NO303107B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system med buprenorfin som aktiv bestanddel - Google Patents
FremgangsmÕte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system med buprenorfin som aktiv bestanddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO303107B1 NO303107B1 NO905103A NO905103A NO303107B1 NO 303107 B1 NO303107 B1 NO 303107B1 NO 905103 A NO905103 A NO 905103A NO 905103 A NO905103 A NO 905103A NO 303107 B1 NO303107 B1 NO 303107B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- buprenorphine
- weight
- reservoir layer
- layer
- produced
- Prior art date
Links
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 5
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 8
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 6
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 5
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-n-butyl acrylate Natural products CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000002314 glycerols Polymers 0.000 claims description 3
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical class CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 claims 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 claims 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[1,4,4-tris(4-methylphenyl)buta-1,3-dienyl]benzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)=CC=C(C=1C=CC(C)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 LLVWLCAZSOLOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1 ROGIWVXWXZRRMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2,4-dioxopentan-3-yl)alumanyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)[Al](C(C(C)=O)C(C)=O)C(C(C)=O)C(C)=O XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000346 polystyrene-polyisoprene block-polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system til administrering av buprenorfin (17-(cyklopropylmetyl)-ar- (1,1-dimetyletyl) -4, 5-epoksy-l8-l9-dihydro-3-hydroksy-6-metoksy-ar-metyl-6,14-etenormorfinan-7-metanol), til huden fra et virkestoff-ugjennomtrengelig baksjikt, et fastklebende reservoarsjikt og eventuelt et avtagbart beskyttelsessjikt.
Buprenorfin er et partialsyntetisk opiat som har den fordel sammenlignet med andre forbindelser i denne substans-gruppe at det er mere virksomt. Dette betyr at det hos kreft-eller tumorpasienter med håpløs diagnose kan oppnås smertefri-het i sluttstadiet med dagdoser omkring 1 mg. Det er imidlertid to betydelige problemer med opiatene som buprenorfin ikke løser, nemlig avhengighetspotensialet og disse stoffenes dårlige biotilgjengelighet ved oral administrering. Således utgjør biotilgjengeligheten fra fordøyelseskanalen bare ca. 10%, og ved sublingual applikasjon bare ca. 50%.
Den opprinnelige antagelse om buprenorfins lave avhengighetspotensiale etter dets innføring som smertemiddel, ble korrigert. Etter at misbruket hos medikamentavhengige har tiltatt, sorterer nå buprenorfinet under den tyske loven for bedøvelsesmidler.
Blant fagfolk er det imidlertid i senere tid blitt hevdet at legemiddelformen bidrar til avhengighetspotensiale for et legemiddelpreparat. Dette lar seg lett etterpøve for sterkt virksomme analgetika i terapien for ekstremt store smerter.
Umiddelbart etter tilførselen er blodspeilet for smerte-middelet høyere enn nødvendig, og forårsaker eufori, men faller deretter ekspotensielt av og oppnår raskt et blodspeil som ikke lenger virker terapeutisk godt nok på smerten. På grunn av sine smerter begynner pasienten å lengte etter den neste dose, hvorved det iatrogent oppstår en avhengighet.
Også for buprenorfin og andre sterkt virksomme opiater ville en kontinuerlig infusjon være den valgte legemiddelform for ved hjelp av et konstant blodspeil å unngå at det iatrogent oppstår et slik sykelig begjær. En kontinuerlig infusjon kan imidlertid ikke gjennomføres og kontrolleres ved hjemmepleie uten legehjelp, og fører ofte til betennelser ved innføringsstedet for kanylen.
Heller ikke en oral depotform kan være det egnede legemiddelsystemet for buprenorfin, da det på grunn av den lave biotilgjengelighet ved oral administrering, sammenlignet med den nødvendige intravenøse dosering, vil måtte avgis en ca. 10-dobbelt mengde av virkestoff. Her gir imidlertid buprenorfin som partiell opiat-antagonist forsåvidt store problemer, da en pustedepresjon fremkalt ved en overdosering av virkestoffet ikke lar seg behandle ved å gi en antagonist, som f.eks. nalorfin, som er den vanlige motgift ved opiat-forgiftninger. Overdoseringer kan forekomme, da den orale biotilgjengelighet for buprenorfin riktignok er angitt til 10%, men kan være ganske mye høyere, da buprenorfin skal gis til en gruppe pasienter for hvilke det må regnes med leverfunksjonsforstyrrelser, slik at ganske mye mer enn 10% kan komme gjennom den første leverpassasjen umetabolisert.
Dessuten er orale depotformer ikke i enhver henseende optimale, hvilket utviklingen på legemiddelmarkedet i de seneste årene tydelig viser. Generika med den samme in vitro-frigivelse som preparatene fra originalleverandøren er ikke like virksomme som nettopp disse originalpreparatene. Dette betyr at det ved ukontrollert frigivelse in vivo kan forekomme over- eller underdoseringer. Begge deler er for buprenorfin spesielt fatale. Dersom det underdoseres, vil pasienten lide av sterke smerter. Dersom det overdoseres, kan det i verste tilfelle føre til pustedepresjoner som ikke kan behandles med nalorfin, og derfor kan ha dødelig utgang.
Det ble tidligere ikke tatt hensyn til at en oral depotform som ble beskadiget og derfor ikke forsinket, men med et slag frigjorde buprenorfin (på engelsk kjent blant fagfolk som "dosedumping"), ikke uiddelbart kan fjernes fra det menneskelige legeme.
Alle hittil beskrevne forbehold mot en legemiddelform som frigir buprenorfin retardert, blir unngått ved hjelp av fordelene ved de transdermale terapisystemer, da medikamentet ikke må innføres i det menneskelige legeme ved hjelp av kanyler og derfor også kan anvendes av medisinske legfolk. Samtidig er det alltid sikret en legemiddeltilførsel ifølge ovennevnte ordning som til enhver tid kan avbrytes ved at systemet blir tatt bort. Et transdermalt terapeutisk system synes altså å være den legemiddelformen som bør velges for buprenorfin.
Mot dette taler imidlertid at buprenorfin ved sin høye molekylvekt (molekylvekt 468), men fremfor alt ved sitt høye smeltepunkt og sin svært dårlige løselighet i vanlige organiske løsningsmidler og vann bare uttalt dårlig trenger igjennom den menneskelige hud, fordi en diffusjon som er forutsetning for gjennomtrengningen gjennom den menneskelige hud, fordrer løste substanser. Løseligheten kan imidlertid ikke forhøyes ved saltdannelse, fordi baser ikke blir resorbert i ionisert form. Inntil nå er det ikke lykkes å bringe buprenorfin transdermalt til resorpsjon i nødvendige mengder, selv om et TTS av ovenfor beskrevne grunner representerer den best mulige legemiddelform for dette virkestoffet.
Dette gjelder i særlig grad EP 0 171 742 A3 og
WO 88/09676. Førstnevnte vedrører et preparat for transdermal administrering som kan inneholde buprenorfin ifølge krav 2 samt en andel dodekanol ifølge Tabell 3.
Sistnevnte beskriver et preparat for transdermal administrering, som f.eks. ifølge krav 3 inneholder virkestoffet buprenorfin og fettsyreestere som gjennomtrengelighets-forsterkere.
Det er derfor en oppgave for denne oppfinnelse å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system som kontrollert avgir og garanterer buprenorfin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter i løpet av et tidsrom på minst 24 timer, at buprenorfinet ikke i særlig grad spaltes under lagringen av det på forhånd fremstilte transdermale terapeutiske system, og sørger for at det utilstrekkelig hudgjennomtrengende buprenorfin i nødvendig utstrekning trenger igjennom den menneskelige hud in vivo.
Denne oppgave blir ifølge oppfinnelsen løst på over-raskende måte ved hjelp av en fremgangsmåte til fremstilling av et transdermalt terapeutisk system for administrering av buprenorfin til huden, hvilket består av et virkestoff-ugjennomtrenglig bak-sjikt, et fastklebende reservoarsjikt og eventuelt et gjenavtagbart beskyttelsessjikt, og som karakteriseres ved at det til fremstilling av reservoarsjiktet homogeniseres en blanding av 20 til 90 vekt-% polymermateriale, 0,1 til 30 vekt-% mykgjører, valgt blant høyere alkoholer såsom dodekanol, undekanol oktanol, estere av karboksylsyrer, polyetoksylert alkohol, 0,1 til 20 vekt-% buprenorfinbase eller en av dens farmasøytisk akseptable salter, og 0,1 til 30 vekt-% løsningsmiddel for buprenorfinbase eller et av dens farmasøytisk akseptable salter, valgt blant monoestere av dikarboksylsyrer, under eventuell tilsetning av lett flyktige løsningsmider, og påføres på baksjiktet eller beskyttelsessjiktet, hvoretter lett flyktige løsningsmidler fjernes.
Denne løsning er desto mer forbausende ettersom buprenorfin, som allerede nevnt, har en biotilgjengelighet på bare 50% når det gis sublingualt. Da den første leverpassasjen ved denne applikasjonsmåte blir omgått, kan den lave biotilgjengelighet bare tilbakeføres til substansens utilstrekkelige resorberbarhet gjennom munnens slimhinner. Et stoff som imidlertid bare vanskelig passerer munnens mukosa må imidlertid bare svært vanskelig kunne opptas gjennom den menneskelige hud.
Det virkestoff-ugjennomtrengelige baksjikt kan bestå av fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale. Substanser som kan anvendes til fremstilling av dette, er polymerfolier eller metallfolier som aluminiumfolie, som blir anvendt alene eller besjiktet med et polymert substrat. Det kan også anvendes flate konstruksjoner av tekstiler, når bestanddelene i reservoaret på grunn av sine fysikalske egenskaper ikke kan trenge gjennom disse. Ved en foretrukket utførelsesform er baksjiktet en kompositt av en folie med pådampet aluminium.
Reservoarsjiktet består av en polymermatriks og virkestoffet, hvorved polymermatriksen sørger for at systemet blir holdt sammen. Den består av en grunnpolymer og eventuelt de vanlige tilsetningene. Valget av grunnpolymer retter seg etter buprenorfinets kjemiske og fysikalske egenskaper. Eksempler på polymerer er kautsjuk, kautsjuklignende, syntetiske homo-, ko- eller blokkpolymerer, polyakryl-syreestere og deres kopolymerer, polyuretaner og silikoner. I prinsippet kommer alle de polymerer på tale som kan anvendes ved fremstilling av klebemidler, og som er fysiologisk uskadelige. Spesielt foretrekkes slike som består av blokk-kopolymerer på basis av styren og 1,3-diener, polyisobutylener og polymerer av akrylat- og/eller metakrylat.
Av blokk-kopolymerene på basis av styren og 1,3-diener anvendes ganske spesielt lineære styren-isopren- eller styren-butadien-blokk-kopolymerer.
Som polymerer på akrylatbasis foretrekkes selvtverrbindende akrylatkopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre med respektive ikke-selvtverrbindende akrylatkopolymerer uten titanchelatestere.
Som polymerer for tilsetning til grunnpolymeren kommer polymetakrylater, estere av hydrert kolofonium og polyvinyler på tale.
Som metakrylater foretrekkes kopolymerer på basis av dimetylaminoetylmetakrylater og nøytrale metakrylsyreestere. Som estere av hydrert kolofonium anvendes fortrinnsvis spesielt dennes metyl- og glycerolester. Som polyvinyler anvendes fortrinnsvis polyvinylpyrrolidoner og polyvinylalkoholer.
Typen av de vanlige tilsetninger avhenger av den anvendte polymer: ifølge sin funksjon kan de inndeles i f.eks. klebemidler, stabilisatorer, bærere og fyllstoffer. De fysiologisk uskadelige stoffene som kommer på tale herfor, er kjent for fagmannen.
Det har vist seg ifølge oppfinnelsen at en mykgjører er nødvendig i forbindelse med et løsningsmiddel for buprenorfin, for at buprenorfin skal kunne anvendes transdermalt.
Valget av mykgjører retter seg etter polymeren. Spesielt egnet er høyere alkoholer som dodekanol, undekanol, oktanol, estere av karboksylsyrer, hvorved alkoholkomponenten også kan være en polyetoksylert alkohol, diestere av dikarboksylsyrer, f.eks. di-n-butyladipat samt triglycerider, spesielt middel-kjedede triglycerider av kapryl/kaprinsyrer fra kokosoljen. Ytterligere eksempler på egnede mykgjørere er flerverdige alkoholer f.eks. glycerol og propandiol-(1,2) som også kan foretres med polyetylenglykoler.
Rollen til løsningsmiddelet for buprenorfinbasen blir vist ved eksemplene. Disse viser at løsningsmiddelet er en bestanddel av resepten som det ikke kan gis avkall på. Kombinasjonen mykgjører/løsningsmiddel ifølge beskrivelsen av oppfinnelsen skaper forutsetningen for penetrasjonen av buprenorfinbasen gjennom huden.
Som løsningsmiddel for buprenorfin i matriks kommer monoesterne av dikarboksylsyrer, spesielt foretrukket monometylglutarat og monometyladipat, i betraktning.
Reservoarsjiktet har en slik egenklebrighet at en varig kontakt med huden garanteres. Det løsbare beskyttelsessjiktet som står i berøring med reservoarsjiktet og blir fjernet før anvendelsen, består f.eks. av de samme materialer som blir benyttet til fremstilling av baksjiktet, forutsatt at de gjøres avtagbare, som f.eks. ved en silikonbehandling. Andre avtagbare beskyttelsessjikt er f.eks. polytetrafluoretylen, behandlet papir, cellofan, polyvinylklorid og lignende. Dersom lamintet ifølge oppfinnelsen før påføringen av beskyttelsessjiktet blir oppdelt i terapiegnede formater (plaster), så kan beskyttelsessjiktformatene som deretter skal påføres, ha en utoverstående ende, med hvis hjelp de lettere kan trekkes av fra plasteret.
Det transdermale terapeutiske system fremstilles ifølge oppfinnelsen idet virkestoffet sammen med bestanddelene i det fastklebende reservoarsjiktet, eventuelt i løsning, blir blandet sammen homogent og blir påført på det virkestoff-ugjennomtrengelige baksjiktet, hvorpå eventuelt løsnings-middelet eller løsningsmidlene blir fjernet. Deretter blir klebesjiktet forsynt med et tilsvarende beskyttelsessjikt.
Også den omvendte vei, at klebeløsningen blir strøket på beskyttelsessjiktet, er i prinsippet mulig. Også i dette tilfellet fjerner man løsningsmidlene og tildekker deretter umiddelbart med baksjiktet.
Oppfinnelsen blir belyst ved følgende eksempler:
Eksempel I
10,0 g av hver av glutarsyremonometylester, metanol og butanon og 15,0 g 1-dodekanol blir blandet under omrøring. Deretter tilsettes 10,0 g buprenorfinbase; det røres inntil fullstendig oppløsning av faststoffet (ca. 30 minutter, visuell kontroll). Deretter tilsettes under omrøring 133,0 g av en selvtverrbindende akrylatkopolymer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre 46%-ig i en løsningsmiddel-blanding (etylacetat: heptan: isopropanol: toluen: acetylaceton 37 : 26 : 26 : 4 : 1); det homogeniseres. Deretter strøs inn under omrøring ytterligere 1,3 g aluminium-acetylacetonat og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Fordampningstapet blir utlignet.
Resultatet blir 189,3 g av en 52,8 vekt-%-ig virkestoff-holdig kleberløsning som strykes ut med en 350/zm Rakel på en aluminisert og silikonisert polyetylenfolie. Etter at løsningsmidlene ble fjernet ved 30 minutters tørking til 60°C, blir klebefilmen dekket med en polyesterfolie på 15fim. Med egnet skjæreverktøy stanser man ut en flate på 16 cm<2>og fjerner kantene ved avgitring. Frigivelsen fra denne og de andre reseptureksemplene er angitt i tabellen; der er oppført både den kontrollerte frigivelse i en fysiologisk koksalt-løsning, samt også gjennom excidert gnagedyrhud.
Alle videre eksempler blir utført etter det skjema som er angitt under Eksempel I. Først blandes alltid de flytende bestanddeler, deretter strøs buprenorfinbasen inn. Etter dennes oppløsning tilsetts eventuelt en metakrylatkopolymer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere, og etter deres oppløsning tilsettes kleber-løsningen. I den følgende tabell er oppført reseptur-
bestanddelene etter tørking.
Her betyr:
Akrylat: akrylatkopolymerer av 2-etylheksylakrylat,
vinylacetat og akrylsyre
Halvester: monometylester av glutar- (kjennetegnet ved G) respektive adipinsyre (kjennetegnet ved A)
G.L. : polyetoksylert glycerol med C8/C10-etoksygrupper
Polymertilsetninger: b: kopolymer med basisk karakter på
basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere n: kopolymer med nøytral karakter på basis av metakrylsyremetylester og metakrylsyrebutylester
PVP: polyvinylpyrrolidon
In vitro-frigivelsen ble bestemt i et rystevannbad ved37°C. Akzeptormediet var 100 ml fysiologisk koksaltløsning som ble fullstendig utvekslet etter 2, 4 og 8 timer. Konsentrasjonen ble bestemt etter 2, 4, 8 og 24 timer ved hjelp av HPLC. Penetrasjonen gjennom musehuden ble målt med diffusjonsceller ifølge Franz.
Frigivelseskurvene ifølge Eksempel I er fremstilt i Fig.
1 og 2.
Interpretasjon av in vitro- resultatene
Eksemplene VII, XIV og XVII beviser nødvendigheten av å innarbeide en løsningsformidler med minst én sur gruppe i de transdermale systemene, da in vitro-penetrasjonen uten et slikt løsningsmiddel åpenbart avtar drastisk. In vitro-penetrasjonen ligger i alle tre eksemplene ved 0,1 mg/2,54 cm<2>x 25 h. På samme tid viser eksemplene I og XXI at det praktisk talt ikke spiller noen rolle for in vitro-penetrasjonen om det anvendes glutarsyre- eller adipinsyremonometylester. Eksempel XII tjener som belegg for at det i tillegg til løsningsformidleren også må anvendes en mykgjører, da in vitro-penetrasjonen uten en slik med 0,22 mg/2,54 cm<2>x 24 h bare ligger litt over den for systemene uten løsnings-formidler.
Eksemplene XIV, XIII, XX og XVIII tjener til undersøkelse av innflydelsen av mengden av halvester på in vitro-penetrasjonen; i denne rekkefølge ble halvesterandelen øket fra 0% via 2,5% og 5% til 10%. Derved steg in vitro-penetrasjonen gjennom musehuden fra 0,1 via 0,48 og 0,64 til 0,84 mg/2,54 cm<2>x 24 h. Etter tilsetning av halvester er økningen i in vitro-penetrasjonen tilnærmet lineær. Dette blir gjengitt i den følgende Fig. 3.
Sammenligningen av eksmplene X og XI viser at 1-dodekanol blir foretrukket som mykgjører. De øvrige eksempler viser hvordan polymertilsetningene virker på in vitro-penetrasjonen, da anvendelsen av disse stoffene er nødvendig for å sikre filmdannelse, klebekraft, adhesjon og kohesjon.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system til administrering av buprenorfin til huden fra et virkestoff-ugjennomtrengelig baksjikt, et fastklebende reservoarsjikt og eventuelt et avtagbart beskyttelsessjikt,karakterisert vedat det til fremstilling av reservoarsjiktet homogeniseres en blanding av 20 til 90 vekt-%
polymermateriale, 0,1 til 30 vekt-% mykgjører, valgt blant høyere alkoholer såsom dodekanol, undekanol oktanol, estere av karboksylsyrer, polyetoksylert alkohol, 0,1 til 20 vekt-% buprenorfinbase eller en av dens farmasøytisk akseptable salter, og 0,1 til 3 0 vekt-% løsningsmiddel for buprenorfinbase eller et av dens farmasøytisk akseptable salter, valgt blant monoestere av dikarboksylsyrer, under eventuell tilsetning av lett flyktige løsningsmider, og påføres på baksjiktet eller beskyttelsessjiktet, hvoretter lett flyktige løsningsmidler fjernes.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det til fremstilling av reservoarsjiktet, som inneholder 20 til 90 vekt-% polymermater iale, 0,1 til 3 0 vekt-% mykgjører, valgt blant høyere alkoholer såsom dodekanol, undekanol oktanol, estere av karboksylsyrer, polyetoksylert alkohol, 0,1 til 20 vekt-% buprenorfinbase eller en av dens farmasøytisk akseptable salter, og 0,1 til 3 0 vekt-% løsningsmiddel for buprenorfinbase eller et av dens farmasøytisk akseptable salter valgt blant monoestere av dikarboksylsyrer, blandes først de flytende løsningsmiddel- og mykgjørerkomponentene, deretter innføres buprenorfinvirkestoffet og etter oppløsning derav, tilsettes en klebemiddelløsning som inneholder polymermateriale, og at den virkestoffholdige klebemiddelløsningen etter homogeniseringen påføres på bak- respektive beskyttel-ses-sjiktet, og det lett flyktige løsningsmiddelet fjernes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det som monoestere av dikarboksylsyrer anvendes monometylglutarat eller monometyladipat.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den virkestoffholdige klebemiddelløsningen påføres på et baksjikt av fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale, fortrinnsvis et kompositt- materiale av en folie med pådampet aluminium.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale av lineære styren-butadien-styren- eller styren-isopren-styren-blokkpolymerer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale av selvtverrbindende akrylkopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat, akrylsyre og titanchelatester eller ikke-tverrbindende akrylatkopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale, til hvilken polymer på basis av metakrylater, fortrinnsvis en kopolymer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere eller på basis av metakrylsyremetylester og metakrylsyrebutylester, tilsettes.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale, til hvilken polymer på basis av hydrogenert kolofonium tilsettes fortrinnsvis dens metyl- eller glycerolester.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale som tilsettes polyvinylpyrrolidon eller polyvinylalkohol.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert vedat reservoarsj iktet frem- stilles under anvendelse av dodekanol som mykgjøringsmidde1.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat reservoarsj iktet fremstilles under anvendelse av polyetoksylert glycerol med C8/C10-etoksygrupper som mykgjøringsmiddel, hvilke etoksygrup-pers frie hydroksylgrupper er delvis forestret med kapryl/kaprinsyrer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det som løsningsmiddel for buprenorfin i reservoarsjiktet anvendes glutarsyre- eller adipinsyremonometylester.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3939376A DE3939376C1 (no) | 1989-11-29 | 1989-11-29 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO905103D0 NO905103D0 (no) | 1990-11-26 |
NO905103L NO905103L (no) | 1991-05-30 |
NO303107B1 true NO303107B1 (no) | 1998-06-02 |
Family
ID=6394373
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO905103A NO303107B1 (no) | 1989-11-29 | 1990-11-26 | FremgangsmÕte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system med buprenorfin som aktiv bestanddel |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0430019B1 (no) |
JP (1) | JPH0818984B2 (no) |
KR (1) | KR950015061B1 (no) |
AT (1) | ATE135205T1 (no) |
AU (1) | AU632182B2 (no) |
CA (1) | CA2030178C (no) |
CZ (1) | CZ282557B6 (no) |
DE (2) | DE3939376C1 (no) |
DK (1) | DK0430019T3 (no) |
ES (1) | ES2086353T3 (no) |
FI (1) | FI100379B (no) |
GR (1) | GR3020177T3 (no) |
HR (1) | HRP930675B1 (no) |
HU (1) | HU206266B (no) |
IE (1) | IE73247B1 (no) |
IL (1) | IL96243A (no) |
MY (1) | MY105347A (no) |
NO (1) | NO303107B1 (no) |
NZ (1) | NZ236191A (no) |
PL (1) | PL165396B1 (no) |
PT (1) | PT96028B (no) |
SI (1) | SI9012260B (no) |
SK (1) | SK279687B6 (no) |
YU (1) | YU47956B (no) |
ZA (1) | ZA909544B (no) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
DE4446600A1 (de) * | 1994-12-24 | 1996-06-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen |
US6344211B1 (en) | 1994-12-24 | 2002-02-05 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | Transdermal absorption of active substances from subcooled melts |
JPH1036265A (ja) | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Nitto Denko Corp | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 |
DE19705138A1 (de) | 1997-02-11 | 1998-08-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dehnbares transdermales therapeutisches System |
US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
DE19738855C2 (de) | 1997-09-05 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht |
DE19828273B4 (de) * | 1998-06-25 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
DE19850517B4 (de) | 1998-11-03 | 2004-02-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung eines wirkstoffhaltigen transdermalen therapeutischen Systems in einer Kombinationsbehandlung mit und ohne Ultraschall |
DE19901085C2 (de) * | 1999-01-14 | 2003-12-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps |
DE19923551A1 (de) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
DE10056012A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Flexible Barrierefolie für ein Trägermaterial für medizinische Zwecke |
DE10056014A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Mehrschichtige Trägerkonstruktion für wirkstofhaltige Pflastersyteme |
JP4194277B2 (ja) | 2002-01-25 | 2008-12-10 | 久光製薬株式会社 | 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法 |
DE50307717D1 (de) * | 2002-08-09 | 2007-08-30 | Gruenenthal Gmbh | Opiod-rezeptor-antagonisten in transdermalen systemen mit buprenorphin |
DE10237057A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-25 | Grünenthal GmbH | Opioid-Rezeptor-Antagonisten in Pflasterformulierungen |
KR101152183B1 (ko) | 2003-03-31 | 2012-06-15 | 타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드 | 도파민 아고니스트의 지속 방출을 위한 이식가능한 폴리머디바이스 |
ES2295929T3 (es) * | 2003-07-25 | 2008-04-16 | Euro-Celtique S.A. | Tratamiento de suspension de la dependencia. |
DE102004009903A1 (de) | 2004-02-26 | 2005-09-22 | Grünenthal GmbH | Pflaster mit reduzierter Hautirritation |
EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
DE102006057083A1 (de) | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Lg Electronics Inc. | Beleuchtungsvorrichtung für einen Kühlschrank |
DE102006054731B4 (de) | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
US9844515B2 (en) | 2010-11-17 | 2017-12-19 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
DE102011076653A1 (de) | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure |
ES2647516T3 (es) * | 2011-12-12 | 2017-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema de administración transdérmica que comprende buprenorfina |
DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
SI2810646T1 (sl) | 2013-06-04 | 2016-11-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermalni sistem za dajanje |
DE102014013448A1 (de) | 2014-09-16 | 2016-03-17 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin |
US9656441B2 (en) | 2015-01-08 | 2017-05-23 | Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) | Transdermal patch |
EP3067050A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-14 | Acino AG | Transdermal therapeutic system with an overtape comprising two adhesive layers |
CN109045341A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-12-21 | 武汉兴嘉业堂医疗科技发展有限公司 | 一种活血止痛压敏胶及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
JPS60123417A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 薬物投与部材 |
US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
JPS632533A (ja) * | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Yamakawa Sangyo Kk | 精密鋳造用鋳物砂 |
CH672888A5 (no) * | 1986-11-07 | 1990-01-15 | Mepha Ag | |
DE3862405D1 (de) * | 1987-03-09 | 1991-05-23 | Alza Corp | Zusammensetzung zur vorbeugung einer kontaktallergie durch gleichzeitiges verabreichen eines kortikosteroids mit einem sensiblisierenden arzneistoff. |
EP0375689B1 (en) * | 1987-06-01 | 1992-08-12 | Warner-Lambert Company | A pharmaceutical composition adapted for transdermal delivery of an opoid drug. |
DE3843237A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-07-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit einem antiadipositum als aktivem bestandteil |
-
1989
- 1989-11-29 DE DE3939376A patent/DE3939376C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-01 AU AU65699/90A patent/AU632182B2/en not_active Expired
- 1990-11-05 IL IL9624390A patent/IL96243A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 MY MYPI90001939A patent/MY105347A/en unknown
- 1990-11-13 SK SK5598-90A patent/SK279687B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 CZ CS905598A patent/CZ282557B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CA CA002030178A patent/CA2030178C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 JP JP2312968A patent/JPH0818984B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 DE DE59010192T patent/DE59010192D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 ES ES90122120T patent/ES2086353T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 DK DK90122120.0T patent/DK0430019T3/da active
- 1990-11-20 AT AT90122120T patent/ATE135205T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 EP EP90122120A patent/EP0430019B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-22 NZ NZ236191A patent/NZ236191A/xx unknown
- 1990-11-26 NO NO905103A patent/NO303107B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-27 SI SI9012260A patent/SI9012260B/sl unknown
- 1990-11-27 YU YU226090A patent/YU47956B/sh unknown
- 1990-11-28 IE IE429090A patent/IE73247B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 ZA ZA909544A patent/ZA909544B/xx unknown
- 1990-11-28 PT PT96028A patent/PT96028B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 PL PL90287989A patent/PL165396B1/pl unknown
- 1990-11-28 KR KR1019900019329A patent/KR950015061B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 HU HU907677A patent/HU206266B/hu unknown
- 1990-11-29 FI FI905892A patent/FI100379B/fi active IP Right Grant
-
1993
- 1993-04-01 HR HRP-2260/90A patent/HRP930675B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-06 GR GR960401538T patent/GR3020177T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO303107B1 (no) | FremgangsmÕte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system med buprenorfin som aktiv bestanddel | |
US5240711A (en) | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine | |
JP3980633B2 (ja) | エストラジオール浸透強化剤 | |
JP3021661B2 (ja) | 薬剤含有接着複合体の経皮放出デバイス | |
FI115034B (fi) | Menetelmä uudelleenkiteytymättömän estradiolia sisältävän laastarin valmistamiseksi | |
JPH08505632A (ja) | 活性物質としてガランタミンを有する経皮医療システム | |
US20140276479A1 (en) | Transdermal drug delivery system with overlay | |
WO2007099966A1 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
US20090264806A1 (en) | Transdermal drug administration device | |
WO2004110445A1 (ja) | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 | |
JPWO2009051217A1 (ja) | フェンタニル含有経皮吸収製剤 | |
CZ277995A3 (en) | Pilocarpine controlled release system | |
JP2602108B2 (ja) | 活性成分としてノルプソイドエフェドリンを有する皮膚経由医薬 | |
US5705186A (en) | Pharmaceutical composition for the systemic transdermal administration having the active substance morphine-6-glucuronide | |
JP4167750B2 (ja) | 経皮吸収用基剤及び該基剤を含有する経皮吸収製剤 | |
JPH0413617A (ja) | 貼付剤 | |
KR20040044907A (ko) | 에날라프릴 에스테르의 경피 투여 | |
JP3132838B2 (ja) | 口腔粘膜適用製剤 | |
JP6864968B2 (ja) | 貼付剤 | |
JPH07316046A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
CN117899056A (zh) | 含利多卡因的透皮贴剂及其制备方法和用途 | |
CN115551489A (zh) | 含有抗氧化剂的经皮吸收制剂 | |
JPH05155759A (ja) | 口腔粘膜適用製剤 | |
JPH06183956A (ja) | 安定な貼付用の製剤 | |
JPH05178762A (ja) | 経皮・経粘膜吸収製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |