EA026520B1

EA026520B1 - Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества (варианты) и способ ее изготовления

Info

Publication number: EA026520B1
Application number: EA201300704A
Authority: EA
Inventors: Бритта Лангер; Бьёрн Шурад; Хайке Принц
Original assignee: Ацино Аг
Priority date: 2010-12-14
Filing date: 2011-12-14
Publication date: 2017-04-28
Also published as: HK1243336A1; JP6043296B2; ZA201303965B; CY1123712T1; ES2836483T3; MY183873A; PL2651410T3; EP2651410B1; EP2468274B1; CN107412202A; HUE052137T2; KR20130129988A; EP2468274A1; AU2011343363A1; RS61155B1; CN103269698B; PT2468274E; CA2817461C; WO2012080365A1; AU2017213569A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к трансдермальной терапевтической системе для введения активного вещества через кожу, где указанная система пригодна для периода применения в течение по меньшей мере трех суток, включающей слои, расположенные в следующем порядке по отношению друг к другу: a) покровный слой; b) слой с активным веществом, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество; c) адгезивный слой, содержащий контактное адгезивное средство, состоящее из смеси одного или нескольких полиизобутиленов и одного или нескольких полибутенов; и d) съемный слой.

Description

Область техники, к которой относится изобретение Задачей настоящего изобретения является система для трансдермального введения активного вещества, такого как ривастигмин, его физиологически совместимой соли, гидрата, сольвата или производного, пригодных для терапевтического применения в течение периода нескольких суток.

Предшествующий уровень техники

Ривастигмин представляет собой фенилкарбамат, конкретно (§)-Ы-этил-3-[(1-диметиламино)этил]Ν-метилфенил-карбамат формулы I.

СНз СН₃

Он является ингибитором холинэстеразы, действующим на центральную нервную систему, и таким образом, является активным веществом для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

Ривастигмин может быть представлен в виде свободного основания, но также в виде соли присоединения кислоты, гидрата, сольвата, или другого производного. Эти производные охвачены в настоящем изобретении обозначением ривастигмин, если не указано иное.

Предпочтительной формой для введения ривастигмина является чрескожное введение посредством трансдермальной терапевтической системы, то есть трансдермального пластыря. Типично трансдермальный пластырь является маленьким самоклеящимся бандажом, содержащим доставляемое активное вещество. Эти бандажи могут иметь различные формы и размеры. Самым простым типом является адгезивный монолит, содержащий запас активного вещества на носителе (покровном слое). Этот запас активного вещества обычно сформирован в форме слоя активного вещества в фармацевтически приемлемом чувствительном к давлению адгезивном средстве или контактном адгезивном средстве, и находится в контакте с участком кожи, где активное вещество доставляется в организм пациента посредством трансдермальной диффузии. Более сложные пластыри являются многослойными ламинатами или пластырями с запасом активного вещества, где дополнительный адгезивный слой может располагаться между слоем активного вещества и кожей.

Одна форма введения ривастигмина с помощью трансдермальных пластырей уже была описана в основном патенте на ривастигмин, ОВ 2203040. Трансдермальный пластырь, раскрытый в нем, состоит из покровного слоя и слоя активного вещества. В дополнение к активному веществу ривастигмину в слое активного вещества содержатся гидрофильный полимер, не-набухающий акрилатный полимер и пластификатор.

После публикации ОВ 2203040 были разработаны и описаны другие трансдермальные терапевтические системы (ТТС), содержащие ривастигмин в качестве активного вещества. В νθ 02/03969 описана ТТС, в которой матриксный слой, содержащий активное вещество, дополнительно включает высокодисперсный диоксид кремния для повышения проницаемости кожи.

В патентных заявках νθ 2008/021113 и ЕР 2016939 раскрыты пластыри с более сложной структурой, предназначенные для обеспечения введения различных активных веществ на протяжении периода до семи суток. Эти пластыри между слоями, содержащими активное вещество и адгезивный слой, дополнительно содержат мембрану, контролирующую доставку активного вещества. Однако в слое активного вещества пластыря присутствуют свободные гидроксильные группы, поскольку в слое активного вещества присутствует многоатомный спирт.

В ΌΕ 19918106 слой активного вещества содержит самоклеящийся полимер, содержащий звенья акриловой кислоты или метакриловой кислоты с определенным содержанием карбоксильных групп, для повышения водопоглощающей способности, а также устойчивости контактных адгезивных средств с акриловой кислотой к влаге.

νθ 2007/064407 А1 раскрывает ТТС с адгезивным слоем на основе силикона для достижения улучшения с точки зрения адгезивных свойств, устойчивости, и безопасности лечения ривастигмином. В соответствии с νθ 2007/064407 А1 особо предпочтительно, чтобы резервуарный слой содержал антиоксидант (стр. 7, параграф 4). Соответственно, все рецептуры в примерах содержат антиоксидант витамин Е. Используемый Эиго1ак® 387-2353 является полиакрилатом, содержащим карбоксильные группы. В соответствии с νθ 2007/064407 А1 резервуарный слой предполагает содержание различных веществ для усиления проникновения, например, таких как глицерин, жирные кислоты и т.д. (стр.7, параграф 5). Эти вещества часто содержат свободные гидроксильные или карбоксильные группы, которые, таким образом, присутствуют в полимерном матриксе резервуарного слоя. νθ 2007/064407 А1 не рассматривает специально стабильность ривастигмина. В частности, νθ 2007/064407 А1 не учит выбору определенных полимеров для полимерного матрикса резервуарного слоя для предотвращения деградации ривастигмина.

И8 2008/0044461 А1 раскрывает рецептуры ТТС с донепезилом (см. примеры). Также упоминается ривастигмин (п.7 формулы изобретения). υδ 2008/0044461 А1 не раскрывает какого-либо слоя активного вещества с полимерным матриксом. Скорее, высвобождение контролируется с помощью мембраны (так называемых мембранных пластырей), а не через полимерную структуру, в которую встроено активное

- 1 026520 вещество (так называемые матриксные пластыри). Далее, существенной характеристикой υδ 2008/0044461 А1 является то, что резервуарный слой содержит гелеобразующий агент и усилитель проникновения (см. п.1 формулы изобретения). В качестве усилителей проникновения применяются спирты (см. [0053]). Целлюлозные полимеры применяются в качестве гелеобразующих агентов (см. [0055]). Таким образом, усилители проникновения и гелеобразующие агенты являются соединениями со свободными гидроксильными группами, присутствующими в ТТС в резервуарном слое.

И8 2007/0259028 А1 раскрывает рецептуры ТТС с донепезилом (см. примеры). Также упоминается ривастигмин (п.3 формулы изобретения). Существенной характеристикой υδ 2007/0259028 А1 является то, что резервуарный слой содержит многоатомный спирт, например глицерин. То есть, в соответствии с υδ 2007/0259028 А1, свободные гидроксильные группы неизбежно присутствуют в полимерном матриксе резервуарного слоя.

υδ 2004/0086552 А1 раскрывает рецептуры ТТС с активным веществом, которое можно выбрать из очень длинного списка (см. [0070]-[0095]). Раскрыты матриксные пластыри и мембранные пластыри (см. [0057] и [0058] соответственно). Для матриксных частиц υδ 2004/0086552 А1 не учит выбору определенных полимеров для матрикса, для стабилизации активного вещества.

υδ 6689379 В1 раскрывает рецептуры ТТС с частным адгезивным слоем. Ривастигмин также упоминается в качестве возможного активного вещества. Предпочтительно слой активного вещества, как предполагается, содержит соединение с гидроксильными группами, см. п.10 формулы изобретения. υδ 6689379 В1 не учит выбору определенных полимеров для полимерного матрикса резервуарного слоя для предотвращения деградации ривастигмина.

Однако патент ЕР 1047409 упоминает общую проблему при применении ривастигмина с помощью ТТС. Было установлено, что в присутствии кислорода активное вещество восприимчиво к разрушению. В трансдермальной композиции, раскрытой в ОВ 2203040, ривастигмин разрушается, в соответствии с описанием в ЕР 1047409 также, несмотря на образование закрытого полимерного матрикса, вокруг активного вещества в герметичной упаковке композиции. В ЕР 1047409 проблема низкой устойчивости ривастигмина решается добавлением антиоксиданта в фармацевтическую композицию.

На сегодняшний день коммерческие ТТС с ривастигмином обеспечивают только непрерывное применение в течение 24 ч. Одной задачей настоящего изобретения является контроль высвобождения в течение продолжительного интервала времени. При трансдермальном применении ривастигмина в течение продолжительного времени обеспечивается: (1) достаточная химическая стабильность активного вещества ривастигмина; (2) достаточная физическая стабильность (в частности, холодная текучесть) системы; и (3) достаточная стабильность системы на протяжении периода применения.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение терапевтических композиций, содержащих ривастигмин, для трансдермального применения, пригодных для терапевтического применения в течение нескольких суток.

Сущность изобретения

Было установлено, что ривастигмин в трансдермальных пластырях достаточно стабилен, если полимерный матрикс слоя активного вещества не содержит свободных гидроксильных групп или свободных карбоксильных групп. Настоящее изобретение основано, среди прочего, на выборе специальных полимеров для полимерного матрикса, чтобы предотвратить или свести к минимуму, соответственно, деградацию ривастигмина.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает достаточно стабильную ТТС, содержащую ривастигмин, и способ её получения.

Таким образом, первый аспект настоящего изобретения направлен на ТТС для введения ривастигмина в течение периода нескольких суток, содержащую покровный слой; слой с активным веществом, включающий ривастигмин; мембрану на слое с активным веществом, контролирующую высвобождение ривастигмина; адгезивный слой и съемный слой, где слой с активным веществом не содержит свободных гидроксильных групп или свободных карбоксильных групп. Таким образом, первый аспект настоящего изобретения направлен на трансдермальную терапевтическую систему для введения активного вещества через кожу, содержащую слои, расположенные в следующем порядке по отношению друг к другу:

(a) покровный слой;

(b) слой с активным веществом на покровном слое, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество;

(c) мембрана на слое с активным веществом, контролирующая высвобождение ривастигмина;

(ά) адгезивный слой на мембране, содержащий контактное адгезивное средство; и (е) съемный слой на адгезивном слое, характеризующуюся тем, что активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, или сольват; где полимер(ы) на слое с активным веществом не содержат каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп и представляет собой по меньшей мере один полимер и/или сополимер, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, акрилат-винилацетатных сополимеров, полиизобутилена, стирол-бутадиеновых сополимеров, и их смесей.

Далее, настоящее изобретение обеспечивает применение полимеров или сополимеров без каких- 2 026520 либо свободных гидроксильных групп или свободных карбоксильных групп в ТТС, содержащей ривастигмин, и ТТС для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

Хотя в \νϋ 2008/021113 адгезивные материалы полиизобутилен, полиакрилат и адгезивные средства на основе силикона описаны как в равной мере пригодные, нами было установлено, что полиизобутилены наилучшим образом подходят в качестве адгезивного средства для адгезивного слоя, и что свойства данного адгезивного средства дополнительно улучшаются при добавлении полибутена в качестве клеящего средства. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает ТТС, содержащую активное вещество и обладающую улучшенными адгезивными свойствами, и способ её получения.

Таким образом, второй аспект настоящего изобретения направлен на трансдермальную терапевтическую систему для введения активного вещества через кожу, включающую слои, расположенные в следующем порядке по отношению друг к другу:

(a) покровный слой;

(b) слой с активным веществом, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество;

(c) адгезивный слой, содержащий (1) полиизобутилен или смесь нескольких полиизобутиленов, и (2) полибутен или смесь нескольких полибутенов; и (б) съемный слой, характеризующуюся тем, что активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, или сольват, и где мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества, расположена между слоем с активным веществом и адгезивным слоем; где полимер(ы) из полимерного матрикса не содержит каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп и представляет собой по меньшей мере один полимер и/или сополимер, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, акрилат-винилацетатных сополимеров, полиизобутилена, стиролбутадиеновых сополимеров, и их смесей.

Третий аспект настоящего изобретения направлен на ТТС для введения ривастигмина через кожу, содержащую покровный слой; слой с активным веществом, включающий ривастигмин; адгезивный слой, усовершенствованный в соответствии со вторым аспектом, и съемный слой для применения ривастигмина на протяжении периода по меньшей мере двух (например, двух или трех) суток, в котором мембрана, контролирующая высвобождение ривастигмина, располагается между слоем с активным веществом и адгезивным слоем. Таким образом, третий аспект настоящего изобретения направлен на трансдермальную терапевтическую систему для введения активного вещества через кожу, содержащую слои, расположенные в следующем порядке по отношению друг к другу:

(a) покровный слой;

(b) слой с активным веществом на покровном слое, содержащий 30-50 мас.% активного вещества и 50-70 мас.% полимерного матрикса, относительно общей массы слоя с активным веществом; где полимерный матрикс по существу состоит из акрилатного полимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, или по существу состоит из акрилатного сополимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, и где активное вещество является ривастигмином или его физиологически совместимой солью, гидратом, или сольватом;

(б) адгезивный слой на мембране, состоящий из 1% диоксида кремния и 99 мас.% смеси полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой М\у около 40,000 г/моль, полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой М\у около 400,000 г/моль, полибутенового полимера со средней молекулярной массой Мп около 2,500 г/моль и полибутенового полимера со средней молекулярной массой Μ_Ν около 6,000 г/моль или состоящий из 100 мас.% указанной смеси полиизобутиленовых и полибутеновых полимеров; и (е) съемный слой на адгезивном слое.

Вышеупомянутые аспекты изобретения могут быть произвольно объединены друг с другом. Активным веществом в настоящем изобретении является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат или сольват.

Осуществление изобретения Определения

Антиоксидант в настоящем изобретении является фармацевтически приемлемым соединением или композицией, тормозящим, ингибирующим, прерывающим и/или замедляющим процессы окисления. В частности, антиоксиданты включают следующие вещества: токоферолы и их сложные эфиры, сезамол из кунжутного масла, кониферил бензоат из бензойной смолы, нордигидрогваяковую смолу и гвайяретовую кислоту (НДГК), галлаты (метил-, этил-, пропил-, амил-, бутил-, лаурил- галлаты), бутилированный гидроксианизол (БГА, также называемый бутил-п-крезолом); аскорбиновую кислоту и её соли и сложные эфиры (например, аскорбил-пальмитат), эритробовую кислоту (изо-аскорбиновую кислоту) и её соли и сложные эфиры; монотиоглицерин, натрия формальдегид сульфоксилат, натрия метабисульфит, натрия бисульфит, натрия сульфит, калия метабисульфит, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, пропионовую кислоту.

- 3 026520

Термин токоферол также включает сложные эфиры токоферола. Известным токоферолом является альфа-токоферол. Термин альфа-токоферол включает сложные эфиры альфа-токоферола (например, альфа-токоферол ацетат).

Полимерный матрикс является твердой или полутвердой композицией, имеющей трехмерную структуру, включающую полимер или смесь полимеров. Полимерный матрикс также обозначается как полимерный каркас, поскольку трехмерная каркасная структура, как правило, обеспечивается полимером или смесью полимеров. Другие вещества, например активное вещество, могут быть встроены в полимерный матрикс. Предпочтительно, активное вещество равномерно распределяется в полимерном матриксе.

Далее характеристики ТТС в соответствии с настоящим изобретением описаны более подробно; если не установлено иное, соответствующие разъяснения индивидуальных характеристик относятся ко всем из предыдущих аспектов настоящего изобретения.

Далее, предшествующие аспекты настоящего изобретения могут быть произвольно объединены с другими предпочтительными вариантами осуществления. Так, например, в предпочтительной ТТС слой с активным веществом свободен от токоферолов, а полимер(ы) из полимерного матрикса указанного слоя с активным веществом не содержат ни гидроксильных групп, ни карбоксильных групп. Кроме того, в данном варианте осуществления мембрана, контролирующая высвобождение ривастигмина, предпочтительно находится между слоем с активным веществом и адгезивным слоем, и ТТС пригодна для применения в течение периода по меньшей мере двух, по меньшей мере трех, или по меньшей мере четырех суток, например от двух до семи, от трех до шести, или от четырех до пяти суток.

В ТТС в соответствии с настоящим изобретением активное вещество ривастигмин является достаточно стабильным. Достаточно стабильное означает, что примеси активного вещества после одного месяца хранения при 40°С и относительной влажности воздуха 75% в целом составляют не более 1 мас.%, предпочтительно не более 0,5 мас.%, на основе необходимого содержания активного вещества в рецептуре. Примеси активного вещества в рецептуре являются продуктами деградации активного вещества ривастигмина и примесями, внесенными с активным веществом в рецептуру (например, следами промежуточных продуктов производства активного вещества).

Стабильность и количество примесей, соответственно, можно определить, как описано в примере 4. Предпочтительно общее содержание продуктов распада/примесей спустя три месяца хранения при 40°С и относительной влажности воздуха 75% составляет менее 1 мас.%, предпочтительно менее 0,6 мас.%. Также предпочтительно общее содержание продуктов распада/примесей спустя шесть месяцев хранения при 40°С и относительной влажности воздуха 75% составляет менее 1 мас.%. Также предпочтительно общее содержание примесей спустя один месяц хранения при 25°С и относительной влажности воздуха 60% составляет менее 0,25 мас.%. Кроме того, предпочтительно общее содержание примесей спустя три и спустя шесть месяцев хранения при 25°С и относительной влажности воздуха 60% составляет менее 0,5 мас.%. Указание мас.% примесей всегда относится к необходимому содержанию активного вещества в рецептуре, если не установлено иное.

Период применения ТТС в соответствии с изобретением предпочтительно составляет по меньшей мере двое или по меньшей мере трое суток. В специальном варианте осуществления ТТС в соответствии с изобретением пригодна для периода применения от 2 до 4, от 2 до 5, от 2 до 6, от 2 до 7, или от 3 до 8 суток.

Предпочтительно слой с активным веществом, более предпочтительно вся ТТС, не содержит токоферола. В другом варианте осуществления слой с активным веществом, предпочтительно вся ТТС, не содержит токоферола и бутилированного гидроксианизола (БГА, также называемого бутил-п-крезолом). В другом варианте осуществления слой с активным веществом, предпочтительно вся ТТС, не содержит токоферола, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола. В частном варианте осуществления слой с активным веществом, предпочтительно вся ТТС, не содержит следующих антиоксидантов: токоферолов и их сложных эфиров, сезамола из кунжутного масла, кониферил бензоата из бензойной смолы, нордигидрогваяковой смолы и гвайяретовой кислоты (НДГК), галлатов (метил-, этил-, пропил-, амил-, бутил-, лаурил-галлатов), бутилированного гидроксианизола (БГА, также называемого бутил-п-крезолом); аскорбиновой кислоты и её солей и сложных эфиров, аскорбил-пальмитата, эритробовой кислоты (изо-аскорбиновой кислоты) и её солей; монотиоглицерина, натрия формальдегида сульфоксилата, натрия метабисульфита, натрия бисульфита, натрия сульфита, калия метабисульфита, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, пропионовой кислоты. В частном варианте осуществления слой с активным веществом, более предпочтительно вся ТТС, совсем не содержит антиоксидантов.

Однако возможно, что в ТТС из настоящего изобретения могут присутствовать антиоксиданты, если они не оказывают отрицательного на активность ТТС. Здесь необходимо отметить, что для стабилизации ривастигмина в соответствии с одним аспектом из настоящего изобретения антиоксиданты не являются необходимыми. Однако антиоксиданты можно также применять для других целей в ТТС в соответствии с настоящим изобретением. Таким образом, возможно, хотя это не является предпочтительным, что ТТС в соответствии с настоящим изобретением содержит антиоксиданты, например токоферолы, такие как альфа-токоферол и его сложные эфиры, бутилированный гидрокситолуол и бутилированный

- 4 026520 гидроксианизол.

Общее количество антиоксидантов в ТТС из настоящего изобретения типично составляет менее 1 мас.% или менее 0,1 мас.%, более предпочтительно менее 0,05 мас.%, наиболее предпочтительно менее 0,01 мас.%, на основе общей массы рецептуры (без покровного и съемного слоя).

Структура ТТС

Структура ТТС в соответствии с настоящим изобретением включает несколько слоев. Покровным слоем на одном конце ТТС является тот, который удален от кожи. Слой с активным веществом находится на стороне покровного слоя, обращенного при использовании к коже человека. Далее адгезивный слой находится на стороне слоя с активным веществом, который обращен к коже человека при применении. Перед использованием ТТС съемный слой находится на стороне адгезивного слоя, обращенного к коже человека при использовании, его удаляют непосредственно перед использованием ТТС. Предпочтительно мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества, присутствует между слоем активного вещества и адгезивным слоем.

Площадь ТТС в соответствии с изобретением не ограничивается конкретно. Обычно площадь составляет около 5-40 см², но вполне может быть больше или меньше.

В одном варианте осуществления площадь покровного слоя ТТС в соответствии с изобретением соответствует, по меньшей мере, площади слоя с активным веществом или адгезивного слоя соответственно. Однако она также может быть больше площади слоя с активным веществом, так чтобы не только полностью охватывать слой с активным веществом, но также выходить за края слоя с активным веществом. Однако в таком варианте осуществления площадь адгезивного слоя должна быть равной площади покровного слоя, или сторона покровного слоя, обращенная к коже, должна иметь дополнительный адгезивный слой, для обеспечения прилипания к коже всей поверхности ТТС, обращенной к коже. В другом варианте осуществления покровный слой отчасти меньше площади слоя с активным веществом и/или адгезивного слоя.

Слой с активным веществом

Слой с активным веществом ТТС в соответствии с настоящим изобретением содержит активное вещество, предпочтительно ривастигмин, встроенный в полимерный матрикс. В соответствии с первым аспектом изобретения полимерный матрикс по существу не содержит полимеров или сополимеров, имеющих свободные гидроксильные группы или свободные карбоксильные группы. Предпочтительно полимерный матрикс по существу не содержит свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп. Предпочтительно полимерный матрикс по существу не содержит свободных аминогрупп, свободных гидроксильных групп, и свободных карбоксильных групп. Предпочтительно полимерный матрикс образован из полимеров и/или сополимеров, по существу не содержащих свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп. Еще более предпочтительно полимерный матрикс сформирован из полимеров и/или сополимеров, не содержащих аминогрупп, свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп.

Подходящими полимерами или сополимерами без свободных функциональных групп, образующими полимерный матрикс, являются, в частности, полиакрилаты, сополимеры акрилата-винилацетата, полиизобутиленовые и стирол-бутадиеновые сополимеры, которые могут присутствовать по отдельности или в виде смеси.

Можно применять подходящие полиакрилатные полимеры, по существу не содержащие свободных функциональных групп (гомополимеры, сополимеры, и блок- сополимеры) на основе сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты. В качестве мономеров для получения подходящих полиакрилатов можно применять, в частности, н-бутилакрилат, н-бутилметакрилат, этилакрилат, 2-этилгексилакрилат, этилметакрилат, метилакрилат, метилметакрилат, трет-бутилакрилат, секбутилакрилат, трет-бутилметакрилат, циклогексилметакрилат, 2-этилгексилметакрилат, изоборнилметакрилат, изобутилметакрилат, изопропилакрилат, изопропилметакрилат и смеси этих мономеров. Эти мономеры являются сложными эфирами акриловой или метакриловой кислоты, соответственно, несущими линейные, разветвленные или циклические алифатические С₁-С₁₂ заместители без других свободных функциональных групп. Винилацетат также можно применять в качестве сомономера вместе по меньшей мере с одним из этих мономеров для получения полиакрилата.

Предпочтительно полимерный матрикс состоит из одного или нескольких полиакрилатов, по существу, не содержащих свободных функциональных групп. Более предпочтительно полимерный матрикс состоит из полиакрилатов, приготовленных полимеризацией сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты. В частном варианте осуществления полимерный матрикс состоит из полиакрилатов, приготовленных посредством полимеризации сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты, со сложными эфирами акриловой кислоты и/или метакриловой кислоты, выбранными из группы, состоящей из н-бутилакрилата, н-бутилметакрилата, этилакрилата, 2-этилгексилакрилата, этилметакрилата, метилакрилата, метилметакрилата, третбутилакрилата, сек-бутилакрилата, трет-бутилметакрилата, циклогексилметакрилата, 2-этилгексилметакрилата, изоборнилметакрилата, изобутилметакрилата, изопропилакрилата, изопропилметакрилата, и их смесей. В другом варианте осуществления полимерный матрикс по существу состоит из полиакри- 5 026520 латов, приготовленных посредством сополимеризации сложных эфиров акриловой кислоты и/или сложных эфиров метакриловой кислоты с винилацетатом, где сложные эфиры акриловой кислоты и/или сложные эфиры метакриловой кислоты выбраны из группы, состоящей из н-бутилакрилата, нбутилметакрилата, этилакрилата, 2-этилгексилакрилата, этилметакрилата, метилакрилата, метилметакрилата, трет-бутилакрилата, сек-бутилакрилата, трет-бутилметакрилата, циклогексилметакрилата, 2этилгексилметакрилата, изоборнилметакрилата, изобутилметакрилата, изопропилакрилата, изопропилметакрилата, и их смесей.

Особо предпочтительными являются сополимеры, приготовленные из исходных мономеров 2этилгексилакрилата и винилацетата, например, сополимера акрилата- винилацетата, приготовленного из 50% из каждого из исходных мономеров 2-этилгексилакрилата и винилацетата (Лиго-Так® 87-4098). Также предпочтительным является акрилатный полимер Эиго-Так® 87-9088 (также акрилатный полимер без свободных функциональных групп), поставляемый Непке1. В частном варианте осуществления для полимерного матрикса применяют акрилатный полимер Энго-Так 87-900А или Эиго-Так® 87-9301.

Общая доля мономеров, содержащих свободные гидроксильные группы или свободные карбоксильные группы (например, акриловой кислоты, метакриловой кислоты, и сложных эфиров акриловой кислоты или метакриловой кислоты, соответственно, которые несут функциональные группы, в частности, сложные эфиры, содержащие гидроксильные группы) составляет менее 1 мас.%, предпочтительно менее 0,5 мас.%, более предпочтительно менее 0,2 мас.%, на основе смеси мономеров, из которых приготовлен полимерный матрикс. В частном варианте осуществления общая доля указанных мономеров составляет менее 0,1 мас.%. В частном варианте осуществления в смеси мономеров не содержится свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп.

Конечно, ТТС, содержащая полиакрилаты, по существу, свободные от гидроксильных групп и карбоксильных групп, в качестве полимерного матрикса, содержащего активное вещество, уже описана в \УО 03/017988 А1, но не в связи с активным веществом ривастигмином. Предмет, описанный в \УО 03/017988, состоит в решении проблемы применения вещества с низкой активностью в ТТС. В соответствии с этим описанием указанная задача решается с помощью полимерных матриксов, которые в идеале свободны от гидроксильных групп или карбоксильных групп. В данном описании не упоминается активное вещество ривастигмин, не говоря об эффекте повышения стабильности ривастигмина.

В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения слой с активным веществом по существу не содержит полимеров или сополимеров, включающий свободные гидроксильные группы или свободные карбоксильные группы. Предпочтительно слой с активным веществом по существу не содержит свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп. Более предпочтительно активное вещество по существу не содержит свободных аминогрупп, свободных гидроксильных групп, и свободных карбоксильных групп. В частном варианте осуществления адгезивный слой также по существу не содержит полимеров или сополимеров, включающих свободные гидроксильные группы или свободные карбоксильные группы. Предпочтительно адгезивный слой по существу не содержит свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп. Более предпочтительно, адгезивный слой по существу не содержит свободных аминогрупп, свободных гидроксильных групп, и свободных карбоксильных групп.

Предпочтительно слой с активным веществом содержит 30-50 мас.% ривастигмина и 50-70 мас.% полимерного матрикса на основе общей массы слоя с активным веществом. В особо предпочтительном варианте осуществления ТТС в соответствии с изобретением слой с активным веществом содержит примерно 40 мас.% ривастигмина и примерно 60 мас.% полимерного матрикса. Предпочтительно слой с активным веществом в дополнение к активному веществу и полимерному матриксу не содержит дополнительных компонентов. Однако возможно, чтобы в слое с активным веществом дополнительно содержались добавки, известные в данной области техники. Так, например, пластификаторы или гелеобразующие агенты могут дополнительно присутствовать в слое с активным веществом.

Абсолютное количество ривастигмина зависит от различных факторов, в частности от размера используемой ТТС, массовой основы, и концентрации активного вещества в слое с активным веществом. Массовые основы сухого матрикса слоя с активным веществом предпочтительно находятся в диапазоне 20-100 г/м², более предпочтительно в диапазоне 25-80 г/м², и еще более предпочтительно в диапазоне 3070 г/м². Слой с активным веществом может иметь толщину (толщину в сухом состоянии) в диапазоне 20400 мкм или 30-200 мкм, или 40-100 мкм. Возможны также иные значения толщины, чем вышеупомянутые.

Промежуточная мембрана

Предпочтительно, мембрана в соответствии с одним аспектом из настоящего изобретения, которая располагается между слоем с активным веществом и адгезивным слоем, и контролирует высвобождение активных веществ (также обозначаемая как контрольная мембрана), состоит из полиолефина, например, такого как полипропилен (например, Се1датй® 2400), или особо предпочтительно, из полиэтилена (например, СоТгап™ 9719 или СоТгап™ 9720), или более предпочтительно, из полиэтилена с содержанием винилацетата от 4,5 до 19% (например, СоТгап™ 9707, СоТгап™ 9702, СоТгап™ 9728). Далее, мем- 6 026520 браны могут иметь пористость до 90% (например, 8о1иро®т 10Р05А, Се1датй® 2400).

Могут применяться пористые мембраны или когерентные мембраны.

Пористость пористых мембран может составлять до 90%. Предпочтительными пористыми мембранами являются:

8о1иро®т 10Р05А (полиэтилен, пористость 83%, толщина 60 мкм)

Сс1дагй® 2400 (полипропилен, пористость 41%, толщина 25 мкм) Предпочтительными когерентными мембранами являются

СоТтаи™ 9719 (полиэтилен, толщина 43,2 мкм)

СоТтаи™ 9720 (полиэтилен, толщина 76,2 мкм)

СоТгап™ 9707 (полиэтилен с 4,5% винилацетата, толщина 50,8 мкм)

СоТгап™ 9702 (полиэтилен с 9,0% винилацетата, толщина 50,8 мкм)

СоТгап™ 9728 (полиэтилен с 19,0% винилацетата, толщина 50,8 мкм)

Обычно мембрана имеет толщину от 0,01 до 0,15 мм. Предпочтительная толщина мембраны составляет от 0,025 до 0,080 мм.

В соответствии с изобретением предпочтительно применять когерентную мембрану, по существу, состоящую из полиэтилена толщиной примерно от 40 до 80 мкм (например, СоТгап™ 9720). В соответствии с изобретением также предпочтительно применять когерентную мембрану, по существу, состоящую из полиэтилена примерно с 19,0% винилацетата (например, СоТгап™ 9728). В соответствии с изобретением также предпочтительно применять когерентную мембрану, по существу, состоящую из полиэтилена, с толщиной примерно от 40 до 50 мкм (например, СоТгап™ 9719).

Мембрана является существенным компонентом рецептуры для обеспечения контролируемой доставки активного вещества в течение нескольких суток. Доставку лекарства можно контролировать за счет доли винилацетата в мембране, среди прочего.

Адгезивный слой

Предпочтительно адгезивный слой ТТС в соответствии с настоящим изобретением содержит полиизобутилен в виде контактного адгезивного средства, и необязательно полибутилен для улучшения адгезивности. Полиизобутилен является самоклеящимся контактным адгезивным средством, которое не затвердевает и таким образом, сохраняет свои адгезивные свойства в течение продолжительного периода. Предпочтительно используют полиизобутилены с различными средними молекулярными массами в виде смеси. Полиизобутилен доступен с различными средними молекулярными массами. Термин средняя молекулярная масса в сочетании с полиизобутиленом в настоящей заявке относится к так называемому вязкостному среднему Μ_ν. Вязкостное среднее Μ_ν определяли из вязкости раствора полиизобутилена в изооктане при 20°С. В качестве измерительного устройства применяли вискозиметр ИЬЬе1оШе. Вязкостное среднее Μ_ν рассчитывали с помощью следующего уравнения:

Μ_ν = 0-65 / а_о χ 1 : Υ у 3.06

Определение внутренней вязкости Ц. необходимой для получения вязкостного среднего Μ_ν, проводили с помощью соотношения Шульца-Бляшке из измеренной удельной вязкости η_3Ρ и концентрации раствора.

® =Ч₅р/с(1 +0.31 χη )ст³/е (соотношение Шульца-Бляшке)

Удельная вязкость η_3Ρ = ί/ίο - 1, где ΐ и ίο являются временем потока раствора или растворителя (каждый с поправкой Хагенбаха-Куэтта), соответственно, а с является концентрацией раствора в г/см³. Необязательно, можно дополнительно учитывать указание ΌΙΝ 53728.

Подходящие средние молекулярные массы Μ_ν полиизобутилена находятся, например, в диапазоне около 40,000 г/моль - 4,000,000 г/моль. Возможной смесью является смесь (1) полиизобутилена со средней молекулярной массой Μ_ν около 40,000 г/моль (например, Оррапо1® В10, поставляемого ВА8Р), и (2) полиизобутилена со средней молекулярной массой Μ_ν более примерно 1,000,000 г/моль (например, Оррапо1® В100, поставляемый ВА8Р, со средней молекулярной массой Му около 1,110,000 г/моль). Рядовой специалист в данной области техники может смешать вещества с различной молекулярной массой в подходящем отношении, чтобы достичь необходимых свойств адгезивного слоя.

Полиизобутилен в адгезивном слое может иметь распределение по молекулярной массе с первым относительным максимумом от 30,00 до 100,000 г/моль и вторым относительным максимумом от 300,000 до 500,000 г/моль. Более предпочтительно первый относительный максимум находится от 35,000 до 50,000 г/моль, и независимо, второй относительный максимум находится между 350,000 и 450,000 г/моль. Наиболее предпочтительно первый относительный максимум составляет примерно 40,000 г/моль, и независимо, второй относительный максимум составляет примерно 400,000 г/моль.

Полиизобутиленовую смесь в контактном адгезивном средстве можно получить путем смешивания первого полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой Μ_ν от 30,000 до 100,000 г/моль и второго полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой Μ_ν от 300,000 до 500,000 г/моль. Предпочтительно первый полиизобутиленовый полимер имеет среднюю молекулярную массу Μ_νот 35,000 до 50,000 г/моль, наиболее предпочтительно примерно 40,000 г/моль. Предпочтительно второй

- 7 026520 полиизобутиленовый полимер имеет среднюю молекулярную массу Μ_ν от 350,000 до 450,000 г/моль, наиболее предпочтительно примерно 400,000 г/моль.

Наиболее предпочтительной смесью является смесь из: (1) полиизобутилена со средней молекулярной массой Μ_ν около 40,000 г/моль (например, Оррапо1® В10 δΡΝ, поставляемого ΒΆ8Ρ) и (2) полиизобутилена со средней молекулярной массой Μ_ν около 400,000 г/моль (например, Оррапо1® В50 δΡ, поставляемого ΒΆ8Ρ).

Соотношение двух полиизобутиленовых полимеров в смеси может варьировать. Массовое отношение первого полиизобутиленового полимера ко второму полиизобутиленовому полимеру в смеси может составлять от 10:1 до 1:10, предпочтительно от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно от 3:2 до 2:3. В особо предпочтительных вариантах осуществления полиизобутиленовый полимер из контактного адгезивного средства составляет от 40 до 60 мас.% от Оррапо1® В10 (например, Оррапо1® В10 δΡΝ) и от 60 до 40 мас.% от Оррапо1® В508Р.

Предпочтительно адгезивный слой, усовершенствованный в соответствии с настоящим изобретением, дополнительно содержит полибутен. Подходящие средние молекулярные массы Μ_Ν полибутена находятся, например, в диапазоне примерно от 500 до 10,000 г/моль. Кроме того, полибутен присутствует в смеси с различными молекулярными массами. Предпочтительной смесью является смесь из (1) полибутена со средней молекулярной массой Μ_Ν около 900 г/моль (например, 1пйоро1® Н-100, со средней молекулярной массой Μ_Ν = 910 г/моль, поставляемого 1пео§) и (2) полибутена со средней молекулярной массой Μ_Ν около 6,000 г/моль (например, 1пйоро1 Н-18000, поставляемого 1пео§).

Другой предпочтительной смесью является смесь (1) полибутена со средней молекулярной массой Μ_Ν около 900 г/моль (например, 1пйоро1® Н-100, со средней молекулярной массой Μ_Ν = 910 г/моль, поставляемого 1пео§) и (2) полибутена со средней молекулярной массой Μ_Ν около 2,500 г/моль (например, 1пйоро1® Н-1900, поставляемого 1пео§).

Особо предпочтительной является смесь (1) полибутена со средней молекулярной массой Μ_Ν около 2,500 (например, 1пйоро1® Н-1900, поставляемого 1пео§) и (2) полибутена со средней молекулярной массой Μ_Ν около 6,000 г/моль (например, 1пйоро1 Н-18000). Рядовой специалист в данной области техники может смешать вещества с различной молекулярной массой в подходящем отношении, чтобы достичь необходимых свойств адгезивного слоя с точки зрения адгезивности и скорости высвобождения активного вещества в системе.

Соотношения двух полибутенов в адгезивном слое могут варьировать. Массовое отношение первого полибутена ко второму полибутену в смеси предпочтительно составляет от 2:1 до 1:2, наиболее предпочтительно от 3:2 до 2:3. В особо предпочтительном варианте осуществления полибутеновый полимер в адгезивном слое состоит из 40 масс.% полибутена со средней молекулярной массой Μ_Ν около 2,500 г/моль и 60 мас.% полибутена со средней молекулярной массой ΜΝ 6,000 г/моль.

Средняя молекулярная масса Μ_Ν является среднечисленной молярной массой, которую можно определить в соответствии с Американским стандартом ΑδΤΜ Ό3536-91 или ΑδΤΜ Ό5296-05.

Компоненты адгезивного слоя, усовершенствованного в соответствии с настоящим изобретением, полиизобутилен и полибутен, предпочтительно присутствуют в массовом отношении от 4:1 до 1:2, более предпочтительно от 3:1 до 1:2. Например, полиизобутилен и полибутен могут присутствовать в массовом отношении около 1:1. В другом варианте осуществления полиизобутилен и полибутен присутствуют в массовом отношении около 7:3.

Предпочтительно адгезивный слой содержит примерно от 10 до 90 мас.%, предпочтительно примерно от 25 до 75 мас.%, наиболее предпочтительно примерно от 40 до 70 мас.%) полиизобутилена (например, около 50-70 мас.%), на основе общей массы адгезивного слоя. Эти пропорции указывают на общее содержание полиизобутилена или полиизобутиленовой смеси в адгезивном слое. Предпочтительно адгезивный слой также содержит примерно от 5 до 80 мас.%, предпочтительно примерно от 15 до 60 мас.%, наиболее предпочтительно примерно от 25 до 50 мас.% полибутена (например, около 50 мас.% или около 30 мас.%), на основе общей массы адгезивного слоя. Эти пропорции указывают на общее содержание полибутена или полибутеновой смеси, соответственно, в адгезивном слое.

В предпочтительном варианте осуществления адгезивный слой не содержит акрилатного полимера и акрилатного сополимера.

Толщина адгезивного слоя (толщина в сухом состоянии) не ограничивается конкретно. Она может быть в диапазоне примерно 10-300 мкм или в диапазоне 70-140 мкм. Абсолютное количество адгезивного слоя может составлять около 10-50 г/м² или 20-40 г/м², но не ограничивается ими.

В целом, адгезивный слой содержит 60-100 мас.%) контактного адгезивного средства (например, полиизобутилена), или смеси контактных адгезивных средств, соответственно, включая усилитель адгезивности (например, полибутен). Другими подходящими компонентами адгезивного слоя являются пластификаторы и гелеобразующие агенты.

Подходящие пластификаторы известны в данной области техники, предпочтительными являются минеральное масло, нейтральной масло, парафин, льняное масло, октил-пальмитат, сквален, сквалан, силиконовое масло, изобутил-миристат, изостеариловый спирт, и/или олеиловый спирт; более предпоч- 8 026520 тигельными являются минеральное масло, нейтральное масло и/или парафин. Минеральные масла являются бесцветными прозрачными углеводородами. Их получают из фракций при дистилляции нефти, которые кипят при температуре выше 300°С, и освобождают от твердых углеводородов посредством охлаждения. С помощью подходящего фракционирования можно получить минеральные масла, которые являются жидкими при температуре тела, то есть примерно при 35-37°С, и являются твердыми при низких температурах, в частности при температурах ниже 20°С. Предпочтительно выбирать минеральное масло с точкой ожижения примерно 30-35°С. Особо предпочтительными являются парафины и минеральные масла, которые соответствуют требованиям Европейской Фармакопеи и/или Фармакопеи США 32-ΝΕ 27.

В целом, пластификатор присутствует в адгезивном слое в количестве в диапазоне 0-40 мас.% или 1-10 мас.% или в диапазоне 2-5 мас.%, например 2 мас.%, на основе общей массы адгезивного слоя.

Предпочтительно гелеобразующим агентом является гелеобразующий агент с корпускулярной структурой и высокой концентрацией полярных групп на его поверхности. Это обеспечивается, соответственно, высоким натяжением на поверхности раздела масел, что частично компенсируется агломерацией частиц в гелевые каркасы. Соответственно гелевые каркасы всегда являются более твердыми при увеличении разницы полярности между маслами и поверхностью агента, формирующего каркас. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно применять высокодисперсный диоксид кремния или пирогенную кремниевую кислоту в качестве гелеобразующего агента. Размер частиц предпочтительно находится в нанометровом диапазоне, и находится, например, в диапазоне 400-1500 нм, в частности, в диапазоне 500-1000 нм. Пирогенная кремниевая кислота, например, поставляется под наименованием САВ-О-8Ш® и является известным загустителем минеральных масел. Другим примером подходящего гелеобразующего агента является бентонит. Кроме того, в качестве гелеобразующего агента можно применять натрия карбомер.

Гелеобразующий агент предпочтительно применяют в количестве 0-4,0 мас.%, более предпочтительно 0,1-2,0 мас.%, еще более предпочтительно 0,5-2,0 мас.%, на основе массы адгезивного слоя.

В особо предпочтительном варианте осуществления ТТС в соответствии с настоящим изобретением, адгезивный слой состоит из 99,5 мас.% смеси полиизобутилена с различной молекулярной массой и полибутена с различной молекулярной массой и 0,5 мас.% гелеобразующего агента, предпочтительно высокодисперсного диоксида кремния или пирогенной кремниевой кислоты, на основе общей массы адгезивного слоя.

Покровный слой

Предпочтительно покровный слой из ТТС в соответствии с настоящим изобретением является окклюзионным, то есть завершающим. В предпочтительном варианте осуществления такие покровные слои могут состоять из полиолефинов, в частности, полиэтилена, или полиэфиров, а также полиуретанов. Кроме того, предпочтительно можно применять слои, содержащие несколько различных полимеров, расположенных один на другом. Подходящие материалы включают полиолефин, целлофан, ацетат целлюлозы, этилцеллюлозу; сополимеры винилацетата-винилхлорида, содержащие пластификаторы; сополимеры этилена-винилацетата, полиэтилен-терефталат, нейлон, полиэтилен, полипропилен, поливинилиден-хлорид, сополимеры этилена-метакрилата; бумагу, которую необязательно можно покрыть оболочкой; ткани, алюминиевую фольгу, и композиционные материалы из полимеров и металлов. Предпочтительной является полиэфирная фольга, такая как фольга из полиэтилена терефталата. Как общеизвестно в предшествующей области техники, толщина заднего слоя может составлять, например, от 10 до 100 мкм, например около 40 мкм (номинальная толщина). Особо предпочтительной является композиционная фольга из пигментированного ПЭ, ПЭТФ и алюминия.

Съемный слой

В соответствии с настоящим изобретением на адгезивном слое находится съемный слой, также обозначаемый как высвобождаемая прокладка. Предпочтительно указанный съемный слой готовят из полимерного материала, который необязательно также может быть металлизирован. Примерами предпочтительно применяемых материалов являются полиуретаны, поливинилацетат, поливинилиден-хлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилен-терефталат, полибутилентерефталат, а также бумага, необязательно покрытая соответствующими полимерами. Предпочтительно, съемный слой является слоем, покрытым фторполимером, или силиконизированным на одной или обеих сторонах. Особо предпочтительной является обычная покрытая фторполимером или силиконизированная полиэфирная фольга, такая как силиконизированные на одной стороне коммерческие продукты Рпше1шет 100 мкм и Рет1а81С ЬР 75 мкм (Ьоратех, ΝΣ и Рег1еп Соиуетбид АО, Швейцария), или покрытые фторполимером на одной стороне продукты, например, такие 8со1сЬРак 1022 (3М Эгид беПуегу).

Другие аспекты и варианты осуществления

Особо предпочтительным вариантом осуществления ТТС в соответствии с настоящим изобретением является ТТС для введения активного вещества через кожу, включающая:

a) покровный слой;

b) слой с активным веществом на покровном слое, содержащий 30-50 мас.% активного вещества и 50-70 мас.% полимерного матрикса, на основе общей массы слоя с активным веществом, где полимерный матрикс по существу состоит из акрилатного полимера без гидроксильных групп и без карбоксиль- 9 026520 ных групп, или по существу состоит из акрилатного сополимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, и где активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, сольват или производное;

с) мембрана на слое с активным веществом, контролирующая высвобождение ривастигмина; ά) адгезивный слой на мембране, состоящий из 0-1 мас.% диоксида кремния и 99-100 мас.% смеси полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой Μ_ν около 40,000 г/моль, полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой около 400,000 г/моль, полибутенового полимера со средней молекулярной массой Μ_ν около 2,500 г/мл и полибутенового полимера со средней молекулярной массой Μ_ν около 6,000 г/моль; и

е) съемный слой на адгезивном слое.

В частности, количество антиоксиданта во всей рецептуре в данном варианте осуществления без оболочки и съемного слоя составляет менее 0,1 мас.%, предпочтительно менее 0,01 мас.%.

В особо предпочтительном варианте осуществления ТТС в соответствии с настоящим изобретением не содержит антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из витамина Е и его сложных эфиров, бутилированного гидрокситолуола и бутилированного гидроксианизола.

Предпочтительно ТТС в соответствии с настоящим изобретением имеет, по существу, линейный профиль проникновения. Здесь проникновение является, по существу, линейным на протяжении периода по меньшей мере 24 ч, предпочтительно по меньшей мере 48 ч, более предпочтительно по меньшей мере 72 ч, наиболее предпочтительно по меньшей мере 96 ч или по меньшей мере 120 ч, или по меньшей мере 144 ч, или по меньшей мере 168 ч. Проникновение можно определить с помощью тестов проникновения как таковых, известных специалистам в данной области техники, например, с помощью теста проникновения ίη νίίτο в соответствии с ОЕСЭ ОиГОЕЬЕПЕ РОК ТНЕ ΤΕ8ΤΙΝΟ ОР СНЕМ1САЬ8. δΚίη ЛЬкогрΐίοη: ίη νίίτο шеОюб Τе5ί Ошбе1ше 428. (Указание ОЕСЭ по анализу химикатов. Абсорбция кожей: ίη νίίτο метод, Указание по анализу 428). Принято 13 апреля 2004: 1-8. Предпочтительно, термин по существу линейный означает, что скорость проникновения, выраженная в количестве, проникающем за единицу времени на единицу площади, существенно не меняется на протяжении длительного интервала времени, так что профиль проникновения имеет, по существу, линейную кривую. Однако, в частности, в начальной фазе, может возникнуть так называемый период латентности, когда проникновение не достигает постоянной скорости, и кроме того, скорость проникновения может снизиться во время очень позднего периода, из-за очень сильной разгрузки системы.

В частном варианте осуществления средняя скорость высвобождения ίη νίνο составляет от 0,1 до 2 мг/сутки/см², предпочтительно от 0,2 до 1 мг/сутки/см² и наиболее предпочтительно по меньшей мере 0,3 мг/сутки/см².

Другой аспект настоящего изобретения направлен на обеспечение способа изготовления ТТС в соответствии с настоящим изобретением.

Способ включает:

ί) приготовление компонента, содержащего слой с активным веществом, который включает покровный слой и слой с активным веществом, который находится на стороне покровного слоя, предназначенной быть стороной, обращенной к коже;

тт) приготовление компонента, содержащего адгезивный слой, включающего съемный слой и адгезивный слой на съемном слое, и необязательно мембрану, контролирующую высвобождение активного вещества;

ттт) ламинирование один на другом компонентов из (ί) и (тт) так, чтобы покровный и съемный слои в поперечном сечении готовой ТТС представляли противоположные самые внешние слои.

Один вариант осуществления способа включает:

ί) нанесение и необязательно последующую сушку пленки из композиции, образующей слой с активным веществом, необязательно в форме раствора или дисперсии в подходящей среде, на стороне покровного слоя, предназначенного быть стороной, обращенной к коже, и необязательно обеспечение обратной стороны из мембраны, контролирующей высвобождение активного вещества;

тт) нанесение и необязательно последующую сушку пленки из композиции, образующей адгезивный слой, необязательно в форме раствора или дисперсии в подходящей среде, на съемном слое; и ίίί) ламинирование одного на другом компонентов из (ί) и (тт) так, чтобы покровный и съемный слои в поперечном сечении готовой ТТС представляли противоположные самые внешние слои.

Другой вариант осуществления способа включает:

ί) нанесение и необязательно последующую сушку пленки из композиции, образующей слой с активным веществом, необязательно в форме раствора или дисперсии в подходящей среде, на силиконизированной съемной фольге (промежуточной прокладке), и обеспечение обратной стороны из покровного слоя;

ίί) снятие силиконизированной съемной фольги (промежуточной прокладки) и обеспечение обратной стороны из мембраны, контролирующей высвобождение активного вещества;

ттт) нанесение и, необязательно, последующую сушку пленки из композиции, образующей адгезивный слой, необязательно в форме раствора или дисперсии в подходящей среде, на съемном слое; и

- 10 026520 ίν) ламинирование одного на другом компонентов из (ίί) и (ίίί) так, чтобы покровный и съемный слои в поперечном сечении готовой ТТС представляли противоположные самые внешние слои.

Изготовление предпочтительной ТТС можно выполнять вначале путем дисперсии или растворения, соответственно (если полимер еще не является растворенным), компонентов для слоя с активным веществом, то есть активного вещества (предпочтительно, ривастигмина) и полимера или сополимера, образующего матрикс, соответственно, или их смеси, в органическом растворителе, таком как гептан или этилацетат. Обычно полимер или сополимер, образующий матрикс, или их смесь, уже присутствуют в растворителе. Таким образом, в соответствии с изобретением применяют полимер и/или сополимер, как указано выше в связи с ТТС в соответствии с изобретением, то есть полимер и/или сополимер без гидроксильных групп и без карбоксильных групп. Варианты осуществления полимерного матрикса, упомянутые выше, предпочтительно применяют в соответствии со способом из настоящего изобретения. При получении слоя с активным веществом предпочтительно применяют летучий органический растворитель. Затем указанную смесь наносят на покровный слой в виде однородного слоя и сушат. В случае нанесения мембраны, контролирующей высвобождение активного вещества, после сушки слоя с активным веществом её можно нанести на сторону слоя с активным веществом, противоположную покровному слою, вместо промежуточной прокладки. Предпочтительно обеспечивается компонент для защиты слоя с активным веществом с фольгой, предпочтительно силиконизированной полиэфирной фольгой, также обозначаемой как промежуточная прокладка, которую наносят на сторону слоя с активным веществом, противоположную покровному слою.

Альтернативно или эквивалентно, вначале смесь можно также нанести на промежуточную прокладку и высушить, затем нанести покровный слой на сторону слоя с активным веществом, противоположную промежуточной прокладке. Промежуточную прокладку удаляют непосредственно перед объединением компонента слоя с активным веществом с компонентом, содержащим адгезивный слой. Необязательно, после удаления промежуточной прокладки можно также установить контрольную мембрану перед установкой адгезивного слоя.

На отдельном этапе адгезивный слой готовят путем диспергирования смеси полимеров, образующей контактное адгезивное средство (и растворенное в органическом растворителе), предпочтительно полиизобутилена с различной молекулярной массой, необязательно вместе с усилителем адгезивности, гелеобразующим агентом и/или пластификатором в органическом растворителе, таком как гептан. Однако предпочтительно, чтобы контактное адгезивное средство и усилитель адгезивности и/или пластификатор растворяли в органическом растворителе, а затем в этом растворе диспергировали гелеобразующий агент. Затем указанную смесь наносят на съемную пленку и позволяют высохнуть. Варианты осуществления адгезивного слоя, упомянутые выше, предпочтительно применяют в соответствии со способом по настоящему изобретению.

Компоненты, полученные на этих двух этапах способа, затем ламинируют вместе, а именно, предпочтительно так, чтобы адгезивный слой был нанесен непосредственно на слой с активным веществом. В вариантах осуществления, где применяют мембрану, адгезивный слой наносят на мембрану. Затем перфорируют куски необходимого размера из готовой ламинированной фольги и пакуют.

На отдельных этапах способа органические растворители, необходимые для растворения или диспергирования соответствующих компонентов, удаляют, подвергая продукты воздействию повышенных температур, необязательно также с применением парциального вакуума.

Другой аспект настоящего изобретения направлен на применение полимера или сополимера, не содержащего аминогрупп, гидроксильных групп и карбоксильных групп, в ТТС, содержащей ривастигмин, пригодной для периода применения в течение по меньшей мере трех суток (например, двух, трех, четырех, пяти, шести, или семи суток). Предпочтительно применение полиакрилатов, сополимеров акрилатавинилацетата, полиизобутилена, и стирол-бутадиеновых полимеров, как определено выше. В соответствии с изобретением, эти полимеры или сополимеры представляют полимерный матрикс слоя с активным веществом, в котором встроено активное вещество ривастигмин.

Другой аспект настоящего изобретения направлен на применение полимера или сополимера, не содержащего свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп, для стабилизации ривастигмина в ТТС, или для снижения деградации ривастигмина в ТТС. Другой аспект настоящего изобретения направлен на применение полимера или сополимера, не содержащего свободных аминогрупп, свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп, для стабилизации ривастигмина в ТТС, или для снижения деградации ривастигмина в ТТС.

Предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением применяют такие полиакрилаты и полиакрилатные сополимеры, не содержащие аминогрупп, гидроксильных групп и карбоксильных групп, как сополимеры акрилата и винилацетата.

В особо предпочтительном варианте осуществления в соответствии с изобретением применяют сополимер акрилата-винилацетата Иито-Так® 87-4098.

В другом особо предпочтительном варианте осуществления в соответствии с изобретением применяют акрилатный полимер Иито-Так® 87-9088.

- 11 026520

Другой аспект настоящего изобретения относится к применению полиизобутилена и полибутена в качестве исключительных компонентов контактного адгезивного средства/усилителя адгезивности в адгезивном слое ТТС, пригодной для периода применения в течение по меньшей мере двух, или по меньшей мере трех суток. Здесь, в соответствии с предыдущими аспектами из настоящего изобретения, полиизобутилен и полибутен предпочтительно присутствуют в виде смесей с различными средними молекулярными массами.

Другой аспект настоящего изобретения направлен на обеспечение ТТС в соответствии с изобретением для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Здесь, ТТС в соответствии с изобретением предпочтительно готовят для периода применения в течение по меньшей мере двух или по меньшей мере трех суток. Также возможны более длительные периоды применения.

Далее описаны предпочтительные варианты осуществления ТТС в соответствии с настоящим изобретением в следующих экспериментальных примерах, и определены их свойства стабильности.

Описание фигур 1-9

Далее параметр п указывает на число выполненных повторных измерений, из которых получены усредненные результаты.

Фиг. 1 - схематическое изображение ТТС с ривастигмином с мембраной на поперечном разрезе (не в масштабе).

Фиг. 2 - график, демонстрирующий максимальную холодную текучесть слоев с активным веществом спустя 9 недель при хранении при 25°С и относительной влажности 60%, и при 40°С и относительной влажности 75% (п = 2).

Фиг. 3 - график, демонстрирующий адгезивность адгезивных слоев, приготовленных в соответствии с примерами (п = 3).

Фиг. 4 - профиль проникновения ривастигмина из Ехе1оп® (п = 6) ίη νίίτο.

Фиг. 5 - профили проникновения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с мембраной и без мембраны (п = 4).

Фиг. 6 - профили проникновения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с адгезивными слоями на основе полиакрилатного адгезивного средства (п = 4).

Фиг. 7 - профили проникновения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с различными мембранами и адгезивными слоями, по сравнению с Ехе1оп® (п > 4).

Фиг. 8 - профили проникновения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с различными мембранами (п > 4).

Фиг. 9 - профиль высвобождения ривастигмина ш νίίτο из двухслойных ламинатов с различными мембранами (п > 4).

Примеры

Компоненты, используемые в следующих примерах рецептур, более подробно описаны ниже. Таблица 1. Обобщение компонентов из примеров рецептур

Обозначение компонента	Химическое описание	Функция
Риго-Так® 87-4098	Сополимер акрилата/ винилацетата	Матриксный полимер
Риго-Так® 87-9088	Акрилатный сополимер	Матриксный полимер
СаЪ-О-ЗП'*'	Пирогенный диоксид кремния	Гелеобразующий агент
Оррапо1® ВЮ	Полиизобутилен (Му ~ 4x10⁴ г/моль)	Контактное адгезивное средство
Оррапо1® В50 ЗР	Полиизобутилен (Му ~ 4x10’ г/моль)	Контактное адгезивное средство
Ιηάοροί Н-100, Н-1900, Н-6,000, Н-18,000	Полибутен (Ми = 910, 2,500, 4,200 или 6,000 г/моль)	Клейкое средство
Еиагави* Е100	Акрилатный сополимер	Матриксный полимер

Пример 1. Приготовление различных рецептур слоя с активным веществом

Г отовили три различных рецептуры слоя с активным веществом, содержащие ривастигмин. Описание компонентов различных рецептур приведено в табл. 2.

Таблица 2. Используемые слои с активным веществом

Образец

010Κ.ΙΡΤΡ5

011ΚΙΡΤΡ8

012ΚΙΡΤΡ8

Слой с активным веществом ®

40% ривастигмин; 60% РТ®87-9088 % ривастигмин; 60% РТ®> 87-4098 40 % ривастигмин; 60% Еи4гаш1® Е10054

Масса матрикса, мг/10 см²_

64_

На фиг. 2 показаны результаты анализа стабильности (холодной текучести) предшествующих резервуарных рецептур. Рецептура с ΌΤ® 87-9088 (010ΚΙΌΤΌ8) спустя 9 недель хранения показала наименьшую холодную текучесть, и таким образом, является особо пригодной в качестве агента, формирующего матрикс для слоя с активным веществом.

Пример 2.

Готовили шесть различных рецептур адгезивного слоя. Описание компонентов различных рецептур приведено в табл. 3.

- 12 026520

Таблица 3. Используемые адгезивные слои

Образец	Адгезивный слой (А)	Матриксный слой, мг/10 см²
019В.ЮТО8	17,91% Оррапо1® ΒΙΟ 3ΡΝ; 31,84% Оррапо1® В508Р; 29,85% Ιηάοροί® Н-100; 19,90% Ιηάοροί® Н-1900; 0,50% СаЬ-О-ЗН® М5Р	30
005ΚΙΟΤΏ8	24,88% Оррапо!® В10 8ΡΝ; 24,88% Оррапо1® В508Р; 24,88% Ιηάοροί® Н-100; 24,88% Ιηάοροί® Н-1900; 0,50% СаЬ-0-8Ц® М5Р	32
013К.ГОТО8	24,88% Оррапо1® В10 8ΡΝ; 24,88% Оррапо1® В508Р; 24,88% Ιηάοροί® Н-100; 24,88% Ιηάοροί® Н-6000; 0,50% СаЪ-О-ЗП® М5Р	32
014КЮТОЗ	24,88% Оррапо]® В10 5ΡΝ; 24,88% Оррапо1® В503Р; 24,88% Ιηάοροί® Н-100; 24,88% Ιηάοροί® Н-18000; 0,50% СаЬ-О-311® М5Р	30
015КГОТР8	29,85% Оррапо!® В10 8ΡΝ; 19,90% Оррапо1® В508Р; 19,90% Ιηάοροί® Н-1900; 29,85% Ιηάοροί® Н-18000; 0,50% СаЬ-О-ЗП® М5Р	35
СООбЮУТОЗ	64,5% Оррапо1® В10 3ΡΝ/Β503Ρ (4/6); 35,0% парафин; 0,5% СаЬо-0-δίΙ®	30

На фиг. 3 показаны результаты анализа адгезивности приготовленных адгезивных слоев. Они показали, что при добавлении Ιηάοροί® к адгезивному средству Оррапо1® адгезивность существенно улучшается, по сравнению с применением парафина. Далее адгезивность может быть дополнительно повышена и контролироваться путем специфического выбора молекулярных масс используемых полимеров.

Пример 3.

Наконец, готовили шесть различных образцов рецептур ТТС. Описание состава различных образцов приведено в табл. 4.

Таблица 4. Используемые образцы

Образец	Слой с активным веществом	Адгезивный слой (А)	Мембрана	Масса матрикса, мг/10 см*
015/017 ΚΙΟΤϋδ без мембраны	40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088	29,85% Оррапо1® В10 8ΡΝ 19,90% Оррапо1® В503Р 19,90% Ιηάοροί® Н-1900 29,85% Ιηάοροί® Н-18000 0,50% Сар-О-ЗП М5Р		015КГОТО8 (А): 35 017КЮТО5 (К): 60
015/017 КЮТО8 СоТгап 9719	40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088	29,85% Оррапо!® В10 5ΡΝ 19,90% Оррапо1® В508Р 19,90% Ιηάοροί® Н-1900 28,85% Ιηάοροί® Н-18000 0,50% Сар-О-8И М5Р	СоТгап^1М 9719	015КГОТО5 (А): 35 017МОТО5 (К): 60
009/010 КИЭТОЗ Се1§агй 2400	40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088	10% Ривастигмин; 90% ЦТ® 87-2516	Се1§аг4* 2400	009К10Т05 (А): 33 010КГОТ08 (К): 64
009/010 КГОТО8 ЗоШрог 10Р05А	40% ривастигмин; 60% ЦТ⁸ 87-9088	10% ривастигмин; 90% ЦТ* 87-2516	8о1ирог® 10Р05А	009КЮТ08 (А); 33 010КЮТ05 (К): 64
029/030 КЮТО8 8о1ирог 10Р05А	40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088	20% Оррапо1® В10 8ΡΝ 30% Оррапо,® В505Р 30% Ιηάοροί® Н-100 20% Ιηάοροί® Н-1900	8о1ирог^н: 10Р05А	029КЮТО8 (А): 34 030КЮТЭ8 (К): 61
028/030 КГОТП5 СоТгап 9719	40% ривастигмин; 60% ЦТ* 87-9088	30% Оррапо1® В10 8ΡΝ 20% Оррапо1®В505Р 20% Ιηάοροί® Н-1900 30% Ιηάορο1®Η-18000	СоТгап^,м 9719	028К.ГОТО8 (А): 28 озокютпз (К): 61
070/071 КЮ'ГОЗ СоТгап 9720	40% ривастигмин; 60% ЦТ® 87-9088	30% Оррапо1® В10 3ΡΝ 20% Оррапо1® В505Р 20% Ιηάοροί® Н-1900 30% Ιηάοροί® Н-18000	СоТгап¹®¹ 9720	070КЮТ08 (А): 30 071КШТОЗ (К): 60

Способ приготовления

1. Приготовление слоя с активным веществом

Вначале добавляли акрилатное адгезивное средство, затем ривастигмин и этилацетат. Затем компоненты смешивали с достаточным количеством этилацетата с помощью мешалки, так чтобы сформировалась распределяемая однородная масса для покрытия.

Однородную массу наносили на силиконизированную фольгу (промежуточную прокладку) тонким слоем. Матриксную пленку сушили при 60°С в течение 20 мин и при 80°С в течение 5 мин, а затем присоединяли покровный слой из ПЭТ.

Затем промежуточную прокладку удаляли, и она поддерживала контрольную мембрану.

2) Приготовление адгезивного слоя и всего ламината.

Г отовили навески полиизобутиленовых адгезивных средств и перемешивали. Затем добавляли гептан и СаЬ-О-δίΙ®, и перемешивали до получения однородной массы.

Массу наносили на съемную пленку (промежуточную прокладку) тонким слоем и затем удаляли

- 13 026520 растворители при 60°С/20 мин и 80°С/5 мин. После сушки на ламинат содержал слой активного вещества.

Из полученного ламината перфорировали пластыри подходящего размера.

3) Тест проникновения ίη νίίτο в коже мышей.

Проводили анализы проникновения в коже мышей ίη νίίτο, с рецептурами, приготовленными в один день, с образцами из табл. 4 и коммерческим продуктом Ехе1оп® ΤΌδ.

Результаты этих анализов приведены на фиг. 4-7. На фиг. 4 показан профиль проникновения ривастигмина из коммерческого Ехе1оп ΤΌδ. Кривая на фиг. 4 ясно демонстрирует, что скорость доставки ривастигмина существенно снижается уже спустя 24 ч. Таким образом, эта система не обеспечивает постоянной и однородной доставки в течение периода применения более 24 ч.

На фиг. 5 показано, что постоянная и однородная доставка активного вещества в течение нескольких суток достигается только со вставленной мембраной.

Образцы рецептур 009/010ΚΙΌΤΌ8 Се1дагб® 2400 и 009/010ΚΙΌΤΌ8 §о1иро®г 10Р05А, содержащие полиакрилат и агент, образующий матрикс для адгезивного слоя, к удивлению, имели кинетику, схожую с Ехе1оп® ΤΌδ (см. фиг. 4 и 6). Это показывает, что полимеры из группы полиакрилатов и их сополимеров не являются пригодным агентом, образующим матрикс для адгезивного слоя, поскольку они не обеспечивают достаточного контроля доставки активного вещества в течение периода применения нескольких суток, даже со вставленной мембраной.

На фиг. 5 и 7 показано, что комбинация мембраны, контролирующей высвобождение активного вещества, и адгезивного слоя на основе смеси полиизобутилена/полибутена позволяет контролировать доставку лекарственного средства на протяжении интервала времени нескольких суток.

Фиг. 8 показывает, что с двумя рецептурами 'Ό008ΚΙΌΤΌδ и 070/071 ΚΙΌΤΌδ ^Τιπη 9720 достигается однородный линейный профиль проникновения в течение периода семи суток. Таким образом, эти рецептуры особо пригодны в качестве пластырей для применения в течение 5, 6 и 7 суток. Рецептура С008КГОТО§ получена из клинического образца и имеет тот же самый состав, как у рецептуры I (060/062ΚI^Τ^§-Сοΐ^аη 9719), описанной в примере 4.

4) Высвобождение ίη νίΐΐΌ

Высвобождение ίη νίίΐΌ определяли с помощью Метода с блоком дисков в соответствии с Европейской Фармакопеей 5,0 <2,9,4>.

Фиг. 9 демонстрирует, что рецептуры ’Ό008ΚΙΌΤΌ§ и 070/071 ΚΙΌΤΌδ ΓΑΤη-ιη 9720 проявляют однородное высвобождение активного вещества в течение по меньшей мере семи суток.

Пример 4. Анализ стабильности

В соответствии со способом, упомянутым выше, готовили еще две рецептуры.

Таблица 5

	Рецептура I (060/062КЮТП8 Со(гап9719)	Рецептура II (058/062К10Т08 Со1гап9728)
Слой с активным веществом 60 г/м²	Ривастигмин (40%) от® 87-9088 (60%)	Ривастигмин (40%) ϋΤ® 87-9088 (60%)
Мембрана	СоТгап™ 9719	СоТгап™ 9728
Адгезивный слой 30 г/м²	ОррапоГ В10 3ΡΝ (30%) ОррапоГ В50 8Р (20%) ΙηάοροΙ® Н-1900 (20%) ΙηάοροΙ® Н-18000 (30%)	ОррапоГ В10 3ΡΝ (30%) ОррапоГ В50 8Р (40%) ΙηάοροΙ® Н-1900 (30%)

Перфорированную ТТС герметизировали в пакетах из алюминиевой композиционной фольги и хранили в течение по меньшей мере одного месяца при 25°С и относительной влажности воздуха 60%, или при 40°С и относительной влажности воздуха 75% соответственно. Затем определяли содержание примесей, образованных в результате разрушения ривастигмина, посредством ВЭЖХ и УФ-абсорбции.

ТТС в соответствии с настоящим изобретением продемонстрировала отличную стабильность на протяжении нескольких месяцев. После хранения были выявлены лишь очень малые количества примесей/продуктов разрушения, хотя слой с активным веществом не содержал каких-либо антиоксидантов. Это было достигнуто путем применения полимерного матрикса без гидроксильных групп и без карбоксильных групп.

Результаты обобщены в следующей табл. 6.

- 14 026520

Т аблица 6

		Температура	Исходно	1 месяц	2 месяца	3 месяца
	Образец	°С/% ОВ
Чистота	060/062К1ЭТ ϋ8 СоТгап97 19	25/60 40/75	Прим. 1:0,04% (<ПО); Прим. 4: 0,02% (<ПО); Прим. 5: 0,05% (<ПО); -> Сумма: 0,0%	Прим. 1:0,05% (<ПО); Прим. 4: 0,06% (<ПО); Прим. 5: 0,14%; -> Сумма: 0,14% Прим. 1:0,04% (<ПО); ОВУ=0,85: 0,06% (<ПО); Прим. 2: 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,11%; Прим. 5: 0,23% (<ПО); γ Сумма: 0,34%	Прим. 1: 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,07% (<ПО); Прим. 5: 0,18%; -> Сумма: 0,18%	Прим. 1:0,02% (<ПО); ОВУ=0,84: 0,01% (<ПО); Прим. 2: 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,06% (<ПО); Прим. 5: 0,17%; -> Сумма: 0,17%
п=3	058/062ВЮТ ϋδ СоТгап97 28	25/60 40/75	Прим. 1: 0,04% (<ПО); Прим. 4: 0,02% (<ПО); Прим. 5: 0,05% (<ПО); -> Сумма: 0,0%	Прим. 1: 0,05% (<ПО); Прим. 4: 0,05% (<ПО); Прим. 5: 0,15%; -> Сумма: 0,15% Прим. 1: 0,05% (<ПО); ОВУ=0,85: 0,04% (<ПО); Прим. 2: 0,03% (<ПО); Прим. 4: 0,09% (<ПО); Прим. 5: 0,22%; -> Сумма: 0,22%	Прим. : 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,06% (<ПО); Прим. 5: 0,18%; —> Сумма: 0,18%	Прим. 1: 0,02% (<ПО); ОВУ=0,84: 0,02% (<ПО); Прим. 2: 0,02% (<ПО); Прим. 4: 0,09% (<ПО); Прим. 5: 0,18%; Сумма: 0,18%

ПО = предел отчетности (предел обнаружения) ОВУ = относительное время удержания (ВЭЖХ)

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества через кожу, включающая слои, расположенные в следующем порядке по отношению один к другому:

a) покровный слой;

b) слой с активным веществом, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество;

c) мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества; й) адгезивный слой, содержащий контактное адгезивное средство; и е) съемный слой;

где активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, или сольват; характеризующаяся тем, что полимер(ы) из полимерного матрикса не содержит каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп и представляет собой по меньшей мере один полимер и/или сополимер, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, акрилатвинилацетатных сополимеров, полиизобутилена, стирол-бутадиеновых сополимеров и их смесей.
2. Трансдермальная терапевтическая система по п.1, характеризующаяся тем, что слой с активным веществом не содержит каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп.
3. Трансдермальная терапевтическая система по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что:

(ί) она не содержит каких-либо токоферолов;

(ίί) она не содержит какого-либо антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из токоферолов, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола или (ίίί) она не содержит никакого антиоксиданта.
4. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-3, характеризующаяся тем, что контактное адгезивное средство содержит полиизобутилен или смесь нескольких полиизобутиленов и необязательно полибутен или смесь нескольких полибутенов.
5. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-4, характеризующаяся тем, что контактное адгезивное средство состоит по меньшей мере из двух полиизобутиленов с различными средними молекулярными массами и по меньшей мере двух полибутенов с различными средними молекулярными массами, где первый полиизобутиленовый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мм около 40,000 г/моль, а второй полиизобутиленовый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мм около 400,000 г/моль, и/или где первый полибутеновый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мп в диапазоне 700-2,800 г/моль, а второй полибутеновый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мп в диапазоне 2,200-6,500 г/моль.
6. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-5, в которой слой с активным веществом содержит 30-50 мас.% активного вещества и 50-70 мас.% полимерного матрикса относительно общей массы слоя с активным веществом.
7. Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества через кожу, содержащая слои, расположенные в следующем порядке по отношению один к другому:

a) покровный слой;

b) слой с активным веществом, содержащий полимерный матрикс, включающий активное вещество;

c) адгезивный слой, содержащий (1) полиизобутилен или смесь нескольких полиизобутиленов и (2) полибутен или смесь нескольких полибутенов; и

й) съемный слой;

- 15 026520 где активным веществом является ривастигмин или его физиологически совместимая соль, гидрат, или сольват, и где мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества, расположена между слоем с активным веществом и адгезивным слоем;

характеризующаяся тем, что полимер(ы) из полимерного матрикса не содержит каких-либо свободных гидроксильных групп и свободных карбоксильных групп и представляет собой по меньшей мере один полимер и/или сополимер, выбранный из группы, состоящей из полиакрилатов, акрилат-винилацетатных сополимеров, полиизобутилена, стиролбутадиеновых сополимеров, и их смесей.
8. Трансдермальная терапевтическая система по п.7, характеризующаяся тем, что адгезивный слой содержит по меньшей мере два полиизобутилена с различными средними молекулярными массами и по меньшей мере два полибутена с различными средними молекулярными массами, где первый полиизобутиленовый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Му около 40,000 г/моль, а второй полиизобутиленовый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу М\у около 400,000 г/моль, и/или где первый полибутеновый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мп в диапазоне 700-2,800 г/моль, а второй полибутеновый полимер предпочтительно имеет среднюю молекулярную массу Мп в диапазоне 2,200-6,500 г/моль.
9. Трансдермальная терапевтическая система по п.7 или 8, характеризующаяся тем, что мембрана, контролирующая высвобождение активного вещества, по существу состоит из полиэтилена или полиэтилена и винилацетата.
10. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.7-9, характеризующаяся тем, что:

(ί) она не содержит токоферолов;

(ίί) она не содержит какого-либо антиоксиданта, выбранного из группы, состоящей из токоферолов, бутилированного гидроксианизола и бутилированного гидрокситолуола, или (ίίί) она не содержит никакого антиоксиданта.
11. Трансдермальная терапевтическая система для введения активного вещества через кожу, включающая:

a) покровный слой;

b) слой с активным веществом на покровном слое, содержащий 30-50 мас.% активного вещества и 50-70 мас.% полимерного матрикса относительно общей массы слоя с активным веществом, где полимерный матрикс по существу состоит из акрилатного полимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, или по существу состоит из акрилатного сополимера без гидроксильных групп и без карбоксильных групп, и где активное вещество является ривастигмином или его физиологически совместимой солью, гидратом, или сольватом;

c) мембрану на слое с активным веществом, контролирующую высвобождение ривастигмина;

ά) адгезивный слой на мембране, состоящий из 1% диоксида кремния и 99 мас.% смеси полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой М\у около 40,000 г/моль, полиизобутиленового полимера со средней молекулярной массой М\у около 400,000 г/моль, полибутенового полимера со средней молекулярной массой Мп около 2,500 г/моль и полибутенового полимера со средней молекулярной массой М· около 6,000 г/моль или состоящий из 100 мас.% указанной смеси полиизобутиленовых и полибутеновых полимеров;

е) съемный слой на адгезивном слое.
12. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-11, характеризующаяся тем, что она пригодна для применения в течение по меньшей мере 7 суток.
13. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-12, характеризующаяся тем, что она демонстрирует, по существу, линейное проникновение через кожу активного вещества в течение периода по меньшей мере 48 ч, по результатам анализа с применением теста проникновения через кожу ίη νίίτο.
14. Способ изготовления трансдермальной системы по любому из пп.1-13, включающий:

ί) приготовление компонента, содержащего слой с активным веществом, который включает покровный слой и слой с активным веществом, который находится на стороне покровного слоя, предназначенной быть стороной, обращенной к коже;

ίί) приготовление компонента, содержащего адгезивный слой, включающего съемный слой и адгезивный слой на съемном слое, и мембрану, контролирующую высвобождение активного вещества;

ш) ламинирование один на другом компонентов из (ί) и (ίί) так, чтобы покровный и съемный слои в поперечном сечении готовой ТТС представляли противоположные самые внешние слои.
15. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-13, предназначенная для лечения болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
16. Трансдермальная терапевтическая система по любому из пп.1-13, в которой средняя скорость высвобождения активного вещества ίη νίνο составляет от 0,1 до 2 мг/сутки/см² и/или по меньшей мере 0,3 мг/сутки/см².