NO303107B1

NO303107B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system med buprenorfin som aktiv bestanddel

Info

Publication number: NO303107B1
Application number: NO905103A
Authority: NO
Inventors: Thomas Hille; Lothar Deurer; Hans-Rainer Hoffmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-26
Publication date: 1998-06-02
Also published as: FI100379B; IE904290A1; EP0430019B1; EP0430019A2; SK279687B6; DE59010192D1; CS9005598A2; NO905103L; DE3939376C1; EP0430019A3; NZ236191A; FI905892A; HRP930675B1; ES2086353T3; KR910009249A; ATE135205T1; JPH0818984B2; FI905892A0; KR950015061B1; PT96028A

Description

Denne oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system til administrering av buprenorfin (17-(cyklopropylmetyl)-ar- (1,1-dimetyletyl) -4, 5-epoksy-l8-l9-dihydro-3-hydroksy-6-metoksy-ar-metyl-6,14-etenormorfinan-7-metanol), til huden fra et virkestoff-ugjennomtrengelig baksjikt, et fastklebende reservoarsjikt og eventuelt et avtagbart beskyttelsessjikt.

Buprenorfin er et partialsyntetisk opiat som har den fordel sammenlignet med andre forbindelser i denne substans-gruppe at det er mere virksomt. Dette betyr at det hos kreft-eller tumorpasienter med håpløs diagnose kan oppnås smertefri-het i sluttstadiet med dagdoser omkring 1 mg. Det er imidlertid to betydelige problemer med opiatene som buprenorfin ikke løser, nemlig avhengighetspotensialet og disse stoffenes dårlige biotilgjengelighet ved oral administrering. Således utgjør biotilgjengeligheten fra fordøyelseskanalen bare ca. 10%, og ved sublingual applikasjon bare ca. 50%.

Den opprinnelige antagelse om buprenorfins lave avhengighetspotensiale etter dets innføring som smertemiddel, ble korrigert. Etter at misbruket hos medikamentavhengige har tiltatt, sorterer nå buprenorfinet under den tyske loven for bedøvelsesmidler.

Blant fagfolk er det imidlertid i senere tid blitt hevdet at legemiddelformen bidrar til avhengighetspotensiale for et legemiddelpreparat. Dette lar seg lett etterpøve for sterkt virksomme analgetika i terapien for ekstremt store smerter.

Umiddelbart etter tilførselen er blodspeilet for smerte-middelet høyere enn nødvendig, og forårsaker eufori, men faller deretter ekspotensielt av og oppnår raskt et blodspeil som ikke lenger virker terapeutisk godt nok på smerten. På grunn av sine smerter begynner pasienten å lengte etter den neste dose, hvorved det iatrogent oppstår en avhengighet.

Også for buprenorfin og andre sterkt virksomme opiater ville en kontinuerlig infusjon være den valgte legemiddelform for ved hjelp av et konstant blodspeil å unngå at det iatrogent oppstår et slik sykelig begjær. En kontinuerlig infusjon kan imidlertid ikke gjennomføres og kontrolleres ved hjemmepleie uten legehjelp, og fører ofte til betennelser ved innføringsstedet for kanylen.

Heller ikke en oral depotform kan være det egnede legemiddelsystemet for buprenorfin, da det på grunn av den lave biotilgjengelighet ved oral administrering, sammenlignet med den nødvendige intravenøse dosering, vil måtte avgis en ca. 10-dobbelt mengde av virkestoff. Her gir imidlertid buprenorfin som partiell opiat-antagonist forsåvidt store problemer, da en pustedepresjon fremkalt ved en overdosering av virkestoffet ikke lar seg behandle ved å gi en antagonist, som f.eks. nalorfin, som er den vanlige motgift ved opiat-forgiftninger. Overdoseringer kan forekomme, da den orale biotilgjengelighet for buprenorfin riktignok er angitt til 10%, men kan være ganske mye høyere, da buprenorfin skal gis til en gruppe pasienter for hvilke det må regnes med leverfunksjonsforstyrrelser, slik at ganske mye mer enn 10% kan komme gjennom den første leverpassasjen umetabolisert.

Dessuten er orale depotformer ikke i enhver henseende optimale, hvilket utviklingen på legemiddelmarkedet i de seneste årene tydelig viser. Generika med den samme in vitro-frigivelse som preparatene fra originalleverandøren er ikke like virksomme som nettopp disse originalpreparatene. Dette betyr at det ved ukontrollert frigivelse in vivo kan forekomme over- eller underdoseringer. Begge deler er for buprenorfin spesielt fatale. Dersom det underdoseres, vil pasienten lide av sterke smerter. Dersom det overdoseres, kan det i verste tilfelle føre til pustedepresjoner som ikke kan behandles med nalorfin, og derfor kan ha dødelig utgang.

Det ble tidligere ikke tatt hensyn til at en oral depotform som ble beskadiget og derfor ikke forsinket, men med et slag frigjorde buprenorfin (på engelsk kjent blant fagfolk som "dosedumping"), ikke uiddelbart kan fjernes fra det menneskelige legeme.

Alle hittil beskrevne forbehold mot en legemiddelform som frigir buprenorfin retardert, blir unngått ved hjelp av fordelene ved de transdermale terapisystemer, da medikamentet ikke må innføres i det menneskelige legeme ved hjelp av kanyler og derfor også kan anvendes av medisinske legfolk. Samtidig er det alltid sikret en legemiddeltilførsel ifølge ovennevnte ordning som til enhver tid kan avbrytes ved at systemet blir tatt bort. Et transdermalt terapeutisk system synes altså å være den legemiddelformen som bør velges for buprenorfin.

Mot dette taler imidlertid at buprenorfin ved sin høye molekylvekt (molekylvekt 468), men fremfor alt ved sitt høye smeltepunkt og sin svært dårlige løselighet i vanlige organiske løsningsmidler og vann bare uttalt dårlig trenger igjennom den menneskelige hud, fordi en diffusjon som er forutsetning for gjennomtrengningen gjennom den menneskelige hud, fordrer løste substanser. Løseligheten kan imidlertid ikke forhøyes ved saltdannelse, fordi baser ikke blir resorbert i ionisert form. Inntil nå er det ikke lykkes å bringe buprenorfin transdermalt til resorpsjon i nødvendige mengder, selv om et TTS av ovenfor beskrevne grunner representerer den best mulige legemiddelform for dette virkestoffet.

Dette gjelder i særlig grad EP 0 171 742 A3 og

WO 88/09676. Førstnevnte vedrører et preparat for transdermal administrering som kan inneholde buprenorfin ifølge krav 2 samt en andel dodekanol ifølge Tabell 3.

Sistnevnte beskriver et preparat for transdermal administrering, som f.eks. ifølge krav 3 inneholder virkestoffet buprenorfin og fettsyreestere som gjennomtrengelighets-forsterkere.

Det er derfor en oppgave for denne oppfinnelse å tilveie-bringe en fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system som kontrollert avgir og garanterer buprenorfin eller ett av dets farmasøytisk akseptable salter i løpet av et tidsrom på minst 24 timer, at buprenorfinet ikke i særlig grad spaltes under lagringen av det på forhånd fremstilte transdermale terapeutiske system, og sørger for at det utilstrekkelig hudgjennomtrengende buprenorfin i nødvendig utstrekning trenger igjennom den menneskelige hud in vivo.

Denne oppgave blir ifølge oppfinnelsen løst på over-raskende måte ved hjelp av en fremgangsmåte til fremstilling av et transdermalt terapeutisk system for administrering av buprenorfin til huden, hvilket består av et virkestoff-ugjennomtrenglig bak-sjikt, et fastklebende reservoarsjikt og eventuelt et gjenavtagbart beskyttelsessjikt, og som karakteriseres ved at det til fremstilling av reservoarsjiktet homogeniseres en blanding av 20 til 90 vekt-% polymermateriale, 0,1 til 30 vekt-% mykgjører, valgt blant høyere alkoholer såsom dodekanol, undekanol oktanol, estere av karboksylsyrer, polyetoksylert alkohol, 0,1 til 20 vekt-% buprenorfinbase eller en av dens farmasøytisk akseptable salter, og 0,1 til 30 vekt-% løsningsmiddel for buprenorfinbase eller et av dens farmasøytisk akseptable salter, valgt blant monoestere av dikarboksylsyrer, under eventuell tilsetning av lett flyktige løsningsmider, og påføres på baksjiktet eller beskyttelsessjiktet, hvoretter lett flyktige løsningsmidler fjernes.

Denne løsning er desto mer forbausende ettersom buprenorfin, som allerede nevnt, har en biotilgjengelighet på bare 50% når det gis sublingualt. Da den første leverpassasjen ved denne applikasjonsmåte blir omgått, kan den lave biotilgjengelighet bare tilbakeføres til substansens utilstrekkelige resorberbarhet gjennom munnens slimhinner. Et stoff som imidlertid bare vanskelig passerer munnens mukosa må imidlertid bare svært vanskelig kunne opptas gjennom den menneskelige hud.

Det virkestoff-ugjennomtrengelige baksjikt kan bestå av fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale. Substanser som kan anvendes til fremstilling av dette, er polymerfolier eller metallfolier som aluminiumfolie, som blir anvendt alene eller besjiktet med et polymert substrat. Det kan også anvendes flate konstruksjoner av tekstiler, når bestanddelene i reservoaret på grunn av sine fysikalske egenskaper ikke kan trenge gjennom disse. Ved en foretrukket utførelsesform er baksjiktet en kompositt av en folie med pådampet aluminium.

Reservoarsjiktet består av en polymermatriks og virkestoffet, hvorved polymermatriksen sørger for at systemet blir holdt sammen. Den består av en grunnpolymer og eventuelt de vanlige tilsetningene. Valget av grunnpolymer retter seg etter buprenorfinets kjemiske og fysikalske egenskaper. Eksempler på polymerer er kautsjuk, kautsjuklignende, syntetiske homo-, ko- eller blokkpolymerer, polyakryl-syreestere og deres kopolymerer, polyuretaner og silikoner. I prinsippet kommer alle de polymerer på tale som kan anvendes ved fremstilling av klebemidler, og som er fysiologisk uskadelige. Spesielt foretrekkes slike som består av blokk-kopolymerer på basis av styren og 1,3-diener, polyisobutylener og polymerer av akrylat- og/eller metakrylat.

Av blokk-kopolymerene på basis av styren og 1,3-diener anvendes ganske spesielt lineære styren-isopren- eller styren-butadien-blokk-kopolymerer.

Som polymerer på akrylatbasis foretrekkes selvtverrbindende akrylatkopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre med respektive ikke-selvtverrbindende akrylatkopolymerer uten titanchelatestere.

Som polymerer for tilsetning til grunnpolymeren kommer polymetakrylater, estere av hydrert kolofonium og polyvinyler på tale.

Som metakrylater foretrekkes kopolymerer på basis av dimetylaminoetylmetakrylater og nøytrale metakrylsyreestere. Som estere av hydrert kolofonium anvendes fortrinnsvis spesielt dennes metyl- og glycerolester. Som polyvinyler anvendes fortrinnsvis polyvinylpyrrolidoner og polyvinylalkoholer.

Typen av de vanlige tilsetninger avhenger av den anvendte polymer: ifølge sin funksjon kan de inndeles i f.eks. klebemidler, stabilisatorer, bærere og fyllstoffer. De fysiologisk uskadelige stoffene som kommer på tale herfor, er kjent for fagmannen.

Det har vist seg ifølge oppfinnelsen at en mykgjører er nødvendig i forbindelse med et løsningsmiddel for buprenorfin, for at buprenorfin skal kunne anvendes transdermalt.

Valget av mykgjører retter seg etter polymeren. Spesielt egnet er høyere alkoholer som dodekanol, undekanol, oktanol, estere av karboksylsyrer, hvorved alkoholkomponenten også kan være en polyetoksylert alkohol, diestere av dikarboksylsyrer, f.eks. di-n-butyladipat samt triglycerider, spesielt middel-kjedede triglycerider av kapryl/kaprinsyrer fra kokosoljen. Ytterligere eksempler på egnede mykgjørere er flerverdige alkoholer f.eks. glycerol og propandiol-(1,2) som også kan foretres med polyetylenglykoler.

Rollen til løsningsmiddelet for buprenorfinbasen blir vist ved eksemplene. Disse viser at løsningsmiddelet er en bestanddel av resepten som det ikke kan gis avkall på. Kombinasjonen mykgjører/løsningsmiddel ifølge beskrivelsen av oppfinnelsen skaper forutsetningen for penetrasjonen av buprenorfinbasen gjennom huden.

Som løsningsmiddel for buprenorfin i matriks kommer monoesterne av dikarboksylsyrer, spesielt foretrukket monometylglutarat og monometyladipat, i betraktning.

Reservoarsjiktet har en slik egenklebrighet at en varig kontakt med huden garanteres. Det løsbare beskyttelsessjiktet som står i berøring med reservoarsjiktet og blir fjernet før anvendelsen, består f.eks. av de samme materialer som blir benyttet til fremstilling av baksjiktet, forutsatt at de gjøres avtagbare, som f.eks. ved en silikonbehandling. Andre avtagbare beskyttelsessjikt er f.eks. polytetrafluoretylen, behandlet papir, cellofan, polyvinylklorid og lignende. Dersom lamintet ifølge oppfinnelsen før påføringen av beskyttelsessjiktet blir oppdelt i terapiegnede formater (plaster), så kan beskyttelsessjiktformatene som deretter skal påføres, ha en utoverstående ende, med hvis hjelp de lettere kan trekkes av fra plasteret.

Det transdermale terapeutiske system fremstilles ifølge oppfinnelsen idet virkestoffet sammen med bestanddelene i det fastklebende reservoarsjiktet, eventuelt i løsning, blir blandet sammen homogent og blir påført på det virkestoff-ugjennomtrengelige baksjiktet, hvorpå eventuelt løsnings-middelet eller løsningsmidlene blir fjernet. Deretter blir klebesjiktet forsynt med et tilsvarende beskyttelsessjikt.

Også den omvendte vei, at klebeløsningen blir strøket på beskyttelsessjiktet, er i prinsippet mulig. Også i dette tilfellet fjerner man løsningsmidlene og tildekker deretter umiddelbart med baksjiktet.

Oppfinnelsen blir belyst ved følgende eksempler:

Eksempel I

10,0 g av hver av glutarsyremonometylester, metanol og butanon og 15,0 g 1-dodekanol blir blandet under omrøring. Deretter tilsettes 10,0 g buprenorfinbase; det røres inntil fullstendig oppløsning av faststoffet (ca. 30 minutter, visuell kontroll). Deretter tilsettes under omrøring 133,0 g av en selvtverrbindende akrylatkopolymer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre 46%-ig i en løsningsmiddel-blanding (etylacetat: heptan: isopropanol: toluen: acetylaceton 37 : 26 : 26 : 4 : 1); det homogeniseres. Deretter strøs inn under omrøring ytterligere 1,3 g aluminium-acetylacetonat og omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Fordampningstapet blir utlignet.

Resultatet blir 189,3 g av en 52,8 vekt-%-ig virkestoff-holdig kleberløsning som strykes ut med en 350/zm Rakel på en aluminisert og silikonisert polyetylenfolie. Etter at løsningsmidlene ble fjernet ved 30 minutters tørking til 60°C, blir klebefilmen dekket med en polyesterfolie på 15fim. Med egnet skjæreverktøy stanser man ut en flate på 16 cm<2>og fjerner kantene ved avgitring. Frigivelsen fra denne og de andre reseptureksemplene er angitt i tabellen; der er oppført både den kontrollerte frigivelse i en fysiologisk koksalt-løsning, samt også gjennom excidert gnagedyrhud.

Alle videre eksempler blir utført etter det skjema som er angitt under Eksempel I. Først blandes alltid de flytende bestanddeler, deretter strøs buprenorfinbasen inn. Etter dennes oppløsning tilsetts eventuelt en metakrylatkopolymer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere, og etter deres oppløsning tilsettes kleber-løsningen. I den følgende tabell er oppført reseptur-

bestanddelene etter tørking.

Her betyr:

Akrylat: akrylatkopolymerer av 2-etylheksylakrylat,

vinylacetat og akrylsyre

Halvester: monometylester av glutar- (kjennetegnet ved G) respektive adipinsyre (kjennetegnet ved A)

G.L. : polyetoksylert glycerol med C8/C10-etoksygrupper

Polymertilsetninger: b: kopolymer med basisk karakter på

basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere n: kopolymer med nøytral karakter på basis av metakrylsyremetylester og metakrylsyrebutylester

PVP: polyvinylpyrrolidon

In vitro-frigivelsen ble bestemt i et rystevannbad ved37°C. Akzeptormediet var 100 ml fysiologisk koksaltløsning som ble fullstendig utvekslet etter 2, 4 og 8 timer. Konsentrasjonen ble bestemt etter 2, 4, 8 og 24 timer ved hjelp av HPLC. Penetrasjonen gjennom musehuden ble målt med diffusjonsceller ifølge Franz.

Frigivelseskurvene ifølge Eksempel I er fremstilt i Fig.

1 og 2.

Interpretasjon av in vitro- resultatene

Eksemplene VII, XIV og XVII beviser nødvendigheten av å innarbeide en løsningsformidler med minst én sur gruppe i de transdermale systemene, da in vitro-penetrasjonen uten et slikt løsningsmiddel åpenbart avtar drastisk. In vitro-penetrasjonen ligger i alle tre eksemplene ved 0,1 mg/2,54 cm<2>x 25 h. På samme tid viser eksemplene I og XXI at det praktisk talt ikke spiller noen rolle for in vitro-penetrasjonen om det anvendes glutarsyre- eller adipinsyremonometylester. Eksempel XII tjener som belegg for at det i tillegg til løsningsformidleren også må anvendes en mykgjører, da in vitro-penetrasjonen uten en slik med 0,22 mg/2,54 cm<2>x 24 h bare ligger litt over den for systemene uten løsnings-formidler.

Eksemplene XIV, XIII, XX og XVIII tjener til undersøkelse av innflydelsen av mengden av halvester på in vitro-penetrasjonen; i denne rekkefølge ble halvesterandelen øket fra 0% via 2,5% og 5% til 10%. Derved steg in vitro-penetrasjonen gjennom musehuden fra 0,1 via 0,48 og 0,64 til 0,84 mg/2,54 cm<2>x 24 h. Etter tilsetning av halvester er økningen i in vitro-penetrasjonen tilnærmet lineær. Dette blir gjengitt i den følgende Fig. 3.

Sammenligningen av eksmplene X og XI viser at 1-dodekanol blir foretrukket som mykgjører. De øvrige eksempler viser hvordan polymertilsetningene virker på in vitro-penetrasjonen, da anvendelsen av disse stoffene er nødvendig for å sikre filmdannelse, klebekraft, adhesjon og kohesjon.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et transdermalt terapeutisk system til administrering av buprenorfin til huden fra et virkestoff-ugjennomtrengelig baksjikt, et fastklebende reservoarsjikt og eventuelt et avtagbart beskyttelsessjikt,karakterisert vedat det til fremstilling av reservoarsjiktet homogeniseres en blanding av 20 til 90 vekt-%

polymermateriale, 0,1 til 30 vekt-% mykgjører, valgt blant høyere alkoholer såsom dodekanol, undekanol oktanol, estere av karboksylsyrer, polyetoksylert alkohol, 0,1 til 20 vekt-% buprenorfinbase eller en av dens farmasøytisk akseptable salter, og 0,1 til 3 0 vekt-% løsningsmiddel for buprenorfinbase eller et av dens farmasøytisk akseptable salter, valgt blant monoestere av dikarboksylsyrer, under eventuell tilsetning av lett flyktige løsningsmider, og påføres på baksjiktet eller beskyttelsessjiktet, hvoretter lett flyktige løsningsmidler fjernes.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det til fremstilling av reservoarsjiktet, som inneholder 20 til 90 vekt-% polymermater iale, 0,1 til 3 0 vekt-% mykgjører, valgt blant høyere alkoholer såsom dodekanol, undekanol oktanol, estere av karboksylsyrer, polyetoksylert alkohol, 0,1 til 20 vekt-% buprenorfinbase eller en av dens farmasøytisk akseptable salter, og 0,1 til 3 0 vekt-% løsningsmiddel for buprenorfinbase eller et av dens farmasøytisk akseptable salter valgt blant monoestere av dikarboksylsyrer, blandes først de flytende løsningsmiddel- og mykgjørerkomponentene, deretter innføres buprenorfinvirkestoffet og etter oppløsning derav, tilsettes en klebemiddelløsning som inneholder polymermateriale, og at den virkestoffholdige klebemiddelløsningen etter homogeniseringen påføres på bak- respektive beskyttel-ses-sjiktet, og det lett flyktige løsningsmiddelet fjernes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat det som monoestere av dikarboksylsyrer anvendes monometylglutarat eller monometyladipat.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den virkestoffholdige klebemiddelløsningen påføres på et baksjikt av fleksibelt eller ikke-fleksibelt materiale, fortrinnsvis et kompositt- materiale av en folie med pådampet aluminium.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale av lineære styren-butadien-styren- eller styren-isopren-styren-blokkpolymerer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale av selvtverrbindende akrylkopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat, akrylsyre og titanchelatester eller ikke-tverrbindende akrylatkopolymerer av 2-etylheksylakrylat, vinylacetat og akrylsyre.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale, til hvilken polymer på basis av metakrylater, fortrinnsvis en kopolymer på basis av dimetylaminoetylmetakrylat og nøytrale metakrylsyreestere eller på basis av metakrylsyremetylester og metakrylsyrebutylester, tilsettes.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale, til hvilken polymer på basis av hydrogenert kolofonium tilsettes fortrinnsvis dens metyl- eller glycerolester.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reservoarsjiktet fremstilles under anvendelse av et polymermateriale som tilsettes polyvinylpyrrolidon eller polyvinylalkohol.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat reservoarsj iktet frem- stilles under anvendelse av dodekanol som mykgjøringsmidde1.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat reservoarsj iktet fremstilles under anvendelse av polyetoksylert glycerol med C8/C10-etoksygrupper som mykgjøringsmiddel, hvilke etoksygrup-pers frie hydroksylgrupper er delvis forestret med kapryl/kaprinsyrer.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat det som løsningsmiddel for buprenorfin i reservoarsjiktet anvendes glutarsyre- eller adipinsyremonometylester.