KR101842309B1 - 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 서로에 대해서
a) 커버층;
b) 활성물질을 함유하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 활성물질층;
c) 하나 또는 그 이상의 폴리이소부틸렌 및 하나 또는 그 이상의 폴리부텐의 혼합물로 구성되는 접촉 접착제를 포함하는 접착층; 및
d) 풀-오프층의 순서로 배열된 층들을 포함하며,
적어도 3일의 적용 기간에 적합한, 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템에 관한 것이다.

Description

활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템{TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM FOR ADMINISTERING AN ACTIVE SUBSTANCE}
본 발명의 목적은 며칠간의 치료학적 적용기간 동안 적합한 활성물질, 바람직하게는 리바스티그민, 그의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체의 경피 투여를 위한 시스템이다.
리바스티그민(rivastigmine)은 하기 화학식 I의 페닐카바메이트 (S)-N-에틸-3-[(1-디메틸아미노)에틸]-N-메틸-페닐-카바메이트이다:
Figure 112013055242433-pct00001
화학식 I
이것은 중추신경계에 작용하는 콜린에스테라제 억제제이며, 따라서 알츠하이머병 및 파킨슨 치매의 치료를 위한 활성물질이다.
리바스티그민은 유리 염기로뿐만 아니라 산부가염, 수화물, 용매화물로서, 또는 또 다른 유도체로 존재할 수 있다. 이들 유도체는 다른 식으로 기술되지 않는 한, 본 발명에서 명칭 "리바스티그민"에 포함된다.
리바스티그민을 투여하는데 바람직한 형태는 경피용 치료학적 시스템, 즉 경피용 패치를 이용한 경피 투여이다. 전형적으로, 경피용 패치는 송달될 활성물질을 함유하는 작은 자체-접착성 붕대 (self-adherent bandage)이다. 이들 붕대는 다양한 형태 및 크기를 가질 수 있다. 가장 간단한 타입은 담체 (커버층) 상에 활성물질 스톡 (stock)을 포함하는 접착성 모놀리스이다. 이 활성물질 스톡은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 압력-민감성 접착제 또는 접촉 접착제 내에 활성물질의 활성물질층의 형태로 형성되며, 피부 영역과 접촉함으로써 활성물질이 경피 확산에 의해서 환자의 체내로 송달된다.
더 복잡한 패치는 활성물질 스톡을 갖는 다수의 라미네이트 또는 패치이며, 여기에서는 추가의 접착층이 활성물질층과 피부 사이에 배열될 수 있다.
리바스티그민이 경피용 패치에 의한 투여의 한가지 형태는 리바스티그민의 기본 특허인 GB 2203040에 이미 기술되었다. 여기에 기술된 경피용 패치는 커버층 및 활성물질층을 형성하는 층으로 구성된다. 활성물질 리바스티그민 이외에 친수성 폴리머, 비-팽윤성 아크릴레이트 폴리머, 및 가소제가 활성물질층 내에 함유된다.
GB 2203040의 공개 후에, 활성물질로서 리바스티그민을 함유하는 추가의 경피용 치료학적 시스템 (TTS)이 개발되고 기술되었다. WO 02/03969에는 활성물질-함유 매트릭스 층이 추가로 피부 침투를 증가시키기 위한 고분산성 실리카를 함유하는 TTS가 기술되어 있다.
특허출원 WO 2008/021113 및 EP 2 016 939에는 7일까지의 기간에 걸쳐서 상이한 활성물질들의 투여를 보장하도록 하는 더 복잡한 구조를 갖는 패치가 기술되어 있다. 이들 패치는 활성물질을 함유하는 층과 접착층 사이에 추가로 활성물질의 송달을 조절하는 막을 함유한다. 그러나, 활성물질층 내에 다가 알콜이 함유되기 때문에, 패치의 활성물질층에는 유리 하이드록실 그룹이 존재한다.
DE 199 18 106에서 활성물질층은 수분-흡수능뿐만 아니라 습기에 대한 산성 폴리아크릴릭 접촉 접착제의 내성을 증가시키도록 카복실 그룹의 규정된 함량을 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산을 갖는 자체-접착성 폴리머를 함유한다.
WO 2007/064407　A1은 접착제 특성, 내성, 및 리바스티그민 치료법에서의 안정성의 관점에서 개선을 달성하는 실리콘계 접착제 층을 갖는 TTS를 기술하였다. WO　2007/064407　A1에 따르면, 저장층이 항산화제를 함유하는 것이 특히 바람직하다 (7페이지, 4번째 단락). 따라서, 실시예에서의 모든 제제는 항산화제 비타민 E를 함유한다. 여기에서 사용된 듀로택 (Durotak®) 387-2353은 카복실 그룹을 갖는 폴리아크릴레이트이다. WO 2007/064407　A1에 따르면, 저장층은 또한 침투 증진제로서 예를 들어, 글리세린, 지방산 등과 같은 다양한 물질을 함유하는 것으로 되어 있다 (7 페이지, 5번째 단락). 이들 물질은 종종, 유리 하이드록실 또는 카복실 그룹을 함유하며, 따라서 이들이 저장층의 폴리머 매트릭스 내에 존재한다. WO 2007/064407　A1은 리바스티그민의 안정성에 대해 특별하게 대처하지 않았다. 특히, WO 2007/064407　A1은 리바스티그민의 분해를 방지하기 위해서 저장층의 폴리머 매트릭스를 위한 특정의 폴리머를 선택하도록 교시하지 않았다.
US　2008/0044461　A1은 도네페질을 갖는 TTS 제제를 기술하였다 (참조: 실시예). 리바스티그민도 또한 언급되어 있다 (특허청구범위 제7항). US　2008/0044461　A1은 폴리머 매트릭스를 갖는 어떤 활성물질층도 기술하지 않았다. 오히려, 방출은 활성물질이 매립되어 있는 폴리머 골격 (소위 매트릭스 패치)을 통해서가 아니라 막 (소위 막 패치)을 통해서 조절된다. 게다가 저장층이 겔-형성제 및 침투 증진제를 함유하는 것이 US　2008/0044461　A1의 필수적인 특징이다 (참조: 특허청구범위 제1항). 알콜이 침투 증진제로 사용된다 (참조: [0053]). 셀룰로즈 폴리머가 겔-형성제로 사용된다 (참조: [0055]). 따라서, 침투 증진제 및 겔-형성제는 둘 다 저장층에서 TTS 내에 존재하는 유리 하이드록실 그룹을 갖는 화합물이다.
US 2007/0259028 A1은 도네페질을 갖는 TTS 제제를 기술하였다 (참조: 실시예). 리바스티그민도 또한 언급되어 있다 (특허청구범위 제3항). 저장층이 다가 알콜, 예를 들어, 글리세린을 함유하는 것이 US 2007/0259028 A1의 필수적인 특징이다. 즉, US 2007/0259028 A1에 따르면 유리 하이드록실 그룹이 불가피하게 저장층의 폴리머 매트릭스 내에 존재한다.
US　2004/0086552　A1은 매우 긴 목록으로부터 선택될 수 있는 활성물질을 갖는 TTS 제제를 기술하였다 (참조: [0070] 내지 [0095]). 매트릭스 패치 및 "막 패치" 둘 다가 기술되어 있다 (참조: 각각 [0057] 및 [0058]). 매트릭스 패치의 경우에, US　2004/0086552　A1은 활성물질을 안정화시키기 위해서 매트릭스를 위한 특정의 폴리머를 선택하도록 교시하지 않았다.
US　6,689,379 B1은 특별한 접착층을 갖는 TTS 제제를 기술하였다. 또한, 리바스티그민은 가능한 활성물질로 언급되어 있다. 바람직하게는, 활성물질층은 하이드록실 그룹을 갖는 화합물을 함유하는 것으로 되어 있다 (참조: 특허청구범위 제10항). US　6,689,379 B1은 리바스티그민의 분해를 방지하기 위해서 저장층의 폴리머 매트릭스를 위한 특정의 폴리머를 선택하도록 교시하지 않았다.
그러나, 특허 EP 1 047 409는 TTS에 의한 리바스티그민의 투여의 일반적인 문제를 보고하였다. 특히, 산소의 존재 하에서 활성물질은 분해에 민감한 것으로 밝혀졌다. GB 2203040에 기술된 경피용 조성물에서, 리바스티그민은 활성물질 주위에 밀폐된 폴리머 매트릭스가 형성되고, 조성물이 기밀 포장됨에도 불구하고 또한 EP　1　047 409에 기술된 바에 따라 분해한다. EP 1 047 409에서, 리바스티그민의 낮은 안정성의 문제는 항산화제를 약제학적 조성물에 첨가하여 해결된다.
현재까지, 리바스티그민을 함유하는 상업적으로 획득될 수 있는 TTS는 단지 24시간에 걸친 연속 투여를 허용한다. 본 발명의 한가지 목적은 연장된 시간 간격에 걸쳐서 방출을 조절하는 것이다. 장기간에 걸친 리바스티그민의 경피 투여의 경우에는 (1) 활성물질 리바스티그민의 충분한 화학적 안정성이 보장되고, (2) 시스템의 충분한 물리적 안정성 (특히, 저온 유동성 (cold flow)의 관점에서)이 보장되며, (3) 시스템이 적용 기간에 걸쳐서 충분한 부착성을 갖는 것이 보증되어야 한다.
본 발명의 추가의 목적은 며칠간의 치료학적 적용 기간 동안 적합한, 경피 투여를 위한 리바스티그민을 함유하는 치료학적 조성물을 찾는 것이다.
발명의 요약
경피용 패치 내의 리바스티그민은 활성물질층의 폴리머 매트릭스가 임의의 유리 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹을 함유하지 않는다면 충분하게 안정한 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 특히, 폴리머 매트릭스를 위한 특별한 폴리머를 선택함으로써 리바스티그민의 분해를 각각 방지하거나 최소화시키는 것을 기본으로 한다.
따라서, 본 발명은 리바스티그민을 함유하는 충분히 안정한 TTS 및 그의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 관점은
a) 커버층;
b) 활성물질-함유 폴리머 매트릭스를 포함하는, 커버층 상의 활성물질층;
c) 리바스티그민의 방출을 조절하는 활성물질층 상의 막;
d) 접촉 접착제를 포함하는, 막 상의 접착층; 및
e) 접착층 상의 풀-오프(pull-off)층을 포함하며,
여기에서 활성물질층의 폴리머(들)는 임의의 유리 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹을 함유하지 않는, 며칠간의 적용 기간 동안 리바스티그민을 투여하기 위한 TTS이다.
게다가, 본 발명은 리바스티그민을 함유하는 TTS 내에서 임의의 유리 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹을 없는 폴리머 또는 코폴리머의 용도, 및 알츠하이머병 및 파킨슨 치매의 치료를 위한 TTS를 제공한다.
WO 2008/021113에는 비록 접착성 물질 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 및 실리콘계 접착제가 동등하게 적합한 것으로 기술되어 있지만, 현재는 폴리이소부틸렌이 접착층 내의 접착 접촉제로서 더 적합하고, 이 접착제의 특성은 점착부여제 (tackifier)로서 폴리부텐을 첨가함으로써 더 개선된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 활성물질을 함유하며, 개선된 접착 특성을 갖는 TTS, 및 그의 제조 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 두 번째 관점은 서로에 대해서
a) 커버층;
b) 활성물질을 함유하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 활성물질층;
c) (1) 폴리이소부틸렌 또는 몇 개의 폴리이소부틸렌의 혼합물로 구성된 접촉 접착제, 및 (2) 폴리부텐 또는 몇 개의 폴리부텐의 혼합물로 구성된 접착 증진제를 포함하는 접착층; 및
d) 풀-오프층의 순서로 배열된 층들을 포함하며, 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템이다.
본 발명의 세 번째 관점은 적어도 2일 (예를 들어, 2 또는 3일)의 기간에 걸쳐서 리바스티그민을 투여하기 위한 것으로 커버층, 리바스티그민을 함유하는 활성물질층, 상기 두 번째 관점에 따라 개선된 접착층, 및 풀-오프층을 포함하며, 활성물질층과 접착층 사이에 리바스티그민의 방출을 조절하는 막이 존재하는, 피부를 통해서 리바스티그민을 투여하기 위한 TTS이다. 따라서, 본 발명의 세 번째 관점은 서로에 대해서
a) 커버층;
b) 활성물질-함유 폴리머 매트릭스를 포함하는 활성물질층;
c) 리바스티그민의 방출을 조절하는 막;
d) (1) 폴리이소부틸렌 또는 몇 개의 폴리이소부틸렌의 혼합물로 구성된 접촉 접착제, 및 (2) 폴리부텐 또는 몇 개의 폴리부텐의 혼합물로 구성된 접착 증진제를 포함하는 접착층; 및
e) 풀-오프층의 순서로 배열된 층들을 포함하며, 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템이다.
본 발명의 네 번째 관점은 커버층, 리바스티그민을 함유하는 활성물질층, 상기 두 번째 관점에 따라 개선된 접착층, 및 풀-오프층을 포함하며, 활성물질층이 유리 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹을 갖지 않는, 피부를 통해서 리바스티그민을 투여하기 위한 TTS이다. 따라서, 본 발명의 네 번째 관점은 서로에 대해서
a) 커버층;
b) 활성물질을 함유하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 활성물질층;
c) (1) 폴리이소부틸렌 또는 몇 개의 폴리이소부틸렌의 혼합물로 구성된 접촉 접착제, 및 (2) 폴리부텐 또는 몇 개의 폴리부텐의 혼합물로 구성된 접착 증진제를 포함하는 접착층; 및
d) 풀-오프층의 순서로 배열된 층들을 포함하며,
여기에서 활성물질층의 폴리머(들)가 임의의 유리 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹을 함유하지 않는, 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템이다.
본 발명의 다섯 번째 관점은 커버층, 리바스티그민을 함유하는 활성물질층, 본 발명에 따르는 개선된 접착층, 및 풀-오프층을 포함하며, 적어도 활성물질층, 그러나 바람직하게는 전체 TTS가 항산화제를 갖지 않는, 피부를 통해서 리바스티그민을 투여하기 위한 TTS이다. 따라서, 본 발명의 다섯 번째 관점은 서로에 대해서
a) 커버층;
b) 활성물질을 함유하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 활성물질층;
c) (1) 폴리이소부틸렌 또는 몇 개의 폴리이소부틸렌의 혼합물로 구성된 접촉 접착제, 및 (2) 폴리부텐 또는 몇 개의 폴리부텐의 혼합물로 구성된 접착 증진제를 포함하는 접착층; 및
d) 풀-오프층의 순서로 배열된 층들을 포함하며,
여기에서 적어도 활성물질층, 바람직하게는 전체 TTS가 항산화제를 갖지 않는, 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템이다.
본 발명의 상기 언급된 다양한 관점은 서로 임의로 조합될 수 있다. 본 발명의 의미에서 활성물질은 리바스티그민 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체이다.
발명의 상세한 설명
정의
본 발명의 의미에서 "항산화제"는 산화과정을 감속시키고, 억제하고, 붕괴시키고/시키거나 지연시키는 약제학적으로 허용되는 화합물 또는 조성물이다. 특히, 항산화제에는 다음의 물질들이 포함된다: 토코페롤 및 그의 에스테르, 호마유의 세사몰 (Sesamol), 벤조인의 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아약 수지 및 -구아야레트산 (NDGA), 갈레이트 (메틸, 에틸, 프로필, 아밀, 부틸, 라우릴 a.o. 갈레이트), 부틸화 하이드록시아니솔 (BHT, 또한 부틸-p-크레졸로 불림); 아스코르빈산 및 그의 염 및 에스테르 (예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트), 에리토르빈산 (이소-아스코르빈산) 및 그의 염 및 에스테르, 모노티오글리세롤, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 칼륨 메타비설파이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로피온산.
용어 "토코페롤"은 또한 토코페롤 에스테르를 포함한다. 공지의 토코페롤은 α-토코페롤이다. 용어 "α-토코페롤"은 α-토코페롤의 에스테르 (예를 들어, α-토코페롤 아세테이트)를 포함한다.
"폴리머 매트릭스"는 폴리머 또는 폴리머의 혼합물을 포함하는 삼차원 구조를 갖는 고체 또는 반고체 조성물이다. 폴리머 매트릭스는 또한, 삼차원 골격 구조가 일반적으로 폴리머 또는 폴리머의 혼합물에 의해서 제공되기 때문에 폴리머 골격으로도 칭한다. 다른 물질, 예를 들어, 활성물질이 폴리머 매트릭스 내에 매립될 수 있다. 바람직하게는, 활성물질은 폴리머 매트릭스 내에 균일하게 분포된다.
이하에서는 본 발명에 따르는 TTS의 특징이 더 상세하게 기술되며, 다른 식으로 명백하게 기술되지 않는 한, 개별적인 특징에 대한 각각의 설명은 본 발명의 전술한 관점 모두를 나타낸다.
게다가, 본 발명의 전술한 관점들은 추가의 바람직한 구체예로 임의로 조합될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 바람직한 TTS에서 활성물질층은 토코페롤을 함유하지 않으며, 상기 활성물질층의 폴리머 매트릭스의 폴리머(들)는 하이드록실 그룹도 카복실 그룹도 함유하지 않는다. 추가로, 이 구체예에서 리바스티그민의 방출을 조절하는 막이 바람직하게는 활성물질층과 접착층 사이에 존재하고, TTS는 적어도 2일, 적어도 3일 또는 적어도 4일, 예를 들어, 2 내지 7일, 3 내지 6일, 또는 4 내지 5일의 적용 기간 동안 적합하다.
본 발명에 따르는 TTS에서, 활성물질 리바스티그민은 충분히 안정하다. "충분히 안정"하다는 것은 전체적으로 40℃ 및 75% 상대 공기습도에서 1 개월 저장한 후에 활성물질의 불순물이 제제 내의 활성물질의 바람직한 함량을 기준으로 1중량% 이하, 바람직하게는 0.5중량% 이하인 것을 의미한다. 제제 내의 활성물질의 불순물은 활성물질 리바스티그민의 분해 생성물 및 제제 내에 활성물질과 함께 도입된 불순물 (예를 들어, 활성물질의 제조로부터 유래하는 중간체 생성물의 흔적량)이다.
불순물의 안정성 및 양은 각각 실시예 4에 기술된 바와 같이 결정될 수 있다. 바람직하게는, 40℃ 및 75% 상대 공기습도에서 3 개월 저장 후의 분해 생성물/불순물의 총 함량은 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.6 중량% 미만이다. 또한, 40℃ 및 75% 상대 공기습도에서 6 개월 저장 후의 분해 생성물/불순물의 총 함량이 1 중량% 미만인 것이 바람직하다. 또한, 25℃ 및 60% 상대 공기습도에서 1 개월 저장 후의 불순물의 총 함량이 0.25 중량% 미만인 것이 바람직하다. 더 나아가, 25℃ 및 60% 상대 공기습도에서 3 및 6 개월 저장 후의 불순물의 총 함량이 0.5 중량% 미만인 것이 바람직하다. 불순물의 "중량%"에 대한 정보는 항상 다른 식으로 명시되지 않는 한, 제제 내의 활성물질의 원하는 함량과 관련한 것이다.
본 발명에 따르는 TTS의 적용 기간은 바람직하게는 적어도 2 또는 적어도 3일이다. 특별한 구체예에서, 본 발명에 따르는 TTS는 2 내지 4, 2 내지 5, 2 내지 6, 2 내지 7, 또는 3 내지 8일의 적용 기간에 적합하다.
바람직하게는, 활성물질층, 더욱 바람직하게는 전체 TTS는 토코페롤을 갖지 않는다. 추가의 구체예에서, 활성물질층, 바람직하게는 전체 TTS는 토코페롤을 갖지 않고 부틸화 하이드록시아니솔 (BHT, 또한 부틸-p-크레졸로 불림)을 갖지 않는다. 추가의 구체예에서, 활성물질층, 바람직하게는 전체 TTS는 토코페롤을 갖지 않고, 부틸화 하이드록시아니솔도 갖지 않고, 부틸화 하이드록시톨루엔도 갖지 않는다. 특별한 구체예에서, 활성물질층, 바람직하게는 전체 TTS는 다음의 항산화제 중의 어떤 것도 갖지 않는다: 토코페롤 및 그의 에스테르, 호마유의 세사몰, 벤조인의 코니페릴 벤조에이트, 노르디하이드로구아약 수지 및 -구아야레트산 (NDGA), 갈레이트 (메틸, 에틸, 프로필, 아밀, 부틸, 라우릴 a.o. 갈레이트), 부틸화 하이드록시아니솔 (BHT, 또한 부틸-p-크레졸로 불림); 아스코르빈산 및 그의 염, 아스코르빌 팔미테이트, 에리토르빈산 (이소-아스코르빈산) 및 그의 염, 모노티오글리세롤, 나트륨 포름알데히드 설폭실레이트, 나트륨 메타비설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 설파이트, 칼륨 메타비설파이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 프로피온산. 특별한 구체예에서, 활성물질층, 더욱 바람직하게는 전체 TTS는 항산화제를 전혀 갖지 않는다.
그러나, 항산화제가 TTS의 작용 모드에 부정적으로 영향을 미치지 않는 한, 항산화제가 본 발명의 TTS 내에 존재할 수 있다는 것은 틀림없이 가능하다. 여기에서, 본 발명의 한가지 관점에 따라 리바스티그민을 안정화시키기 위해서는 항산화제가 필수적이지 않음을 주목하여야 한다. 그러나, 항산화제는 또한, 본 발명에 따르는 TTS에서 다른 목적을 위해서 사용될 수도 있다. 따라서, 바람직하지는 않지만, 본 발명에 따르는 TTS는 항산화제, 예를 들어, α-토코페롤 및 그의 에스테르와 같은 토코페롤, 부틸화 하이드록시톨루엔 및 부틸화 하이드록시아니솔을 함유할 수 있다.
본 발명의 TTS 내의 항산화제의 총량은 전형적으로 각각 전체 제제 (커버층 및 풀-오프층이 없는)의 중량을 기준으로 하여 1 중량% 미만 또는 0.1 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 0.05 중량% 미만, 가장 바람직하게는 0.01 중량% 미만이다.
TTS 의 구조
본 발명에 따르는 TTS의 구조는 몇 개의 층을 포함한다. 커버층은 사용시에 피부로부터 반대 쪽에 있는 TTS의 말단 상에 존재한다. 활성물질층은 사용시에 인간 피부에 면하는 커버층의 측면에 존재한다. 게다가, 접착층은 사용시에 인간 피부에 면하는 활성물질층의 측면에 존재한다. TTS를 사용하기 전에 풀-오프층은 사용시에 인간 피부에 면하는 접착층의 측면에 존재하며, 이것은 TTS를 사용하기 전에 제거된다. 바람직하게는, 활성물질의 방출을 조절하는 막이 활성물질층과 접착층 사이에 존재한다.
본 발명에 따르는 TTS의 면적은 특별하게 제한되지 않는다. 전형적으로, 면적은 약 5-40 ㎠이지만, 충분히 더 크거나 작을 수 있다.
한가지 구체예에서, 본 발명에 따르는 TTS의 커버층의 면적은 적어도 활성물질층 또는 접착층의 면적에 상응한다. 그러나, 이것이 활성물질층을 완전히 덮을 뿐만 아니라 활성물질층의 가장자리 너머까지 연장하도록, 이것은 또한 활성물질층의 면적보다 더 클 수도 있다. 그러나, 이러한 구체예에서 활성물질층의 면적은 커버층의 면적과 동등하여야 하거나, 피부에 면하는 커버층의 측면은 사용시에 피부에 면하는 TTS의 전체 표면이 피부에 부착하는 것을 보장하도록 하기 위해서 추가의 접착층을 가져야 한다. 다른 구체예에서, 커버층은 활성물질의 층 및/또는 접착층의 면적보다 다소 작다.
활성물질층
본 발명에 따르는 TTS의 활성물질층은 폴리머 매트릭스 내에 매립된 활성물질, 바람직하게는 리바스티그민을 함유한다. 본 발명의 첫 번째 관점에 따르면, 폴리머 매트릭스는 실질적으로, 유리 하이드록실 그룹 또는 유리 카복실 그룹을 함유하는 폴리머 또는 코폴리머를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 폴리머 매트릭스는 실질적으로 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는다. 바람직하게는, 폴리머 매트릭스는 실질적으로 유리 아미노 그룹, 유리 하이드록실 그룹, 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는다. 바람직하게는, 폴리머 매트릭스는 실질적으로 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는 폴리머 및/또는 코폴리머로 형성된다. 더 더욱 바람직하게는, 폴리머 매트릭스는 아미노 그룹, 유리 하이드록실 그룹, 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는 폴리머 및/또는 코폴리머로 형성된다.
폴리머 매트릭스를 형성하는, 유리 작용 그룹이 없는 적합한 폴리머 또는 코폴리머는 개별적으로 또는 블렌드 (blend)로 존재할 수 있는 특정한 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐아세테이트 코폴리머, 폴리이소부틸렌 및 스티렌-부타디엔 코폴리머이다.
실질적으로 유리 작용 그룹을 함유하지 않는 적합한 폴리아크릴레이트로는 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르를 기본으로 하는 폴리머 (호모폴리머, 코폴리머 및 블록 (block)-코폴리머)가 사용될 수 있다. 여기에서 적합한 폴리아크릴레이트의 제조를 위한 모노머로는 특히 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, tert-부틸 아크릴레이트, sec-부틸 아크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, 사이클로헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소프로필 메타크릴레이트 및 이들 모노머의 혼합물이 이용될 수 있다. 이들 모노머는 각각, 다른 유리 작용 그룹이 없이 선형이거나, 분지되거나 사이클릭인 지방족 C1-C12 치환체를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 에스테르이다. 또한, 비닐 아세테이트가 폴리아크릴레이트의 제조를 위한 이들 모노머 중의 적어도 하나와 함께 코-모노머로 사용될 수 있다.
바람직하게는, 폴리머 매트릭스는 실질적으로 유리 작용 그룹을 함유하지 않는 하나 또는 그 이상의 폴리아크릴레이트로 구성된다. 더욱 바람직하게는, 폴리머 매트릭스는 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르의 중합반응에 의해서 제조된 폴리아크릴레이트로 구성된다. 특별한 구체예에서, 폴리머 매트릭스는 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르의 중합반응에 의해서 제조된 폴리아크릴레이트로 구성되며, 여기에서 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르는 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, tert-부틸 아크릴레이트, sec-부틸 아크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, 사이클로헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소프로필 메타크릴레이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 또 다른 구체예에서, 폴리머 매트릭스는 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르와 비닐 아세테이트의 공중합반응에 의해서 제조된 폴리아크릴레이트로 구성되며, 여기에서 아크릴산 에스테르 및/또는 메타크릴산 에스테르는 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, tert-부틸 아크릴레이트, sec-부틸 아크릴레이트, tert-부틸 메타크릴레이트, 사이클로헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소보르닐 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소프로필 메타크릴레이트, 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 것은 출발 모노머 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트로부터 제조된 코폴리머, 예를 들어, 각각 50%의 출발 모노머 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 비닐 아세테이트로부터 제조된 아크릴레이트-비닐 아세테이트 코폴리머 (듀로-택 (Duro-Tak®) 87-4098)이다. 또한 바람직한 것은 Henkel로부터 입수할 수 있는 아크릴레이트 폴리머 듀로-택 (Duro-Tak®) 87-9088 (또한 유리 작용 그룹이 없는 아크릴레이트 폴리머)이다. 특별한 구체예에서, 아크릴레이트 폴리머 듀로-택 87-900A 또는 듀로-택 87-9301이 폴리머 매트릭스에 사용된다.
유리 하이드록실 그룹 또는 유리 카복실 그룹을 함유하는 모노머 (예를 들어, 아크릴산, 메타크릴산, 및 작용 그룹을 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 에스테르, 특히 하이드록실 그룹-함유 에스테르)의 총비율은 폴리머 매트릭스를 제조하는 모노머의 혼합물을 기준으로 하여 1 중량% 이하, 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.2 중량% 이하이다. 특별한 구체예에서, 상기 모노머의 총비율은 0.1 중량% 이하이다. 특별한 구체예에서, 모노머의 혼합물은 임의의 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는다.
물론, 활성물질-함유 폴리머 매트릭스로서 실질적으로 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹을 갖지 않는 폴리아크릴레이트를 함유하는 TTS는 WO 03/017988　A1에 이미 기술되었지만, 활성물질 리바스티그민과는 연관되지 않았다. WO　03/017988에 기술된 목적은 TTS의 낮은 활성물질 이용의 문제점을 해결하고자 하는 것이었다. 이 공개내용에 따르면, 상기의 목적은 이상적으로 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹을 갖지 않는 폴리머 매트릭스에 의해서 해결되었다. 이 인쇄물에는 리바스티그민의 안정성을 증진시키는 효과는 말할 것도 없고 활성물질 리바스티그민도 언급되지 않았다.
본 발명의 한가지 관점에 따르면, 활성물질층은 유리 하이드록실 그룹 또는 유리 카복실 그룹을 함유하는 폴리머 또는 코폴리머를 실질적으로 함유하지 않는다. 바람직하게는, 활성물질층은 실질적으로 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 활성물질층은 실질적으로 유리 아미노 그룹, 유리 하이드록실 그룹, 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는다. 특별한 구체예에서, 또한 접착층은 유리 하이드록실 그룹 또는 유리 카복실 그룹을 함유하는 폴리머 또는 코폴리머를 실질적으로 함유하지 않는다. 바람직하게는, 접착층은 실질적으로 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는다. 더욱 바람직하게는, 접착층은 실질적으로 유리 아미노 그룹, 유리 하이드록실 그룹, 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는다.
바람직하게는, 활성물질층은 활성물질층의 총 중량을 기준으로 하여 30-50 중량%의 리바스티그민 및 50-70 중량%의 폴리머 매트릭스를 함유한다. 본 발명에 따르는 TTS의 특히 바람직한 구체예에서, 활성물질층은 약 40 중량%의 리바스티그민 및 약 60 중량%의 폴리머 매트릭스를 함유한다. 바람직하게는, 활성물질층은 활성물질 및 폴리머 매트릭스 이외에 추가의 구성성분을 함유하지 않는다. 그러나, 선행기술에서 공지된 추가의 첨가제가 활성물질층 내에 추가로 함유되는 것도 가능하다. 따라서, 예를 들어, 가소제 또는 겔-형성제가 활성물질층 내에 추가로 존재할 수 있다.
리바스티그민의 절대량은 다양한 인자, 특히 사용되는 TTS의 크기, 기본 중량 (base weight), 및 활성물질층 내의 활성물질 농도에 따라 좌우된다. 건조된 활성물질층 매트릭스의 기본 중량은 바람직하게는 20-100 g/㎡의 범위, 더욱 바람직하게는 25-80 g/㎡의 범위, 더 더욱 바람직하게는 30-70 g/㎡의 범위이다. 활성물질층은 20-400 ㎛ 또는 30-200 ㎛ 또는 40-100 ㎛의 범위의 두께 (건조 두께)를 가질 수 있다. 또한, 상기 언급된 것 이외의 다른 두께도 가능하다.
중간막
바람직하게는, 본 발명의 한가지 관점에 따라 활성물질층과 접착층 사이에 존재하고, 활성물질의 방출을 조절하는 막 (또한 "조절막"이라 칭함)은 예를 들어, 폴리프로필렌 (예를 들어, 셀가드 (Celgard®) 2400) 또는 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 (예를 들어, 코트란 (CoTran™) 9719 또는 코트란 9720) 또는 더욱 바람직하게는 4.5 내지 19%의 비닐 아세테이트 비율을 갖는 폴리에틸렌 (예를 들어, 코트란 9707, 코트란 9702, 코트란 9728)과 같은 폴리올레핀으로 구성된다. 더구나, 막은 90%까지의 다공성을 가질 수 있다 (예를 들어, 솔루포 (Solupor®) 10P05A, 셀가드 2400).
다공성 막 또는 간섭성 (coherent) 막이 사용될 수도 있다.
다공성 막의 다공성은 약 90%까지일 수 있다. 바람직한 다공성 막의 데이터는 다음과 같다:
솔루포 (Solupor®) 10P05A (폴리에틸렌, 다공성: 83%, 두께: 60 ㎛)
셀가드 (Celgard®) 2400 (폴리프로필렌, 다공성: 41%,　두께:　25 ㎛)
바람직한 간섭성 막의 데이터는 다음과 같다:
코트란 (CoTran™) 9719 (폴리에틸렌, 두께:　43.2 ㎛)
코트란 (CoTran™) 9720 (폴리에틸렌, 두께:　76.2 ㎛)
코트란 (CoTran™) 9707 (4.5% 비닐 아세테이트를 갖는 폴리에틸렌, 두께:　50.8 ㎛)
코트란 (CoTran™) 9702 (9.0% 비닐 아세테이트를 갖는 폴리에틸렌, 두께:　50.8 ㎛)
코트란 (CoTran™) 9728 (19.0% 비닐 아세테이트를 갖는 폴리에틸렌, 두께:　50.8 ㎛)
전형적으로, 막은 0.01 내지 0.15 ㎜의 두께를 갖는다. 막의 바람직한 두께는 0.025 내지 0.080 mm이다.
본 발명에 따르면, 실질적으로 약 40 내지 80 ㎛의 두께를 갖는 폴리에틸렌으로 구성된 간섭성 막 (예를 들어, 코트란 9720)을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 실질적으로 약 19.0% 비닐 아세테이트를 갖는 폴리에틸렌으로 구성된 간섭성 막 (예를 들어, 코트란 9728)을 사용하는 것이 또한 바람직하다. 본 발명에 따르면, 실질적으로 약 40 내지 50 ㎛의 두께를 갖는 폴리에틸렌으로 구성된 간섭성 막 (예를 들어, 코트란 9719)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
막은 며칠간에 걸쳐서 활성물질의 조절된 방출을 보장하도록 하기 위해서 필수적인 제제 구성성분이다. 약물 송달은 특히, 막 내의 비닐 아세테이트 비율에 의해서 조절될 수 있다.
접착층
바람직하게는, 본 발명에 따르는 TTS의 접착층은 접촉 접착제로서 폴리이소부틸렌 및 임의로, 접착성을 개선시키기 위한 폴리부텐을 함유한다. 폴리이소부틸렌은 경화하지 않고, 따라서 그의 접착 특성을 장기간에 걸쳐서 유지하는 자체-접착성 접촉 접착제이다. 바람직하게는, 상이한 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌을 혼합물로 사용한다. 폴리이소부틸렌은 다양한 평균 분자량으로 이용할 수 있다. 본 발명에서 폴리이소부틸렌과 관련한 용어 "평균 분자량"은 소위 점도 평균 Mv를 나타낸다. 점도 평균 Mv는 20℃에서 이소옥탄 중의 폴리이소부틸렌의 용액의 용액 점도로부터 결정된다. 측정 장치로는 우베로데 (Ubbelohde) 점도계가 사용된다. 점도 평균 Mv는 하기 수학식으로부터 계산된다:
Figure 112013055242433-pct00002
점도 평균 Mv의 결정에 필요한 고유점도의 Jo의 추정은 측정된 비점도 ηSP 및 용액 농도로부터 슐쯔-블라쉬케 관계 (Schulz-Blaschke relationship)에 따라 이루어진다.
Figure 112013055242433-pct00003
) (슐쯔-블라쉬케 관계)
비점도 ηSP = t/t0 - 1이며, 여기에서 t 및 t0는 각각 용액 또는 용매의 유동 시간 (flow time)이며 (각각 하겐바흐-코우테 (Hagenbach-Couette) 보정함), c는 g/㎤으로 나타낸 용액의 농도이다. 임의로, 규제 DIN 53728이 추가로 고려될 수 있다.
폴리이소부틸렌의 적합한 평균 분자량 Mv는 예를 들어, 약 40,000 g/mol 내지 약 4,000,000 g/mol의 범위이다. 가능한 혼합물은 (1) 약 40,000　g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는 폴리이소부틸렌 (예를 들어, BASF로부터 입수할 수 있는 오파놀 (Oppanol®) B10) 및 (2) 약 1,000,000　g/mol 이상의 평균 분자량 Mv을 갖는 폴리이소부틸렌 (예를 들어, BASF로부터 입수할 수 있는, 약 1,110,000 g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는 오파놀 (Oppanol®) B100)의 혼합물이다. 다양한 분자량을 접착층의 바람직한 특성을 달성하기 위한 것과 같은 적합한 비율로 혼합시키는 것은 숙련된 전문가의 지식의 범위 내에 있다.
접착층 내의 폴리이소부틸렌은 30,000 g/mol 내지 100,000 g/mol의 제1 극대치 (relative maximum), 및 300,000 g/mol 내지 500,000 g/mol의 제2 극대치를 갖는 분자량 분포를 가질 수 있다. 더욱 바람직하게는, 제1 극대치는 35,000 g/mol 내지 50,000 g/mol이며, 독립적으로 제2 극대치는 350,000 g/mol 내지 450,000 g/mol이다. 가장 바람직하게는, 제1 극대치는 약 40,000 g/mol이고, 독립적으로 제2 극대치는 약 400,000 g/mol이다.
접촉 접착제의 폴리이소부틸렌 혼합물은 30,000 g/mol 내지 100,000 g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는 제1 폴리이소부틸렌 폴리머를 300,000 g/mol 내지 500,000 g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는 제2 폴리이소부틸렌 폴리머를 혼합시킴으로써 수득될 수 있다. 바람직하게는, 제1 폴리이소부틸렌 폴리머는 35,000 g/mol 내지 50,000 g/mol, 가장 바람직하게는 약 40,000 g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는다. 바람직하게는, 제2 폴리이소부틸렌 폴리머는 350,000 g/mol 내지 450,000 g/mol, 가장 바람직하게는 약 400,000 g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는다.
가장 바람직한 혼합물은 (1) 약 40,000 g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는 폴리이소부틸렌 (예를 들어, BASF로부터 입수할 수 있는 오파놀 (Oppanol®) B10 SFN) 및 (2) 약 400,000 g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는 폴리이소부틸렌 (예를 들어, BASF로부터 입수할 수 있는 오파놀 (Oppanol®) B50 SF)의 혼합물이다.
혼합물 내의 두 가지 폴리이소부틸렌의 비율은 다양할 수 있다. 혼합물 내의 제2 폴리이소부틸렌 폴리머에 대한 제1 폴리이소부틸렌 폴리머의 중량비는 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 2:1 내지 1:2, 가장 바람직하게는 3:2 내지 2:3일 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 접촉 접착제의 폴리이소부틸렌 폴리머는 40 내지 60 중량% 오파놀 (Oppanol®) B10 (예를 들어, Oppanol® B10　SFN) 및 60 내지 40 중량% 오파놀 (Oppanol®) B50SF로 구성된다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 개선된 접착층은 추가로 폴리부텐을 함유한다. 폴리부텐의 적합한 평균 분자량 Mn은 예를 들어, 약 500 내지 10,000 g/mol의 범위이다. 또한, 폴리부텐은 바람직하게는 상이한 평균 분자량의 혼합물로 존재한다. 바람직한 혼합물은 (1) 약 900 g/mol의 평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 (예를 들어, Ineos로부터 입수할 수 있는, 평균 분자량 Mn = 910　g/mol인 인도폴 (Indopol®) H-100) 및 (2) 약 6,000 g/mol의 평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 (예를 들어, Ineos로부터 입수할 수 있는 인도폴 (Indopol®) H-18000)의 혼합물이다.
또 다른 바람직한 혼합물은 (1) 약 900 g/mol의 평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 (예를 들어, Ineos로부터 입수할 수 있는, 평균 분자량 Mn = 910　g/mol인 인도폴 (Indopol®) H-100) 및 (2) 약 2,500 g/mol의 평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 (예를 들어, Ineos로부터 입수할 수 있는 인도폴 (Indopol®) H-1900)의 혼합물이다.
특히 바람직한 것은 (1) 약 2,500 g/mol의 평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 (예를 들어, Ineos로부터 입수할 수 있는 인도폴 (Indopol®) H-1900) 및 (2) 약 6,000 g/mol의 평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 (예를 들어, 인도폴 (Indopol®) H-18000)의 혼합물이다. 접착성 및 활성물질의 방출율의 관점에서 접착층의 바람직한 특성이 시스템에서 달성되도록 다양한 분자량을 적합한 비율로 혼합시키는 것은 숙련된 전문가의 지식의 범위 내에 있다.
접착층 내의 두 개의 폴리부텐의 비율은 다양할 수 있다. 제2 폴리부텐에 대한 제1 폴리부텐의 중량비는 바람직하게는 2:1 내지 1:2, 가장 바람직하게는 3:2 내지 2:3이다. 특히 바람직한 구체예에서, 접착층 내의 폴리부텐 폴리머는 40 중량%의 약 2,500 g/mol의 평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 및 약 60 중량%의 6,000 g/mol의 평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐으로 구성된다.
"평균 분자량 Mn"은 수-평균 몰 질량이며, "미국 표준 (American Standard)" ASTM D3536-91 또는 ASTM D5296-05에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따르는 개선된 접착층의 구성성분인 폴리이소부틸렌 및 폴리부텐은 바람직하게는 4:1 내지 1:2, 더욱 바람직하게는 3:1 내지 1:2의 중량비로 존재한다. 예를 들어, 폴리이소부틸렌 및 폴리부텐은 약 1:1의 중량비로 존재할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 폴리이소부틸렌 및 폴리부텐은 약 7:3의 중량비로 존재한다.
바람직하게는, 접착층은 접착층의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75 중량%, 가장 바람직하게는 약 40 내지 약 70 중량%의 폴리이소부틸렌 (예를 들어, 약 50 중량% 또는 약 70 중량%)을 함유한다. 이들 비율은 접착층 내의 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소부틸렌 혼합물의 총 함량을 나타낸다. 바람직하게는, 접착층은 또한 접착층의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 15 내지 약 60 중량%, 가장 바람직하게는 약 25 내지 약 50 중량%의 폴리부텐 (예를 들어, 약 50 중량% 또는 약 30 중량%)을 함유한다. 이들 비율은 각각 접착층 내의 폴리부텐 또는 폴리부텐 혼합물의 총 함량을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 접착층은 임의의 아크릴레이트 폴리머 및 아크릴레이트 코폴리머를 함유하지 않는다.
접착층의 두께 (건조 두께)는 특별하게 제한되지는 않는다. 이것은 약 10-300 ㎛의 범위, 또는 70-140 ㎛의 범위일 수 있다. 접착층의 절대량은 약 10-50 g/㎡, 또는 20-40 g/㎡일 수 있으나, 이것으로 제한되지는 않는다.
일반적으로, 접착층은 접착 증진제 (예를 들어, 폴리부텐)를 포함하는 60-100 중량%의 접촉 접착제 (예를 들어, 폴리이소부틸렌) 또는 접촉 접착제의 혼합물을 함유한다. 접착층의 추가의 가능한 구성성분은 가소제 및 겔-형성제이다.
적합한 가소제는 선행기술에서 공지되어 있으며, 이들의 바람직한 것은 광유, 중성 오일, 파라핀, 아마인유, 옥틸 팔미테이트, 스쿠알렌, 스쿠알란, 실리콘 오일, 이소부틸 미리스테이트, 이소스테아릴 알콜, 및/또는 올레일 알콜이며, 더욱 바람직한 것은 광유, 중성 오일, 및/또는 파라핀이다. 광유는 무색의 투명한 탄화수소이다. 이들은 약 300℃ 이상에서 비등하고, 냉각시킴으로써 고체 탄화수소로부터 유리되는, 석유의 증류 분획으로부터 회수된다. 적합한 분획화에 의해서, 약 35-37℃인 체온에서 액체이며, 저온, 특히 20℃ 이하의 온도에서는 고체인 광유가 회수될 수 있다. 약 30-35℃의 액화점 (liquefaction point)을 갖는 광유의 선택이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 Ph. Eur. 6 및/또는 USP 32-NF 27의 필요조건에 해당하는 파라핀 및 광유이다.
일반적으로, 가소제는 접착층 내에 접착층의 총 중량을 기준으로 하여 0-40 중량%, 또는 1-10 중량%의 범위, 또는 2-5 중량%의 범위, 예를 들어, 2 중량%의 양으로 존재한다.
바람직하게는, 겔-형성제는 미립자 구조를 가지며, 그의 표면 상에 고농도의 극성 그룹을 갖는 겔-형성제이다. 이들은 이들 자체 중에서 입자의 겔 골격 내로의 응집에 의해서 부분적으로 보상되는, 오일 쪽으로의 상응하게 높은 계면장력을 야기한다. 따라서, 오일과 골격 형성제의 표면 사이의 극성 차이가 더 클수록 겔 골격은 항상 더 고형이다. 본 발명에 따르면, 겔-형성제로는 고분산성 실리카 또는 발열성 규산을 사용하는 것이 바람직하다. 입자의 크기는 바람직하게는 나노미터 범위에 있으며, 예를 들어, 400-1500 nm의 범위, 특히 500-1000 nm의 범위이다. 발열성 규산은 예를 들어, 명칭 카보실 (CAB-O-SIL®)로 판매되며, 광유를 위한 공지된 농조화제 (thickener)이다. 적합한 겔-형성제의 또 다른 예는 벤토나이트이다. 또한, 겔-형성제로 공지된 나트륨 카보머가 사용될 수도 있다.
겔-형성제는 바람직하게는 접착층의 중량을 기준으로 하여 0-4.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1-2.0 중량%, 더 더욱 바람직하게는 0.5-2.0 중량%의 양으로 사용된다.
본 발명에 따르는 TTS의 특히 바람직한 구체예에서, 접착층은 접착층의 총 중량을 기준으로 하여 99.5 중량%의 상이한 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌과 상이한 분자량을 갖는 폴리부텐의 혼합물, 및 0.5 중량%의 겔-형성제, 바람직하게는 고분산성 실리카 또는 발열성 규산으로 구성된다.
커버층
바람직하게는, 본 발명에 따르는 TTS의 커버층은 폐쇄성이며, 즉 말단부이다. 바람직한 구체예에서, 이러한 커버층은 폴리올레핀, 특히 폴리에틸렌, 또는 폴리에스테르뿐만 아니라 폴리우레탄으로 구성될 수 있다. 또한, 서로의 상부에 배열된 몇 개의 상이한 폴리머를 함유하는 층이 바람직하게 사용될 수 있다. 적합한 재료에는 폴리올레핀, 셀로판, 셀룰로즈 아세테이트, 에틸 셀룰로즈, 가소제와 함께 제공된 비닐 아세테이트-비닐 클로라이드 코폴리머, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 나일론, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐리덴 클로라이드, 에틸렌-메타크릴레이트 코폴리머, 임의로 코팅될 수 있는 종이, 직물 조직 (textile tissue), 알루미늄 호일, 및 폴리머-금속 복합재료가 포함된다. 폴리에틸렌 테레프탈레이트 호일과 같은 폴리에스테르 호일이 특히 바람직하다. 선행기술에서 통상적인 바와 같이, 배면층 (back layer)의 두께는 예를 들어, 10 ㎛ 내지 100 ㎛, 예를 들어, 약 40 ㎛ (공칭 두께)일 수 있다. 특히 바람직한 것은 착색된 PE, PETP, 및 알루미늄의 복합 호일이다.
풀- 오프층
본 발명에 따르면, 접착층의 상부에 "박리 라이너 (release liner)"로 또한 불리는 풀-오프층이 존재한다. 바람직하게는, 상기 풀-오프층은 임의로 또한 금속화될 수 있는 폴리머 재료로부터 제조된다. 바람직하게 사용되는 재료의 예로는 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트뿐만 아니라 임의로 상응하는 폴리머에 의해서 표면 코팅된 종이가 있다. 바람직하게는, 이것은 하나의 면 또는 양면 상에서 플루오로폴리머-코팅되거나 실리콘화된 풀-오프층이다. 특히 바람직한 것은 단면 (one-sided) 실리콘화된 상업적 제품인 프리메라니어 (Primeliner) 100 ㎛ 및 퍼라식 (Perlasic) LF 75 ㎛ (Loparex, NL and Perlen Converting AG, Switzerland), 또는 예를 들어, 스카치팩 (ScotchPak) 1022 (3M Drug delivery)와 같은 단면 플루오로폴리머-코팅된 제품과 같은 통상적인 플루오로폴리머-코팅되거나 실리콘화된 폴리머 호일이다.
추가의 관점 및 구체예
본 발명에 따르는 TTS의 특히 바람직한 구체예는
a) 커버층;
b) 활성물질층의 총 중량을 기준으로 하여 30-50 중량%의 활성물질 및 50-70 중량%의 폴리머 매트릭스를 함유하는, 커버층 상의 활성물질층 (여기에서, 폴리머 매트릭스는 실질적으로 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹이 없는 아크릴레이트 폴리머로 구성되거나, 실질적으로 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹이 없는 아크릴레이트 코폴리머로 구성되며, 활성물질은 리바스티그민 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 유도체임);
c) 리바스티그민의 방출을 조절하는 활성물질층 상의 막;
d) 0-1 중량%의 실리카 및 99-100 중량%의 약 40,000 g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는 폴리이소부틸렌 폴리머, 약 400,000 g/mol의 평균 분자량 Mv를 갖는 폴리이소부틸렌 폴리머, 약 2,500 g/mol의 평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 폴리머, 및 약 6,000 g/mol의 평균 분자량 MN을 갖는 폴리부텐 폴리머의 혼합물로 구성되는, 막 상의 접착층; 및
e) 접착층 상의 풀-오프층을 포함하는, 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 TTS이다.
특히, 커버층 및 풀-오프층을 제외한 이 구체예의 전체 제제에서 항산화제의 양은 0.1 중량% 미만, 바람직하게는 0.01 중량% 미만이다.
특히 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따르는 TTS는 비타민 E 및 그의 에스테르, 부틸화 하이드록시톨루엔 및 부틸화 하이드록시아니솔으로 구성된 그룹으로부터 선택된 항산화제를 갖지 않는다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 TTS는 실질적으로 선형 침투 프로파일을 갖는다. 여기에서, 침투는 적어도 24시간, 바람직하게는 적어도 48시간, 더욱 바람직하게는 적어도 72시간, 가장 바람직하게는 적어도 96시간, 또는 적어도 120시간, 또는 적어도 144시간, 또는 적어도 168시간의 기간에 걸쳐서 실질적으로 선형이다. 침투는 숙련된 전문가에게 그 자체가 공지된 침투시험에 의해서, 예를 들어, "화학물질의 시험을 위한 OECD 지침 (OECD GUIDELINE FOR THE TESTING OF CHEMICALS). 피부 흡수: 시험관내 방법" (2004년 4월 13일에 채택된 시험 지침 428. 2004: 1-8)에 따르는 시험관내 침투시험에 의해서 결정될 수 있다. 바람직하게는, 용어 "실질적으로 선형"은 시간의 단위 및 단위 면적당 침투된 양으로 표현되는 침투율이 장기간의 시간 간격에 걸쳐서 상당히 변화되지 않아서 침투 프로파일이 실질적으로 선형 과정을 갖는 것을 의미한다. 그러나, 특히 초기상에서 침투가 아직 일정한 침투율을 갖지 않는 소위 잠복기가 나타날 수 있으며, 게다가 침투율은 시스템의 매우 강력한 배출에 기인하여 매우 늦은 시점에서 감소될 수 있다.
특별한 구체예에서, 생체내에서의 평균 방출율은 0.1 ㎎/d/㎠ 내지 2 ㎎/d/㎠, 바람직하게는 0.2 ㎎/d/㎠ 내지 1 ㎎/d/㎠, 가장 바람직하게는 적어도 0.3 ㎎/d/㎠이다.
본 발명의 추가의 관점은 본 발명에 따르는 TTS의 제조방법을 제공하는 것이다. 이 방법은
i) 피부에 면하는 측면인 것으로 추정되는 커버층의 측면 상에 존재하는, 커버층 및 활성물질층을 함유하는, 활성물질층을 함유하는 성분을 제조하고;
ii) 풀-오프층 및 풀-오프층 상의 접착층, 및 임의로 활성물질의 방출을 조절하는 막을 함유하는, 접착층을 함유하는 성분을 제조하고;
iii) 완성된 TTS의 횡단면에서 커버층과 풀-오프층이 대립되는 최외층을 나타내도록 i) 및 ii)의 성분들을 서로 상에 라미네이팅하는 것을 포함한다.
상기 방법의 한가지 구체예는
i) 임의로 적합한 매질 중의 용액 또는 분산액의 형태인, 활성물질층을 형성하는 조성물의 필름을 피부에 면하는, 측면인 것으로 추정되는 커버층의 측면 상에 적용하여, 임의로 후속 건조시키고, 임의로 활성물질의 방출을 조절하는 막과 배킹시키고 ;
ii) 임의로 적합한 매질 중의 용액 또는 분산액의 형태인, 접착층을 형성하는 조성물의 필름을 풀-오프층 상에 적용하여, 임의로 후속 건조시키고;
iii) 완성된 TTS의 횡단면에서 커버층과 풀-오프층이 대립되는 최외층을 나타내도록 i) 및 ii)의 성분들을 서로 상에 라미네이팅시키는 것을 포함한다.
상기 방법의 또 다른 구체예는
i) 임의로 적합한 매질 중의 용액 또는 분산액의 형태인, 활성물질층을 형성하는 조성물의 필름을 실리콘화된 풀-오프 포일 ("중간 라이너") 상에 적용하여, 임의로 후속 건조시키고, 커버층과 배킹시키고;
ii) 실리콘화된 풀-오프 호일 ("중간 라이너")을 벗기고, 활성물질의 방출을 조절하는 막과 배킹시키고;
iii) 임의로 적합한 매질 중의 용액 또는 분산액의 형태인, 접착층을 형성하는 조성물의 필름을 풀-오프층 상에 적용하여, 임의로 후속 건조시키고;
iv) 완성된 TTS의 횡단면에서 커버층과 풀-오프층이 대립되는 최외층을 나타내도록 ii) 및 iii)의 성분들을 서로 상에 라미네이팅시키는 것을 포함한다.
바람직한 TTS의 제조는 우선, 각각 활성물질 (바람직하게는 리바스티그민) 및 매트릭스-형성 폴리머 또는 코폴리머, 또는 이들의 혼합물인 활성물질층을 위한 성분들을 각각 헵탄 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매에 분산 또는 용해시킴으로써 (폴리머가 이미 용해되지 않았다면) 수행될 수 있다. 전형적으로, 매트릭스-형성 폴리머 또는 코폴리머 또는 이들의 혼합물은 이미 용매 중에 존재한다. 여기에서, 본 발명에 따르면 본 발명에 따르는 TTS와 관련하여 상기 정의된 바와 같은 폴리머 및/또는 코폴리머, 즉 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹이 없는 폴리며 및/또는 코폴리머가 사용된다. 바람직한 것으로 상기 언급된 폴리머 매트릭스의 구체예는 본 발명에 따르는 방법에 상응하게 적용된다. 활성물질층의 제조에는 휘발성 유기 용매가 바람직하게 사용된다. 그 후, 상기 혼합물을 커버층에 균일한 층으로 적용하고, 건조시킨다. 활성물질의 방출을 조절하는 막이 적용되는 경우에는, 활성물질층을 건조시킨 후에 이것을 "중간 라이너" 대신에 커버층과 반대쪽의 활성물질층의 측면에 적용할 수 있다. 바람직하게는, 활성물질층을 위한 성분들에 대한 보호를 위해서, 또한 "중간 라이너"로도 불리는 것으로, 커버층에 대해 반대쪽인 활성물질층의 측면에 적용된 호일, 바람직하게는 실리콘화된 폴리에스테르 호일이 제공된다. 대안적으로 또는 동등하게, 우선 혼합물을 또한 "중간 라이너"에 적용하여 건조시킬 수 있으며, 이어서 커버층을 "중간 라이너"에 반대쪽인 활성물질층의 측면에 적용한다. "중간 라이너"는 활성물질층 성분을 접착층을 함유하는 성분과 접합시키기 직전에 제거한다. 임의로, "중간 라이너"를 벗겨낸 후에, 접착층과의 접합을 수행하기 전에 또한 조절막을 붙일 수도 있다.
별도의 단계에서, 접착층은 접촉 접착제를 형성하는 (및 유기 용매에 용해된) 폴리머 혼합물, 바람직하게는 상이한 평균 분자량을 갖는 폴리이소부틸렌을 임의로 접착 증진제, 겔-형성제 및/또는 가소제와 함께 헵탄과 같은 유기 용매에 분산시킴으로써 제조된다. 그러나, 접촉 접착제 및 접착 증진제 및/또는 가소제를 유기 용매에 용해시키고, 이어서 겔-형성제를 이 용액에 분산시키는 것이 바람직하다. 그 후, 상기 혼합물을 풀-오프 필름에 적용하고, 건조시킨다. 바람직한 것으로 상기 언급된 접착층의 구체예는 본 발명에 따르는 방법에 상응하게 적용된다.
이어서, 이들 두 단계에서 수득된 성분들을 함께, 즉 바람직하게는 접착층이 활성물질층에 직접 적용되도록 라미네이팅한다. 막이 사용되는 구체예에서는, 접착층을 막에 적용한다. 이어서, 완성된 라미네이트 호일로부터 바람직한 크기의 조각을 펀칭하고, 포장할 수 있다.
개별적인 공정 단계에서, 각각의 성분들을 용해 또는 분산시키는데 필요한 유기 용매는 생성물을 임의로 또한 부분 진공을 사용하여, 증가하는 온도에 적용함으로써 제거된다.
본 발명의 추가의 관점은 적어도 2일 또는 적어도 3일 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일)의 적용 기간에 적합한 리바스티그민을 함유하는 TTS에서 아미노 그룹도, 하이드록실 그룹도, 카복실 그룹도 갖지 않는 폴리머 또는 코폴리머의 용도이다. 상기 정의된 바와 같은 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리이소부틸렌, 및 스티렌-부타디엔 코폴리머의 사용이 바람직하다. 본 발명에 따르면, 이들 폴리머 또는 코폴리머는 활성물질 리바스티그민이 매립되는 활성물질층의 폴리머 매트릭스를 나타낸다.
본 발명의 추가의 관점은 TTS 내의 리바스티그민을 안정화시키거나 TTS 내의 리바스티그민의 분해를 감소시키기 위한, 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 갖지 않는 폴리머 또는 코폴리머의 용도이다. 본 발명의 추가의 관점은 TTS 내의 리바스티그민을 안정화시키거나 TTS 내의 리바스티그민의 분해를 감소시키기 위한, 유리 아미노그룹도, 유리 하이드록실 그룹도, 유리 카복실 그룹도 갖지 않는 폴리머 또는 코폴리머의 용도이다.
바람직하게는, 본 발명에 따르는 용도에서는 아크릴레이트-비닐 아세테이트 코폴리머와 같은 무-아미노 그룹, 무-하이드록실 그룹, 및 무-카복실 그룹 폴리아크릴레이트 및 폴리아크릴레이트 코폴리머가 사용된다.
본 발명에 따르는 용도의 특히 바람직한 구체예에서는, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 코폴리머 듀로-택 (Duro-Tak®) 87-4098이 사용된다.
본 발명에 따르는 용도의 추가의 특히 바람직한 구체예에서는, 아크릴레이트 폴리머 듀로-택 (Duro-Tak®) 87-9088이 사용된다.
본 발명의 추가의 관점은 적어도 2일 또는 적어도 3일의 적용 기간에 적합한 TTS의 접착층에서 접촉 접착제/접착 증진제의 독점적 구성성분으로서 폴리이소부틸렌 및 폴리부텐의 용도이다. 여기에서, 본 발명의 전술한 관점에 따르면 폴리이소부틸렌 및 폴리부텐은 바람직하게는 상이한 평균 분자량의 혼합물로서 존재한다.
본 발명의 추가의 관점은 알츠하이머병 및 파킨슨 치매의 치료를 위한 본 발명에 따르는 TTS를 제공하는 것이다. 여기에서, 본 발명에 따르는 TTS는 바람직하게는 적어도 2일 또는 적어도 3일의 적용 기간을 위해서 준비된다. 더 긴 적용 기간도 또한 가능하다.
이하에서, 파라메터 "n"은 평균 결과를 유도하도록 수행된 반복 측정의 수를 나타낸다.
도 1은 막을 갖는 리바스티그민 TTS의 도식적 횡단면이다 (스케일은 실제와는 다름).
도 2는 25℃/60% r.h. 및 40℃/75% r.h.에서 저장한 지 9 주일 후의 활성물질층의 최대 저온 유동성에 관한 그래프이다 (n = 2).
도 3은 실시예에 따라 제조된 접착층의 접착성에 관한 그래프이다 (n = 3).
도 4는 엑셀론 (Exelon®)으로부터의 리바스티그민의 시험관내 침투 프로파일이다 (n = 6).
도 5는 막이 있거나 없는 2-층 라미네이트로부터의 리바스티그민의 시험관내 침투 프로파일이다 (n = 4).
도 6은 폴리아크릴레이트 접착제를 기초로 한 접착층을 갖는 2-층 라미네이트로부터의 리바스티그민의 시험관내 침투 프로필이다 (n = 4).
도 7은 엑셀론 (Exelon®)과 비교하여 상이한 막 및 접착층을 갖는 2-층 라미네이트로부터의 리바스티그민의 시험관내 침투 프로파일이다 (n ≥ 4).
도 8은 상이한 막을 갖는 2-층 라미네이트로부터의 리바스티그민의 시험관내 침투 프로파일이다 (n ≥ 4).
도 9는 상이한 막을 갖는 2-층 라미네이트로부터의 리바스티그민의 시험관내 방출 프로파일이다 (n ≥ 4).
이하에서는 본 발명에 따르는 TTS의 바람직한 구체예가 실험 실시예에 관해서 기술되며, 이들의 특성은 안정성의 면에서 결정된다.
실시예
이하의 제제 실시예에서 사용된 성분들은 다음과 같이 더 상세히 기술될 수 있다:
표 1. 제제 실시예의 성분의 요약
Figure 112013055242433-pct00004

실시예 1
상이한 활성물질층 제제의 제조
리바스티그민 염기(base)를 함유하는 3 가지 상이한 활성물질층 제제를 제조하였다. 상이한 제제의 구성성분의 요약은 하기 표 2에 제시된다.
표 2. 사용된 활성물질층
Figure 112013055242433-pct00005
도 2에는 전술한 저장소 제제의 물리적 안정성 (저온 유동성)에 대한 결과가 제시된다. DT® 87-9088을 갖는 제제(010RIDTDS)는 9 주일의 저장 후에 최저의 저온 유동성을 나타내며, 따라서 활성물질층을 위한 매트릭스-형성제로 특히 적합하다.
실시예 2
접착층의 6 가지 상이한 제제를 제조하였다. 상이한 제제들의 구성성분의 요약은 하기 표 3에 제시된다.
표 3. 사용된 접착층
Figure 112013055242433-pct00006
도 3에는 제조된 접착층의 접착성의 측정 결과를 나타낸다. 이들은 오파놀 (Oppanol®) 접착제에 인도폴 (Indopol®)을 첨가함으로써 접착성이 파라핀을 사용한 경우와 비교하여 상당히 개선되었음을 나타낸다. 게다가, 접착성은 사용된 폴리머의 분자량을 특정하게 선택함으로써 더 증가되고 조절될 수 있다.
실시예 3
마지막으로, TTS 제제의 6 가지 상이한 충전물 (charge)을 제조하였다. 상이한 충전물의 조성의 요약은 하기 표 4에 제시된다.
표 4. 사용된 충전물
Figure 112013055242433-pct00007

제조방법
1. 활성물질층의 제조
아크릴레이트 접착제를 우선 첨가하고, 리바스티그민 및 에틸 아세테이트를 도입시켰다. 이어서, 퍼짐성이 있는 (spreadable) 균질의 코팅 매스(mass)가 형성되도록 성분들을 충분한 에틸 아세테이트 중에서 교반기를 사용하여 혼합시켰다.
균질의 코팅 매스를 박막으로 실리콘화된 호일 ("중간 라이너")에 적용하였다. 매트릭스 필름을 60℃/20 분 및 80℃/5 분으로 건조시키고, 이어서 PET의 커버층과 배킹시켰다.
이어서, "중간 라이너"를 벗겨내고, 이것을 조절막에 배킹시켰다.
2. 접착층 및 전체 라미네이트의 제조
폴리이소부틸렌 접착제를 함께 도입시키고, 혼합시켰다. 이어서, 헵탄 및 카보실 (Cab-O-Sil®)을 교반하면서 첨가하고, 매스가 균질할 때까지 교반하였다.
매스를 박막으로서 풀-오프층 ("박리 라이너")에 적용하고, 이어서 용매를 60℃/20 분 및 80℃/5 분으로 제거하였다. 건조시킨 후에, 라미네이트를 활성물질층과 배킹시켰다.
수득된 라미네이트로부터 적합한 크기의 패치를 펀칭하였다.
3. 시험관내 마우스 피부 침투시험
표 4의 충전물 및 1-일 제제인 상업적 제품 엑셀론 (Exelon®) TDS를 사용하여 시험관내 마우스 피부 침투시험을 수행하였다.
이들 시험의 결과는 도 4 내지 7에 제시된다. 도 4는 상업적으로 입수할 수 있는 엑셀론 (Exelon®) TDS로부터의 리바스티그민의 침투 프로파일을 나타낸다. 도 4에서의 곡선 궤적 (curve trace)은 리바스티그민의 송달률이 24시간 후에 이미 상당히 감소하였음을 명백하게 나타낸다. 따라서, 이 시스템은 24시간 이상의 적용 기간에 걸친 연속적이고 균일한 활성물질 송달을 보장하지 않는다.
도 5는 며칠 동안의 연속적이고 균일한 활성물질 송달이 단지 삽입된 막에 의해서 허용될 수 있음을 나타낸다.
접착층을 위한 매트릭스-형성제로서 폴리아크릴레이트를 함유하는 제제 충전물 009/010RIDTDS 셀가드 (Celgard®) 2400 및 009/010RIDTDS 솔루포 (Solupor®) 10P05A는 놀랍게도, 엑셀론 (Exelon®) TDS의 경우와 비교하여 유사한 동력학을 가졌다 (참조: 도 4 및 6). 이것은 폴리아크릴레이트 및 이들의 코폴리머의 그룹으로부의 폴리머가 삽입된 막을 갖더라도 며칠의 적용 기간에 걸친 활성물질 송달의 충분한 조절을 보장하기 않기 때문에, 이들이 접착층을 위한 매트릭스-형성제로서 적합하지 않음을 나타낸다.
도 5 및 7은 활성물질의 방출을 조절하는 막과 폴리이소부틸렌/폴리부텐 혼합물을 기초로 하는 접착층의 조합에 의해서 며칠의 시간 간격에 걸친 의학적 약물 송달의 조절이 허용됨을 나타낸다.
도 8은 2개의 제제 "C008RIDTDS" 및 "070/071 RIDTDS 코트란 (CoTran) 9720"에 의해서 며칠에 걸친 균일한 선형 침투 프로파일이 달성됨을 나타낸다. 따라서, 이들 제제는 5-일 패치, 6-일 패치 및 7-일 패치로서 특히 적합하다. 제제 "C008RIDTDS"는 임상적 충전물로부터 송달되며, 실시예 4에 기술된 제제 I (060/062RIDTDS_코트란9719)과 동일한 조성을 갖는다.
4. 시험관내 방출
시험관내 방출은 Ph. Eur. 5.0 <2.9.4>에 따르는 "디스크 조립방법 (Disk assembly Method)"에 의해서 결정되었다.
도 9는 두 가지 제제 "C008RIDTDS" 및 "070/071 RIDTDS 코트란 (CoTran) 9720"가 적어도 며칠에 걸친 활성물질의 균일한 방출을 나타냄을 보여준다.
실시예 4: 안정성 시험
상기 언급된 방법에 따라, 두 개의 추가의 제제를 또한 제조하였다:
표 5
Figure 112013055242433-pct00008
펀칭된 TTS를 알루미늄 복합 호일의 백 (bag)에 밀봉하고, 각각 25℃ 및 60% 상대 공기 습도에서, 또는 40℃ 및 75% 상대 공기 습도에서 적어도 1 개월 동안 저장하였다. 이어서, 리바스티그민의 분해의 결과로 형성된 임의의 불순물의 함량을 HPLC 및 UV 흡수를 이용하여 결정하였다.
본 발명에 따르는 TTS는 며칠에 걸쳐서 탁월한 안정성을 나타내었다. 비록 활성물질층은 임의의 항산화제를 함유하지 않았지만, 저장한 후에 단지 매우 작은 양의 불순물/분해 생성물이 확인되었다. 이것은 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹이 없는 폴리머 매트릭스의 사용에 의해서 달성되었다.
결과는 이하의 표 6에 요약하였다.
[표 6]
Figure 112013055242433-pct00009
RL = "보고 한계" (검출한계)
RRT = 상대 체류 시간 (HPLC)

Claims (61)

  1. 서로에 대해서
    a) 커버층;
    b) 활성물질을 함유하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 활성물질층;
    c) 활성물질의 방출을 조절하는 막;
    d) 접촉 접착제를 포함하는 접착층; 및
    e) 풀-오프층의 순서로 배열된 층들을 포함하고,
    활성물질이 리바스티그민 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이고, 상기 폴리머 매트릭스의 폴리머(들)가 임의의 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않고,
    임의의 토코페롤을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는, 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템(TTS).
  2. 제1항에 있어서, 활성물질층이 임의의 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 토코페롤, 부틸화 하이드록시아니솔, 및 부틸화 하이드록시톨루엔으로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의의 항산화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 임의의 항산화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 접촉 접착제가 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소부틸렌의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 접착층이 폴리부텐 또는 폴리부텐의 혼합물을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 상기 접착층이 접착층의 총 중량을 기준으로 하여 98-100 중량%의 폴리부텐-포함 접촉 접착제, 및 0-2.0 중량%의 겔-형성제를 함유하는 경피용 치료학적 시스템.
  9. 제1항에 있어서, 2 내지 8일의 기간에 걸친 적용을 위한 경피용 치료학적 시스템.
  10. 제1항에 있어서, 접촉 접착제가 상이한 평균 분자량을 갖는 2개의 폴리이소부틸렌 및 상이한 평균 분자량을 갖는 2개의 폴리부텐으로 구성되는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  11. 제10항에 있어서, 제1 폴리이소부틸렌 폴리머가 40,000 g/mol의 점도 평균 분자량 Mv를 갖고, 제2 폴리이소부틸렌 폴리머가 400,000 g/mol의 점도 평균 분자량 Mv을 갖는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  12. 제11항 중 어느 하나에 있어서, 제1 폴리부텐 폴리머가 700-2,800 g/mol의 범위의 수-평균 분자량 Mn을 갖고, 제2 폴리부텐 폴리머가 2,200-6,500 g/mol의 범위의 수-평균 분자량 Mn을 갖는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  13. 제1항에 있어서, 활성물질층이 활성물질층의 총 중량을 기준으로 하여 30-50 중량%의 활성물질 및 50-70 중량%의 폴리머 매트릭스를 함유하는 경피용 치료학적 시스템.
  14. 제1항에 있어서, 활성물질층의 폴리머 매트릭스가 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 코폴리머 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된, 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹이 없는 폴리머, 코폴리머 또는 둘 다를 포함하는 경피용 치료학적 시스템.
  15. 제1항에 있어서, TTS가 48 내지 168시간의 기간에 걸쳐서 활성물질의 선형인 침투 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  16. 제1항에 있어서, 상기 활성물질의 방출을 조절하는 막이 폴리에틸렌으로 구성되는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  17. 서로에 대해서
    a) 커버층;
    b) 활성물질을 함유하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 활성물질층;
    c) (1) 폴리이소부틸렌 또는 폴리이소부틸렌의 혼합물 및 (2) 폴리부텐 또는 폴리부텐의 혼합물을 포함하는 접착층; 및
    d) 풀-오프층의 순서로 배열된 층들을 포함하고,
    임의의 토코페롤을 함유하지 않는, 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템.
  18. 제17항에 있어서, 접착층이 상이한 평균 분자량을 갖는 2개의 폴리이소부틸렌 및 상이한 평균 분자량을 갖는 2개의 폴리부텐을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 제1 폴리이소부틸렌 폴리머가 40,000 g/mol의 점도 평균 분자량 Mv를 갖고, 제2 폴리이소부틸렌 폴리머가 400,000 g/mol의 점도 평균 분자량 Mv를 갖는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  20. 제19항에 있어서, 제1 폴리부텐 폴리머가 700-2,800 g/mol의 범위의 수-평균 분자량 Mn을 갖고, 제2 폴리부텐 폴리머가 2,200-6,500 g/mol의 범위의 수-평균 분자량 Mn을 갖는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  21. 제17항에 있어서, 활성물질층이 활성물질층의 총 중량을 기준으로 하여 30-50 중량%의 활성물질 및 50-70 중량%의 폴리머 매트릭스를 함유하는 경피용 치료학적 시스템.
  22. 제17항에 있어서, 폴리머 매트릭스의 폴리머(들)가 임의의 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  23. 제22항에 있어서, 활성물질층이 임의의 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  24. 제22항에 있어서, 활성물질층의 폴리머 매트릭스가 폴리아크릴레이트, 아크릴레이트-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 코폴리머 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택된, 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹이 없는 폴리머, 코폴리머 또는 둘 다를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  25. 제17항에 있어서, TTS가 48 내지 168시간의 기간에 걸쳐서 활성물질의 선형인 침투 프로파일을 나타내는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  26. 제17항에 있어서, 활성물질의 방출을 조절하는 막이 활성물질층과 접착층 사이에 배열되는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  27. 제26항에 있어서, 활성물질의 방출을 조절하는 막이 폴리에틸렌 또는 폴리에틸렌 및 비닐 아세테이트로 구성되는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  28. 삭제
  29. 제17항에 있어서, 토코페롤, 부틸화 하이드록시아니솔, 및 부틸화 하이드록시톨루엔으로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의의 항산화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  30. 제17항에 있어서, 임의의 항산화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  31. a) 커버층;
    b) 활성물질층의 총 중량을 기준으로 하여 30-50 중량%의 활성물질 및 50-70 중량%의 폴리머 매트릭스를 함유하는, 커버층 상의 활성물질층 (여기에서, 폴리머 매트릭스는 하이드록실 그룹이 없고 카복실 그룹이 없는 아크릴레이트 폴리머로 구성되거나, 하이드록실 그룹이 없고 카복실 그룹이 없는 아크릴레이트 코폴리머로 구성되며, 활성물질은 리바스티그민 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물임);
    c) 리바스티그민의 방출을 조절하는 활성물질층 상의 막;
    d) 0-1 중량%의 실리카, 및 99-100 중량%의 40,000 g/mol의 점도 평균 분자량 Mv를 갖는 폴리이소부틸렌 폴리머, 400,000 g/mol의 점도 평균 분자량 Mv를 갖는 폴리이소부틸렌 폴리머, 2,500 g/mol의 수-평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 폴리머, 및 6,000 g/mol의 범위의 수-평균 분자량 Mn을 갖는 폴리부텐 폴리머의 혼합물로 구성된, 상기 막 상의 접착층; 및
    e) 상기 접착층 상의 풀-오프층을 포함하고,
    상기 활성물질층이 임의의 토코페롤을 함유하지 않는, 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템.
  32. 서로에 대해서
    a) 커버층;
    b) 활성물질을 함유하는 폴리머 매트릭스를 포함하는 활성물질층;
    c) 활성물질의 방출을 조절하는 막;
    d) 접촉 접착제를 포함하는 접착층; 및
    e) 풀-오프층의 순서로 배열된 층들을 포함하고,
    활성물질이 리바스티그민 또는 그의 생리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이고, 토코페롤을 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 피부를 통해서 활성물질을 투여하기 위한 경피용 치료학적 시스템.
  33. 제32항에 있어서, 토코페롤, 부틸화 하이드록시아니솔 및 부틸화 하이드록시톨루엔으로 구성된 그룹으로부터 선택된 임의의 항산화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  34. 제33항에 있어서, 임의의 항산화제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  35. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제27항, 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 2 내지 8일에 걸친 적용에 적합한 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  36. 제35항에 있어서, 적어도 3일에 걸친 적용에 적합한 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  37. 청구항 36에 있어서, 적어도 4일에 걸친 적용에 적합한 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  38. 제37항에 있어서, 적어도 5일에 걸친 적용에 적합한 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  39. 제38항에 있어서, 적어도 6일에 걸친 적용에 적합한 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  40. 제39항에 있어서, 적어도 7일에 걸친 적용에 적합한 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  41. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제27항, 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 시험관내 피부 침투시험에 의해서 측정되는 경우, 48 내지 168시간의 기간에 걸쳐 활성물질의 선형인 피부 침투를 나타내는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  42. 제41항에 있어서, 시험관내 피부 침투시험에 의해서 측정되는 경우, 적어도 72시간의 기간에 걸쳐 활성물질의 선형인 피부 침투를 나타내는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  43. 제42항에 있어서, 시험관내 피부 침투시험에 의해서 측정되는 경우, 적어도 96시간의 기간에 걸쳐 활성물질의 선형인 피부 침투를 나타내는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  44. 제43항에 있어서, 시험관내 피부 침투시험에 의해서 측정되는 경우, 적어도 120시간의 기간에 걸쳐 활성물질의 선형인 피부 침투를 나타내는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  45. 제44항에 있어서, 시험관내 피부 침투시험에 의해서 측정되는 경우, 적어도 144시간의 기간에 걸쳐 활성물질의 선형인 피부 침투를 나타내는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  46. 제45항에 있어서, 시험관내 피부 침투시험에 의해서 측정되는 경우, 적어도 168시간의 기간에 걸쳐 활성물질의 선형인 피부 침투를 나타내는 것을 특징으로 하는 경피용 치료학적 시스템.
  47. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제27항, 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따르는 경피용 치료학적 시스템(TTS)을 제조하는 방법으로서,
    i) 피부에 면하는 측면인 것으로 추정되는 커버층의 측면 상에 존재하는, 커버층 및 활성물질층을 함유하는, 활성물질층을 함유하는 성분을 제조하고;
    ii) 풀-오프층 및 풀-오프층 상의 접착층, 및 임의로 활성물질의 방출을 조절하는 막을 함유하는, 접착층을 함유하는 성분을 제조하고;
    iii) 완성된 TTS의 횡단면에서 커버층과 풀-오프층이 대향되는 최외층을 나타내도록 i) 및 ii)의 성분들을 서로 상에 라미네이팅하는 것을 포함하는, 방법.
  48. 제47항에 있어서,
    i) 임의로 용액 또는 분산액의 형태인, 활성물질층을 형성하는 조성물의 필름을 피부에 면하는, 측면인 것으로 추정되는 커버층의 측면 상에 적용하고, 임의로 후속 건조시키고, 임의로 활성물질의 방출을 조절하는 막과 배킹시키고;
    ii) 임의로 용액 또는 분산액의 형태인, 접착층을 형성하는 조성물의 필름을 풀-오프층 상에 적용하고, 임의로 후속 건조시키고;
    iii) 완성된 TTS의 횡단면에서 커버층과 풀-오프층이 대향되는 최외층을 나타내도록 i) 및 ii)의 성분들을 서로 상에 라미네이팅시키는 것을 포함하거나,
    i) 임의로 용액 또는 분산액의 형태인, 활성물질층을 형성하는 조성물의 필름을 실리콘화되거나 플루오로 폴리머 코팅된 풀-오프 포일 ("중간 라이너") 상에 적용하고, 임의로 후속 건조시키고, 커버층과 배킹시키고;
    ii) 실리콘화된 풀-오프 호일 ("중간 라이너")을 벗기고, 활성물질의 방출을 조절하는 막과 배킹시키고;
    iii) 임의로 용액 또는 분산액의 형태인, 접착층을 형성하는 조성물의 필름을 풀-오프층 상에 적용하고, 임의로 후속 건조시키고;
    iv) 완성된 TTS의 횡단면에서 커버층과 풀-오프층이 대향되는 최외층을 나타내도록 ii) 및 iii)의 성분들을 서로 상에 라미네이팅시키는 것을 포함하는 방법.
  49. 제1항, 제2항, 제4항 내지 제27항, 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병 및 파킨슨 치매의 치료에 사용하기 위한 경피용 치료학적 시스템.
  50. 제49항에 있어서, 48 내지 168시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 경피용 치료학적 시스템.
  51. 제50항에 있어서, 적어도 72시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 경피용 치료학적 시스템.
  52. 제51항에 있어서, 적어도 96시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 경피용 치료학적 시스템.
  53. 제52항에 있어서, 적어도 120시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 경피용 치료학적 시스템.
  54. 제53항에 있어서, 적어도 144시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 경피용 치료학적 시스템.
  55. 제54항에 있어서, 적어도 168시간의 기간에 걸쳐 투여되는 것을 특징으로 하는 사용을 위한 경피용 치료학적 시스템.
  56. 제1항에 있어서, 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 갖지 않는 폴리머 또는 코폴리머가 TTS 내의 리바스티그민의 안정화를 위해 사용되는 경피용 치료학적 시스템.
  57. 제1항에 있어서, 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 갖지 않는 폴리머 또는 코폴리머가 경피용 치료학적 시스템(TTS) 내의 리바스티그민의 분해를 감소시키기 위해 사용되는 경피용 치료학적 시스템.
  58. 리바스티그민 또는 그의 염 또는 용매화물을 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 갖지 않는 폴리머 매트릭스 내에 매립시키는 것을 특징으로 하는, 제1항, 제2항, 제4항 내지 제27항, 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 경피용 치료학적 시스템(TTS) 내의 리바스티그민을 안정화시키는 방법.
  59. 리바스티그민 또는 그의 염 또는 용매화물을 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는 활성물질층 내에 도입시키는 특징으로 하는, 제1항, 제2항, 제4항 내지 제27항, 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 경피용 치료학적 시스템(TTS) 내의 리바스티그민을 안정화시키는 방법.
  60. 리바스티그민 또는 그의 염 또는 용매화물을 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 갖지 않는 폴리머 매트릭스 내에 매립시키는 것을 특징으로 하는, 제1항, 제2항, 제4항 내지 제27항, 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 경피용 치료학적 시스템(TTS) 내의 리바스티그민의 분해를 감소시키는 방법.
  61. 리바스티그민 또는 그의 염 또는 용매화물을 유리 하이드록실 그룹 및 유리 카복실 그룹을 함유하지 않는 활성물질층 내에 도입시키는 것을 특징으로 하는, 제1항, 제2항, 제4항 내지 제27항, 및 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 경피용 치료학적 시스템(TTS) 내의 리바스티그민의 분해를 감소시키는 방법.
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