JP5881935B2 - 活性物質の利用率及び用量精度の高い経皮治療システム - Google Patents

Description

経皮治療システム（ＴＴＳ）は、長年にわたり治療に取り入れられている。特に、疼痛治療の領域における使用の参考として、下記の文献（非特許文献１）を参照されたい。

多くの活性成分が、近年、特に３０ｍｇ未満、時には５ｍｇ未満の一日量を有する高活性の活性成分として経皮治療に取り入れられており、２〜３の例を挙げただけでもニコチン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ニトログリセリン、エストラジオール、ロチゴチンがある。シリコーンポリマー、ポリイソブチレン接着剤組成物又はポリアクリレート接着剤組成物のポリマーグループの少なくとも１つを使用するフラットシステムが、すべてのこれらの物質用に使用されている。適切な誘導体化を介して活性成分の要件に対応するのに都合がよいために、また皮膚への接着が一般的には追加の添加剤なしで十分なことから、アクリレートポリマーが経皮治療システムに特に好適に使用されている。その例としては、特に、新製品のDurogesic SMAT（登録商標）、及びドイツのRatiopharm社及びHexal社から２００５年及び２００６年に発売された多数の後発フェンタニルＴＴＳが挙げられる。しかしながら、他の活性成分群も、アクリル酸コポリマーのポリマー原理を用いてヒトの皮膚に好適に使用されている。このように、ニコチン（Nicotinel（登録商標）−ＴＴＳ）、ブプレノルフィン（Transtec（登録商標）、Gruenenthal）及びエストラジオール（Estraderm MX（登録商標）、Novaltis）を用いた経皮治療システムが成功裡に発売されている。

当該経皮システムのシステム構造は、１つ又はそれ以上の層を含み、初期の頃特にシステム自体による供給制御の側面に特別な注目が集まった。従って、初期の時代の典型的な構造は、接着層、膜層及びリザーバ層への分離をもたらし、活性成分の主要な割合はリザーバ層に存在していた。

利用可能な活性成分の非常に少ない一部だけをしばしば経皮的に投与することが可能であり、それ故いわゆるシステム利用率が比較的低いことは、これらのシステムすべてに共通である。このことは、高価な活性成分、特にロチゴチン、フェンタニル、ブプレノルフィン又はスフェンタニルなどの新規な合成活性成分を含む経皮治療システムにとって特に重要である。

活性成分の高い利用率を達成するための要件は、接着性及び製造性に必要な、接着層及びリザーバ層の大きな層厚（コーティング重量）の要件と、また、経皮的使用に必要な高い熱力学的活量（飽和溶解度に近い）に到達する前に、大部分の活性成分を溶解する大多数の接着剤組成物の性質と拮抗する。

ポリマー中の活性成分の高い飽和溶解度とともに大きな層厚という要件は、大多数の経皮治療システムにおける活性成分の、不都合で望ましくない大量使用の原因である。

活性成分群の限定的利用を伴う経皮システム分野における従来技術の例として特許文献１が挙げられるが、その文献には、０.１〜２０％のブプレノルフィン塩基に更なる構成成分の添加を伴うポリアクリレートマトリックスが記載されている。特許文献２は、ブプレノルフィンの経皮システムを記載しており、そのシステムはアクリレート共重合体を含み、その中に架橋アクリルポリマー粒子を含有している。特許文献３は、活性成分としてフェンタニル又は関連物質による経皮治療システムについて記載しており、そのシステムはポリアクリレートに基づくマトリックス層を含む。活性成分の利用率を増加させるという理由で、この例では、アクリル酸基のない共重合体が選択されているが、それはさもなければファンタニル及び類似の活性成分群のイオン対効果によって促進される溶解度が、カルボキシル基によって大きく増加しすぎるためである。

特許文献４は２層系を記載しており、そこでは、皮膚側の層は、皮膚から離れた層よりも活性成分に対してより低い親和性を有し、また同時に大きな層厚を有する。

本公報の技術的教示の目的は、長期間にわたって一定の送達速度を達成することである。それで、より溶解性の高い皮膚から離れた層に、活性成分が残ることに因る利用率がより低いことは、確かに更に許容されている。

特許文献５は、揮発性の活性成分、特にニコチンの経皮投与用の貼付剤を記載している。この貼付剤は、活性成分含有シリコーン接着剤から成る皮膚から離れた層、アクリル系接着剤から成る皮膚接触層の２層を有し、そして両層はほぼ同じ厚さを有する。積層及び平衡到達後に、アクリル系接着層は同じように活性成分の一部を、具体的には約２.５から３.０質量％を含有する。

上記の経済的要因以外に、経皮治療システムの用量確度に対する承認当局の益々制限的になる要件も、また非常に重要である。従って、約±５ｇ／ｍ²の標準偏差でのコーティング確度が、経済的に実施し得る計量法で確実に達成できる。約５０〜１００ｇ／ｍ²の当業界では慣習的な単位面積当りの質量の場合、従って、コーティング確度の変動、またその後のカットアウトＴＴＳの活性成分含量は５から１０％の範囲である。この確度は、現在の薬剤承認手続きにおいては確かに十分なものとされている。しかしながら、欧州薬局方モノグラフの２００５年改訂では、到達した層重量の中央値が所要値と１０％まで異なる場合に、３％未満の標準偏差までの確度が要求される。従って、この要件は、約５０ｇ／ｍ²の層厚でコーティングすることを、経済的に不可能とする：例えば、特許文献３の教えるところによれば、５％の活性成分含量を有する一体構造ポリアクリレートシステムを、もはや経済的に不可能とする。何故なら、記載されたシステムは、用量確度の点で、当局による薬剤承認を受けられそうもないからである。

他方、当業者は、当該システムの受容性及び生物学的利用率を向上させるために、溶解性良好で皮膚への接着について接着性の良いポリマーの方を好ましいとする。近年理想的として出現した皮膚接着性のポリマーはポリアクリレートであるが、しかしながら、これは経皮療法に通常好適な活性薬剤成分に対して高い溶解能力という不利な点を有する。

米国特許第５２４０７１１号 米国特許第６０９０４０５号 国際公開公報第０３／０１８０７５号 国際公開公報第０３／０９７０２０号 欧州特許公告公報第１１３７４０６（Ｂ１）号

B. Asmussen, Transdermale Therapeutische System- Eigenschaften und Anwendungen; In: Likar, Rudolf: Praxis der transdermalen Schmerztherapie, 1st edition-Bremen 2002

従って、本発明の目的は、アクリレート共重合体皮膚接触層を有し、先行技術と比較して改善された活性成分利用率を有し、また先行技術と比較して向上した用量確度を有する、経皮治療システムを提供することである。

この目的は、本発明によれば、活性成分に対して本質的に不透過性の支持層、皮膚から離れたポリイソブチレンに基づく層、皮膚から離れた層よりも薄く、そしてＴＴＳの製造後には活性成分の大部分を含む、アクリル共重合体に基づく接着性皮膚接触層、及び活性成分に対して本質的に不透過性の剥離可能な保護層、を含む経皮治療システム（ＴＴＳ）を提供することにより達成される。皮膚から離れた層のコーティング重量は、本発明によれば、少なくとも８０ｇ／ｍ²、好ましくは１００〜２００ｇ／ｍ²であり；皮膚接触層のコーティング重量は、本発明によれば、５０ｇ／ｍ²以下、好ましくは２０〜３０ｇ／ｍ²である。

好ましい実施態様では、皮膚から離れた層のコーティング重量の皮膚接触層のコーティング重量に対する比は少なくとも２：１、特に好ましくは３：１から５：１である。皮膚から離れた層の主成分として関係するポリイソブチレンは、先行技術で使用されているポリシロキサンより低い拡散性を有するが、驚くべきことに、本発明の経皮治療システムは、活性成分の利用率及び用量確度の点において、先行技術において周知のシステムを凌駕することが明らかになっている。

上記のＴＴＳは、以下の方法で製造することができる。

活性成分又は活性成分の混合物を、好適な揮発性溶媒又はそのような溶媒の混合物に溶解し、得られた溶液を、皮膚から離れた層を意図するポリイソブチレンに基づくポリマー組成物と混合し、得られた混合物を好適な基剤、例えば、シリコン処理したプラスチック層に、少なくとも２００μｍの層厚（２００ｇ／ｍ²に相当）に均一に適用する。溶媒成分の乾燥及び蒸発後に、活性成分含有ポリマー層、後の本発明のＴＴＳの支持層を表す更なるシートで被覆する。基剤の役割を果たすプラスチックシートを除去した後、アクリレート共重合体に基づく活性成分を含まない接着性皮膚接触層、及び剥離可能な保護シートを、皮膚から離れた活性成分含有層及び接着性皮膚接触層が互いに接触するように、得られた積層体上に積層する。直ちに開始する拡散均等化後に、大部分の活性成分は皮膚から離れた層から皮膚接触層へ移動する。

上記の本発明は、活性成分の用量が、一方では相対的に大きな層厚に適用され、また他方では本発明に従って使用される活性成分に対して非常に低い溶解能を示すポリイソブチレンのポリマー組成物への後者の導入を介して非常に正確で効率的であることを可能にし、そして活性成分／ポリマー混合物をシートにコーティングする確度が、相対的に大きな層厚のために非常に高くなることを可能にする。更なる利点は、アクリレート共重合体に基づく接着性皮膚接触層が、活性成分でコーティングされる必要はなく、そのためこの層の厚さは、これまでの先行技術に従って通例となっていて、また正確な用量に必要な５０ｇ／ｍ²を超えるコーティング重量より低く低減され、そして好ましくは２０〜３０ｇ／ｍ²の典型的コーティング重量まで制限することさえできるという事実から生じる。

場合によりポリイソブチレン、ポリアクリレート又はポリシロキサンでコーティングしたポリエチレンテレフタレートシートは、本質的に活性成分に対して不透過性の支持層としての機能を果たす。

皮膚と接触するマトリックス層(皮膚接触層)はアクリレート共重合体から成る。このことは、モノマーとしてのアクリル酸、メタクリル酸及び／又は好適な誘導体及び場合によりモノマーとしてのビニル化合物類の共重合体であることを意味する。以下のモノマーを例として挙げることができる：アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステル、例えば、特にｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、エチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、エチルメタクリレート、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート、ｓｅｃ−ブチルアクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート、イソブチルメタクリレート、イソプロピルアクリレート、イソプロピルメタクリレート及びこれらのモノマー類の混合物。これらのモノマー類は、直鎖状、分枝鎖状又は環状の脂肪族のＣ１〜Ｃ１２の置換基を有する、アクリル酸又はメタクリル酸のエステル類である。これらの置換基は、今度は、例えば、ヒドロキシ基により置換されてもよい。例として挙げることができるエステル類は、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレート及び３−ヒドロキシプロピルメタクリレートである。好適なビニル化合物として、ビニルアセテートを挙げることができる。

本発明の目的に好適な活性成分は、特に高い活性を有するものである。当業者が一般的に理解するこの活性成分は、それらの日用量が、ｍｇ範囲、例えば、１〜５００ｍｇである活性成分である。しかしながら、本発明に従う好ましい活性成分群は、それらの日用量が３０ｍｇを超えないものである。

本発明のＴＴＳに用いられる好適な活性成分は、例えば、鎮痛薬、気管支拡張薬、抗糖尿病薬、血管拡張薬、抗渇望薬（anticraving agents）及び抗パーキンソン病薬である。

しかしながら、本発明のＴＴＳは、特に疼痛治療、好ましくはオピオイドのグループの活性成分群による疼痛治療に好適である。このグループの活性薬剤成分群としては、とりわけモルフィネ、ヘロイン及び更なるモルフィネ誘導体；ヒドロモルヒネ(ジヒドロコデイン)、オキシコドンなどのジヒドロモルフィネ誘導体；レボルファノール、ブプレノルフィンなどのモルフィネ誘導体；ペチジン、ケトべミドン、ロペラミド、ジフェノキシレートなどのペチジングループの鎮痛薬；メタドン及びレボメタドン、デキストロモラマイト（dextromoramite）、デキストロプロポキシフェンなどの誘導体；フェンタニル及びその誘導体(例えば、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル)、ペンタゾシンなどのベンゾモルファン誘導体及びチリジンなどのフェニルアミノシクロへキシニル誘導体；トラマドールが挙げられる。モルフィネ、トラマドール、チリジン、オキシコドン、ヒドロモルフォン、ブプレノルフィン、フェンタニル及びレボメタドンなどの即効性及び短時間作用性のオピオイドが、突発疼痛の治療には特に好ましい。

鎮痛薬のグループからの更なる好適な例は、メタミゾール、フェナゾン、プロピルフェナゾン、フルピルチン、ネホパムであり、そして抗てんかん薬のグループからの好適な例は、カルバマゼピン、ガバペンチン、クロナゼパムであり、更にアミトリプチリンなどの抗欝薬が挙げられる。

本発明は、２つ又はそれ以上の薬剤から成る活性成分の組み合わせ、特に上記の鎮痛薬の組み合わせをも含む。

本発明のＴＴＳのポリマー層、好ましくは皮膚接触層は、更に、例えば、可溶化剤、溶媒、可塑剤、粘着付与剤、透過改善剤、ｐＨ調節剤、抗酸化剤及び保存剤のグループからの、種々の賦形剤又は添加剤を含むことができる。

本発明を実施例により以下に説明する。

〔実施例１〕
アクリル酸／２−エチルヘキシルアクリレート／ビニルアセテート共重合体の酢酸エチル中３０％（ｗ／ｗ）の溶液を、シリコン処理したポリエチレンテレフタレートシート（１００μｍ厚）上に約６５〜７０μｍの層厚でコーティングし、そして開放下に２５℃で２時間乾燥して２０ｇ／ｍ²の接着層を得た。別の操作で、フェンタニル塩基（２ｇ）、ポリイソブチレン１００（７０ｇ）、ポリイソブチレン１０（２８ｇ）、メチルエチルケトン（１００ｇ）及びｎ−ヘプタン（２００ｇ）を粘性の溶液にし、次いで２時間撹拌した。この相を、１５μｍ厚のポリエチレンテレフタレートシート上に約５００μｍの層厚でコーティングし、１００ｇ／ｍ²の活性成分含有乾燥接着層を得た。この層の接着剤側に、事前に作製したアクリレート共重合体層を積層（接着層上に接着層）して、連続的な２層マトリックスを製造した。保護シートの剥離により、皮膚上にポリアクリレート面で貼付できる接着システムが作り出される。このシステムは、好適な切断器具により所望のサイズに裁断することができる。

〔実施例２〕
２−エチルヘキシルアクリレート／ビニルアセテート／２−ヒドロキシエチルアクリレート／２,３−エポキシプロピルメタクリレート共重合体の酢酸エチル中３０％（ｗ／ｗ）の溶液を、シリコン処理したポリエチレンテレフタレートシート（１００μｍ厚）上に約６５〜７０μｍの層厚にコーティングし、そして開放下に２５℃で２時間乾燥して２０ｇ／ｍ²の接着層を得た。別の操作で、フェンタニル塩基（１．５ｇ）、ポリイソブチレン１００（７０ｇ）、ポリイソブチレン１０（２８ｇ）、メチルエチルケトン（１００ｇ）及びｎ−ヘプタン（２００ｇ）を粘性の溶液にし、次いで２時間撹拌した。この相を、１５μｍ厚のポリエチレンテレフタレートシート上に約５００μｍの層厚にコーティングし、１００ｇ／ｍ²の活性成分含有乾燥接着層を得た。

この層の接着剤側に、事前に作製したアクリレート共重合体層を積層（接着層上に接着層）して、連続的な２層マトリックスを製造した。保護シートの剥離により、皮膚上にポリアクリレート面で貼付できる接着システムが作り出される。このシステムは、好適な切断器具により所望のサイズに裁断することができる。

Claims (10)

1. 活性成分に対して不透過性で皮膚の反対側に面する支持層、１００〜２００ｇ／ｍ²のコーティング重量を有し、活性成分を含有する皮膚から離れたポリイソブチレンに基づく隣接するポリマー層、２０〜３０ｇ／ｍ²のコーティング重量を有し、積層及び拡散均等化の前においては活性成分を含有しない皮膚から離れたポリマー層に隣接するアクリレート共重合体に基づく接着性皮膚接触層、及び皮膚接触層から剥離することができ活性成分に対して不透過性の保護層を含む、室温で不揮発性の少なくとも１つの活性薬剤成分を３０ｍｇを超えない一日量で投与するための経皮治療システムであって、該経皮治療システムを製造する際、積層及び拡散均等化の後で皮膚から離れたポリマー層中に存在する活性成分の主要部分が皮膚接触層中へ移動することを特徴とするシステムを製造する方法であって、
   適切な揮発性溶媒又は溶媒混合物に溶解した活性成分を、皮膚から離れた層を意図するポリイソブチレン系のポリマー組成物と混合し、得られた混合物をシリコン処理したプラスチックシートに少なくとも２００μｍの層厚に均一に適用し、得られた積層体を乾燥及び溶媒の蒸発後に支持層で覆い、そしてシリコン処理したプラスチックシートを除去した後、接着性皮膚接触層及び剥離可能な保護層を、皮膚から離れた活性成分含有層及び接着性皮膚接触層が互いに接触するような方法で、皮膚から離れた層上に積層することを特徴とする、前記方法。
2. 皮膚から離れた層のコーティング重量の皮膚接触層のコーティング重量に対する比が少なくとも２：１であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 比が３：１から５：１であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
4. 皮膚接触層のポリマー主成分が、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸エステル、メタクリル酸エステル及びビニル化合物のグループから選択されるモノマーの共重合体から成ることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
5. ビニル化合物が酢酸ビニルであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
6. 活性成分が、鎮痛薬、気管支拡張薬、抗糖尿病薬、血管拡張薬、抗渇望薬及び抗パーキンソン病薬のグループから選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 活性成分が鎮痛薬であることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
8. 活性成分の少なくとも１つがオピオイドであることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
9. オピオイドがフェンタニル及び／又はその誘導体の１つであることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
10. フェンタニル誘導体がアルフェンタニル、スフェンタニル又はレミフェンタニルであることを特徴とする、請求項９に記載の方法。