KR20120120524A - 경피 흡수 제제 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경피 흡수 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 경피 흡수 제제는 약물을 함유하는 약물 함유층이 존재하고 상기 약물 함유층의 상부에는 상기 약물에 대하여 비침투성 재질로 이루어져 있는 약물 보호층이 위치하며, 그 하부에는 상기 약물의 투과시 방출 조절 기능을 구비하는 방출 조절 점착층이 위치하며 이들을 포함하여 이루어진다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 공정 중이나 제품의 보관 중에 약물의 손실을 막을 수 있는 약물 저장고로서의 약물 함유층과 약물의 방출을 조절할 수 있으며 방출 조절막의 기능을 갖는 방출 조절 점착층을 포함하여 제조됨으로써 우수한 약물손실 방지 및 약물의 피부투과 조절의 효율을 갖는다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 공정 중이나 제품의 보관 중에 약물의 손실을 막을 수 있는 약물 저장고로서의 약물 함유층과 약물의 방출을 조절할 수 있으며 방출 조절막의 기능을 갖는 방출 조절 점착층을 포함하여 제조됨으로써 우수한 약물손실 방지 및 약물의 피부투과 조절의 효율을 갖는다.
Description
본 발명은 약물을 피부를 통해 전달하는 경피 흡수 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
흡연은 관상 심장질환과 폐질환에서 주요 위험 인자로서 암으로 사망한 사례 중 약 30%의 원인이 된다. 이러한 건강 위험 요소로서 흡연의 유해함에 주목하게 되면서 사회 각 분야에서 금연에 관한 관심이 증대하게 되었다. 하지만 이러한 관심과는 반대로 금연 성공률은 상당히 낮은 수준에 머무르고 있다. 이에 금연 보조제를 통해 금연 성공률을 높이고자 하는 시도가 계속되고 있다. 금연에 성공하기 위한 관건은 니코틴 중독에 의한 금단 증상을 효과적으로 없애줘야 하는바, 이를 위한 금연 보조제가 출시되고 있다. 이러한 금연 보조제는 니코틴 금단 증상을 줄여주기 위해 필요한 양만큼의 니코틴을 체내에 유입시켜 주어 금연에 성공할 수 있도록 도움을 주는 제품이다.
이러한 금연 보조제의 형태 중 입을 통해 니코틴을 직접 섭취하는 경구용의 경우에는 캔디 등의 형태로 금연 시도자가 섭취하게 되는데 이러한 방법으로 금연을 시도할 경우 일시적 투여법으로서 자주 투여되어야 하며, 니코틴이 구강 및 식도의 내벽에 직접 접촉하여야 하므로 독성이 강한 니코틴의 특성상 불쾌한 맛, 속쓰림, 메쓰꺼움, 딸꾹질 등의 불쾌한 부작용이 발생한다.
또 다른 방법으로는, 니코틴 함유 용액을 1회 사용 또는 다회 사용 플라스틱 용기에 주입하고 이 용기에 포함된 니코틴 용액을 비강 점막을 통해 직접 투여하기 위해 비강에 삽입하는 방법이 있다. 그러나 이 방법은 용기가 비강 점막에 직접 접촉하기 때문에 위생적 측면에서 바람직하지 않다. 게다가 취급과 관리가 까다롭다. 또한 상술한 방법에서와 같이 일시적 효과만을 기대할 수 있기 때문에, 빈번한 투여가 필요하다. 특히, 이 방법은 용기를 비강에 삽입하는 과정을 포함하기 때문에 다른 사람들 앞에서는 부여가 곤란하다는 점 등의 문제가 있다.
상술한 두 가지 투여법과는 달리, 니코틴을 경피에 투여하는 방식의 경피 흡수 제제는 상술한 두 가지 금연보조제의 단점을 해결할 수 있어 각광을 받고 있으며 금연 보조제 관련 산업 분야에서는 효과적인 경피 흡수 제제의 개발에 박차를 가하고 있는 실정이다.
이와 같은 니코틴 경피 흡수 제제는 저장고 형태의 경피 흡수 제제와 휘발성 액상 약물을 포함하는 단일층의 메트릭스 타입의 두가지 형태가 있다.
이 중 저장고 형태의 경피 흡수 제제는 약물을 고농도로 함유하고 있는 저장고 층의 제어가 어려우며 또한 방출조절막을 적용해야 하므로 공정이 까다롭고 제조비용 또한 상승하게 되는 문제점이 있다.
한편, 또한 단일층의 매트릭스 타입의 경피 흡수 제제는 공정 중이나 보관 중에 약물의 손실을 막기 어려운 단점이 있다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 본 발명은 매트릭스 타입의 단점을 보완하고 저장고 타입의 장점을 수용한 매트릭스 타입의 경피 흡수 제제를 제공하고자 한다.
위와 같은 과제를 해결하기 위한 본 발명의 한 특징에 따른 약물의 투여를 위한 경피 흡수 제제는 약물을 함유하는 약물 함유층이 존재하고, 상기 약물 함유층의 상부에 위치하며, 상기 약물에 대하여 비침투성 재질로 이루어져 있는 약물 보호층을 포함한다. 그리고 상기 약물 함유층의 하부에 위치하며, 상기 약물의 투과시 방출 조절 기능을 구비하는 방출 조절 점착층을 더 포함한다.
본 발명의 또 다른 특징에 따른 약물의 투여를 위한 경피 흡수 제제는 약물을 함유하는 약물 함유층이 존재하고 상기 약물 함유층의 상부에 위치하며, 상기 약물에 대하여 비침투성 재질로 이루어져 있는 약물 보호층을 포함한다. 그리고 상기 약물 함유층과 상기 약물 보호층 간의 중간에 위치하며 이의 결합을 위한 프라이머 층을 포함한다. 그리고 상기 약물 함유층 하부에 위치하며, 상기 약물의 투과시 방출 조절 기능을 구비하는 방출 조절 점착층을 더 포함한다.
이러한 경피 흡수 제제는 방출 조절 점착층의 하부에 박리층을 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이다.
상기 약물 함유층의 약물은 휘발성 액상 약물인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이며 바람직하게는 니코틴인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이다.
상기 약물 함유층은 상기 약물 및 감압 점착제의 혼합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이다.
상기 감압 점착제는 점착 부여 수지가 함유된 아크릴계 점착제 혹은 고무 재료에 점착 부여 수지 또는 미네랄 오일이 혼합되어 이루어진 고무계 점착제를 사용하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이다.
상기 혼합물은 피부투과 촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이다.
상기 방출 조절 점착층은 감압 점착제가 사용되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이며, 이러한 방출조절점착층은 피부투과촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이다.
상기 프라이머 층은 감압점착제가 사용되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제이다.
본 발명의 또 다른 특징으로서 니코틴, 감압점착제, 및 점착부여수지를 혼합하여 약물함유층 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 도포하여 약물 함유층을 형성하는 단계, 상기 약물 함유층의 일면에 약물 보호층을 합지하는 단계 및 상기 약물 함유층의 타면에 방출 조절 점착층을 합지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제의 제조방법이 있다.
본 발명의 또 다른 특징으로서, 프라이머 층의 일면을 약물 보호층과 합지하는 단계, 니코틴, 감압점착제, 및 점착부여수지를 혼합하여 약물함유층 용액을 제조하는 단계, 상기 용액을 상기 프라이머 층의 타면에 도포하여 약물 함유층의 일면을 형성하는 단계 및 상기 약물 함유층의 타면에 방출 조절 점착층을 합지하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제의 제조방법이 있다.
본 발명의 경피 흡수 제제는 약물 함유층을 포함하여, 제조 공정 또는 보관 중에 약물의 손실을 효과적으로 방지할 수 있으며, 방출 조절막의 기능을 갖는 방출 조절 점착층을 포함하여, 약물의 방출을 조절할 수 있다. 그에 따라 본 발명의 경피 흡수 제제는 약물 손실이 방지되며, 약물의 피부투과 정도를 조절할 수 있게 된다.
도 1 은 본 발명의 실시예 1에 따른 경피 흡수 제제의 제조 결과를 보여준다.
도 2 는 본 발명의 실시예 23에 따른 경피 흡수 제제의 제조 결과를 보여준다.
도 2 는 본 발명의 실시예 23에 따른 경피 흡수 제제의 제조 결과를 보여준다.
본 발명자들은 상기 종래 기술들의 문제점을 극복하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 약물 저장고의 기능을 갖는 약물 함유층을 채택하고, 여기에 방출 조절과 적절한 점착력 제공 기능을 갖는 방출 조절 점착층을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제에 관한 발명을 완성하게 되었다.
그에 따라, 본 발명의 경피 흡수 제제는 약물 함유층과 방출 조절 점착층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
더욱 구체적으로는 본 발명의 경피 흡수 제제는, 약물을 함유하는 약물 함유층 상부에 상기 약물에 대하여 비침투성 재질로 이루어져 있는 약물 보호층을 포함 한다.
그리고 상기 약물 함유층의 하부에는 약물의 투과시 방출 조절 기능을 구비하는 방출 조절 점착층이 위치하게 된다.
본 발명에서 경피 흡수로 전달되는 약물로는 휘발성 액상 약물이 바람직하며, 특히 니코틴이 바람직하게 사용되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약물 함유층은 경피 흡수 약물 및 점착제를 혼합하여 이루어진다.
이러한 경피 흡수 약물은 약물 함유층 100 중량부에 대하여 5~40 중량부로 함유 될 수 있다.
점착제는 경피 흡수 약물에 혼합되어 상기 약물의 손실을 억제하며, 이러한 점착제로는 어떠한 감압 점착제도 제한 없이 사용 될 수 있다. 바람직하게는 아크릴계 감압 점착제로 점착 부여 수지를 함유 시킨 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer) 또는 점착 부여 수지나 미네랄오일을 고무재료에 혼합하여 적절한 점착력을 가지게 한 고무 감압 점착제를 사용한다. 상기 고무 재료로는 스티렌-에틸렌-이소프렌-스티렌(styrene-ethylene-isoprene-styrene) 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌(styrene-butadiene-styrene) 공중합체, 스티렌-부타디엔(styrene-butadiene)공중합체, 스티렌-이소프렌(styrene-isoprene) 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌(styrene-isoprene- styrene) 공중합체, 실리콘 고무, 및 폴리이소부틸렌(polyisobutylene)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종 이상 사용 가능하나, 그 밖에 생체 적합성 고무라면 제한되지 않고 사용이 가능하다. 또한 상기 점착 부여 수지는 로진글리세린 에스테르 수지, 수소 첨가 로진글리세린 에스테르 수지, 로진펜타에리스리톨 에스테르 수지, 수소 첨가 로진펜타에리스리톨 에스테르 수지, 알파메틸스티렌 수지, 탄소수 5~9인 지환족 포화 탄화수소수지, 탄소수 5~9인 지방족 탄화수소 수지, 방향족 탄화수소수지, 수소 첨가 디사이클로펜타디엔 수지, 테르펜 수지, 쿠마론 인덴 수지, 테르펜 페놀 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2종 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한 상기의 약물함유층에는 해당 약물의 경피 투과를 향상시키기 위한 피부투과촉진제가 더 포함될 수 있다. 이러한 피부투과촉진제로는 탄소수 2~18의 지방산 에테르, 비이온성계면활성제류, 이소프로필미리스테이트, 트란스큐톨, 트리아세틴, 피롤리돈계 유도체, 탄소수 2~18의 지방산, 탄소수 2~18의 지방산 알코올, 탄소수 2~18의 지방산 에스테르류 및 가소제에서 선택된 1 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며 바람직하게는 이소프로필미리스테이트나 트리아세틴을 들 수 있다.
또한 상기의 피부투과촉진제가 포함되는 약물 함유층의 경우, 약물 함유층 100 중량부에 대하여 감압 점착제의 중량은 30~90 중량부가 되도록 조절하나 더욱 바람직하게는 40~80 중량부가 되도록 하며, 피부투과촉진제는 0~30 중량부를 함유할 수 있으나 더욱 바람직하게는 3~15 중량부가 되도록 한다. 또한 상기 감압 점착제는 감압 점착제 100중량부에 대하여 고무재료는 5~40중량부를 함유할 수 있으나 더욱 바람직하게는 15~25중량부가 되도록 하며, 점착부여수지는 10~60중량부를 함유할 수 있으나 더욱 바람직하게는 10~30중량부가 되도록 한다.
본 발명에서 약물 보호층에는 폴리에스테르 필름, 폴리프로필렌 필름, 폴리에틸렌 필름, 폴리에스테르 필름, 폴리아크릴로니트릴필름 및 금속이 증착된 폴리에스테르 필름이 단독으로 사용되거나 이들 중 2종 이상 선택된 다중의 필름이 증착된 필름(multilayered film)을 사용 할 수 있으며, 부직포가 합지된 폴리에스테르 필름을 사용 할 수도 있다.
본 발명의 방출 조절 점착층에 있어서, 사용되는 점착제는 어떠한 감압 점착제도 제한 없이 사용될 수 있으나 바람직하게는 카르복실기가 있는 폴리아크릴레이트계, 카르복실기와 하이드록실기가 있는 폴리아크릴레이트계, 관능기가 없는 폴리아크릴레이트계, 카르복실기가 있는 폴리아크릴레이트-비닐아세테이트계 점착제, 하이드록실기가 있는 폴리아크릴레이트-비닐아세테이트계 점착제 또는 관능기가 없는 폴리아크릴레이트-비닐아세테이트계 점착제, 그리고 러버(rubber) 하이브리드 폴리아크릴레이트계 점착제가 사용될 수 있다. 또한 폴리이소부틸렌과 점착부여수지, 미네랄 오일 등으로 구성되는 고무계 점착제가 사용될 수 있다.
상기의 방출 조절 점착층은 상기의 약물 함유층과 마찬 가지로 필요할 경우에는 피부투과촉진제를 사용할 수 있으며 피부투과촉진제는 방출 조절 점착층 100 중량부에 대하여 0~30 중량부를 함유할 수 있으나 더욱 바람직하게는 3~15 중량부이다.
본 발명에서 프라이머 층으로 사용되는 점착제에는 아크릴계 감압 점착제가 제한 없이 사용될 수 있으나 바람직하게는 카르복실기가 있는 폴리아크릴레이트 점착제가 사용 될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 박리층은 사용 직전에 분리 제거되어 방출 조절 점착층이 피부에 부착되도록 한다. 상기 박리층으로 폴리에스테르, 폴리비닐클로라이드, 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리에틸렌테레프탈레이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들로서 고분자 필름 상에 실리콘 수지 또는 불소 수지가 코팅된 것과 함께 사용 될 수 있다.
이하, 본 발명을 바람직한 실시예를 참고로 하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
니코틴 26g, 점착제로서 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer)인 Eudragit E100 54g, 수소첨가 로진 글리세린에스테르 20g을 60g의 메틸렌 클로라이드(Methylene chloride, MC)에 완전히 용해시켜 약물 함유 코팅 용액을 준비하였다.
그리고, 실리콘 수지가 코팅된 PET필름을 준비한다.
그 후, 이렇게 준비된 약물 함유 코팅 용액을 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 상기 실리콘 수지가 코팅된 PET 필름(박리층)위에 도포하고, 50?에서 약 1분간 건조하여, 약 66㎛ 두께의 약물 함유층을 형성하였다.
그 후 폴리에스테르 필름(약물 보호층)을 합지하였다.
그리고, 관능기가 없는 폴리아크릴레이트-비닐 아세테이트계 점착제인 Duro-Tak 87-4098(Henkel)을 도포하고 건조시켜, 약 100㎛ 두께의 방출 조절 점착층을 형성하였다.
그 후, 박리층을 제거한 후, 약물 함유층에 방출 조절 점착층을 합지하였다.
그리고 필요한 크기로 절단하여 패취 타입의 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
2:
상기 실시예 1에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 하이드록실기가 있는폴리아크릴레이트-비닐아세테이트계 점착제인 Duro-Tak 87-2287(Henkel)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
3:
상기 실시예 1에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 러버(rubber) 하이브리드 폴리아크릴레이트계 점착제인 Duro-Tak 87-503A(Henkel)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
4:
상기 실시예 1 에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 관능기가 없는 폴리아크릴레이트계인 Duro-Tak 87-9301(Henkel)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
5:
상기 실시예 1 에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 관능기가 없는 폴리아크릴레이트계인 Duro-Tak 87-900A(Henkel)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
6:
상기 실시예 1 에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 카르복실기와 하이드록실기가 있는 폴리아크릴레이트계인 Duro-Tak 87-2074(Henkel)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
7:
니코틴 18g, 점착제로서 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer)인 Eudragit E100 62g, 수소첨가 로진 글리세린에스테르 20g을 60g의 메틸렌 클로라이드(Methylene chloride, MC)에 완전히 용해시켜 약물 함유 코팅 용액을 준비하였다.
그리고, 실리콘 수지가 코팅된 PET 필름을 준비한다.
그 후, 이렇게 준비된 약물 함유 코팅 용액을 랩코터를 이용하여 상기 실리콘 수지가 코팅된 PET 필름(박리층)위에 도포하고 50℃에서 약 1분 30초간 건조하여, 약 95㎛두께의 약물 함유층을 형성하였다.
그 후, 폴리에스테르 필름(약물 보호층)을 합지하였다.
그리고, 관능기가 없는 폴리아크릴레이트-비닐 아세테이트계 점착제인 Duro-Tak 87-4098(Henkel)을 도포하고 건조 시켜, 약 100㎛ 두께의 방출 조절 점착층을 형성하였다.
그 후, 박리층을 제거한 후, 약물 함유층에 방출 조절 점착층을 합지하였다.
그리고, 필요한 크기로 절단하여 패취 타입의 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
8:
니코틴 20g, 점착제로서 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer)인 Eudragit E100 60g, 수소첨가 로진 글리세린에스테르 20g을 60g의 메틸렌클로라이드(Methylene chloride, MC)에 완전히 용해시켜 약물 함유 코팅 용액을 준비하였다. 제조된 용액을 건조 후 두께가 86㎛가 되도록 한 것을 제외하고 실시예 7과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
9:
니코틴 22g, 점착제로서 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer)인 Eudragit E100 58g, 수소첨가 로진 글리세린에스테르 20g을 60g의 메틸렌클로라이드(Methylene chloride, MC)에 완전히 용해시켜 약물 함유 코팅 용액을 준비하였다. 제조된 용액을 건조 후 두께가 78㎛가 되도록 한 것을 제외하고 실시예 7과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
10:
니코틴 24g, 점착제로서 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer)인 Eudragit E100 56g, 수소첨가 로진 글리세린에스테르 20g을 60g이 메틸렌클로라이드(Methylene chloride, MC)에 완전히 용해시켜 약물 함유 코팅 용액을 준비하였다. 제조된 용액을 건조 후 두께가 71㎛가 되도록 한 것을 제외하고 실시예 7과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
11:
상기 실시예 7에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 러버(rubber) 하이브리드 폴리아크릴레이트계 점착제인 Duro-Tak 87-504A(미국 Henkel사)을 사용한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
12:
상기 실시예 8에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 러버(rubber) 하이브리드 폴리아크릴레이트계 점착제인 Duro-Tak 87-504A(미국 Henkel사)을 사용하고 점착층의 건조 두께가 100㎛가 되도록 도포한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
13:
상기 실시예 9에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 러버(rubber) 하이브리드 폴리아크릴레이트계 점착제인 Duro-Tak 87-504A(미국 Henkel사)을 사용하고 점착층의 건조 두께가 100㎛가 되도록 도포한 것을 제외하고는 실시예 9와 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
14:
상기 실시예 10에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 러버(rubber) 하이브리드 폴리아크릴레이트계 점착제인 Duro-Tak 87-504A(미국 Henkel사)을 사용하고 점착층의 건조 두께가 100㎛가 되도록 도포한 것을 제외하고는 실시예 10과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
15:
상기 실시예 4에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 관능기가 없는 폴리아크릴레이트계 점착제인 Duro-Tak 87-9301(미국 Henkel사)을 사용하고 점착층의 건조 두께가 80㎛가 되도록 도포한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
16:
상기 실시예 4에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 관능기가 없는 폴리아크릴레이트계 점착제인 Duro-Tak 87-9301(미국 Henkel사)을 사용하고 점착층의 건조 두께가 60㎛가 되도록 도포한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
17:
상기 실시예 4 에서 방출 조절 점착층에 사용되는 점착제로는 관능기가 없는 폴리아크릴레이트계 점착제인 Duro-Tak 87-9301(미국 Henkel사)을 사용하고 점착층의 건조 두께가 40㎛가 되도록 도포한 것을 제외하고 실시예 4와 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
18:
니코틴 24g, 점착제로서 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer)인 Eudragit E100 56g, 수소첨가 로진글리세린에스테르 20g을 60g의 메틸렌 클로라이드(Methylene chloride, MC)에 완전히 용해시켜 약물 함유 코팅 용액을 준비하였다.
그리고 실리콘 수지가 코팅된 PET 필름을 준비한다.
그 후, 이렇게 준비된 약물 함유 코팅 용액을 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 상기 실리콘 수지가 코팅된 PET 필름(박리층)에 도포하고, 50?에서 약 1분간 건조하여 약 61㎛ 두께의 약물 함유층을 형성하였다.
그 후 폴리에스테르 필름(약물보호층)을 합지하였다.
그리고, 점착제로는 관능기가 없는 폴리아크릴레이트-비닐아세테이트계 점착제인 Doru-Tak 87-4098 (미국 Henkel사)을 도포하고 건조시켜, 약물함유층을 제조하였다. 이렇게 제조된 약물 함유층에서 박리층을 제거한다. 그리고 건조 후 두께가 약 80㎛가 되도록 도포된 방출조절점착층에 사용되는 점착제로는 상기 관능기가 없는 폴리아크릴레이트-비닐아세테이트계 점착제인 Doru-Tak 87-4098 (미국 Henkel사)을 사용한다. 그리하여 상기 방출조절점착층을 상기의 약물함유층과 합지하고 필요한 크기로 절단하여 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
19:
상기의 실시예 18에서 합지한 방출조절 점착층의 두께를 60㎛가 되도록 도포된 것을 제외하고 실시예 18과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
20:
니코틴 26g, 점착제로서 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer)인 Eudragit E100 49g, 수소첨가 로진글리세린에스테르 20g, 이소프로필 미리스테이트 5g을 60g의 메틸렌클로라이드(Methylene chloride, MC)에 완전히 용해시켜 약물 함유 코팅 용액을 준비한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
21:
니코틴 26g, 점착제로서 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer)인 Eudragit E100 49g, 수소첨가 로진글리세린에스테르 20g, 트리아세틴 5g을 60g의 메틸렌클로라이드(Methylene chloride, MC)에 완전히 용해시켜 약물 함유 코팅 용액을 준비한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
22:
니코틴 26g, 점착제로서 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer)인 Eudragit E100 54g, 수소첨가 로진 글리세린에스테르 20g을 60g의 메틸렌클로라이드(Methylene chloride, MC)에 완전히 용해시켜 약물 함유 코팅 용액을 준비하였다
그리고, 실리콘 수지가 코팅된 PET 필름을 준비한다.
그 후, 이렇게 준비된 약물 함유 코팅 용액을 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 상기 실리콘 수지가 코팅된 PET필름(박리층) 위에 도포하고, 50?에서 약 1분간 건조하여, 약 66㎛ 두께의 약물 함유층을 형성하였다.
그 후 폴리에스테르 필름(약물 보호층)을 합지하였다.
그리고, 다른 배합 용기에 고분자량 폴리이소부틸렌 20g, 저분자량 폴리이소부틸렌 50g, 이소프로필미리스테이트 10g, 수소첨가 로진 글리세린에스테르 19.7g, 부틸레이티드하이드록시톨루엔 0.3g을 헵탄 257.14g에 완전히 용해 시킨 후 도포하고 100℃에서 7분간 건조 후 약 80㎛ 두께가 되는 방출 조절 점착층을 형성한다.
그리고 상기의 방법으로 제조된 방출조절점착층은 박리층을 제거한 상기의 약물 함유층과 합지한 뒤 필요한 크기로 절단하여 경피 흡수 제제를 제조하였다.
실시예
23:
프라이머 층은 카르복실기가 있는 폴리아크릴레이트계인 Duro-Tak 87-2852(미국 Henkel사)를 사용하고 건조 후 두께가 20㎛되도록 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 박리층 위에 도포한 뒤, 100℃에서 약 3분간 건조한다. 그 후 빛과 산소투과를 방지하는 기능을 하는 알루미늄이 증착된 약물보호층(폴리에스테르 필름)과 합지하였다.
약물 함유층은 니코틴 30g, 스티렌 공중합체 33g, 지환족 탄화수소 수지 33g, 미네랄 오일 3.12g, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔 0.88g을 계량한 후 이를 메틸렌클로라이드(Methylene chloride, MC) 138.2g에 완전히 용해시킨다. 제조된 용액을 건조 후 두께가 약 63㎛가 되도록 랩코터(Lab coater, 스위스 Mathis 사)를 이용하여 실리콘 수지가 코팅된 PET필름(박리층) 위에 도포하고, 50?에서 약 1분간 건조한 후 폴리에스테르 필름(약물보호층)에 합지되어 있는 프라이머 층과 다시 합지시켜 약물 함유층을 제조하였다. 이때의 합지되는 프라이머 층의 일면은 약물 보호층이 합지된 면의 반대쪽 면으로 합지시키며 또한 제조되는 약물 함유층은 이의 일면 중 박리층과 합지된 면의 반대쪽 면을 상기 프라이머 층의 일면과 합지시킨다. 이렇게 제조된 약물 함유층에서 박리층을 제거한 뒤, 건조후 두께가 약 80㎛가 되도록 도포된 방출조절점착층에 사용되는 카르복실기가 있는 폴리아크릴레이트계 점착층(Duro-Tak 87-2852, 미국 Henkel사)을 약물 함유층과 합지하고 필요한 크기로 절단하여 경피 흡수 제제를 제조하였다.
비교예
1:
해외에서 시판중인 방출조절막이 있는 저장고 타입의 니코덤을 비교예(함량-114mg)로 사용하였다.
실험예
1: 피부투과시험
실시예 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,21,23 및 비교예1을 가지고 피부투과시험방법에 의거하여 시험하고 수용체 용액으로 유입되는 니코틴의 함량을 HPLC(High performance liquid chromatography)로 정량하여 24시간 동안의 누적피부투과량을 측정하여 그 결과를 표1에 나타내었다.
HPLC(High performance liquid chromatography) 조작조건
이동상: 아세토니트릴: 물: 트리에틸아민: 300: 700: 1
유량: 1.0㎖/분
파장: 260nm
주입량: 50㎕
컬럼: L1(C18), 4.6mm×12.cm column
온도: 30℃
피부투과시험방법
투과 장치: Frantz Diffusion cell
샘플 면적: 0.636 cm2
수용체 용액: 인산완충액(PBS, pH = 7.4)
교반속도: 600rpm
피부: 인간 피부(남자, 나이 48, 한스바이오)
상기 표 1에 도시된 바와 같이, 본 발명의 실시예 1의 경피 흡수 제제는 기성 제품인 비교예 1의 니코덤에 비하여 동등 이상의 투과량을 나타내었다. 더구나 피부투과촉진제를 사용한 본 발명의 실시예 20의 경우는 비교예 1에 비하여 현저히 우수한 투과량을 나타내고 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니고, 본 발명의 기술 사상 범위 내에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고, 이 또한 첨부된 특허 청구 범위에 속하는 것은 당연하다.
1. 약물 보호층
2. 약물 함유층
3. 방출 조절 점착층
4. 박리층
5. 프라이머 층(1차 점착층)
2. 약물 함유층
3. 방출 조절 점착층
4. 박리층
5. 프라이머 층(1차 점착층)
Claims (13)
- 약물의 투여를 위한 경피 흡수 제제에 있어서,
a) 약물을 함유하는 약물 함유층
b) 상기 약물 함유층의 상부에 위치하며, 상기 약물에 대하여 비침투성 재질로 이루어져 있는 약물 보호층;
c)상기 약물함유층의 하부에 위치하며, 상기 약물의 투과시 방출 조절 기능을 구비하는 방출 조절 점착층; 및
d) 이를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 약물의 투여를 위한 경피 흡수 제제에 있어서,
a) 약물을 함유하는 약물 함유층
b) 상기 약물 함유층의 상부에 위치하며, 상기 약물에 대하여 비침투성 재질로 이루어져 있는 약물 보호층
c)상기 약물 함유층과 상기 약물 보호층 간의 중간에 위치하며 이의 결합을 위한 프라이머 층
d)상기 약물 함유층 하부에 위치하며, 상기 약물의 투과시 방출 조절 기능을 구비하는 방출 조절 점착층; 및
e) 이를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 방출 조절 점착층의 하부에 박리층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 약물 함유층의 약물은 휘발성 액상 약물인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 약물 함유층의 약물은 니코틴인 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 약물 함유층은 상기 약물 및 감압 점착제의 혼합물로 이루어진 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 제 6항에 있어서,
상기 감압 점착제는 점착 부여 수지가 함유된 아크릴계 점착제 혹은 고무 재료에 점착 부여 수지 또는 미네랄 오일이 혼합되어 이루어진 고무계 점착제를 사용하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 제 6항에 있어서
상기 혼합물은 피부투과 촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 방출 조절 점착층은 감압점착제가 사용되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 방출 조절 점착층은 피부투과 촉진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 제 2항에 있어서,
상기 프라이머 층은 감압점착제가 사용되는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제.
- 니코틴, 감압점착제, 및 점착부여수지를 혼합하여 약물함유층 용액을 제조하는 단계:
상기 용액을 도포하여 약물 함유층을 형성하는 단계:
상기 약물 함유층의 일면에 약물 보호층을 합지하는 단계: 및
상기 약물 함유층의 타면에 방출 조절 점착층을 합지하는 단계:
를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제의 제조방법.
- 프라이머 층의 일면을 약물 보호층과 합지하는 단계:
니코틴, 감압점착제, 및 점착부여수지를 혼합하여 약물함유층 용액을 제조하는 단계:
상기 용액을 상기 프라이머 층의 타면에 도포하여 약물 함유층의 일면을 형성하는 단계:
상기 약물 함유층의 타면에 방출조절점착층을 합지하는 단계:
를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피 흡수 제제의 제조방법.
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-
2011
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