JP2010126450A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

【課題】経時的な粘着特性の変化を抑制することができるとともに、薬物の持続的な徐放性に優れた経皮吸収貼付剤を提供すること。
【解決手段】経皮吸収貼付剤１は、皮膚に貼付して用いられる経皮吸収貼付剤であって、シート状の支持基材１１と、支持基材１１の一方の面側に設けられ、ニコチンおよび粘着剤を含む粘着剤層１２とを有し、粘着剤は、水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、ラクタム環を有するビニルモノマーと、重合性不飽和基を複数有するモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体であることを特徴とする。
【選択図】図１

Description

本発明は、経皮吸収貼付剤に関するものである。

ニコチンを皮膚から徐々に吸収させて、ニコチン依存を改善する経皮吸収貼付剤が知られている。

ニコチンは、液状で揮発性を有し、水への溶解性が高いため、経皮吸収貼付剤とした場合に薬物放出速度をコントロールするのが難しい薬物である。また、ニコチンは、揮発性を有し、比較的不安定な（分解しやすい）物質であるため、ニコチンが含まれる経皮吸収貼付剤を長期間保管することは、一般に、困難である。

また、ニコチンを含む経皮吸収貼付剤としては、例えば、常温で粘着性を示すゴム系粘着剤層を担持体上に設け、該ゴム系粘着剤層にニコチンを含有させた外用貼付剤が知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、特許文献１に記載の経皮吸収貼付剤では、ニコチンが常温で液状であるために粘着剤層の可塑剤として機能し、粘着剤層の皮膚や担持体への付着性が低くなってしまい、貼付中に剥がれてしまったり、担持体との密着性が低下して担持体だけが分離したりするといった問題があった。

このような問題を解決するため、支持体、粘着剤層、多孔性中空繊維およびセパレーターからなり、該多孔性中空繊維の空隙部分にニコチンおよび低分子固体物質を含有する徐放性貼付剤が知られている（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、特許文献２に記載の徐放性貼付剤は、低分子固体物質が粘着剤層の粘着付与剤として機能し、粘着剤層の皮膚への付着性が高くなってしまい、貼付剤を剥がす際に痛みを伴うといった問題があった。また、特許文献２に記載の徐放性貼付剤は、粘着剤層を構成するアクリル系ポリマーが多量のカルボキシル基を有するため、当該カルボキシル基が粘着剤層に含まれるニコチンの分解を促進してしまう問題があった。

特開２００７−４５７７９号公報 特開２００４−１６８７３４号公報

本発明の目的は、保管時において長期にわたってニコチンを保持でき、貼付時においてニコチンを安定して徐放することができ、かつ、粘着特性に優れた経皮吸収貼付剤を提供することにある。

このような目的は、下記（１）〜（６）の本発明により達成される。
（１） 皮膚に貼付して用いられる経皮吸収貼付剤であって、
シート状の支持基材と、
前記支持基材の一方の面側に設けられ、ニコチンおよび粘着剤を含む粘着剤層とを有し、
前記粘着剤は、水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、ラクタム環を有するビニルモノマーと、重合性不飽和基を複数有するモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体であることを特徴とする経皮吸収貼付剤。

（２） 前記共重合体における前記重合性不飽和基を複数有するモノマーの共重合比率は、０．０００００５〜０．００５ｍｏｌ％である上記（１）に記載の経皮吸収貼付剤。

（３） 前記共重合体における前記ラクタム環を有するビニルモノマーの共重合比率は、５〜３５ｍｏｌ％である上記（１）または（２）に記載の経皮吸収貼付剤。

（４） 前記粘着剤は、水酸基価が１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であり、かつ、酸価が１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

（５） 前記粘着剤層におけるニコチンの含有量は、１〜２０質量％である上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

（６） 前記粘着剤層の平均厚さは、１００〜５００μｍである上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

本発明によれば、保管時において長期にわたってニコチンを保持でき、貼付時においてニコチンを安定して徐放することができ、かつ、粘着特性に優れた経皮吸収貼付剤を提供することができる。

以下、本発明を好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
図１は、本発明の経皮吸収貼付剤の好適な実施形態を示す断面図である。

図１に示すように、経皮吸収貼付剤１は、支持基材１１と、支持基材１１の一方の面側に設けられた粘着剤層１２と、粘着剤層１２の支持基材１１とは反対側の面に設けられた剥離シート１３とを有している。

支持基材１１は、シート状をなしており、粘着剤層１２を支持する機能を有する。かかる支持基材１１は、可撓性（柔軟性）を有し、貼付時における曲面追従性をもち、加工時における裁断または打ち抜き等に適したものが好ましい。

このような支持基材１１としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリオレフィン、ポリアリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、ポリスルホン、ナイロン、ポリ乳酸、レーヨン、アクリル等の樹脂からなるプラスチックフィルム、織物、編物および不織布を用いることが可能である。さらに、プラスチックフィルムと、プラスチックフィルム、織物、編物、不織布および紙等とのラミネートシートや金属蒸着を施したプラスチックフィルムを用いることが可能である。

支持基材１１の平均厚さは、２〜４０００μｍであるのが好ましく、１０〜３００μｍであるのがより好ましい。

粘着剤層１２は、上記支持基材１１の一方の面側に接合されており、ニコチンと粘着剤とを含んで構成されている。粘着剤層１２は、ニコチンを担持する機能を有するとともに粘着性を有しており、粘着剤層１２を介して経皮吸収貼付剤１は、皮膚に貼付される。そして、粘着剤層１２に担持されたニコチンは、経皮吸収貼付剤１が皮膚に貼付されることにより、経皮吸収貼付剤１から放出され、皮膚に浸透する。

また、本発明では、粘着剤として、水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマー（以下、「モノマーＡ」とも言う。）と、ラクタム環を有するビニルモノマー（以下、「モノマーＢ」とも言う。）と、重合性不飽和基を複数有するモノマー（以下、「モノマーＣ」とも言う。）とを含むモノマー組成物の共重合体Ｘを用いる。
本発明は、上記の共重合体Ｘを粘着剤として用いる点に特徴を有する。

すなわち、共重合体Ｘは、ニコチンを比較的多量に含んだ場合であっても、適度な粘着力を有し、また、粘着剤層１２の凝集破壊を防止することができる。このため、貼付中に皮膚から経皮吸収貼付剤１が剥がれてしまったり、粘着剤層１２と支持基材１１との密着性が低下して担持体だけが分離したりするといったことが防止される。また、共重合体Ｘは、適度な皮膚への粘着力を有するため、皮膚から経皮吸収貼付剤１を剥がす際に痛みを伴うことが防止もしくは軽減される。

さらに、共重合体Ｘは、ニコチンとの親和性に優れ十分な量のニコチンを担持できるものであるとともに、水酸基およびカルボキシル基を有さないため、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与してニコチンの分解が促進されることを防止できる。一方で、経皮吸収貼付剤１の貼付時においては、共重合体Ｘは、ニコチンを安定的に徐放することができる。

この結果、経皮吸収貼付剤１は、保管時において長期にわたってニコチンを保持でき、貼付時においてニコチンを安定して徐放することができ、かつ、粘着特性に優れたものとなる。

なお、本願明細書において、「水酸基およびカルボキシル基を有さない」とは、化学構造中にフリーの水酸基およびカルボキシル基を有さない場合を指す。

水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマー（モノマーＡ）としては、例えば、（メタ）アクリル酸エステルを１種または２種以上組み合わせて用いることができる。なお、（メタ）アクリル酸エステルとは、アクリル酸エステルまたはメタアクリル酸エステルのいずれかを意味し、以下、（メタ）は同じ意味を有するものとする。このような化合物は、化学構造中に水酸基およびカルボキシル基を有していない。ニコチンは、粘着剤層１２中の水酸基、カルボキシル基等により分解しやすいが、このような化合物をモノマーＡとして用いることで、経皮吸収貼付剤１の保管時における、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与してニコチンの分解が促進されることが防止される。

上述したようなモノマーＡとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ペンチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ミリスチル、（メタ）アクリル酸パルミチル、（メタ）アクリル酸ステアリルなどの（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸ベンジルエステルなどの（メタ）アクリル酸アリールエステルなどが挙げられる。

また、モノマーＡとして、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含むことが好ましく、アルキルエステルを構成するアルキル基の炭素数は、３〜１２であることがより好ましく、４〜８であることが特に好ましい。これにより、粘着剤層１２の粘着力を適度なものとすることができる。

また、共重合体中におけるモノマーＡのモノマー比率は、とくに限定されないが、６５〜９５ｍｏｌ％であることが好ましく、６７〜９３ｍｏｌ％であることがより好ましい。これにより、粘着剤層１２の粘着性を十分に保ちつつ、粘着剤とニコチンとの親和性を十分に高いものとすることができ、より長期にわたり粘着剤層１２にニコチンを担持することができる。

ラクタム環を有するビニルモノマー（モノマーＢ）は、共重合体Ｘのニコチンに対する親和性の向上に寄与する成分である。

モノマーＢとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム等のＮ−ビニル環状ラクタム類が挙げられ、このうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。この中でも、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンは、皮膚に対する親和性に優れており、粘着剤層１２の皮膚に対する密着性を高めることができるため好ましい。

モノマーＢの共重合体中におけるモノマーＢのモノマー比率は、特に限定されないが、５〜３５ｍｏｌ％であることが好ましく、７〜３３ｍｏｌ％であることがより好ましい。これにより、粘着剤層１２の皮膚に対する粘着力を十分なものとしつつ、経皮吸収貼付剤１を皮膚から剥離する際に、粘着剤が皮膚に残存する現象（糊残り）が生じることを防止することができる。また、共重合体Ｘとニコチンとの親和性を十分に高いものとすることができ、粘着剤層１２はより長期にわたってニコチンを保持することができる。これに対し、モノマーＢのモノマー比率が前記上限値を超えると、経皮吸収貼付剤１を貼付して剥がした際に皮膚に糊残りが発生しやすくなる場合がある。一方、モノマーＢのモノマー比率が前記下限値以下の場合、粘着剤層１２の皮膚に対する粘着力が十分とならない場合があり、また、ニコチンと共重合体Ｘとの親和性を十分に高いものとすることができない場合がある。

また、モノマーＢは、水酸基およびカルボキシル基を有さないことが好ましい。これにより、粘着剤層１２において、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与してニコチンの分解が促進されることがより好適に防止される。

重合性不飽和基を複数有するモノマー（モノマーＣ）は、共重合体Ｘの凝集力を向上させる機能を有する。すなわち、モノマーＣの重合性不飽和基が共重合体Ｘの重合に関与することによって、共重合体Ｘを架橋した高分子とすることができる。このように共重合体Ｘの凝集力が向上することにより、粘着剤層１２の糊残りの発生を好適に防止することができる。

一般に、粘着剤の凝集力を向上させるための手段として、粘着剤に用いる高分子を架橋処理することが行われているが、エポキシ基、イソシアネート基等の反応性官能基を有する架橋剤を用いる場合に、架橋される高分子には、架橋反応をするための水酸基、カルボキシル基等の活性水素を有する官能基が必要である。これらの水酸基、カルボキシル基はニコチンの分解を促進してしまう。これに対し、モノマーＣは、重合性不飽和基によって架橋することにより、水酸基、カルボキシル基等の活性水素を有する官能基を必要としないため、水酸基、カルボキシル基が反応に関与してニコチンの分解が促進されることを防止することができる。

モノマーＣの重合性不飽和基としては、例えば、ビニル基、アクリロイル基、メタクリロイル基等が挙げられ、これらのうち、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。この中でも、重合性不飽和基としてアクリロイル基を用いた場合、共重合体Ｘの凝集力を十分に高いものとすることができる。

また、モノマーＣ中の重合性不飽和基は、複数あるものであればよいが、２〜５個であることが好ましく、２〜３個であることがより好ましく、２個であることがさらに好ましい。これにより、共重合体Ｘの粘度を低いものとしつつ、共重合体Ｘの凝集力を十分に高いものとすることができる。また、モノマーＣは、水酸基およびカルボキシル基を有さないことが好ましい。これにより、粘着剤層１２においてニコチンが分解することがより好適に抑制される。

上述したようなモノマーＣとしては、例えば、（ポリ）エチレングリコール、（ポリ）プロピレングリコール、（ポリ）ブチレングリコール、（ポリ）ペンタメチレングリコール、（ポリ）ヘキサメチレングリコール等のアルキレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセリンポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、（ポリ）グリセリン等のポリオール類のジもしくはトリアクリル酸エステル類またはジもしくはトリメタアクリル酸エステル；ジアリルフタレート、ジビニルベンゼン等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。上述した中でもアルキレングリコールジアクリレートは、他のモノマーとの反応性に優れているため、好適に共重合体Ｘの凝集力を高いものとすることができる。

また、共重合体ＸにおけるモノマーＣの共重合比率は、０．０００００５〜０．００５ｍｏｌ％であることが好ましく、０．００００１〜０．００１ｍｏｌ％であることがより好ましい。

また、共重合体Ｘに上述したようなモノマー以外のモノマーが含まれていてもよい。このようなモノマーとしては、酢酸ビニル、スチレン、アクリロニトリル等が挙げられる。これらのモノマーの共重合体Ｘにおける共重合比率は、０〜１０ｍｏｌ％であることが好ましい。

また、このようなモノマーは、水酸基およびカルボキシル基を有さないことが好ましい。これにより、粘着剤層１２において、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与してニコチンの分解が促進されることがより好適に防止される。
また、粘着剤層１２には、共重合体Ｘ以外の粘着剤が含まれていてもよい。

また、粘着剤層１２を構成する粘着剤は、実質的に水酸基およびカルボキシル基を有していないことが好ましい。上述したように、カルボキシル基、水酸基を有する化合物とニコチンとが共存した場合、経皮吸収貼付剤の保管中にニコチンが経時で分解して、ニコチン類縁物質が生成しやすい。このような場合、粘着剤層１２中のニコチンの含有量が少ないものとなってしまう。このため、粘着剤が水酸基およびカルボキシル基を実質的に有しないことにより、このようなニコチンの分解を防止することができる。なお、本明細書において、「粘着剤が水酸基およびカルボキシル基を実質的に有しない」とは、具体的には、粘着剤が下記のような酸価、水酸基価を満足することをいう。

また、粘着剤層１２における粘着剤の酸価は１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であることが好ましい。これにより、粘着剤層１２においてニコチンが分解することがより好適に防止される。

また、粘着剤層１２における粘着剤の水酸基価は１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であることが好ましい。これにより、粘着剤層１２においてニコチンが分解することがより好適に防止される。

また、粘着剤層１２におけるニコチンの含有量は、１〜２０質量％であることが好ましく、３〜１７質量％であることがより好ましい。これにより、治療において効果が得られる十分な量のニコチンを皮膚に放出させることができるとともに、粘着剤層１２の凝集力を高いものとすることができる。

また、粘着剤層１２の平均厚さは、１００〜５００μｍであることが好ましく、１５０〜３００μｍであることがより好ましい。これにより、十分な量のニコチンを粘着剤層１２に含ませることができるとともに、経皮吸収貼付剤１の剥離時において皮膚に糊残りが発生することを防止することができる。

剥離シート１３は、経皮吸収貼付剤１の保管時において、粘着剤層１２の貼着面を保護する機能を有するとともに、ニコチンの拡散を防止する機能を有している。

このような剥離シート１３としては、例えば、ポリエチレンラミネート紙、ポリプロピレンラミネート紙等のラミネート紙類；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル系フィルム、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系フィルム等の合成樹脂フィルム等が使用できる。また、剥離シート１３は、必要に応じてこれらの材料の片面または両面にシリコーン樹脂等により剥離処理が施されたものを使用してもよい。

また、剥離シート１３の平均厚さは、１０〜２００μｍであることが好ましく、１５〜１００μｍであることがより好ましい。

また、経皮吸収貼付剤１に含まれる初期のニコチン含有量に対する８時間後の薬物放出率は、米国薬局方に記載のパドルオーバーディスク法に準じた測定方法において、６０〜８０質量％であることが好ましい。特に、経皮吸収貼付剤１に含まれる初期のニコチン含有量に対する１時間後の薬物放出率が２０〜４０質量％であり、８時間後の薬物放出率が６０〜８０質量％であり、２４時間後の薬物放出率が８０〜１００質量％であることがより好ましい。このような薬物放出プロファイルを有することにより、副作用の発現を抑制しつつ、薬効の発現性を良好なものとすることができる。

また、ＪＩＳ Ｚ ０２３７に準じて測定される経皮吸収貼付剤１の粘着力は、２．０〜７．０Ｎ／２５ｍｍであることが好ましく、２．５〜６．０Ｎ／２５ｍｍであることがより好ましい。これにより、経皮吸収貼付剤１を容易に皮膚に貼着することができるとともに、経皮吸収貼付剤１を皮膚から剥離する場合に、痛みを感じないかもしくは気にならない程度にすることができる。

また、ＪＩＳ Ｚ ０２３７に準じて測定される経皮吸収貼付剤１の保持力は、８０００〜１０００００ｓｅｃであることが好ましく、１００００〜５００００ｓｅｃであることがより好ましい。これにより、一旦皮膚に貼着された経皮吸収貼付剤１が不本意に剥離することを防止しつつ、経皮吸収貼付剤１を皮膚から剥離する場合に、痛みを感じないかもしくは気にならない程度にすることができる。
次に、上述した経皮吸収貼付剤１の製造方法の一例について説明する。

図２は、本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法の一例を示す工程図である。
まず、図２（ａ）に示すように、剥離シート１３を用意する。

次に、剥離シート１３の剥離面に、粘着剤を含んだ材料を塗布、加熱乾燥し、粘着剤層前駆体１２１を形成する（図２（ｂ）参照）。上記の塗布、加熱乾燥は繰り返し行われるものであってもよい。また、複数の粘着剤層を積層して粘着剤層前駆体１２１を形成してもよい。

次に、形成した粘着剤層前駆体１２１上に、支持基材１１を貼着し、経皮吸収貼付剤中間体１０１を得る（図２（ｃ）参照）。

次に、経皮吸収貼付剤中間体１０１から剥離シート１３を剥離し、ダイコーター、リップコーター、グラビアコーター、マイヤーバーコーター、スプレーコーター等の塗布装置を用いてニコチンを含む液状の薬物を粘着剤層前駆体１２１に塗布、含浸させ、粘着剤層１２を形成する（図２（ｄ）参照）。

その後、一旦剥離した剥離シート１３を再び粘着剤層１２に貼付し、経皮吸収貼付剤１を得る（図２（ｅ）参照）。

このように、本発明の経皮吸収貼付剤は、簡便な製造方法で製造することができ、経済的にも優れている。

以上、本発明の経皮吸収貼付剤について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではない。
また、本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法は、上記方法に限定されない。

次に、本発明の経皮吸収貼付剤の具体的実施例について説明する。
[１] 経皮吸収貼付剤の作成
（実施例１）
まず、アクリル酸２−エチルヘキシル：８９．９９９９ｍｏｌ％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン：１０ｍｏｌ％と、ヘキサメチレングリコールジアクリレート：０．０００１ｍｏｌ％とからなるモノマー組成物を共重合した共重合体Ｘの酢酸エチル溶液（固形分：４０質量％）を用意した。

次に、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）を用意し、その離型面に、上記重合体Ｘの酢酸エチル溶液を乾燥後の平均厚さが５０μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、得られた粘着剤層を５層積層して、平均厚さ：２５０μｍの粘着剤層前駆体を形成した。

次に、剥離シート上に形成された粘着剤層前駆体上に、支持基材としての平均厚さ：５０μｍのＰＥＴフィルム（東レ社製、商品名「ルミラー」）をラミネートして経皮吸収貼付剤中間体を作成した。

次に、経皮吸収貼付剤中間体から剥離シートを剥離し、粘着剤層前駆体にマイヤーバーコーターでニコチンを塗布、含浸させて粘着剤層を形成し、粘着剤層に再度剥離シートを貼り合わせた。次に、直径：３６ｍｍの円形状に打ち抜き加工して経皮吸収貼付剤（１枚あたり、１７．５ｍｇのニコチンを含有）を得た。また、このとき、粘着剤層中に含まれるニコチンの含有量は、６．８２質量％であった。

（実施例２〜７）
モノマー組成物の配合を表１に示すように変更した以外は、前記実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。

（比較例１〜４）
モノマー組成物の配合を表１に示すように変更した以外は、前記実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。

表１に各実施例、各比較例で用いたモノマー組成物の配合を示す。なお、表１中、「Ａ１」はアクリル酸２−エチルヘキシルを、「Ａ２」はアクリル酸ブチルを、「Ａ３」はメタクリル酸２−エチルヘキシルを、「Ａ４」はメタクリル酸ドデシルを、「ＡＡ」はアクリル酸を、「ＨＡ」はアクリル酸２−ヒドロキシエチルを、「ＶＰ」は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを、「ＨＭ」はヘキサメチレングリコールジアクリレートをそれぞれ示す。また、アクリル酸およびアクリル酸２−ヒドロキシエチルは、水酸基またはカルボキシル基を有するモノマーであるが、表の記載の便宜上モノマーＡの欄に記載した。

[２] 粘着剤層の物性試験
[２．１] 酸価
各実施例および各比較例の粘着剤層に含まれる粘着剤について、酸価の測定を行った。粘着剤：約１ｇを精密に測りとり、２５０ｍＬのフラスコに入れ、酢酸エチル、エタノールの混液５０ｍＬを加え、加温して試料を溶かした。

次に、フェノールフタレイン試液：１ｍＬを指示薬として加え、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液を用いて滴定を行った。また、粘着剤を用いない以外は上記と同様にして空試験を行った。空試験の結果を補正した０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液の滴定量から、試料：１ｇを中和するのに必要な水酸化カリウムのｍｇ数を酸価として求めた。

[２．２] 水酸基価
各実施例および各比較例の粘着剤層に含まれる粘着剤について、水酸基価の測定を行った。粘着剤：約１ｇを精密に測りとって丸底フラスコに入れ、無水酢酸・ピリジン試液：５ｍｌを加え、湯浴中で９５〜１００℃で１時間加熱してアセチル化を行った。その後、試料の入った丸底フラスコを冷却し、冷却後に水：１ｍＬを加えて振り混ぜ、さらに湯浴中で１０分間加熱を行った。その後、試料の入った丸底フラスコを再度冷却し、酢酸エチル５ｍＬを用いて、丸底フラスコの側面等にある付着物を洗い込んだ。

次に、フェノールフタレイン試液：１ｍＬを指示薬として加え、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム・エタノール液を用いて滴定を行った。また、粘着剤を用いない以外は上記と同様にして空試験を行った。

上記の試験で得られた滴定量から、下記式に従い、水酸基価を算出した。
水酸基価＝（ａ−ｂ）×Ｎ×５６．１１／ｄ＋ｃ
ａ： 空試験での水酸化カリウム・エタノール液の消費量[ｍＬ]
ｂ： 粘着剤の水酸化カリウム・エタノール液の消費量[ｍＬ]
ｃ： 酸価
ｄ： 粘着剤の量[ｇ]
Ｎ： 水酸化カリウム・エタノール液中の水酸化カリウムのモル濃度[ｍｏｌ／Ｌ]

[２．３] 粘着力
各実施例および各比較例で得られた経皮吸収貼付剤について、ＪＩＳ Ｚ ０２３７に準じて１８０度引きはがし粘着力の測定を行った。なお、試験板に対する経皮吸収貼付剤の圧着速さを５ｍｍ／ｓ、圧着回数を１往復として試験を行った。また、試験板としてベークライト板を用いた。

[２．４] 保持力
各実施例および各比較例で得られた経皮吸収貼付剤について、ＪＩＳ Ｚ ０２３７に準じて保持力の測定を行った。

[３] 薬物放出試験
各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤からのニコチンの放出プロファイルを、米国薬局方に記載のパドルオーバーディスク法に準じて以下のようにして測定した。

既定の溶出試験機に、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液：５００ｍＬをセットし、各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤を既定のディスクに店着面が上になるように固定した。次に、液温：３２℃、回転数：５０ｒｐｍにて試験を行い、初期の薬物含有量に対する１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後の薬物放出率を高速液体クロマトグラフィーにて測定した。

[４] 皮膚貼付試験
各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤を被験者の上腕外側部に１２時間貼付したときの経皮吸収貼付剤のはがれ、貼付後に引きはがした際の糊残り、痛みの有無について観察を行った。

貼付中における剥がれがなく、貼付後に引きはがした際に、糊残り、痛みがなかったものを「○」と評価した。いずれかの不具合の生じたものを「×」とした。

[５] 経時安定性試験
各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤について、アルミニウム包材にて包装し、温度：４０℃、湿度：７５％の恒温槽にて６カ月保存し、経皮吸収貼付剤中のニコチン残存量を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、初期のニコチン含有量に対する比率を求めた。
表２に、[２]〜[５]で得られた結果を示す。

表２から明らかなように、本発明の経皮吸収貼付剤は、保管時において長期にわたってニコチンを保持でき、貼付時においてニコチンを安定して徐放することができ、かつ、粘着特性に優れたものであった。これに対し、各比較例の経皮吸収貼付剤は、すべてを満足する結果が得られなかった。

本発明の経皮吸収貼付剤の好適な実施形態を示す断面図である。 本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法の一例を示す工程図である。

符号の説明

１ 経皮吸収貼付剤
１１ 支持基材
１２ 粘着剤層
１２１ 粘着剤層前駆体
１３ 剥離シート
１０１ 経皮吸収貼付剤中間体

Claims (6)

1. 皮膚に貼付して用いられる経皮吸収貼付剤であって、
   シート状の支持基材と、
   前記支持基材の一方の面側に設けられ、ニコチンおよび粘着剤を含む粘着剤層とを有し、
   前記粘着剤は、水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、ラクタム環を有するビニルモノマーと、重合性不飽和基を複数有するモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体であることを特徴とする経皮吸収貼付剤。
2. 前記共重合体における前記重合性不飽和基を複数有するモノマーの共重合比率は、０．０００００５〜０．００５ｍｏｌ％である請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。
3. 前記共重合体における前記ラクタム環を有するビニルモノマーの共重合比率は、５〜３５ｍｏｌ％である請求項１または２に記載の経皮吸収貼付剤。
4. 前記粘着剤は、水酸基価が１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であり、かつ、酸価が１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下である請求項１ないし３のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
5. 前記粘着剤層におけるニコチンの含有量は、１〜２０質量％である請求項１ないし４のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
6. 前記粘着剤層の平均厚さは、１００〜５００μｍである請求項１ないし５のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

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