JP6043296B2 - 有効成分を投与するための経皮治療システム - Google Patents

Description

本願の目的は、有効成分、好ましくはリバスチグミン、またはその生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは誘導体を経皮投与するためのシステムであって、数日間にわたる治療目的の使用に適したシステムである。

リバスチグミンは、化学式Ｉで表されるフェニルカルバマートで、化合物名は（Ｓ）−Ｎ−エチル−３−［（１−ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチル−フェニル−カルバマートである。

リバスチグミンは、中枢神経系に作用するコリンエステラーゼ阻害薬であり、アルツハイマー病およびパーキンソン病の認知症の治療に用いられる活性物質である。

リバスチグミンは、遊離塩基として存在することもあれば、酸付加塩、水和物、溶媒和物またはその他の誘導体として存在することもある。別段の記載がない限り、これらの誘導体も、本発明の「リバスチグミン」の定義に包含されるものとする。

リバスチグミンの好ましい投与形態としては、経皮治療システム、すなわち経皮貼付剤を用いた経皮投与が挙げられる。一般に、経皮貼付剤とは、送達する有効成分を含んだ小型の粘着包帯を指す。このような粘着包帯には種々の形状や大きさのものがある。最も単純なタイプは、担体（被覆層）上に有効成分貯蔵部を設けた粘着性の一枚ものである。通常、このようなタイプの有効成分貯蔵部は、薬学的に許容される感圧接着剤またはコンタクト型接着剤の中に有効成分を含む有効成分層として形成されており、皮膚表面に接触すると、経皮拡散により有効成分が患者の体内へと送達される。

より複雑なタイプの貼付剤としては、有効成分貯蔵部を有し、この有効成分層と皮膚との間に配置されるさらなる接着層を備えることができる多層積層体または多層貼付剤が挙げられる。

経皮貼付剤を用いたリバスチグミンの投与形態の１つは、リバスチグミンに関する基本特許である英国特許第２２０３０４０号に既に記載されている。この開示における経皮貼付剤は、被覆層および有効成分層を形成する層からなる。この有効成分層には、有効成分であるリバスチグミンに加えて、親水性ポリマー、非膨張性アクリル酸エステルポリマーおよび可塑剤が含まれている。

英国特許第２２０３０４０号の公開後、さらなる経皮治療システム（ＴＴＳ）、特に、有効成分としてリバスチグミンを含むＴＴＳの開発や報告がなされてきた。国際公開第０２／０３９６９号には、皮膚透過性を高めるために、有効成分を含むマトリックス層に高分散シリカをさらに添加したＴＴＳが記載されている。

国際公開第２００８／０２１１１３号および欧州特許第２ ０１６ ９３９号では、種々の有効成分の投与を最大７日間にわたって確実に行うことを目的とした、より複雑な構造の貼付剤が開示されている。この貼付剤には、有効成分を含有する層と接着層との間に、有効成分の送達を制御するメンブレンがさらに設けられている。ただし、この貼付剤の有効成分層には多価アルコールが含まれるため、有効成分層には遊離のヒドロキシル基が存在する。

独国特許第１９９ １８ １０６号では、酸性のポリアクリル酸系コンタクト型接着剤の吸水性および耐水性を向上させるために、アクリル酸またはメタクリル酸を構成単位とする、規定量のカルボキシル基を含有した自己接着性ポリマーが有効成分層に含有されている。

国際公開第２００７／０６４４０７（Ａ１）号には、リバスチグミン治療における接着性、忍容性および安全性を改善することを目的としたシリコーンベースの接着層を備えるＴＴＳが開示されている。この公開公報によれば、リザーバー層が酸化防止剤を含有することは特に好ましく（７ページ、第４段落）、そのため実施例の製剤すべてに、抗酸化剤であるビタミンＥが含まれている。また、この公開公報で使用されているＤｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標）３８７−２３５３は、カルボキシル基を有するポリアクリル酸エステルである。さらに、この公開公報によれば、例えばグリセリン、脂肪酸などの種々の物質を透過促進剤としてリザーバー層にさらに含有させることが示されている（７ページ、第５段落）。大抵の場合、これらの物質には遊離のヒドロキシル基または遊離のカルボキシル基が含まれているため、リザーバー層のポリマーマトリックスには遊離のヒドロキシル基または遊離のカルボキシル基が存在すると言える。この国際公開第２００７／０６４４０７（Ａ１）号では、リバスチグミンの安定性に関する検討は特に行われていない。具体的には、リザーバー層のポリマーマトリックスを構成するポリマーとして、リバスチグミンの分解を防ぐことができるような特定のポリマーを選択することは教示されていない。

米国特許公開第２００８／００４４４６１（Ａ１）号には、ドネペジルを含有するＴＴＳ製剤が開示されている（実施例を参照のこと）。リバスチグミンについても同様に記載されている（請求項７）。しかし、ポリマーマトリックスを用いた有効成分層に関する記載はない。むしろ、この開示における有効成分の放出は、メンブレンによって制御されており（いわゆるメンブレン型貼付剤）、有効成分を内包したポリマー骨格によって制御されるもの（いわゆるマトリックス型貼付剤）ではない。さらに、米国特許公開第２００８／００４４４６１（Ａ１）号の本質的特徴の１つとして、リザーバー層にゲル化剤および透過促進剤を含有することが示されている（請求項１を参照のこと）。透過促進剤としてアルコールが使用され（段落［００５３］を参照のこと）、ゲル化剤としてセルロースポリマーが使用されている（段落［００５５］を参照のこと）ことから、この開示におけるゲル化剤と透過促進剤はいずれも、ＴＴＳのリザーバー層に存在する遊離のヒドロキシル基を有する化合物であると言える。

米国特許公開第２００７／０２５９０２８（Ａ１）号には、ドネペジルを含有するＴＴＳ製剤が開示されている（実施例を参照のこと）。リバスチグミンについても同様に記載されている（請求項３）。米国特許公開第２００７／０２５９０２８（Ａ１）号の本質的特徴の１つとして、リザーバー層に例えばグリセリンなどの多価アルコールを含有することが示されている。すなわち、この米国特許公開第２００７／０２５９０２８（Ａ１）号においては、遊離のヒドロキシル基がリザーバー層のポリマーマトリックスに必ず存在すると言える。

米国特許公開第２００４／００８６５５２（Ａ１）号には、非常に長いリストの中から選択可能な有効成分を含むＴＴＳ製剤が開示されている（段落［００７０］〜［００９５］を参照のこと）。マトリックス型貼付剤や「メンブレン型貼付剤」も開示されている（それぞれ段落［００５７］および［００５８］を参照のこと）。しかし、マトリックス型貼付剤に関して、米国特許公開第２００４／００８６５５２（Ａ１）号は、マトリックスを構成するポリマーとして、有効成分を安定化させるような特定のポリマーを選択することは教示していない。

米国特許第６，６８９，３７９（Ｂ１）号には、特別な接着層を備えるＴＴＳ製剤が開示されている。使用可能な有効成分としてリバスチグミンについても言及されている。この開示における有効成分層は、ヒドロキシル基を有する化合物を含有することが好ましい（請求項１０を参照のこと）とされている。この米国特許第６，６８９，３７９（Ｂ１）号では、リザーバー層のポリマーマトリックスを構成するポリマーとして、リバスチグミンの分解を防ぐことができるような特定のポリマーを選択することは教示されていない。

一方、欧州特許第１ ０４７ ４０９号では、ＴＴＳを用いたリバスチグミン投与に伴う一般的な問題が報告されている。有効成分であるリバスチグミンは、特に酸素の存在下で分解しやすいことが分かっている。欧州特許第１ ０４７ ４０９号によれば、英国特許第２２０３０４０号に開示された経皮吸収組成物では、リバスチグミンを内包するポリマーマトリックスの形成および組成物の気密包装をもってしてもリバスチグミンの分解は起こるとされている。欧州特許第１ ０４７ ４０９号では、リバスチグミンの安定性が低いという問題を、リバスチグミンの医薬組成物に酸化防止剤を加えることにより解決している。

これまで、リバスチグミンを含有する市販の経皮薬物送達システム（ＴＤＳ）で連続投与できる時間は、２４時間に過ぎなかった。本発明の１つの目的は、さらに長い時間にわたって薬剤の放出を制御することである。長時間にわたるリバスチグミンの経皮投与においては、
（１）有効成分リバスチグミンの十分な化学的安定性が保証されること、
（２）ＴＴＳの十分な物理的安定性（特に低温流れの観点から）が保証されること、および
（３）ＴＴＳが使用期間を通じて十分な接着性を有すること
の３点が満たされなければならない。

本発明のさらなる目的は、数日間にわたる治療目的の使用に適した、リバスチグミンを含有する経皮投与用の治療用組成物を提供することである。

有効成分層のポリマーマトリックスが遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも有していなければ、経皮貼付剤中のリバスチグミンは十分な安定性を示すことが明らかになった。本発明は、特に、ポリマーマトリックスの構成に特別なポリマーを選択することによって、リバスチグミンの分解を阻止または最小限にすることに基づくものである。

従って、本発明は、リバスチグミンを含有し十分な安定性を示すＴＴＳ、およびその製造方法を提供する。

従って、本発明の第１の態様は、数日間の使用に適した、リバスチグミンを投与するための経皮治療システム（ＴＴＳ）であって、
ａ）被覆層、
ｂ）有効成分を内包するポリマーマトリックスを含む、前記被覆層上に設けられた有効成分層、
ｃ）リバスチグミンの放出を制御する、前記有効成分層上に設けられたメンブレン、
ｄ）コンタクト型接着剤を含む、前記メンブレン上に設けられた接着層、および
ｅ）前記接着層上に設けられた剥離層
を含み、前記有効成分層のポリマーが遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも有していないことを特徴とするＴＴＳである。

さらに本発明は、リバスチグミンを含有するＴＴＳならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病の認知症を治療するためのＴＴＳにおける、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも有していないポリマーまたはコポリマーの使用に関する。

国際公開第２００８／０２１１１３号では、適当な接着剤材料としてポリイソブチレン系接着剤、ポリアクリル酸エステル系接着剤およびシリコーン系接着剤が同等に記載されているが、今回、接着層のコンタクト型接着剤としてポリイソブチレンが他の接着剤よりも適していること、また粘着付与剤としてポリブテンを添加することによりこの接着剤の特性がさらに向上することが明らかとなった。従って、本発明は、有効成分を含有しかつ接着性が向上したＴＴＳ、およびその製造方法を提供する。

従って、本発明の第２の態様は、有効成分を経皮投与するためのＴＴＳであって、下記の順序で配置される
ａ）被覆層、
ｂ）有効成分を内包するポリマーマトリックスを含む有効成分層、
ｃ）（１）１種のポリイソブチレンまたは数種のポリイソブチレンの混合物からなるコンタクト型接着剤、および（２）１種のポリブテンまたは数種のポリブテンの混合物からなる接着増強剤を含む接着層、ならびに
ｄ）剥離層
を含むＴＴＳである。

本発明の第３の態様は、リバスチグミンを経皮投与するためのＴＴＳであって、被覆層、リバスチグミンを含有する有効成分層、第２の態様による改善された接着層、および剥離層を含み、前記有効成分層と前記接着層との間に、リバスチグミンの放出を制御するメンブレンが設けられた、少なくとも２日（例えば２、３日）間のリバスチグミンの投与に適したＴＴＳである。従って、本発明の第３の態様は、有効成分を経皮投与するためのＴＴＳであって、下記の順序で配置される
ａ）被覆層、
ｂ）有効成分を内包するポリマーマトリックスを含む有効成分層、
ｃ）リバスチグミンの放出を制御するメンブレン、
ｄ）（１）１種のポリイソブチレンまたは数種のポリイソブチレンの混合物からなるコンタクト型接着剤、および（２）１種のポリブテンまたは数種のポリブテンの混合物からなる接着増強剤を含む接着層、ならびに
ｅ）剥離層
を含むＴＴＳである。

本発明の第４の態様は、リバスチグミンを経皮投与するためのＴＴＳであって、被覆層、リバスチグミンを含有する有効成分層、第２の態様による改善された接着層、および剥離層を含み、前記有効成分層が遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも含まないことを特徴とするＴＴＳである。従って、本発明の第４の態様は、有効成分を経皮投与するためのＴＴＳであって、下記の順序で配置される
ａ）被覆層、
ｂ）有効成分を内包するポリマーマトリックスを含む有効成分層、
ｃ）（１）１種のポリイソブチレンまたは数種のポリイソブチレンの混合物からなるコンタクト型接着剤、および（２）１種のポリブテンまたは数種のポリブテンの混合物からなる接着増強剤を含む接着層、ならびに
ｄ）剥離層
を含み、前記有効成分層のポリマーが遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも有していないことを特徴とするＴＴＳである。

本発明の第５の態様は、リバスチグミンを経皮投与するためのＴＴＳであって、被覆層、リバスチグミンを含有する有効成分層、本発明による改善された接着層、および剥離層を含み、少なくとも前記有効成分層に、好ましくはＴＴＳ全体に、酸化防止剤が含まれていないことを特徴とするＴＴＳの提供である。従って、本発明の第５の態様は、有効成分を経皮投与するためのＴＴＳであって、下記の順序で配置される
ａ）被覆層、
ｂ）有効成分を内包するポリマーマトリックスを含む有効成分層、
ｃ）（１）１種のポリイソブチレンまたは数種のポリイソブチレンの混合物からなるコンタクト型接着剤、および（２）１種のポリブテンまたは数種のポリブテンの混合物からなる接着増強剤を含む接着層、ならびに
ｄ）剥離層
を含み、少なくとも前記有効成分層に、好ましくはＴＴＳ全体に、酸化防止剤が含まれていないことを特徴とするＴＴＳである。

上記の本発明の種々の態様は、それぞれ任意に組み合わせることが可能である。本発明における有効成分とは、リバスチグミンまたはその生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは誘導体である。

図１〜９の説明：
以下、パラメーター「ｎ」は、平均した結果を得るために繰り返し行った測定の回数を示す。

メンブレンを有するリバスチグミン含有ＴＴＳの断面模式図（縮尺は正確ではない）である。 ２５℃、相対湿度６０％、および４０℃、相対湿度７５％の状態でそれぞれ９週間保存した後の有効成分層の低温流れの最大値を示したグラフである（ｎ＝２）。 実施例にて作製した接着層の接着性を示したグラフである（ｎ＝３）。 Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）におけるリバスチグミンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルである（ｎ＝６）。 メンブレンを有する２層積層体およびメンブレン不含の２層積層体におけるリバスチグミンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルである（ｎ＝４）。 ポリアクリル酸エステル系接着剤を用いた接着層を有する２層積層体におけるリバスチグミンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルである（ｎ＝４）。 異なるメンブレンと接着層とを有する２層積層体におけるリバスチグミンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルを、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）と比較したものである（ｎ≧４）。 異なるメンブレンを有する２層積層体におけるリバスチグミンのｉｎ ｖｉｔｒｏ透過プロファイルである（ｎ≧４）。 異なるメンブレンを有する２層積層体におけるリバスチグミンのｉｎ ｖｉｔｒｏ放出プロファイルである（ｎ≧４）。

定義
本発明における「酸化防止剤」とは、酸化過程に対して遅延、抑制、阻害および／または阻止作用を有する、薬学的に許容される化合物または組成物である。酸化防止剤として、具体的には、トコフェロールおよびそのエステル、ゴマ油のセサモール、安息香の安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイアレチン酸樹脂およびノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、没食子酸エステル（例えば、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸アミル、没食子酸ブチル、没食子酸ラウリル）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＴ、ブチル−ｐ−クレゾールとも言う）；アスコルビン酸ならびにその塩およびエステル（例えば、アスコルビン酸パルミテート）、エリソルビン酸（イソアスコルビン酸）ならびにその塩およびエステル、モノチオグリセロール、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、プロピオン酸等の物質が挙げられる。

「トコフェロール」には、トコフェロールのエステルも包含される。公知のトコフェロールとしては、α−トコフェロールが挙げられる。「α−トコフェロール」には、α−トコフェロールのエステル（例えば、酢酸α−トコフェロール）も包含される。

「ポリマーマトリックス」とは、ポリマーまたはポリマー混合物を含む、３次元構造を有する固体または半固体の組成物を指す。ポリマーマトリックスはポリマー骨格とも呼ばれるが、これはポリマーやポリマー混合物が通常、３次元の骨格構造を形成していることによる。ポリマーマトリックスは、ポリマー以外の物質、例えば有効成分などを内包していてもよい。有効成分は、ポリマーマトリックス内で均一に分散していることが好ましい。

以下、本発明のＴＴＳの特徴について、より詳細に説明するが、特に断りのない限り、各特徴に関する説明は、先に述べた本発明のすべての態様に基づくものである。

また、先に述べた本発明の態様を任意に組み合わせて、さらに好ましい実施形態とすることも可能である。従って、例えば、好ましいＴＴＳとして、有効成分層にトコフェロールが含まれず、前記有効成分層のポリマーマトリックスのポリマーがヒドロキシル基とカルボキシル基をいずれも有していないＴＴＳが挙げられる。さらに、この実施形態において、有効成分層と接着層との間にリバスチグミンの放出を制御するメンブレンが存在することが好ましく、このようなＴＴＳは、少なくとも２日間、少なくとも３日間または少なくとも４日間の使用、例えば、２〜７日間、３〜６日間または４〜５日間の使用に適している。

本発明のＴＴＳにおいて、有効成分であるリバスチグミンは十分な安定性を示す。「十分な安定性」とは、温度４０℃、相対湿度７５％の状態で１ヶ月間保存した後の製剤中の有効成分の不純物の総量が、所望の有効成分含有量に対して１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下であることを意味する。製剤中の有効成分の不純物とは、有効成分であるリバスチグミンの分解物、およびリバスチグミンと共に製剤に充填された混入物（例えば、リバスチグミンの調製時に生じた微量の中間産物）である。

有効成分の安定性および不純物の量は、実施例４に記載の方法と同様にして測定することができる。温度４０℃、相対湿度７５％の状態で３ヶ月間保存した後の分解物／混入物の総量は、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０．６重量％未満である。また、温度４０℃、相対湿度７５％の状態で６ヶ月間保存した後の分解物／混入物の総量は、１重量％未満であることが好ましい。また、温度２５℃、相対湿度６０％の状態で１ヶ月間保存した後の不純物の総量は、０．２５重量％未満であることが好ましい。また、温度２５℃、相対湿度６０％の状態で３ヶ月間および６ヶ月間保存した後の不純物の総量は、０．５重量％未満であることがさらに好ましい。「重量％」で表される不純物の量的情報は、別段の定めがない限りは常に製剤中の所望の有効成分含有量を基準とする。

本発明のＴＴＳの好ましい使用期間は少なくとも２日間または少なくとも３日間である。ある特別な実施形態においては、本発明のＴＴＳは、２〜４日間、２〜５日間、２〜６日間、２〜７日間または３〜８日間の使用に適している。

有効成分層には、トコフェロールが含まれていないことが好ましく、ＴＴＳ全体に含まれていないことがより好ましい。さらに別の実施形態において、有効成分層には、トコフェロールもブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＴ、ブチルｐ−クレゾールとも言う）も含まれておらず、ＴＴＳ全体に含まれていないことが好ましい。さらに別の実施形態において、有効成分層には、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンのいずれも含まれておらず、ＴＴＳ全体に含まれていないことが好ましい。ある特定の実施形態において、有効成分層には、トコフェロールおよびそのエステル、ゴマ油のセサモール、安息香の安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアイアレチン酸樹脂およびノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、没食子酸エステル（例えば、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸プロピル、没食子酸アミル、没食子酸ブチル、没食子酸ラウリル）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＴ、ブチル−ｐ−クレゾールとも言う）；アスコルビン酸およびその塩、アスコルビン酸パルミテート、エリソルビン酸（イソアスコルビン酸）およびその塩、モノチオグリセロール、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンならびにプロピオン酸より選択される酸化防止剤のいずれも含まれておらず、ＴＴＳ全体に含まれていないことが好ましい。ある特別な実施形態においては、有効成分層にはいかなる酸化防止剤も含まれておらず、ＴＴＳ全体に含まれていないことがより好ましい。

しかし、ＴＴＳの作用機構に悪影響を及ぼさなければ、本発明のＴＴＳが酸化防止剤を含有することは十分に可能である。ただし、本発明の一態様におけるリバスチグミンの安定化という目的には酸化防止剤は不要であることに留意されたい。別の目的であれば、本発明のＴＴＳにおいて酸化防止剤を使用することは可能である。従って、本発明のＴＴＳが酸化防止剤（例えばα−トコフェロールなどのトコフェロールおよびそのエステル、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなど）を含有することは、好ましくはないが可能である。

本発明のＴＴＳにおける酸化防止剤の総量は、（被覆層と剥離層を除く）製剤全体の重量に対して、通常１重量％未満または０．１重量％未満、より好ましくは０．０５重量％未満、最も好ましくは０．０１重量％未満である。

ＴＴＳの構造
本発明のＴＴＳは多層構造である。被覆層は、使用時に皮膚とは反対側の、ＴＴＳの最も外側に位置する。被覆層の、使用時にヒトの皮膚側に向けられる面には、有効成分層が設けられている。さらに、有効成分層の、使用時にヒトの皮膚側に向けられる面には、接着層が設けられている。未使用時は、接着層の、ヒトの皮膚側に向けられる面に剥離層が存在するが、これはＴＴＳの使用直前に剥離される。また、有効成分層と接着層との間に、有効成分の放出を制御するメンブレンが設けられていることが好ましい。

本発明のＴＴＳの面積は特に制限されず、通常約５〜４０ｃｍ^２であるが、これより大型であっても小型であってもよい。

一実施形態において、本発明のＴＴＳの被覆層の面積は、少なくとも有効成分層の面積または接着層の面積に等しい。しかし、被覆層が有効成分層を完全に覆い、さらに有効成分層の端部を越えて広がるように、被覆層の面積が有効成分層の面積より大きくてもよい。ただし、このような実施形態においては、使用時にＴＴＳの面全体を確実に皮膚に接着させるために、接着層の面積を被覆層の面積と等しくするか、あるいは、被覆層の皮膚側に向けられる面にさらなる接着層を設ける必要がある。別の実施形態において、被覆層の面積は有効成分層の面積および／または接着層の面積よりやや小さい。

有効成分層
本発明のＴＴＳの有効成分層は、有効成分、好ましくはリバスチグミンがポリマーマトリックスに内包された構造をしている。第１の態様におけるポリマーマトリックスは、遊離のヒドロキシル基または遊離のカルボキシル基を有するポリマーやコポリマーを実質的に含まない。ポリマーマトリックスは、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも実質的に有していないことが好ましく、遊離のアミノ基、遊離のヒドロキシル基、遊離のカルボキシル基をいずれも実質的に有していないことがより好ましい。また、ポリマーマトリックスは、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも実質的に有していないポリマーおよび／またはコポリマーで形成されていることが好ましく、遊離のアミノ基、遊離のヒドロキシル基、遊離のカルボキシル基をいずれも有していないポリマーおよび／またはコポリマーで形成されていることがより好ましい。

ポリマーマトリックスを構成する、遊離の官能基を有していない適切なポリマーまたはコポリマーとしては、特定のポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、ポリイソブチレンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーが挙げられ、これらは単独で存在していてもよく、混合物として含まれていてもよい。

遊離の官能基を実質的に有していない適切なポリアクリル酸エステルとしては、アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルを構成単位とするポリマー（ホモポリマー、コポリマーおよびブロックコポリマー）を使用することができる。本発明における適切なポリアクリル酸エステルの調製に適したモノマーとしては、具体的には、アクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸エチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸エチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、アクリル酸ｓｅｃ−ブチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソボルニル、メタクリル酸イソブチル、アクリル酸イソプロピル、メタクリル酸イソプロピルおよびこれらの混合物が挙げられる。これらのモノマーは、Ｃ_１−Ｃ_１２の直鎖状、分岐鎖状または環状の脂肪族基を有し、その他の遊離の官能基を有していない、アクリル酸またはメタクリル酸のエステルである。ポリアクリル酸エステルの調製には、これらのモノマーの少なくとも１種と共に酢酸ビニルもコモノマーとして使用することができる。

ポリマーマトリックスは、遊離の官能基を実質的に有していない１種以上のポリアクリル酸エステルからなることが好ましい。ポリマーマトリックスは、アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルの重合により調製されるポリアクリル酸エステルからなることがより好ましい。ある特定の実施形態において、ポリマーマトリックスは、アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルの重合により調製されるポリアクリル酸エステルからなり、前記アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルは、アクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸エチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸エチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、アクリル酸ｓｅｃ−ブチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソボルニル、メタクリル酸イソブチル、アクリル酸イソプロピル、メタクリル酸イソプロピルおよびこれらの混合物からなる群より選択される。別の実施形態において、ポリマーマトリックスは、アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルと酢酸ビニルとの共重合により調製されるポリアクリル酸エステルから実質的になり、前記アクリル酸エステルおよび／またはメタクリル酸エステルは、アクリル酸ｎ−ブチル、メタクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸エチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸エチル、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、アクリル酸ｓｅｃ−ブチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、メタクリル酸シクロヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸イソボルニル、メタクリル酸イソブチル、アクリル酸イソプロピル、メタクリル酸イソプロピルおよびこれらの混合物からなる群より選択される。

アクリル酸２−エチルヘキシルおよび酢酸ビニルを出発原料のモノマーとして調製されるコポリマーが特に好ましく、例として、アクリル酸２−エチルヘキシルおよび酢酸ビニルを出発原料のモノマーとしてそれぞれ５０％ずつ含むように調製されたアクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−４０９８）が挙げられる。また、アクリル酸エステルポリマーＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−９０８８（この化合物も遊離の官能基を有していないアクリル酸エステルポリマーである）も好ましく、該製品はヘンケル社から入手可能である。ある特別な実施形態においては、アクリル酸エステルポリマーＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−９００ＡまたはＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−９３０１をポリマーマトリックスに使用する。

ポリマーマトリックスの調製において、その原料となるモノマー混合物中の遊離のヒドロキシル基または遊離のカルボキシル基を有するモノマー（例えば、アクリル酸、メタクリル酸、および官能基を有するアクリル酸またはメタクリル酸のエステル、具体的にはヒドロキシル基を有するエステル）の割合は、合計で１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．２重量％未満である。ある特定の実施形態において、これらのモノマーの割合は、合計で０．１重量％未満である。ある特定の実施形態においては、原料となるモノマー混合物中に遊離のヒドロキシル基も遊離のカルボキシル基も一切含まれていない。

有効成分を内包するポリマーマトリックスとして、ヒドロキシル基とカルボキシル基をいずれも実質的に有していないポリアクリル酸エステルを含有するＴＴＳは、既に国際公開第０３／０１７９８８（Ａ１）号に記載されているが、これはリバスチグミンを有効成分とするものではない。この国際公開第０３／０１７９８８号に記載されている課題は、ＴＴＳにおける有効成分の利用率が低いという問題を解決することである。この開示内容によれば、この課題は、ヒドロキシル基とカルボキシル基を理想的にまったく有していないポリマーマトリックスによって解決されているが、この明細書には、リバスチグミンを有効成分とする記載はなく、リバスチグミンの安定性を向上させる効果に関する記載もない。

本発明の一態様において、有効成分層は、遊離のヒドロキシル基または遊離のカルボキシル基を有するポリマーやコポリマーを実質的に含まない。有効成分層は、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも実質的に含まないことが好ましく、遊離のアミノ基、遊離のヒドロキシル基、遊離のカルボキシル基をいずれも実質的に含まないことがより好ましい。ある特定の実施形態においては、接着層も、遊離のヒドロキシル基または遊離のカルボキシル基を有するポリマーやコポリマーを実質的に含まない。接着層は、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも実質的に含まないことが好ましく、遊離のアミノ基、遊離のヒドロキシル基、遊離のカルボキシル基をいずれも実質的に含まないことがより好ましい。

有効成分層は、その全重量に対して、３０〜５０重量％のリバスチグミンおよび５０〜７０重量％のポリマーマトリックスを含有することが好ましい。本発明のＴＴＳの特に好ましい実施形態においては、有効成分層は、約４０重量％のリバスチグミンおよび約６０重量％のポリマーマトリックスを含有する。有効成分層は、有効成分とポリマーマトリックス以外の構成成分を含まないことが好ましいが、先行技術で公知の添加剤をさらに含むことも可能である。従って、有効成分層に、例えば可塑剤またはゲル化剤がさらに含まれていてもよい。

リバスチグミンの絶対量は、様々な要因によって異なり、具体的には、使用するＴＴＳの大きさ、単位面積当たりの重量、および有効成分層中の有効成分濃度によって異なる。乾燥した有効成分層マトリックスの単位面積当たりの重量は、好ましくは２０〜１００ｇ／ｍ^２の範囲、より好ましくは２５〜８０ｇ／ｍ^２の範囲、さらに好ましくは３０〜７０ｇ／ｍ^２の範囲である。有効成分層の厚さ（乾燥厚さ）としては、２０〜４００μｍ、３０〜２００μｍ、または４０〜１００μｍの範囲が挙げられる。さらに、上記の数値以外の厚さであってもよい。

中間メンブレン
本発明の一態様において有効成分層と接着層との間に設けられた、有効成分の放出を制御するメンブレン（「制御メンブレン」とも言う）は、例えばポリプロピレンなどのポリオレフィンからなる（例えば、Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００）ことが好ましく、ポリエチレンからなる（例えば、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７１９またはＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７２０）ことが特に好ましく、ポリエチレンおよび４．５〜１９％の酢酸ビニルからなる（例えば、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７０７、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７０２、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７２８）ことも好ましい。さらに、メンブレンの孔隙率は最大９０％とすることができる（例えば、Ｓｏｌｕｐｏｒ（登録商標）１０Ｐ０５Ａ、Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００）。

多孔質メンブレン、粘着性メンブレンのいずれを使用してもよい。

多孔質メンブレンの孔隙率は最大９０％程度とすることができる。好ましい多孔質メンブレンとしては、Ｓｏｌｕｐｏｒ（登録商標）１０Ｐ０５Ａ（ポリエチレン、孔隙率：８３％、厚さ：６０μｍ）およびＣｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００（ポリプロピレン、孔隙率：４１％、厚さ：２５μｍ）が挙げられる。

好ましい粘着性メンブレンとしては、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７１９（ポリエチレン、厚さ：４３．２μｍ）、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７２０（ポリエチレン、厚さ：７６．２μｍ）、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７０７（ポリエチレンおよび４．５％の酢酸ビニル、厚さ：５０．８μｍ）、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７０２（ポリエチレンおよび９．０％の酢酸ビニル、厚さ：５０．８μｍ）、およびＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７２８（ポリエチレンおよび１９．０％の酢酸ビニル、厚さ：５０．８μｍ）が挙げられる。

通常、メンブレンの厚さは０．０１〜０．１５ｍｍであり、好ましくは、０．０２５〜０．０８０ｍｍである。

本発明において、厚さ約４０〜８０μｍの、実質的にポリエチレンからなる粘着性メンブレン（例えば、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７２０）が好ましく用いられる。本発明において、実質的にポリエチレンおよび約１９．０％の酢酸ビニルからなる粘着性メンブレン（例えば、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７２８）も好ましく用いられる。本発明において、厚さ約４０〜５０μｍの、実質的にポリエチレンからなる粘着性メンブレン（例えば、ＣｏＴｒａｎ^ＴＭ ９７１９）が最も好ましく用いられる。

このメンブレンは、数日間にわたる有効成分の送達制御を確実に行うための、本発明の製剤に必須の構成要素である。薬物送達の制御は、特にメンブレン中の酢酸ビニルの割合によって可能になる。

接着層
本発明のＴＴＳの接着層は、コンタクト型接着剤としてポリイソブチレンを含有することが好ましく、接着性を向上させるために必要に応じてさらにポリブテンを含有することが好ましい。ポリイソブチレンは硬化しない自己接着性のコンタクト型接着剤であるため、長期間にわたってその接着性が維持される。好ましくは、平均分子量の異なるポリイソブチレンを混合して使用する。様々な平均分子量のポリイソブチレンが入手可能である。本願において、ポリイソブチレンに関する「平均分子量」は、いわゆる粘度平均分子量（Ｍｖ）を意味する。粘度平均分子量（Ｍｖ）は、２０℃におけるポリイソブチレンのイソオクタン溶液の溶液粘度から算出される。使用する測定機器はウベローデ（Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ）型粘度計である。粘度平均分子量（Ｍｖ）は下記式より計算される。

粘度平均分子量（Ｍｖ）の算出に必要な固有粘度のシュタウディンガー指数Ｊｏは、測定した比粘度η_ＳＰおよび上記溶液の濃度からＳｃｈｕｌｚ−Ｂｌａｓｃｈｋｅ式により求められる。

比粘度はη_ＳＰ＝ｔ／ｔ_０−１で表され、式中、ｔおよびｔ_０は、それぞれ上記溶液の流動時間および上記溶媒の流動時間（それぞれＨａｇｅｎｂａｃｈ−Ｃｏｕｅｔｔｅ式による補正値）であり、ｃはｇ／ｃｍ^３の単位で表される上記溶液の濃度である。必要であれば、補足的にドイツ工業規格（ＤＩＮ）５３７２８を用いてもよい。

ポリイソブチレンの適切な平均分子量（Ｍｖ）は、例えば約４０，０００〜４，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である。ポリイソブチレン混合物としては、（１）平均分子量（Ｍｖ）が約４０，０００ｇ／ｍｏｌであるポリイソブチレン（例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０（ＢＡＳＦ社より入手可能））と、（２）平均分子量（Ｍｖ）が約１，０００，０００ｇ／ｍｏｌを超えるポリイソブチレン（例えば、平均分子量（Ｍｖ）が約１，１１０，０００ｇ／ｍｏｌのＯｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１００（ＢＡＳＦ社より入手可能））との混合物が挙げられる。接着層として所望の性質を得るために分子量の異なる化合物を適切な割合で混合することは、当業者が有する知識の範囲内である。

接着層におけるポリイソブチレンの分子量分布は、第１の極大値が３０，０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌに、第２の極大値が３００，０００〜５００，０００ｇ／ｍｏｌにあってもよい。より好ましくは、第１の極大値が３５，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌに、第２の極大値が３５０，０００〜４５０，０００ｇ／ｍｏｌにそれぞれ独立して存在し、最も好ましくは、第１の極大値が約４０，０００ｇ／ｍｏｌに、第２の極大値が約４００，０００ｇ／ｍｏｌにそれぞれ独立して存在する。

コンタクト型接着剤を構成するポリイソブチレン混合物は、平均分子量（Ｍｖ）が３０，０００〜１００，０００ｇ／ｍｏｌである第１のポリイソブチレンポリマーと、平均分子量（Ｍｖ）が３００，０００〜５００，０００ｇ／ｍｏｌである第２のポリイソブチレンポリマーとを混合することにより得られる。第１のポリイソブチレンポリマーの平均分子量（Ｍｖ）は、好ましくは３５，０００〜５０，０００ｇ／ｍｏｌであり、最も好ましくは約４０，０００ｇ／ｍｏｌである。第２のポリイソブチレンポリマーの平均分子量（Ｍｖ）は、好ましくは３５０，０００〜４５０，０００ｇ／ｍｏｌであり、最も好ましくは約４００，０００ｇ／ｍｏｌである。

最も好ましいポリイソブチレン混合物は、（１）平均分子量（Ｍｖ）が約４０，０００ｇ／ｍｏｌであるポリイソブチレン（例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０ ＳＦＮ（ＢＡＳＦ社より入手可能））と、（２）平均分子量（Ｍｖ）が約４００，０００ｇ／ｍｏｌであるポリイソブチレン（例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ５０ ＳＦ（ＢＡＳＦ社より入手可能））との混合物である。

上記の混合物中の２種のポリイソブチレンポリマーの割合は様々な値をとり得る。上記の混合物中の第１のポリイソブチレンポリマーと第２のポリイソブチレンポリマーの重量比は、１０：１〜１：１０であってもよく、好ましくは２：１〜１：２であり、最も好ましくは３：２〜２：３である。特に好ましい複数の実施形態において、コンタクト型接着剤を構成するポリイソブチレンポリマーは、４０〜６０重量％のＯｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０（例えば、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ１０ ＳＦＮ）、および６０〜４０重量％のＯｐｐａｎｏｌ（登録商標）Ｂ５０ ＳＦからなる。

本発明による改善された接着層はポリブテンをさらに含有することが好ましい。ポリブテンの適切な平均分子量（Ｍｎ）は、例えば約５００〜１０，０００ｇ／ｍｏｌの範囲である。また、ポリブテンは、平均分子量の異なるポリブテンの混合物として存在することが好ましい。好ましいポリブテン混合物としては、（１）平均分子量（Ｍｎ）が約９００ｇ／ｍｏｌであるポリブテン（例えば、平均分子量（Ｍｎ）が９１０ｇ／ｍｏｌであるＩｎｄｏｐｏｌ（登録商標） Ｈ−１００（Ｉｎｅｏｓ社より入手可能））と、（２）平均分子量（Ｍｎ）が約６，０００ｇ／ｍｏｌであるポリブテン（例えば、Ｉｎｄｏｐｏｌ（登録商標） Ｈ−１８０００（Ｉｎｅｏｓ社より入手可能））との混合物が挙げられる。

また、ポリブテン混合物として、（１）平均分子量（Ｍｎ）が約９００ｇ／ｍｏｌであるポリブテン（例えば、平均分子量（Ｍｎ）が９１０ｇ／ｍｏｌであるＩｎｄｏｐｏｌ（登録商標） Ｈ−１００（Ｉｎｅｏｓ社より入手可能））と、（２）平均分子量（Ｍｎ）が約２，５００ｇ／ｍｏｌであるポリブテン（例えば、Ｉｎｄｏｐｏｌ（登録商標） Ｈ−１９００（Ｉｎｅｏｓ社より入手可能））との混合物も好ましい。

特に好ましいポリブテン混合物は、（１）平均分子量（Ｍｎ）が約２，５００ｇ／ｍｏｌであるポリブテン（例えば、Ｉｎｄｏｐｏｌ（登録商標） Ｈ−１９００（Ｉｎｅｏｓ社より入手可能））と、（２）平均分子量（Ｍｎ）が約６，０００ｇ／ｍｏｌであるポリブテン（例えば、Ｉｎｄｏｐｏｌ（登録商標） Ｈ−１８０００）との混合物である。接着性および有効成分の放出速度の観点から、ＴＴＳの接着層として所望の性質を得るために、分子量の異なる化合物を適切な割合で混合することは、当業者が有する知識の範囲内である。

接着層中の２種のポリブテンの割合は様々な値をとり得る。接着層中の第１のポリブテンと第２のポリブテンの重量比は、２：１〜１：２であることが好ましく、３：２〜２：３であることが最も好ましい。特に好ましい実施形態において、接着層中のポリブテンポリマーは、平均分子量（Ｍｎ）が約２，５００ｇ／ｍｏｌであるポリブテン４０重量％、および平均分子量（Ｍｎ）が６，０００ｇ／ｍｏｌであるポリブテン約６０重量％からなる。

ポリブテンに関する「平均分子量（Ｍｎ）」は、数平均モル質量を意味し、米国標準規格ＡＳＴＭ Ｄ３５３６−９１またはＡＳＴＭ Ｄ５２９６−０５に従って求めることができる。

本発明による改善された接着層の構成成分であるポリイソブチレンとポリブテンとの重量比は、４：１〜１：２であることが好ましく、３：１〜１：２であることがより好ましい。例えば、ポリイソブチレンとポリブテンを約１：１の重量比で含有することができる。別の実施形態においては、ポリイソブチレンとポリブテンは約７：３の重量比で含まれる。

接着層におけるポリイソブチレンの含有量は、接着層の全重量に対して、約１０〜９０重量％であることが好ましく、約２５〜７５重量％であることがより好ましく、約４０〜７０重量％であることが最も好ましく、例えば約５０重量％または約７０重量％である。この割合は、接着層中のポリイソブチレンまたはポリイソブチレン混合物の総量を表す。また、接着層におけるポリブテンの含有量は、接着層の全重量に対して、約５〜８０重量％であることが好ましく、約１５〜６０重量％であることがより好ましく、約２５〜５０重量％であることが最も好ましく、例えば約５０重量％または約３０重量％である。この割合は、接着層中のポリブテンまたはポリブテン混合物の総量を表す。

好ましい実施形態において、接着層は、アクリル酸エステルポリマーとアクリル酸エステルコポリマーのいずれも含まない。

接着層の厚さ（乾燥厚さ）は特に制限されず、約１０〜３００μｍの範囲、または７０〜１４０μｍの範囲とすることができる。接着層の絶対量としては、約１０〜５０ｇ／ｍ^２または約２０〜４０ｇ／ｍ^２の範囲が挙げられるが、これらに限定されない。

接着層は、接着増強剤（例えば、ポリブテン）を含むコンタクト型接着剤（例えば、ポリイソブチレン）またはコンタクト型接着剤の混合物を通常６０〜１００重量％含有する。接着層は、可塑剤およびゲル化剤をさらに含有することができる。

適切な可塑剤は先行技術により公知であり、好ましくは鉱油、中性油、パラフィン、アマニ油、パルミチン酸オクチル、スクワレン、スクワラン、シリコーン油、ミリスチン酸イソブチル、イソステアリルアルコールおよび／またはオレイルアルコールであり、より好ましくは鉱油、中性油および／またはパラフィンである。鉱油は無色透明の炭化水素であり、約３００℃以上で沸騰し、固体の炭化水素が除去された、原油の蒸留画分を冷却することによって回収される。適切な分画を行うことによって、体温とほぼ同じ温度、すなわち約３５〜３７℃では液体であり、低温、具体的には２０℃未満の温度では固体である鉱油を回収できる。融点が約３０〜３５℃の鉱油を選択することが好ましく、欧州薬局方（ＥＰ）６および／または米国薬局方（ＵＳＰ）３２−ＮＦ２７の規格に適合するパラフィンおよび鉱油が特に好ましい。

接着層における可塑剤の含有量は、接着層の全重量に対して、通常０〜４０重量％の範囲、１〜１０重量％の範囲、または２〜５重量％の範囲であり、例えば２重量％である。

ゲル化剤は、表面に高濃度の極性基を有する粒子構造を持つゲル化剤であることが好ましい。このような高濃度の極性基により、上記の油類に対して強力な界面張力が生じ、この界面張力が粒子同士の凝集により部分的に打ち消されることによってゲル骨格が形成される。よって、上記の油類とゲル骨格形成剤の表面との間の極性差が大きいほど、ゲル骨格はより強固なものとなる。本発明のゲル化剤としては、高分散シリカまたは発熱性ケイ酸を用いることが好ましい。粒子の大きさは、ナノ領域であることが好ましく、例えば４００〜１５００ｎｍの範囲、特に５００〜１０００ｎｍの範囲である。発熱性ケイ酸は、例えばＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）という名称で市販されており、鉱油の増粘剤として知られている。適切なゲル化剤として、その他にベントナイトが挙げられる。また、ゲル化剤として公知のカルボマーナトリウムを使用することも可能である。

ゲル化剤の使用量は、接着層の重量に対して、好ましくは０〜４．０重量％、より好ましくは０．１〜２．０重量％、さらに好ましくは０．５〜２．０重量％である。

本発明のＴＴＳの特に好ましい実施形態において、接着層は、その全重量に対して、分子量の異なる種々のポリイソブチレンと分子量の異なる種々のポリブテンとの混合物を９９．５重量％含有し、かつゲル化剤、好ましくは高分散シリカまたは発熱性ケイ酸を０．５重量％含有する。

被覆層
本発明のＴＴＳの被覆層は封止材としての機能を有することが好ましく、すなわち、被覆層がＴＴＳの最も外側に位置していることが好ましい。好ましい実施形態において、このような被覆層は、ポリオレフィン、特にポリエチレンからなっていてもよく、ポリエステルやポリウレタンからなっていてもよい。異なるポリマーを含有する複数の層が積層されているものも好ましく使用できる。適切な素材としては、ポリオレフィン、セロハン、セルロースアセテート、エチルセルロース、可塑性を付与する酢酸ビニル−塩化ビニルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、エチレン−メタクリル酸エステルコポリマー、必要に応じてコーティングされていてもよい紙、織布、アルミフィルムおよび高分子−金属複合素材などが挙げられる。ポリエチレンテレフタレートフィルムなどのポリエステルフィルムが特に好ましい。裏打ち層の厚さは、例えば、先行技術において一般的とされている１０〜１００μｍであってよく、約４０μｍ（呼び厚さ）であってもよい。着色ＰＥ、着色ＰＥＴＰおよび着色アルミニウムを用いた複合フィルムが特に好ましい。

剥離層
本発明において、前記接着層上に剥離層が設けられており、剥離層は「剥離ライナー」とも呼ばれる。この剥離層は、高分子素材で作製されているものが好ましく、該高分子素材は必要に応じて金属化されていてもよい。好ましく用いられる素材としては、例えば、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリプロピレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、必要に応じてこのようなポリマーにより表面コーティングが施された紙などが挙げられる。剥離層としては、片面または両面にフッ素ポリマーコーティングまたはシリコーン加工が施された剥離層が好ましい。例えば、片面シリコーン加工が施された市販品Ｐｒｉｍｅｌｉｎｅｒ １００μｍ（Ｌｏｐａｒｅｘ社、オランダ）およびＰｅｒｌａｓｉｃ ＬＦ ７５μｍ（Ｐｅｒｌｅｎ Ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ社、スイス）、または片面フッ素ポリマーコーティングが施された製品ＳｃｏｔｃｈＰａｋ １０２２（３Ｍ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ社）など、フッ素ポリマーコーティングまたはシリコーン加工が施された一般的なポリエステルフィルムが特に好ましい。

さらなる態様およびさらなる実施形態
本発明のＴＴＳの特に好ましい実施形態は、有効成分を経皮投与するためのＴＴＳであって、
ａ）被覆層、
ｂ）前記被覆層上に設けられた有効成分層であって、その全重量に対して、３０〜５０重量％の有効成分および５０〜７０重量％のポリマーマトリックスを含有し、前記ポリマーマトリックスが、ヒドロキシル基とカルボキシル基をいずれも有していないアクリル酸エステルポリマー、またはヒドロキシル基とカルボキシル基をいずれも有していないアクリル酸エステルコポリマーから実質的になり、前記有効成分がリバスチグミンまたはその生理学的に許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは誘導体である有効成分層、
ｃ）リバスチグミンの放出を制御する、前記有効成分層上に設けられたメンブレン、
ｄ）前記メンブレン上に設けられた接着層であって、０〜１重量％のシリカ、および平均分子量（Ｍｖ）が約４０，０００ｇ／ｍｏｌであるポリイソブチレンポリマーと、平均分子量（Ｍｖ）が約４００，０００ｇ／ｍｏｌであるポリイソブチレンポリマーと、平均分子量（Ｍｎ）が約２，５００ｇ／ｍｏｌであるポリブテンポリマーと、平均分子量（Ｍｎ）が約６，０００ｇ／ｍｏｌであるポリブテンポリマーとの混合物９９〜１００重量％からなる接着層、ならびに
ｅ）前記接着層上に設けられた剥離層
を含むＴＴＳである。

特にこの実施形態では、前記被覆層と前記剥離層を除く製剤全体における酸化防止剤の含有量は、０．１重量％未満、好ましくは０．０１％未満である。

特に好ましい実施形態において、本発明のＴＴＳは、ビタミンＥおよびそのエステル、ブチルヒドロキシトルエンならびにブチルヒドロキシアニソールからなる群より選択される酸化防止剤をいずれも含まない。

本発明のＴＴＳは、実質的に線形性を示す透過プロファイルを有することが好ましい。この場合、透過量は、少なくとも２４時間、好ましくは少なくとも４８時間、より好ましくは少なくとも７２時間、最も好ましくは少なくとも９６時間、少なくとも１２０時間、少なくとも１４４時間、または少なくとも１６８時間にわたって実質的に線形性を示す。透過量は、当業者にはよく知られた透過試験、例えば、「ＯＥＣＤ ＧＵＩＤＥＬＩＮＥ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＥＳＴＩＮＧ ＯＦ ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ」の試験ガイドライン４２８ 経皮吸収：ｉｎ ｖｉｔｒｏ法（２００４年４月１３日採用、１−８）に記載のｉｎ ｖｉｔｒｏ透過試験により求めることができる。「実質的に線形性を示す」という用語は、単位時間および単位面積当たりの透過量として表される透過速度が長時間にわたって有意な変化を示さず、透過プロファイルが実質的に線形となることを意味する。しかし、特に使用開始段階では、透過速度が一定の速度に達していない、いわゆる潜伏時間が生じる場合があり、また使用期間の終了間近になると、ＴＴＳ中の有効成分の枯渇により、透過速度が低下する可能性もある。

ある特定の実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏ平均放出速度は、０．１〜２ｍｇ／日／ｃｍ^２であり、０．２〜１ｍｇ／日／ｃｍ^２であることが好ましく、少なくとも０．３ｍｇ／日／ｃｍ^２であることが最も好ましい。

本発明のさらに別の態様は、本発明のＴＴＳを製造する方法であって、
ｉ）被覆層と、該被覆層の皮膚側となる面に設けられる有効成分層とを含む有効成分層含有部を作製する工程；
ｉｉ）剥離層と、該剥離層上に設けられる接着層とを含み、さらに必要に応じて、有効成分の放出を制御するメンブレンを含む接着層含有部を作製する工程；および
ｉｉｉ）完成したＴＴＳの横断面において前記被覆層および前記剥離層がそれぞれ最も外側に位置する層となるように、ｉ）およびｉｉ）で得られた構成部分を積層する工程
を含む方法を提供することである。

上記の方法の一実施形態は、
ｉ）有効成分層を構成する組成物を、必要であれば適切な媒質を用いて溶液または分散液の状態にして、被覆層の皮膚側となる面に塗布して薄膜を形成させ、必要であれば乾燥させ、次いで、必要であれば有効成分の放出を制御するメンブレンで裏打ちする工程；
ｉｉ）接着層を構成する組成物を、必要であれば適切な媒質を用いて溶液または分散液の状態にして、剥離層に塗布して薄膜を形成させ、必要であれば乾燥させる工程；および
ｉｉｉ）完成したＴＴＳの横断面において前記被覆層および前記剥離層がそれぞれ最も外側に位置する層となるように、ｉ）およびｉｉ）で得られた構成部分を積層する工程
を含む。

上記の方法の別の実施形態は、
ｉ）有効成分層を構成する組成物を、必要であれば適切な媒質を用いて溶液または分散液の状態にして、シリコーン加工が施された剥離フィルム（「中間ライナー」）に塗布して薄膜を形成させ、必要であれば乾燥させ、次いで、被覆層で裏打ちする工程；
ｉｉ）シリコーン加工が施された剥離フィルム（「中間ライナー」）を取り除き、有効成分の放出を制御するメンブレンで裏打ちする工程；
ｉｉｉ）接着層を構成する組成物を、必要であれば適切な媒質を用いて溶液または分散液の状態にして、剥離層に塗布して薄膜を形成させ、必要であれば乾燥させる工程；および
ｉｖ）完成したＴＴＳの横断面において前記被覆層および前記剥離層がそれぞれ最も外側に位置する層となるように、ｉｉ）およびｉｉｉ）で得られた構成部分を積層する工程
を含む。

好ましいＴＴＳの調製においては、まず、有効成分層の構成成分、すなわち、有効成分（好ましくはリバスチグミン）とマトリックス形成ポリマーもしくはコポリマーまたはその混合物とを、（該ポリマーが溶解した状態でない場合は）ヘプタンまたは酢酸エチルなどの有機溶媒に分散または溶解する。マトリックス形成ポリマーもしくはコポリマーまたはその混合物は、通常、溶媒に溶解した状態で入手可能である。本発明においては、ポリマーおよび／またはコポリマーとして、本発明のＴＴＳにおいて先に定義した、ヒドロキシル基とカルボキシル基をいずれも有していないポリマーおよび／またはコポリマーを使用する。上述したポリマーマトリックスの好ましい実施形態は、本発明の方法にも同様に適用される。有効成分層の調製においては、揮発性の有機溶剤が好ましく用いられる。次いで、調製した混合物を被覆層上に均一な層状に塗布し乾燥させる。有効成分の放出を制御するメンブレンを設ける場合は、有効成分層を乾燥させた後、有効成分層の、被覆層とは反対側の面に、「中間ライナー」の代わりに設ければよい。有効成分層の構成成分を保護するために、フィルム、好ましくはシリコーン加工が施されたポリエステルフィルム（「中間ライナー」と言うこともある）を使用することが好ましく、このようなフィルムは、有効成分層の被覆層とは反対側の面に設けられる。また、代替の方法または同等な方法として、調製した混合物をまず「中間ライナー」に塗布して乾燥させた後、得られた有効成分層の「中間ライナー」とは反対側の面に被覆層を設けることも可能である。この「中間ライナー」は、有効成分層含有部と接着層含有部とを合わせる直前に取り除く。また、「中間ライナー」を取り除いて制御メンブレンで裏打ちした後、有効成分層含有部と接着層とを合わせてもよい。

別工程で接着層を作製する。まず、コンタクト型接着剤を構成する（有機溶媒に溶解している）ポリマー混合物、好ましくは平均分子量の異なるポリイソブチレンの混合物を、必要に応じて接着増強剤、ゲル化剤および／または可塑剤と共にヘプタンなどの有機溶媒に分散させる。好ましくは、コンタクト型接着剤と接着増強剤および／または可塑剤とを有機溶媒に溶解した後、この溶液にゲル化剤を分散させる。次いで、この調製した混合物を剥離フィルムに塗布して乾燥させる。上述した接着層の好ましい実施形態は、本発明の方法にも同様に適用される。

次いで、上記２つの製造工程で得られた構成部分を積層するが、好ましくは接着層と有効成分層が直接接するように積層する。メンブレンを使用する実施形態においては、接着層とメンブレンが接するように積層する。完成した積層フィルムは、その後、所望の大きさに打ち抜いて包装する。

各製造工程において、構成成分の溶解または分散に要した有機溶媒は、生成物の温度を上げることによって除去する。この有機溶媒の除去は必要であれば減圧しながら行ってもよい。

本発明のさらに別の態様は、少なくとも２日間または少なくとも３日間（例えば２、３、４、５、６または７日間）の使用に適したリバスチグミン含有ＴＴＳにおける、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基をいずれも有していないポリマーまたはコポリマーの使用である。好ましくは、先に定義したポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、ポリイソブチレンおよびスチレン−ブタジエンコポリマーの使用である。本発明において、これらのポリマーまたはコポリマーは、有効成分のリバスチグミンを内包する、有効成分層のポリマーマトリックスを構成する。

本発明のさらに別の態様は、ＴＴＳにおけるリバスチグミンの安定化またはＴＴＳにおけるリバスチグミンの分解抑制を目的とした、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも有していないポリマーまたはコポリマーの使用である。本発明のさらに別の態様は、ＴＴＳにおけるリバスチグミンの安定化またはＴＴＳにおけるリバスチグミンの分解抑制を目的とした、遊離のアミノ基、遊離のヒドロキシル基、遊離のカルボキシル基をいずれも有していないポリマーまたはコポリマーの使用である。

本発明の使用においては、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基をいずれも有していないポリアクリル酸エステルおよびポリアクリル酸エステルコポリマー、例えば、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマーなどを用いることが好ましい。

本発明の使用の特に好ましい実施形態においては、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマーＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−４０９８が用いられる。

本発明の使用の特に好ましい別の実施形態においては、アクリル酸エステルポリマーＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−９０８８が用いられる。

本発明のさらに別の態様は、少なくとも２日間または少なくとも３日間の使用に適したＴＴＳの接着層におけるコンタクト型接着剤／接着増強剤の排他的な構成成分としてのポリイソブチレンおよびポリブテンの使用である。先に述べた複数の本発明の態様において、ポリイソブチレンおよびポリブテンは、それぞれ平均分子量の異なるポリイソブチレンまたはポリブテンの混合物であることが好ましい。

本発明のさらなる態様は、本発明のＴＴＳをアルツハイマー病およびパーキンソン病の認知症を治療するために提供することである。本発明のＴＴＳは、少なくとも２日間または少なくとも３日間使用できるように製造されることが好ましく、さらに長い時間使用することも可能である。

以下に、本発明のＴＴＳの好ましい実施形態について、試験例を通して説明する。また、それらＴＴＳの特性を安定性の面から判定する。

下記の製剤例で使用する成分について、以下により詳細に説明する。

＜実施例１＞
種々の有効成分層調合物の作製
リバスチグミン塩基を含有する、３種類の有効成分層調合物を作製した。これら３種類の調合物の成分を表２にまとめた。

図２に、上記のリザーバー調合物の物理的安定性（低温流れ）に関する結果を示す。９週間の保存後、ＤＴ（登録商標）８７−９０８８を使用した調合物（０１０ＲＩＤＴＤＳ）は、低温流れが最小であった。従って、ＤＴ（登録商標）８７−９０８８は有効成分層のマトリックス形成剤として特に適している。

＜実施例２＞
６種類の接着層調合物を作製した。これら６種類の調合物の成分を表３にまとめた。

図３に、作製した種々の接着層の接着性について測定した結果を示す。図３の結果から、Ｏｐｐａｎｏｌ（登録商標）接着剤にＩｎｄｏｐｏｌ（登録商標）を添加した場合、パラフィンを用いた場合と比べて接着性が有意に向上することが分かる。また、使用するポリマーの分子量に関して特定の選択を行うことで、接着性をさらに増強することができる上に、接着性を制御することもできる。

＜実施例３＞
最終的に、６種類のバッチのＴＴＳ製剤を作製した。これら６種類のバッチのＴＴＳ製剤の組成を表４にまとめた。

製造方法
１．有効成分層の作製
まず、上記のアクリル酸エステル接着剤を準備し、これにリバスチグミンおよび酢酸エチルを計り取って加えた。次いで、これらの成分を十分量の酢酸エチル中、撹拌器を用いて混合し、延びのよい均一な塗工液を作製した。

この均一な塗工液をシリコーン加工フィルム（「中間ライナー」）に薄膜状に塗布した。このマトリックス薄膜を６０℃で２０分、次いで８０℃で５分乾燥した後、ＰＥＴからなる被覆層で裏打ちした。

次いで、「中間ライナー」を取り除き、制御メンブレンで裏打ちした。

２．接着層の作製および積層体全体の作製
上記のポリイソブチレン接着剤をそれぞれ計り取り、これらを混合した。次いで、撹拌しながら、ヘプタンおよびＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）を加え、さらに撹拌を続けて均一な塗工液を得た。

この塗工液を剥離層（「剥離ライナー」）に薄膜状に塗布し、６０℃で２０分、次いで８０℃で５分加熱しながら、溶媒を除去した。乾燥後、得られた積層体を先に作製した有効成分層で裏打ちした。完成した積層体を打ち抜いて適当な大きさの貼付剤を得た。

３．Ｉｎ ｖｉｔｒｏマウス皮膚透過試験
表４に記載のバッチおよび市販品Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）ＴＤＳ（１日用製剤）を用いて、ｉｎ ｖｉｔｒｏマウス皮膚透過試験を行った。

この試験の結果を図４〜７に示す。図４は、市販品Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）ＴＤＳにおけるリバスチグミンの透過プロファイルを示す。図４のトレース曲線から明らかなように、２４時間後には既にリバスチグミンの送達速度が有意に減少していることが分かる。従って、この経皮治療システムでは、２４時間を超えて使用した場合、有効成分の連続的かつ均一な送達は保証されないことが分かる。

図５より、中間メンブレンを使用した場合のみ、数日間にわたる有効成分の連続的かつ均一な送達が可能となることが分かる。

接着層のマトリックス形成剤としてポリアクリル酸エステルを含有する、バッチ００９／０１０ＲＩＤＴＤＳ Ｃｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００および００９／０１０ＲＩＤＴＤＳ Ｓｏｌｕｐｏｒ（登録商標）１０Ｐ０５Ａで示される製剤は、驚くべきことに、Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）ＴＤＳと同様の動態を示した（図４および図６を参照のこと）。上記２種の製剤は中間メンブレンを有しているにもかかわらず、数日間の使用期間において有効成分の送達を十分に制御できないことから、これらの製剤に使用されているポリアクリル酸エステル類のポリマーおよびコポリマーは接着層のマトリックス形成剤として適していないことが分かる。

図５および図７より、有効成分の放出を制御するメンブレンと、ポリイソブチレン／ポリブテン混合物を使用した接着層との組み合わせにより、数日間にわたる薬物送達の制御が可能となることが分かる。

図８は、「Ｃ００８ＲＩＤＴＤＳ」および「０７０／０７１ＲＩＤＴＤＳ ＣｏＴｒａｎ ９７２０」で示される２つの製剤では、７日間にわたって一定の線形性の透過プロファイルが得られることを示している。従って、これらの製剤は、５日間、６日間および７日間使用可能な貼付剤として特に適していると言える。「Ｃ００８ＲＩＤＴＤＳ」で示される製剤は臨床バッチに由来しており、実施例４に記載の製剤Ｉ（０６０／０６２ＲＩＤＴＤＳ＿Ｃｏｔｒａｎ９７１９）と同様の組成を有する。

４．Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出
ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出量は、欧州薬局方（ＥＰ）５．０＜２．９．４＞に記載の「ディスクアセンブリー法」により測定した。

図９より、「Ｃ００８ＲＩＤＴＤＳ」および「０７０／０７１ＲＩＤＴＤＳ ＣｏＴｒａｎ ９７２０」で示される製剤は、少なくとも７日間にわたって有効成分を均一に放出することが分かる。

＜実施例４＞
安定性試験
上述の方法に従って、さらに２つの製剤を作製した。

打ち抜いたＴＴＳをアルミニウム複合材フィルム製のバッグに密封し、温度２５℃、相対湿度６０％、または温度４０℃、相対湿度７５％の状態でそれぞれ少なくとも１ヶ月間保存した。次いで、リバスチグミンの分解により生じた不純物の含量をＨＰＬＣおよび紫外吸光光度法により測定した。

本発明のＴＴＳは数ヶ月間にわたって優れた安定性を示した。有効成分層には酸化防止剤が含まれていないにもかかわらず、保存後に確認された不純物／分解物の含量が極めて低かったことから、不純物／分解物の発生抑制は、ヒドロキシル基とカルボキシル基をいずれも有していないポリマーマトリックスの使用によって達成されたと言える。

結果を下記の表６にまとめた。

Claims (23)

1. 有効成分を経皮投与するための経皮治療システムであって、下記の順序で配置される
   ａ）被覆層、
   ｂ）有効成分を内包するポリマーマトリックスを含む有効成分層、
   ｃ）前記有効成分の放出を制御するメンブレン、
   ｄ）コンタクト型接着剤を含む接着層、および
   ｅ）剥離層
   を含み、前記有効成分がリバスチグミンまたはその生理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であり、前記ポリマーマトリックスを構成するポリマーが遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも有しておらず、且つポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択されるポリマーおよび／またはコポリマーを少なくとも１種含むことを特徴とする経皮治療システム。
2. 前記有効成分層が遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも含まないことを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
3. トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルヒドロキシトルエンからなる群より選択される酸化防止剤がいずれも含まれていないことを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮治療システム。
4. いかなる酸化防止剤も含まれていないことを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
5. 前記コンタクト型接着剤が１種のポリイソブチレンまたは数種のポリイソブチレンの混合物を含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
6. 前記接着層が１種のポリブテンまたは数種のポリブテンの混合物をさらに含むことを特徴とする、請求項５に記載の経皮治療システム。
7. 少なくとも２日間の使用に適した、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
8. 前記コンタクト型接着剤が、平均分子量の異なる少なくとも２種のポリイソブチレンと、平均分子量の異なる少なくとも２種のポリブテンとからなることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
9. 前記有効成分の透過プロファイルが少なくとも４８時間にわたって実質的に線形性を示すことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
10. 前記有効成分の放出を制御するメンブレンが実質的にポリエチレン単独またはポリエチレンおよび酢酸ビニルからなることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
11. 前記接着層が、平均分子量の異なる少なくとも２種のポリイソブチレンと、平均分子量の異なる少なくとも２種のポリブテンとを含むことを特徴とする、請求項１に記載の経皮治療システム。
12. 第１のポリイソブチレンポリマーの平均分子量（Ｍｖ）が約４０，０００ｇ／ｍｏｌであり、第２のポリイソブチレンポリマーの平均分子量（Ｍｖ）が約４００，０００ｇ／ｍｏｌである、請求項１１に記載の経皮治療システム。
13. 第１のポリブテンポリマーの平均分子量（Ｍｎ）が７００〜２，８００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、第２のポリブテンポリマーの平均分子量（Ｍｎ）が２，２００〜６，５００ｇ／ｍｏｌの範囲である、請求項１１または１２に記載の経皮治療システム。
14. 請求項１記載の経皮治療システムであって、
    ａ）被覆層、
    ｂ）前記被覆層上に設けられた有効成分層であって、その全重量に対して、３０〜５０重量％の有効成分および５０〜７０重量％のポリマーマトリックスを含有し、前記ポリマーマトリックスが、ヒドロキシル基とカルボキシル基をいずれも有していないアクリル酸エステルポリマー、またはヒドロキシル基とカルボキシル基をいずれも有していないアクリル酸エステルコポリマーから実質的になり、前記有効成分がリバスチグミンまたはその生理学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である有効成分層、
    ｃ）リバスチグミンの放出を制御する、前記有効成分層上に設けられたメンブレン、
    ｄ）前記メンブレン上に設けられた接着層であって、０〜１重量％のシリカ、および平均分子量（Ｍｖ）が約４０，０００ｇ／ｍｏｌであるポリイソブチレンポリマーと、平均分子量（Ｍｖ）が約４００，０００ｇ／ｍｏｌであるポリイソブチレンポリマーと、平均分子量（Ｍｎ）が約２，５００ｇ／ｍｏｌであるポリブテンポリマーと、平均分子量（Ｍｎ）が約６，０００ｇ／ｍｏｌであるポリブテンポリマーとの混合物９９〜１００重量％からなる接着層、ならびに
    ｅ）前記接着層上に設けられた剥離層
    を含む経皮治療システム。
15. 少なくとも３日間の使用に適した、請求項１に記載の経皮治療システム。
16. ｉｎ ｖｉｔｒｏ皮膚透過試験で測定される前記有効成分の皮膚透過量が少なくとも７２時間にわたって実質的に線形性を示すことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
17. 請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム（ＴＴＳ）を製造する方法であって、
    ｉ）被覆層と、該被覆層の皮膚側となる面に設けられる有効成分層とを含む有効成分層含有部を作製する工程；
    ｉｉ）剥離層と、該剥離層上に設けられる接着層とを含み、さらに必要に応じて、有効成分の放出を制御するメンブレンを含む接着層含有部を作製する工程；および
    ｉｉｉ）完成したＴＴＳの横断面において前記被覆層および前記剥離層がそれぞれ最も外側に位置する層となるように、ｉ）およびｉｉ）で得られた構成部分を積層する工程
    を含む方法。
18. ｉ）有効成分層を構成する組成物を、必要であれば適切な媒質を用いて溶液または分散液の状態にして、被覆層の皮膚側となる面に塗布して薄膜を形成させ、必要であれば乾燥させ、次いで、必要であれば有効成分の放出を制御するメンブレンで裏打ちする工程；
    ｉｉ）接着層を構成する組成物を、必要であれば適切な媒質を用いて溶液または分散液の
    状態にして、剥離層に塗布して薄膜を形成させ、必要であれば乾燥させる工程；および
    ｉｉｉ）完成したＴＴＳの横断面において前記被覆層および前記剥離層がそれぞれ最も外側に位置する層となるように、ｉ）およびｉｉ）で得られた構成部分を積層する工程
    または
    ｉ）有効成分層を構成する組成物を、必要であれば適切な媒質を用いて溶液または分散液の状態にして、シリコーン加工またはフッ素ポリマーコーティングが施された剥離フィルム（「中間ライナー」）に塗布して薄膜を形成させ、必要であれば乾燥させ、次いで、被覆層で裏打ちする工程；
    ｉｉ）シリコーン加工が施された剥離フィルム（「中間ライナー」）を取り除き、有効成分の放出を制御するメンブレンで裏打ちする工程；
    ｉｉｉ）接着層を構成する組成物を、必要であれば適切な媒質を用いて溶液または分散液の状態にして、剥離層に塗布して薄膜を形成させ、必要であれば乾燥させる工程；およびｉｖ）完成したＴＴＳの横断面において前記被覆層および前記剥離層がそれぞれ最も外側に位置する層となるように、ｉｉ）およびｉｉｉ）で得られた構成部分を積層する工程を含む、請求項１７に記載の方法。
19. アルツハイマー病およびパーキンソン病の認知症を治療するために使用される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の経皮治療システム。
20. 少なくとも７２時間にわたる投与に使用される、請求項１９に記載の経皮治療システム。
21. 請求項１記載の経皮治療システムにおけるリバスチグミンの安定化またはリバスチグミンの分解抑制のための、ポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択される、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも有していないポリマーまたはコポリマーの使用。
22. リバスチグミンまたはその塩もしくは溶媒和物を、（１）ポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択されるポリマーおよび／またはコポリマーを少なくとも１種含み、且つ、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも有していないポリマーマトリックスに内包する、または（２）ポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択されるポリマーおよび／またはコポリマーを少なくとも１種含み、且つ、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも含まない有効成分層に導入することを特徴とする、請求項１記載の経皮治療システムにおけるリバスチグミンを安定化する方法。
23. リバスチグミンまたはその塩もしくは溶媒和物を、（１）ポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択されるポリマーおよび／またはコポリマーを少なくとも１種含み、且つ、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも有していないポリマーマトリックスに内包する、または（２）ポリアクリル酸エステル、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、ポリイソブチレン、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびそれらの混合物からなる群より選択されるポリマーおよび／またはコポリマーを少なくとも１種含み、且つ、遊離のヒドロキシル基と遊離のカルボキシル基をいずれも含まない有効成分層に導入することを特徴とする、請求項１記載の経皮治療システムにおけるリバスチグミンの分解を抑制する方法。