KR101471216B1 - 높은 비율의 활성 성분 이용률 및 투약 정확도를 갖는 경피 치료 시스템 - Google Patents
높은 비율의 활성 성분 이용률 및 투약 정확도를 갖는 경피 치료 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성 성분에 대해 불침투성이고, 피부로부터 이격되어 대향하는 후면 층; 상기 후면 층에 인접하는 중합체 층으로서, 폴리이소부틸렌을 기재로 하고, 80g/m2 이상의 코팅 중량을 갖는 피부로부터 이격된 층; 피부로부터 이격된 상기 중합체 층상에 위치하고, 아크릴레이트 공중합체를 기재로 하고, 50g/m2 이하의 코팅 중량을 갖는 접착성 피부-접촉 층; 및 상기 피부-접촉 층으로부터 박리될 수 있고, 활성 성분에 대해 불침투성인 보호 층을 포함하는, 실온에서 비휘발성인 하나 이상의 약학적인 활성 성분을 30mg 이하의 일일 투여량으로 투여하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
Description
본 발명은 높은 비율의 활성 성분 이용률 및 투약 정확도를 갖는 경피 치료 시스템에 관한 것이다.
경피 치료 시스템(TTS)은 수년 동안 치료요법에 도입되었다. 통증 치료요법 분야에서의 구체적인 용도에 관하여, 문헌[B. Asmussen, Transdermale Therapeutische System-Eigenschaften und Anwendungen; In: LiKar, Rudolf: Praxis der transdermalen Schmerztherapie, 1st edition-Bremen 2002]을 참고한다.
다수의 활성 성분, 특히 높은 활성을 위해 30mg 이하, 심지어 5mg 이하의 일일 투여량을 갖는 활성 성분, 예컨대 니코틴, 펜타닐, 부프레노르핀, 나이트로글리세린, 에스트라다이올, 로티고틴이 최근에 경피 치료요법에 도입되었다. 실리콘 중합체, 폴리이소부틸렌 접착성 조성물 또는 폴리아크릴레이트 접착성 조성물의 중 합체 군중 하나 이상을 사용하는 플랫 시스템이 모든 상기 성분에 사용되었다. 적절한 유도체화를 통해 활성 성분의 요구조건에 부합하는 바람직한 기회, 및 추가의 첨가제 없이도 일반적으로 충분한 피부에 대한 접착성에 기인하여, 아크릴레이트 중합체가 경피 치료 시스템에 특히 바람직하게 사용된다. 이의 예는 특히 신규하게 도입된 듀로제식 SMAT(Durogesic SMAT; 등록상표명), 및 독일 소재의 회사 라티오팜(Ratiopharm) 및 헥살(Hexal)에 의해 2005년 및 2006년에 시판된 다수의 일반적인 펜타닐 TTS이다. 그러나, 다른 활성 성분이 또한 아크릴산 공중합체의 중합체 원리를 사용하여 인간 피부에 이용가능하도록 바람직하게 제조되었다. 따라서, 니코틴(니코티넬(Nicotinel; 등록상표명)-TTS), 부프레노르핀(트랜스테크(Transtec; 등록상표명), 그뤼넨탈(Grunenthal)) 및 에스트라다이올(에스트라데름 MX(Estraderm MX; 등록상표명), 노바티스(Novartis))을 갖는 경피 치료 시스템이 성공적으로 시판되었다.
이러한 경피 시스템의 시스템 구조는 하나 이상의 층을 포함하고, 초기에는 특히 시스템 자체에 의한 공급 조절의 양상에 특히 주의를 기울였다. 따라서, 초기의 전형적인 구조는 접착성 층내로의 분리부, 막 층 및 저장 층을 제공하였고, 필수적인 비율의 활성 성분이 저장 층내에 존재하였다.
이러한 모든 시스템에서 통상적인 것은 종종 이용가능한 활성 성분의 매우 작은 부분만이 경피적으로 투여가능하고, 이에 따라 소위 시스템 이용률이 상대적으로 낮은 것이다. 이는 비싼 활성 성분, 특히 신규한 합성 활성 성분, 예컨대 로티고틴, 펜타닐, 부프레노르핀 또는 수펜타닐을 포함하는 경피 치료 시스템에서 특히 중요하다. 높은 활성 성분 이용률을 달성하기 위한 요구조건은 접착성 및 생산성에 필수적인, 접착성 층 및 저장 층의 큰 층 두께(코팅 중량)의 요구조건, 및 경피적인 사용에 필수적인 높은 열역학적 활성(포화 용해도와 밀접함)에 도달하기 전에 대부분의 활성 성분을 용해시키는 대부분의 접착성 조성물의 특성과는 반대이다.
중합체내의 활성 성분의 높은 포화 용해도와 함께 큰 층 두께의 요구조건은 대부분의 경피 치료 시스템에서의 활성 성분의 유감스럽게도 바람직하지 않은 대량 사용의 원인이다.
활성 성분의 제한된 이용률을 갖는 경피 시스템 분야에서의 종래 기술은, 예를 들어 추가의 구성성분의 첨가와 함께 0.1 내지 20%의 부프레노르핀을 사용하는 폴리아크릴레이트 매트릭스를 기술하는 미국특허 제5,240,711호에 의해 예시된다. 미국특허 제6,090,405호는 아크릴레이트 공중합체 및 이에 함유된 가교결합된 아크릴산 중합체 입자를 포함하는 부프레노르핀을 위한 경피 시스템을 기술한다. 국제특허공개공보 제03/018075호는 폴리아크릴레이트를 기재로 하는 매트릭스 층을 포함하고, 활성 성분으로서 펜타닐 또는 관련 물질을 갖는 경피 치료 시스템을 기술한다. 활성 성분의 이용률을 증가시키기 위하여, 이러한 경우에 아크릴산 기가 없는 공중합체가 선택되는데, 그렇지 않으면 이온 쌍 효과에 의해 증진된, 펜타닐 및 유사한 활성 성분의 용해도가 카복실 기에 의해 너무 크게 증가하기 때문이다.
국제특허공개공보 제03/097020호는 피부 측면상의 층이 피부로부터 이격된 층보다 활성 성분에 대해 낮은 친화도를 갖고, 동시에 보다 큰 층 두께를 갖는 2-층 시스템을 기술한다.
이러한 공개문헌의 기술적 교시에 따른 목적은 긴 시간의 기간에 걸쳐 일정한 전달률을 달성하는 것이다. 따라서, 보다 양호하게 용해되고, 피부로부터 이격된 층에 잔류하는 활성 성분에 기인한 보다 낮은 이용률은 더욱 확실히 허용된다.
유럽특허 제1 137 406 B1호는 휘발성 활성 성분, 특히 니코틴의 경피 투여를 위한 패치를 기술한다. 이러한 패치는 거의 동일한 두께를 갖는 2개의 층, 즉 활성 성분-함유 실리콘 접착성 물질로 이루어진 피부로부터 이격된 층 및 아크릴산 접착제로 이루어진 피부-접촉 층을 가진다. 적층 및 평형에 도달한 후, 아크릴산 접착성 층은 또한 활성 성분의 일부, 구체적으로 약 2.5 내지 3.0중량%를 함유한다.
상기한 경제적인 인자 외에, 경피 치료 시스템의 투약 정확도를 위한 승인 당국의 점증적으로 제한적인 요구조건이 또한 매우 중요하다. 따라서, 약 ±5g/m2의 표준 편차를 갖는 코팅 정확도가 경제적으로 수행될 수 있는 칭량 방법에 의해 확실히 달성될 수 있다. 당업계에 통상적인 약 50 내지 100g/m2의 단위 면적 당 중량을 사용함으로써, 코팅 정확도의 변화 및 이후의 절단된 TTS의 활성 성분 함량은 5 내지 10%의 범위이다. 이러한 정확도는 현재의 약학 승인 과정에서는 확실히 충분하다. 그러나, 유럽 약전 각조(European Pharmacopoeia Monograph)의 2005년 개정판에 의하면, 도달된 층 중량의 중간이 요구되는 값의 10% 이하만큼 변하는 경우에 3% 이하의 표준 편차를 갖는 정확도가 요구된다. 따라서, 이러한 요구조건은, 예를 들어 국제특허공개공보 제03/018075호의 교시에 따라서 5%의 활성 성분 함량 을 갖는 모노리틱 폴리아크릴레이트 시스템을 사용하여 약 50g/m2의 층 두께로 코팅하는 것을 더 이상 경제적으로 가능하지 않게 하는데, 이는 기술된 시스템이 투약 정확도에 관하여 당국에 의해 약학적인 승인을 받을 수 없기 때문이다.
반면에, 당업자는 이러한 시스템의 허용성 및 생체이용가능성을 개선하기 위하여 피부로의 접착을 위해 잘 용해되고 잘 접착되는 중합체를 선호한다. 그러나, 최근에 이상적으로 나타난 피부에 접착하는 중합체는 경피 치료요법에 통상적으로 적합한 약학적인 활성 성분에 대한 높은 용해 용량의 단점을 갖는 폴리아크릴레이트이다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술에 비해 개선된 활성 성분 이용률 및 종래 기술에 비해 증가된 투약 정확도를 갖고, 아크릴레이트 공중합체 피부-접촉 층을 갖는 경피 치료 시스템을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 활성 성분에 대해 필수적으로 불침투성인 후면 층; 폴리이소부틸렌을 기재로 하는 피부로부터 이격된 층; 상기 피부로부터 이격된 층보다 얇고, TTS의 제조 후 주된 부분의 활성 성분을 포함하고, 아크릴레이트 공중합체를 기재로 하는 접착성 피부-접촉 층; 및 활성 성분에 대해 필수적으로 불침투성인 분리가능한 보호 층을 포함하는 경피 치료 시스템을 제공함으로써, 본 발명에 따라 달성된다. 피부로부터 이격된 층의 코팅 중량은 본 발명에 따라 80g/m2 이상, 바람직하게는 100 내지 200g/m2이고; 피부-접촉 층의 코팅 중량은 본 발명에 따라 50g/m2이하, 바람직하게는 20 내지 30g/m2이다.
바람직한 양태에서, 피부-접촉 층의 코팅 중량에 대한 피부로부터 이격된 층의 코팅 중량의 비율은 2:1 이상, 특히 바람직하게는 3:1 내지 5:1이다. 비록 피부로부터 이격된 층의 기재로서 결합된 폴리이소부틸렌이 종래 기술에 사용되는 폴리실록산보다 낮은 확산성을 가지지만, 놀랍게도 본 발명의 경피 치료 시스템이 활성 성분의 이용률 및 투약 정확도의 면에서 종래 기술에 공지된 시스템에 비해 우수한 것으로 나타난다.
상기 TTS는 하기 방식으로 제조될 수 있다:
활성 성분 또는 활성 성분 혼합물을 적합한 휘발성 용매 또는 이러한 용매의 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 피부로부터 이격된 층에 사용되고, 폴리이소부틸렌을 기재로 하는 중합체 조성물과 혼합하고, 생성된 혼합물을 적합한 물질, 예를 들어 실리콘 처리된 플라스틱 층에 200㎛(200g/m2에 상응함) 이상의 층 두께로 균일하게 적용한다. 용매 내용물의 건조 및 증발 후, 활성 성분-함유 중합체 층을 나중에 본 발명의 TTS의 후면 층을 나타내는 추가의 시트로 도포한다. 기판으로서 역할을 하는 플라스틱 시트의 제거 후, 아크릴레이트 공중합체를 기재로 하고, 활성 성분을 함유하지 않는 접착성 피부-접촉 층, 및 분리가능한 보호 시트를 활성 성분을 함유하는 피부로부터 이격된 층 및 접착성 피부-접촉 층이 서로 접촉하는 방식으로 생성된 적층물상에 적층한다. 즉시 시작하는 확산 균등화 후, 대부분의 활성 성분은 피부로부터 이격된 층으로부터 피부-접촉 층으로 이동한다.
상기 본 발명은 한편으로 상대적으로 큰 층 두께로 적용되고, 다른 한편으로 본 발명에 따라 사용된 활성 성분에 대해 매우 낮은 용해 용량을 나타내는 폴리이소부틸렌의 중합체 조성물로의 활성 성분의 도입을 통해 활성 성분의 투여량이 매우 정확하고 효율적이 되도록 하고, 상대적으로 큰 층 두께에 기인하여 활성 성분/중합체 혼합물을 사용한 시트의 코팅에 대한 정확도가 매우 높도록 한다. 추가의 장점은 아크릴레이트 공중합체를 기재로 하는 접착성 피부-접촉 층을 활성 성분으로 코팅할 필요가 없어서, 이러한 층의 두께가 종래 기술에 따르면 통상적이고 정확한 투약에 필수적인 50g/m2 초과의 코팅 중량보다 낮게 감소되고, 바람직하게는 심지어 20 내지 30g/m2의 전형적인 코팅 중량으로 제한될 수 있다는 사실로부터 나타난다.
폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트 또는 폴리실록산으로 선택적으로 코팅되는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 시트는 활성 성분에 대해 필수적으로 불침투성인 후면 층으로서 역할을 한다.
피부와 접촉하는 매트릭스 층(피부-접촉 층)은 아크릴레이트 공중합체로 구성된다. 이는 단량체성 아크릴산, 메타크릴산 및/또는 적합한 유도체 및 선택적인 단량체성 비닐 화합물을 의미한다. 하기 단량체가 예로서 언급될 수 있다: 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 에스터 및 메타크릴산 에스터, 예를 들어, 특히 n-부틸 아크릴레이트, n-부틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, t-부틸 아크릴레이트, s-부틸 아크릴레이트, t-부틸 메타크릴레이트, 사이클로헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 이소본일 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 이소프로필 아크릴레이트, 이소프로필 메타크릴레이트 및 이러한 단량체의 혼합물. 이러한 단량체는 선형, 분지형 또는 환형 지방족 C1-C12 치환기를 갖는 아크릴산 또는 메타크릴산의 에스터이다. 이러한 치환기는, 예를 들어 하이드록시 기에 의해 다시 치환될 수 있다. 예로서 언급될 수 있는 에스터는 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 3-하이드록시프로필 아크릴레이트 및 3-하이드록시프로필 메타크릴레이트이다. 비닐 아세테이트가 적합한 비닐 화합물로서 언급될 수 있다.
본 발명의 목적에 적합한 활성 성분은 특히 높은 활성을 갖는 것이다. 당업자는 일반적으로 일일 투여량이 mg 범위, 예를 들어 1 내지 500mg인 활성 성분으로 이해한다. 그러나, 본 발명에 따른 바람직한 활성 성분은 일일 투여량이 30mg 이하인 것이다.
본 발명의 TTS에 사용하기에 적합한 활성 성분은, 예를 들어 진통제, 기관지 확장제, 항당뇨병제, 혈관 확장제, 항갈망제 및 항파킨슨제이다.
그러나, 본 발명의 TTS는 바람직하게는 오피오이드의 군으로부터 선택된 활성 성분을 사용하며 통증 치료요법에 적합하다. 이러한 군의 약학적인 성분은 본래의 모르핀, 헤로인 및 다른 모르핀 유도체; 다이하이드로모르핀 유도체, 예컨대 하이드로모르폰(다이하이드로코데인), 옥시코돈; 모르핀 유도체, 예컨대 레보르판올, 부프레노르핀; 페티딘 군의 진통제, 예컨대 페티딘, 케토베미돈, 로페르아마이드, 다이페녹실레이트; 메타돈 및 유도체, 예컨대 레보메타돈, 덱스트로모라미트, 덱스트로프로폭시펜; 펜타닐 및 이의 유도체(예를 들어, 알펜타닐, 수펜타닐, 레미펜타닐); 벤조모르판 유도체, 예컨대 펜타조신 및 페닐아미노사이클로헥신일 유도체, 예컨대 틸리딘; 트라마돌을 포함한다. 신속-작용 및 단기-작용 오피오이드, 예컨대 모르핀, 트라마돌, 틸리딘, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 부프레노르핀, 펜타닐 및 레보메타돈이 돌발 통증의 치료에 특히 바람직하다.
진통제의 군으로부터의 더욱 적합한 예는 메타미졸, 페나존, 프로피페나존, 플루피리틴, 네포팜이고, 항간질제의 군으로부터의 더욱 적합한 예는 카바마제핀, 가바펜틴, 클로나제팜이고, 또한 항우울제는, 예컨대 아미트립틸린이다.
본 발명은 또한 2개 이상의 약물로 이루어진 활성 성분 조합, 특히 상기 진통제의 조합의 사용을 포함한다.
중합체 층, 바람직하게는 본 발명의 TTS의 피부-접촉 층은, 예를 들어 가용화제, 용매, 가소제, 증점제, 침투 개선제, pH 조절제, 산화방지제 및 보존제의 군으로부터 선택된 다양한 부형제 또는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예 1
에틸 아세테이트중 30%(w/w) 폴리아크릴산-공-2-에틸헥실 아크릴레이트-공-비닐 아세테이트의 용액을 약 65 내지 70㎛의 층 두께로 실리콘 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 시트(100㎛ 두께)에 코팅하고, 25℃에서 2시간 동안 개방 건조하여 20g/m2의 접착성 층을 제조한다. 개별 조작으로, 2g의 펜타닐 기재, 70g의 폴리이소부틸렌 100, 28g의 폴리이소부틸렌 10, 100g의 메틸 에틸 케톤 및 200g의 n-헵탄을 점성 용액으로 제조한 후, 2시간 동안 교반한다. 상기 상을 약 500㎛의 층 두께로 폴리에틸렌 테레프탈레이트의 15㎛ 두께 시트상에 코팅하여 100g/m2의 활성 성분-함유 무수 접착성 층을 제조한다. 상기 층을 연속적인 2-층 매트릭스가 제조되도록 사전에 제작된 아크릴레이트 공중합체 층을 갖는 접착성 측면상에 적층한다(접착성 층상 접착성 층). 보호 시트를 분리하여 피부상에 폴리아크릴레이트 측면을 부착할 수 있는 접착성 시스템을 제조한다. 이러한 시스템은 적합한 절단 장치에 의해 필요한 크기로 절단될 수 있다.
실시예 2
에틸 아세테이트중 30%(w/w) 폴리(2-에틸헥실 아크릴레이트-공-비닐 아세테이트-공-2-하이드록시에틸 아크릴레이트-공-2,3-에폭시프로필 메타크릴레이트)의 용액을 약 65 내지 70㎛의 층 두께로 실리콘 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 시트(100㎛ 두께)에 코팅하고, 25℃에서 2시간 동안 개방 건조하여 20g/m2의 접착성 층을 제조한다. 개별 조작으로, 1.5g의 펜타닐 기재, 70g의 폴리이소부틸렌 100, 28g의 폴리이소부틸렌 10, 100g의 메틸 에틸 케톤 및 200g의 n-헵탄을 점성 용액으로 제조한 후, 2시간 동안 교반한다. 상기 상을 약 500㎛의 층 두께로 폴리에틸렌 테레프탈레이트의 15㎛ 두께 시트상에 코팅하여 100g/m2의 활성 성분-함유 무수 접 착성 층을 제조한다.
상기 층을 연속적인 2-층 매트릭스가 제조되도록 사전에 제작된 아크릴레이트 공중합체 층을 갖는 접착성 측면상에 적층한다(접착성 층상 접착성 층). 보호 시트를 분리하여 피부상에 폴리아크릴레이트 측면을 부착할 수 있는 접착성 시스템을 제조한다. 이러한 시스템은 적합한 절단 장치에 의해 필요한 크기로 절단될 수 있다.
Claims (20)
- 활성 성분에 대해 불침투성이고, 피부로부터 이격되어 대향하는 후면 층;상기 후면 층에 인접하는 중합체 층으로서, 폴리이소부틸렌을 기재로 하고, 100 내지 200g/m2의 코팅 중량을 갖는 피부로부터 이격된 층;피부로부터 이격된 상기 중합체 층에 인접하고, 아크릴레이트 공중합체를 기재로 하고, 20 내지 30g/m2의 코팅 중량을 갖는 접착성 피부-접촉 층; 및상기 피부-접촉 층으로부터 분리될 수 있고, 활성 성분에 대해 불침투성인 보호 층을 포함하되, 적층 및 확산 균등화 후, 경피 치료 시스템의 제조시 피부로부터 이격된 상기 중합체 층에 존재하는 활성 성분(들)의 주된 부분이 상기 피부-접촉 층으로 이동하는, 실온에서 비휘발성인 하나 이상의 약학적인 활성 성분을 30mg 이하의 일일 투여량으로 투여하기 위한 경피 치료 시스템.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,피부-접촉 층의 코팅 중량에 대한 피부로부터 이격된 층의 코팅 중량의 비율이 3:1 내지 5:1인, 경피 치료 시스템.
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- 제 1 항에 있어서,피부-접촉 층의 중합체 기재가 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산 에스터, 메타크릴산 에스터 및 비닐 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체의 공중합체로 이루어진, 경피 치료 시스템.
- 제 6 항에 있어서,비닐 화합물이 비닐 아세테이트인, 경피 치료 시스템.
- 제 1 항에 있어서,활성 성분(들)이 진통제, 기관지 확장제, 항당뇨병제, 혈관 확장제, 항갈망제 및 항파킨슨제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 경피 치료 시스템.
- 제 8 항에 있어서,활성 성분(들)이 진통제인, 경피 치료 시스템.
- 제 9 항에 있어서,하나 이상의 활성 성분이 오피오이드인, 경피 치료 시스템.
- 제 10 항에 있어서,오피오이드가 펜타닐, 펜타닐 유도체 중 하나, 또는 이들의 혼합물인, 경피 치료 시스템.
- 제 11 항에 있어서,펜타닐 유도체가 알펜타닐, 수펜타닐 또는 레미펜타닐인, 경피 치료 시스템.
- 휘발성 용매 또는 용매 혼합물에 용해된 활성 성분(들)을 피부로부터 이격된 층에 사용되고, 폴리이소부틸렌을 기재로 하는 중합체 조성물과 혼합하는 단계;생성된 혼합물을 실리콘 처리된 플라스틱 시트에 200㎛ 이상의 층 두께로 균일하게 적용하는 단계;용매의 건조 및 증발 후, 생성된 적층물을 후면 층으로 도포하는 단계; 및실리콘 처리된 플라스틱 시트의 제거 후, 접착성 피부-접촉 층 및 분리가능한 보호 층을 활성 성분을 함유하는 피부로부터 이격된 층 및 접착성 피부-접촉 층이 서로 접촉하는 방식으로 피부로부터 이격된 층상에 적층하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 경피 치료 시스템의 제조 방법.
- 제 13 항에 있어서,피부로부터 이격된 층 및 피부-접촉 층을 피부로 이격된 층으로부터 피부-접촉 층으로의 활성 성분 또는 활성 성분들의 이동을 가능하게 하는 방식으로 함께 적층하는, 제조 방법.
- 삭제
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,피부-접촉 층의 코팅 중량에 대한 피부로부터 이격된 층의 코팅 중량의 비율이 3:1 내지 5:1인, 제조 방법.
- 삭제
- 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,활성 성분이 펜타닐 또는 펜타닐 유도체인, 제조 방법.
- 제 18 항에 있어서,펜타닐 유도체가 알펜타닐, 수펜타닐 또는 레미펜타닐인, 제조 방법.
- 삭제
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