-nalmente na forma de uma solução ou dispersão em um meio adequado, sobre a camada removível e iii) a laminação sucessiva dos componentes de i) e ii), de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representam as camadas opostas mais externas.

[00091] Uma outra forma de concretização do processo compreende: i) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de um filme de uma composição formadora da camada de substância ativa, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão em um meio adequado, sobre um filme removível siliconado ("intermediate liner") e o revestimento com a camada de cobertura; ii) remoção do filme removível siliconado ("intermediate li-ner") e revestimento da membrana de controle de liberação da substância ativa; iii) a aplicação e opcionalmente a subsequente secagem de um filme de uma composição formadora da camada adesiva, opcio-nalmente na forma de uma solução ou dispersão em um meio adequado, sobre a camada removível e iv) ) a laminação sucessiva dos componentes de ii) e iii), de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representam as camadas opostas mais externas.

[00092] A produção de um TTS preferido pode ser realizada, em que inicialmente os componentes para a camada de substância ativa, portanto, a substância ativa (preferencialmente rivastigmina) e o polí-mero ou copolímero formador de matriz ou uma mistura dos mesmos, são dispersos ou dissolvidos em um solvente orgânico, tal como heptano ou acetato de etila (desde que o polímero já não esteja dissolvido). Geralmente, o polímero ou copolímero formador de matriz ou uma mistura dos mesmos já está presente em um solvente. Nesse caso, de acordo com a invenção, emprega-se um polímero e/ou copolímero, que é definido tal como acima no contexto com os TTS de acordo com a invenção, portanto, um polímero e/ou copolímero sem grupos hidro- xila e sem grupos carboxila. As formas de concretização da matriz po- limérica mencionadas acima como sendo preferidas, são consideradas de forma correspondente para o processo de acordo com a invenção. Na preparação da camada de substância ativa emprega-se preferenci-almente um solvente orgânico volátil. Essa mistura é aplicada, então, como camada uniforme sobre a camada de cobertura e secada. Desde que deva ser aplicada uma membrana de controle de liberação da substância ativa, essa, depois que a camada de substância ativa está seca, pode ser aplicada sobre o lado da camada de substância ativa oposta à camada de cobertura, ao invés do "intermediate liners". Pre-ferencialmente, o componente para a camada de substância ativa é provido, para sua proteção, de um filme, preferencialmente de um filme de poliéster siliconado, também designado como "intermediate liner", o qual é aplicado do lado da camada de substância ativa oposta à camada de cobertura. Alternativamente, por exemplo, equivalente para esse fim, a mistura também pode ser inicialmente aplicada sobre o "intermediate liner" e secada, sendo que, em seguida, a camada de cobertura é aplicada do lado da camada de substância ativa oposta ao "intermediate liner". O "intermediate liner" é removido, pouco antes de juntar o componente da camada de substância ativa com o componente contendo a camada adesiva.

[00093] Opcionalmente, depois de remover o "intermediate liner", a membrana de controle também pode ser revestida, antes de efetuar a junção com a camada adesiva.

[00094] Em um estágio operacional separado, a camada adesiva é preparada, em que a mistura polimérica (dissolvida em solvente orgâ-nico) formadora do adesivo sensível à pressão, preferencialmente poli- isobutileno de diferente peso molecular médio, opcionalmente junto com o aumentador de adesividade, formador de gel e/ou o plastifican- te, é dispersa em um solvente orgânico, tal como heptano. Preferenci-almente, contudo, o adesivo sensível à pressão e o aumentador de adesividade e/ou plastificante são dissolvidos no solvente orgânico e, em seguida, o formador de gel é disperso nessa solução. Depois, essa mistura é aplicada sobre o filme removível e deixada secar. As formas de concretização da camada adesiva mencionadas como sendo preferidas são consideradas de forma correspondente para o processo de acordo com a invenção.

[00095] Em seguida, os componentes contidos nos dois estágios do processo são laminados uns com os outros e, de fato, preferencialmente de modo tal, que a camada adesiva é diretamente aplicada sobre a camada de substância ativa. Naquelas formas de concretização, nas quais é empregada uma membrana, a camada adesiva é aplicada sobre a membrana. Em seguida, do filme laminado pronto, podem ser estampados pedaços de tamanho desejado e embalados.

[00096] Nos estágios de processo individuais, os solventes orgânicos, que são necessários para levar os respectivos componentes à solução ou para dispergí-los, são removidos pelo fato de que os produtos são submetidos a aumentos de temperaturas, opcionalmente também com a aplicação de uma subpressão.

[00097] Um outro aspecto da presente invenção é representado pelo uso de um polímero ou copolímero, que não apresenta nem grupos amino nem grupos hidroxila nem grupos carboxila, em um TTS contendo rivastigmina, que é adequado para um período de tempo de aplicação de pelo menos dois ou pelo menos três dias (por exemplo, dois, três, quatro, cinco, seis ou sete dias). É da preferência ao uso de poliacrilatos, copolímeros de acrilato-acetato de vinila, poli-isobutileno e copolímeros de estireno-butadieno, tal como acima definido. De acordo com a invenção, esses polímeros ou copolímeros representam a matriz polimérica da camada de substância ativa, na qual a substân- cia ativa rivastigmina está inserida.

[00098] Um outro aspecto da presente invenção é o uso de um polímero ou copolímero, que não apresenta quaisquer grupos hidroxila livres e quaisquer grupos carboxila livres, para a estabilização de ri- vastigmina em um TTS ou para reduzir a degradação de rivastigmina em um TTS. Um outro aspecto da presente invenção é o uso de um polímero ou copolímero, que não apresenta nem grupos amino livres, nem grupos hidroxila livres, nem grupos carboxila livres, para a estabilização de rivastigmina em um TTS ou para reduzir a degradação de rivastigmina em um TTS.

[00099] No uso de acordo com a invenção, empregam-se preferen-cialmente poliacrilatos e copolímeros de poliacrilato livres de grupos amino, livres de grupos hidroxila e livres de grupos carboxila, tais como copolímeros de acrilato-acetato de vinila.

[000100] Em uma forma de concretização particularmente preferida do uso de acordo com a invenção, é usado o copolímero de acrilato- acetato de vinila Duro-Tak® 87-4098.

[000101] Em uma outra forma de concretização particularmente preferida do uso de acordo com a invenção, é usado o polímero de acrila- to Duro-Tak® 87-9088.

[000102] Um outro aspecto da presente invenção é representado pelo uso de poli-isobutileo e polibuteno como componentes exclusivos do adesivo sensível à pressão/aumentador de adesividade na camada adesiva de um TTS, que é adequado para um período de tempo de aplicação de pelo menos ou pelo menos três dias. Poli-isobutileno e polibuteno, nesse caso, de acordo com os aspectos acima da presente invenção, estão presentes preferencialmente cada um como misturas de diferentes pesos moleculares médios.

[000103] Um outro aspecto da presente invenção é a disponibiliza- ção dos TTS de acordo com a invenção para o tratamento do mal de Alzheimer e Parkinson. O TTS de acordo com a invenção é produzido, nesse caso, preferencialmente para um período de tempo de aplicação de pelo menos ou pelo menos três dias. Períodos de tempo de aplicação mais longos são igualmente possíveis.

[000104] A seguir, formas de concretização preferidas do TTS de acordo com a invenção são descritas com base em exemplos experimentais e suas propriedades são determinadas com respeito à estabilidade.

Esclarecimentos das figuras 1-7:

[000105] A seguir, os parâmetros "n" designam o número das repetições das medições efetuadas, as quais levam aos resultados médios.

[000106] Figura 1: Corte transversal esquemático de um TTS rivas- tigmina com membrana (não de acordo com a escala).

[000107] Figura 2: Diagrama com respeito ao fluxo frio máximo (cold flow) das camadas de substância ativa depois de armazenamento de 9 semanas a 25oC/60oC de umidade relativa do ar e 40oC/75% de umidade relativa do ar (n = 2).

[000108] Figura 3: Diagrama com respeito à força adesiva das camadas adesivas preparadas de acordo com os exemplos (n = 3).

[000109] Figura 4: Perfil de permeação in vitro de rivastigmina de Exelon® (n = 6)

[000110] Figura 5: Perfis de permeação in vitro de rivastigmina de laminados em camada dupla com e sem membrana (n = 4).

[000111] Figura 6: Perfis de permeação in vitro de rivastigmina de laminados em camada dupla com camadas adesivas à base de um adesivo de poliacrilato (n = 4).

[000112] Figura 7: Perfis de permeação in vitro de rivastigmina de laminados em camada dupla com diferentes membranas e camadas adesivas em comparação com Exelon® (n > 4).

[000113] Figura 8: Perfis de permeação in vitro de rivastigmina de laminados em camada dupla com diferentes membranas (n > 4).Figura 9: Perfil de liberação in vitro de rivastigmina de lami-nados em camada dupla com diferentes membranas (n > 4).

Exemplos

[000114] Os components usados nos exemplos de formulação a seguir podem ser descritos em mais detalhes abaixo: Tabela 1: Sumário dos components dos exemplos de formulação

Exemplo 1 Preparação de diversas formulações de camada de substância ativa

[000115] Foram preparadas três diferentes formulações de camada de substância ativa, que continham base de rivastigmina. Uma visão geral dos componentes das diferentes formulações é mostrada na tabela 2.Tabela 2: Camadas de substância ativa usadas

[000116] Na figura 2 são mostrados os resultados para a estabilidade física (cold flow) das formulações de reservatório acima citadas. A formulação com DT® 87-9088 (01RIDTDS) mostra, após armazenamento de 9 semanas, o menor cold flow e portanto, é particularmente adequada como formador de matriz para a camada de substância ativa.

Exemplo 2

[000117] Foram preparadas seis diferentes formulações de camada adesiva. Uma visão geral dos componentes das diferentes formulações é mostrada na tabela 3. Tabela 3: Camadas adesivas usadas

[000118] Na figura 3 são ilustrados os resultados de medições da força adesiva das camadas adesivas preparadas. Disto resulta, que através da adição de Indopol® ao adesivo Oppanol®, a força adesiva melhora consideravelmente, comparada com o uso de parafina. Além disso, a força adesiva pode aumentar ainda através da seleção espe-cífica dos pesos moleculares dos polímeros empregados e ser contro-lada.

[000119] Finalmente, foram preparadas seis diferentes lotes de for- mulações TTS. Uma visão geral da composição de diferentes lotes é apresentada na tabela 4. Tabela 4: Lotes usados:

Processo de preparação 1. Preparação da camada de substância ativa

[000120] O adesivo acrilato foi previamente introduzido e a rivastig- mina e acetato de etila foram acrescentados por pesagem. Em seguida, os componentes foram misturados em suficiente acetato de etila por meio de um agitador, de modo que se forma uma massa de revestimento homogênea, espalhável.

[000121] A massa de revestimento homogênea foi aplicada sobre um filme siliconado ("intermediate liner") como filme fino. O filme matriz foi secado a 60oC/20 minutos e 80oC/5 minutos e, em seguida, revestido com uma camada de cobertura de PET.

[000122] Em seguida, o "intermediate liner" foi removido e a membrana de controle foi revestida.

2. Preparação da camada adesiva e do laminado total

[000123] Os adesivos de poli-isobutileno foram pesados juntos e mis-turados. Em seguida, sob agitação, acrescentou-se heptano e Cab-O- Sil® e agitou-se por tanto tempo, até a massa ficar homogênea.

[000124] A massa foi aplicada sobre uma camada removível ("release liner") como filme fino e, em seguida, os solventes foram removidos a 60oC/20 minutos e 80oC/5 minutos. Depois da secagem, o laminado é revestido com a camada de substância ativa. Do laminado obtido foram estampados emplastros de tamanho adequado.

3. Teste de permeação de pele de camundongo in vitro

[000125] Com os lotes da tabela 4 e o produto comercial Exelon® TDS, uma formulação de um dia, foram realizados testes de permea- ção de pele de camundongo in vitro.

[000126] Os resultados dos mesmos testes são mostrados nas figuras 4 a 7. A figura 4 mostra o perfil de permeação de rivastigmina do Exelon® TDS comercialmente disponível. Através do curso da curva na figura 4, é evidente que a taxa de liberação de rivastigmina já diminui nitidamente depois de 24 horas. Esse sistema não garante, portanto, qualquer liberação contínua e uniforme de substância ativa durante um período de tempo de aplicação de mais de 24 horas.

[000127] Da figura 5 é evidente, que somente através da membrana intermediária é possível uma liberação contínua e uniforme de substância ativa.

[000128] As preparações de formulações 009/010RIDTDS Celgard® 2400 e 009/010RIDTDS Solupor® 10P05A, que contêm poliacrilato como formador de matriz para a camada adesiva, apresentaram sur-preendentemente uma cinética similar em comparação com Exelon® TDS (compare as figuras 4 e 6). Isso mostra que os polímeros do grupo dos poliacrilatos e seus copolímeros não são adequados como formadores de matriz para a camada adesiva, visto que eles, mesmo na membrana intermediária, não garantem qualquer controle suficiente da liberação de substância ativa durante o tempo de aplicação de vários dias.

[000129] Das figuras 5 e 7 verifica-se, que através da combinação de uma membrana de controle de liberação de substância ativa e de uma camada adesiva à base de uma mistura de poli-isobutileno/polibuteno é possível um controle da liberação de fármaco durante um intervalo de tempo de vários dias.

[000130] A figura 8 mostra, que com as duas formulações "C008RIDTDS" e "070/071RIDTDS CoTran 9720" obtém-se um perfil de permeação linear uniforme durante sete dias.

[000131] Portanto, essas formulações são também particularmente adequadas como emplastro de 5 dias, como emplastro de 6 dias e como emplastro de 7 dias. A formulação "C008RIDTDS" é proveniente de um lote clínico e tem a mesma composição da formulação I descrita no exemplo 4 (060/062RIDTDS_Cotran9719).

4. Liberação in vitro

[000132] A liberação in vitro foi determinada com o "Disk assembly Method" de acordo com Ph. Eur. 5.0<2.9.4>.

[000133] A figura 9 mostra, que as duas formulações "C00RIDTDS" e "070/071 RIDTDS CoTrans 9720" mostram uma liberação uniforme da substância ativa durante pelo menos sete dias.

Exemplo 4: Teste de estabilidade

[000134] De acordo com o processo indicado acima, foram prepara- das mais duas outras formulações: Tabela 5

[000135] Os TTS estampados foram lacrados em sacos de filme de alumínio laminado e cada um foi armazenado pelo menos durante um mês a 25oC e 60% de umidade relativa do ar, respectivamente, a 40oC e 75% de umidade relativa do ar. Em seguida, o teor de impurezas op-cionalmente formadas como consequência da decomposição da rivas- tigmina foi determinado por meio de HPLC e absorção UV.

[000136] Os TTS de acordo com a invenção mostraram uma excelente estabilidade durante vários meses. Depois do armazenamento, foram detectadas apenas quantidades muito pequenas de impure- zas/produtos de decomposição, embora a camada de substância ativa não continha quaisquer antioxidantes. Isso foi obtido através do emprego de uma matriz polimérica sem grupos hidroxila e sem grupos carboxila.

[000137] Os resultados estão resumidos na tabela 6:

Claims (11)

1. Sistema terapêutico transdérmico para administração de uma substância ativa através da pele, caracterizado pelo fato de que compreende as camadas dispostas umas às outras na seguinte ordem: (a) uma camada de cobertura; (b) uma camada de substância ativa compreendendo a matriz polimérica contendo a substância ativa; (c) uma membrana que controla a liberação da substância ativa; (d) uma camada adesiva compreendendo um adesivo sen-sível à pressão; e (e) uma camada removível; sendo que a substância ativa é rivastigmina, ou um sal fisio- logicamente tolerável, hidrato, solvato ou derivado do mesmo, e sendo que o(s) polímero(s) da matriz polimérica não con- tém(contêm) quaisquer grupos hidroxila livres e grupos carboxila livres; e sendo que a camada de substância ativa não contém quaisquer grupos hidroxila livres e grupos carboxila livres.

2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a rei-vindicação 1, caracterizado pelo fato de que não contém qualquer an- tioxidante selecionado do grupo consistindo em tocoferóis, butil- hidroxianisol e butil-hidroxitolueno.

3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que não contém qualquer antioxidante.

4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o adesivo sensível à pressão contém um poli-isobutileno ou uma mistura de vários poli-isobutilenos.

5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o adesivo sensível à pressão consiste em pelo menos dois poli- isobutilenos com diferentes pesos moleculares médios e pelo menos dois polibutenos com diferentes pesos moleculares médios.

6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica da camada de substância ativa compreende pelo menos um polímero e/ou copolímero sem grupos hidroxila livres e sem grupos carboxila livres, selecionado do grupo consistindo em poliacrila- tos, copolímeros de acrilato-acetato de vinila, poli-isobutileno, copolí- meros de estireno-butadieno e misturas dos mesmos.

7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o TTS, durante um período de tempo de pelo menos 48 horas, apresenta um perfil de permeação essencialmente linear da substância ativa.

8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com qual-quer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a membrana de controle de liberação da substância ativa consiste es-sencialmente em polietileno.

9. Sistema terapêutico transdérmico para administração de uma substância ativa através da pele, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) uma camada de cobertura, (b) uma camada de substância ativa localizada sobre a ca-mada de cobertura contendo de 30 a 50% em peso, de substância ativa e de 50 a 70% em peso, de matriz polimérica, com base no peso total da camada de substância ativa, em que a matriz polimérica consiste essencialmente em um polímero de acrilato sem grupos hidroxila livres e sem grupos carboxila livres ou essencialmente em um copolí- mero de acrilato sem grupos hidroxila livres e sem grupos carboxila livres e em que a substância ativa é rivastigmina ou um sal fisiologi- camente tolerável, hidrato, solvato ou derivado do mesmo; (c) uma membrana localizada sobre a camada de substância ativa, que controla a liberação da rivastigmina; (d) uma camada adesiva localizada sobre a membrana, consistindo em 0 a 1% em peso, de dióxido de silício, e 99 a 100% em peso, de uma mistura de um polímero de poli-isobutileno com um peso molecular médio MV de cerca de 40.000 g/mol, um polímero de poli- isobutileno com um peso molecular médio MV de cerca de 400.000 g/mol, um polímero de polibuteno com um peso molecular médio MN de cerca de 2.500 g/mol, e um polímero de polibuteno com um peso molecular médio MN de cerca de 6.000 g/mol; e (e) uma camada removível localizada sobre a camada adesiva.

10. Processo para produção de um sistema transdérmico, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) preparar um componente contendo a camada de subs-tância ativa, contendo a camada de cobertura e a camada de substância ativa, localizada do lado da camada de cobertura, que é determinada como sendo o lado voltado para a pele; (ii) preparar um componente contendo a camada adesiva, contendo a camada removível e a camada adesiva localizada sobre a camada removível e opcionalmente uma membrana de controle de li-beração da substância ativa; e (iii) laminar sucessivamente os componentes (i) e (ii) de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representem as camadas opostas mais externas.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que compreende: (i) aplicar e opcionalmente secar subsequentemente um filme de uma composição formadora da camada de substância ativa, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão em um meio adequado, do lado da camada de cobertura, que é determinada como lado voltado para a pele e opcionalmente o revestimento com a mem-brana de controle de liberação da substância ativa; (ii) aplicar e opcionalmente secar subsequentemente um filme de uma composição formadora da camada adesiva, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão em um meio adequado, sobre a camada removível e (iii) laminar sucessivamente os componentes (i) e (ii) de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representam as camadas opostas mais externas ou (i) aplicar e opcionalmente secar subsequentemente um filme de uma composição formadora da camada de substância ativa, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão em um meio adequado, sobre um filme removível siliconado ou revestido com fluor- polímero ("intermediate liner") e o revestimento com a camada de co-bertura; (ii) remover o filme removível siliconado ("intermediate liner") e revestir a membrana de controle de liberação da substância ativa; (iii) aplicar e opcionalmente secar subsequentemente um filme de uma composição formadora da camada adesiva, opcionalmente na forma de uma solução ou dispersão em um meio adequado, sobre a camada removível; e (iv) laminar sucessivamente os componentes (ii) e (iii) de modo que a camada de cobertura e a removível, no corte transversal do TTS pronto, representem as camadas opostas mais externas.

Images