KR20040044907A

KR20040044907A - 에날라프릴 에스테르의 경피 투여

Info

Publication number: KR20040044907A
Application number: KR10-2004-7003693A
Authority: KR
Inventors: 리첸솅; 은구옌비에트
Original assignee: 노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드
Priority date: 2001-09-13
Filing date: 2002-09-13
Publication date: 2004-05-31
Also published as: TWI309982B; US20050100589A1; JP2005502689A; CA2460190A1; US6805878B2; RU2004111534A; BR0212506A; IL160825A0; US20030064933A1

Abstract

본 발명은 에날라프릴 에틸 에스테르 또는 ACE 억제제의 약학적 활성 형태에 해당하는 다른 프로드러그를 에날라프릴라트(또는 에날라프릴의 다른 약학적 활성 형태) 또는 ACE 억제제의 약학적 활성 형태의 치료학적 유효량에 해당하는 양으로 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 포함하는 경피 조성물을 개시한다. 바람직한 구체예에서, 상기 담체는 중합체 또는 중합체 혼합물을 포함하는 감압성 접착제 매트릭스이다. 상기 경피 조성물은 상기 경피 조성물과 피부의 접촉을 유지시킴으로써 사람 또는 동물의 피부를 통하여 에날라프릴라트의 플럭스를 실질적으로 증가시키는 방법으로 적용된다.

Description

에날라프릴 에스테르의 경피 투여{TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF AN ENALAPRIL ESTER}

의약의 치료학적 투여 수단으로서 경피 약물 전달 시스템, 예를 들면 의약, 즉 약물을 함유하는 감압성 접착제를 사용하는 것은 널리 알려져 있다. 그러한 공지된 약물 전달 시스템은 중합체 및/또는 감압성 접착제 제제와 같은 담체 또는 다른 형태의 담체로 의약을 혼입하는 것을 수반한다. 감압성 접착제는 피부에 효과적으로 부착되어야 하고, 담체로부터 피부를 통하여 환자의 혈류로 의약을 이동시켜야 한다. 이 전달 시스템은 피치를 피부에 적용함으로써 약물을 혈류로 도입하는 효과적인 수단이다. 완전한 사람 피부의 각질층을 통한 약물 분자의 주 관통 경로는 피부 세포의 지질 피막을 통한 약물의 확산에 의한다.

일부 약물 부류에 대한 경피 약물 전달의 사용은 당업계에 개시되어 있다. 예를 들면, 에스트라디올 및 노르에틴드론과 같은 스테로이드는, 특히 호르몬 대체 요법으로서 경피 약물 전달 시스템용으로 특히 널리 알려져 있다. 미국 특허제6,221,383호 및 제5,474,783호를 참조할 수 있으며, 이들 두 특허는 미국 플로리다주 마이애미에 소재하는 노벤 파마수티컬스에 양도된 건이다. 항천식 크로몰린(Bodor et al, International Journal of Pharmaceutics 7 (1980) 63-75), 항신생물 플루오우라실(Beall, Dissertation Abstracts International 53 (1992) 859-B) 및 항건선 메토트렉세이트(Fort, Dissertation Abstracts International 50 (1990) 5005-B) 및 항헤르페스 약물 이독수리딘(Narurkar et al, Pharmaceutical Research 5 (1988) S-98)과 같은 기타 약학적 활성 제제의 친지성 프로드러그가 경피 약물 전달 시스템에 관하여 연구되었다.

경피 약물 전달 시스템의 전개에서 통상적으로 대면하게 되는 한 가지 문제는 경피 약물 전달 시스템으로부터의 약물 전달 속도(통상, "플럭스" 또는 "투과 속도"라고 함)를 상당히 겸감시킬 수 있는, 전술한 것들과 같은 모 약물의 극성이다. 상기 참조 문헌에서 시사하는 바와 같이, 이 문제에 대한 한 가지 제안되어 있는 해결책은 피부의 다소 향상된 투과를 나타내는 친지성 프로드러그의 투여에 집중되어 있다. 예를 들면, 극성 및 친수성 모 카르복실 함유 약물로 되돌아가는 친지성의 간단한 에스테르 프로드러그의 전환은, 통상적으로 피부 내 효소 반응에 의해 일어난다. 따라서, 너무 작은(예컨대, 저분자량) 프로드러그는 피부를 통하여 빠르게 통과할 수 있으며, 따라서 모 약물로 다시 변형되기에는 피부 내에서 충분히 길게 지속하지 못할 것이다. 이러한 문제에도 불구하고, 약물의 치료학적 레벨이 경피 투여에 의해 성공적으로 달성될 수 있는 환경은 다른 약물 투여 경로에 비하여 이 경로의 다수의 바람직한 이점을 제공한다. 약물의 경피 투여는 종종 편리하고, 환자에게 편안함을 준다. 단일 연속 적용으로의 플럭스의 조절은 약물의 충분히 치료학적이고, 아직은 비독성인 레벨을 전달할 수 있게 한다. 이와는 대조적으로, 많은 약물의 경구 투여는 위장관 내에서의 상당한 약물 분해, 위장관으로부터의 흡수 부족 및 위장 부조 또는 손상의 관점에서 종종 실시할 수 없게 된다. 또한, 약물의 경피 전달은 간 대사의 제1 단계를 우회하여 약물의 전체 최소 요구 투여량을 저하시켜서 치료학적 레벨을 달성한다.

경피 투여된 제한된 수의 약물의 관점에서, 경구 또는 정맥내 대신에 다른 약물을 경피 투여하는 것이 요망되는 분야가 있다. 지금까지 경피 전달에는 부적합한 것으로 믿어왔던 약물의 한 부류는 고혈압 환자 치료에서 근본 치료가 되어 온 안지오텐신 전환 효소("ACE")의 군이다. 대부분의 ACE 억제제는 피부의 지질층을 투과하기에는 너무 친수성이고, 따라서 경구, 정맥내 또는 두 경로 다 투여되는 이펩티드이다. 널리 알려진 ACE 억제제 에날라프릴라트는 고혈압 및 심부전 치료용의 효과적인 약물이며, 따라서 유리하게 경피 투여되어 상기 논의된 이유로 환자에게 이롭다. 문헌(Jackeson et al, "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition", pp. 733-758, (J. G. Hardman, L. E. Limbird, P. D. Molinoff, R. W. Ruddon, A. G. Gilman, eds.), McGraw Hill, New York (1996) and Oates, "Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition", pp. 780-808, (J. G. Hardman, L. E. Limbird, P. D. Molinoff, R. W. Ruddon, A. G. Gilman, eds.), McGraw Hill, New York (1996))을 참조하라, 그러나, 에날라프릴라트는 그 구조 내에 2 개의 카르복실산 부분을갖기 때문에 극성 화합물이며, 따라서 피부를 통하여 매우 낮은 플럭스를 나타낸다. 마찬가지로, 에날라프릴라트의 경구 투여 형태-에날라프릴 말레에이트-도 효능있는 경피 약물 전달에 너무 극성이다. 이 결점에도 불구하고, 에날라프릴라트의 유리한 크기(즉, 분자량) 및 획득할 수 있는 치료학적 투여량은 경피 약물 전달 시스템에 사용하기에 매력적인 후보로서 제공되는 것으로 믿어진다. 상기 이유로, 에날라프릴과 이러한 구조 및 화학적 양태를 공유하는 다른 ACE 억제제도 경피 약물 전달 시스템에 유용할 것이다. 따라서, 경피 약물 전달 시스템용에 적당한 형태로 에날라프릴라트 또는 에날라프릴 또는 다른 약학적 활성 형태의 경피 조성물을 환자에게 투여하는 것이 요망된다.

본 발명은 경피 약물 전달 시스템에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 ACE 억제제, 바람직하게는 에날라프릴라트의 약학적 유효량을 전달하는 경피 약물 전달 시스템과, 이것의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.

도 1은 에날라프릴 말레에이트를 함유하는 경피 조성물(사각형 "□"으로 도시됨) 및 에날라프릴 에틸 에스테르(원 "○"으로 도시됨)를 함유하는 경피 조성물의 누적 플럭스를 예시하는 그래프이다.

도 2는 본 발명의 경피 접착제 조성물로부터 여러 농도에서의 에날라프릴 에틸 에스테르의 평균 플럭스를 나타낸다.

발명의 상세한 설명

본 발명은, 그 중에서도 특히, 에날라프릴 에틸 에스테르로서 에날라프릴라트 또는 에날라프릴의 치료학적 유효량의 투여를 위한 경피 약물 전달 조성물, 구체적으로 에날라프릴 말레에이트 형태의 에날라프릴라트의 플럭스보다 실질적으로 더 큰 플럭스를 나타내는 에날라프릴 에틸 에스테르의 경피 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 사용되고, 당업자라면 이해하는 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 약학적 활성 약물을 방출하기 위하여 생체내 변형을 요하는 약물 분자의 약학적으로 덜 활성인 화학 유도체이다. 문헌(Bundgaard, "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design and Development, pp. 112-191, (P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, eds.), Harwood Academic Publishers, Pennsylvania (1991))을 참조하라. 또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약물"이라고도 하는 "ACE 억제제의 약학적 활성 형태"는 모노에스테르 형태, 또는 보다 잠재적인 가수분해 또는 대사 디카르복실산 형태의 ACE 억제제이다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "경피" 전달은 경피 또는 경점막 둘 다, 즉 약물의 피부 또는 점막 조직을 통한 혈류로의 통과에 의한 전달을 포함하는 것으로 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "플럭스"("투과 속도"라고도 함)는 피부 또는 점막 조직을 통한 약물의 흡수로서 정의하며, 피크의 제1 확산 법칙으로 설명된다:

J = -D(dCm/dx)

상기 식에서, J는 g/㎠/초 단위의 플럭스이고, D는 ㎠/초 단위의 피부 또는 점막을 통한 약물의 확산 계수이며, dCm/dx는 피부 또는 점막을 가로지르는 약물의 농도 구배이다.

본 발명자들은 피부를 통한 에날라프릴 말레에이트 형태의 극성 약물 에날라프릴라트의 플럭스를 무시할 수 있는 반면에, 친지성 에날라프릴 에틸 에스테르 프로드러그의 플럭스가 유의적으로 더 크다는 것을 예기치 않게 발견하였다. 본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 약물의 플럭스에 대한 프로드러그의 플럭스 증가는 에날라프릴 에틸 에스테르를 함유하는 경피 조성물의 플럭스 대 유사한 조건 하에서의 에날라프릴 말레에이트의 플럭스의 비율을 평가함으로써 결정한다. 바람직하게는, 그 비율은 100:1 내지 3:1이고, 보다 바람직하게는 70:1 내지 10:1이며, 보다 더 바람직하게는 30:1 내지 20:1이다. 예를 들면, 본 발명자들은 에날라프릴 에틸 에스테르의 경피 조성물의 플럭스가 4.8 ㎍/㎠/초인 반면에, 에날라프릴 말레에이트의 플럭스가 0.2 ㎍/㎠/초이므로, 플럭스 비율이 24:1임을 발견하였다. 도 1을 참조하라.

어떤 특정 이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 본 발명자들은 에날라프릴 말레에이트의 친지성에 비하여 에날라프릴 에틸 에스테르의 증가된 친지성은 이 프로드러그가 피험자의 완전한 피부의 각질로 진입하는 것을 촉진하며, 여기서 결국에 약학적으로 활성이고 보다 극성인 에날라프릴라트로 가수분해된다고 믿는다. 순차적으로, 에날라프릴 에틸 에스테르 내 에스테르기의 에날라프릴라트 내 카르복실기로의 가수분해는 피부를 통하여 환자의 혈액으로의 에날라프릴라트 확산을 촉진한다. 즉, 에날라프릴라트 상의 1 이상의 카르복실기의 가역적 마스킹은 에날라프릴라트의 간단한 에스테르 형태를 제조한 다음, 에스테르 프로드러그의 전달과 대사를 모두 제공하여 투과 과정을 향상시키는 메카니즘으로서 환자의 피부를 사용함으로써 달성된다.

ACE 억제제의 유사한 약리학적 활성 형태인 베나제프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 및 트란돌라프릴 모두는 보다 친지성 부분으로 전환되는 2 개의 카르복실 부분을 함유한다. 바람직하게는, 이 유도체는 에스테르, 바람직하게는 디에스테르이다. 이 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 헵틸 에스테르 및 옥틸 에스테르, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된다. 따라서, 이러한 친지성 유도체도 환자의 피부를 통한 전달시 약리학적 활성 형태로 가수분해될 수 있다고 믿어진다.

디에스테르로 전환될 수 있는 ACE 억제제 모두는 다소 디케토 불순물을 함유한다. 라미프릴에 관하여, 통상적으로 분자의 입체 장애는 정제를 위해 칼럼 분리 방법을 요할 것이다. 그러나, 정제는 상업적으로는 실시 불가능한 것으로 추정되는데, 그 이유는 이 공정은 복잡하고, 불순물의 양은 비교적 낮기 때문이다(약 5%).

에날라프릴에 관하여, 에날라프릴 디케토 불순물의 양은 더 크다(약 15%). 따라서, 추가 정제가 더 크게 요망된다. 그 분자는 라미프릴보다 덜 입체 장애되지만, 정제 공정은 어렵다. 본 발명자들은 화학량론적 양의 에틸 아세테이트 중의 가열된 에날라프릴 에틸 에스테르 용액과 가열된 말레산 에틸 아세테이트 용액을 혼합하는 단계를 수반하는 용이한 재결정화를 발견하였다. 무색 침상 결정(에날라프릴 에틸 에스테르 말레에이트 염)이 얻어지며, 그 다음 물에 용해시키고, 수산화나트륨으로 처리하며, 휘발성 유기 용매로 추출할 수 있다. 유기 용매를 증발시킨 후, 순수 에날라프릴 에틸 에스테르가 얻어진다.

통상적으로, 경피 조성물 내 프로드러그의 양은 약 1 중량% 내지 약 50 중량%일 수 있다. 이 양은 5% 내지 30%가 바람직하고, 10% 내지 20%가 가장 바람직하다.

프로드러그는 담체 내에 존재한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "담체"는 경피 약물 투여를 촉진하는 데 적당한 담체 물질을 의미하며, 당업계에 공지된 임의의 그러한 물질, 예컨대 임의의 액체, 겔, 용매, 액체 희석제, 가용화제, 중합체 등이 있으며, 이들은 비독성이고, 유해한 방식으로 조성물의 다른 성분 또는 피부와 유의적인 상호작용을 하지 않는다. 담체는 프로드러그를 담지하는 기능을 달성하기에 충분한 양으로 존재한다. 담체는 2 내지 99 중량% 범위의 양으로 존재하는 것이 바람직하고, 30 내지 90 중량%가 보다 바람직하며, 40 내지 80 중량%가 보다 더 바람직하다. 담체는 실질적으로 물이 없으며, 물을 함유하지 않는 것이 바람직하다.

특히 바람직한 담체는 가요성 정형 시스템이다. 용어 "가요성 정형 시스템"은 접촉하게 되는 표면과 정합할 수 있는 고체를 의미하는 것으로 하며, 이는 그러한 고체 형태로의 접촉을 유지하여 생리학적 역반응없이 국소 적용을 촉진하고, 환자에게 투여시 수성 접촉에 의한 분명한 분해는 없다. 특히 바람직한 가요성 정형시스템은 중합체 담체, 예컨대 프로드러그가 감압성 접착제에 직접 분산된 감압성 접착제 매트릭스형 또는 저장기형 담체이다.

매트릭스형 가요성 정형 전달 시스템으로서 적당한 접착제의 예시적인 예로는 미국 플로리다주 마이애미에 소재하는 노벤 파마수티컬스에 양도된 미국 특허 제5,474,783호 및 제5,656,386호에 개시된 것들이 있다(그 개시 내용 전체를 본 명세서에 참고 인용함). 당업계에 공지된 다른 가요성 정형 시스템으로는 필름, 반창고, 드레싱 및 붕대, 뿐만 아니라 에날라프릴 에틸 에스테르가 1 이상의 별도 층에 용해 또는 함유된 다층 전달 시스템 및, 에날라프릴 에틸 에스테르가 피부 또는 점막에 직접 부착되는 접착제와 분리된 저장기 또는 저장소에 용해 또는 함유된 저장기형 전달 시스템이 있다.

전술한 바와 같이, 특히 바람직한 담체는 감압성 가요성 정형 담체이다. 이들은 매우 약한 압력의 적용으로 대부분의 기재에 즉시 부착되어 영구적으로 점착성을 유지하는 임의의 점탄성 물질을 포함할 수 있다. 중합체는 감압성 접착제 자체의 특성을 갖거나 또는 점착성 부여제, 가소제 또는 다른 첨가제와의 혼합에 의해 감압성 접착제로서 기능한다면, 본 명세서에서 사용되는 용어의 의미 내 있는 감압성 접착제이다. 또한, 용어 "감압성 접착제"는 상이한 중합체의 혼합물 및 상이한 분자량의 중합체, 예컨대 폴리이소부틸렌(PIB)의 혼합물을 포함하며, 여기서 각각의 생성된 혼합물은 감압성 접착제이다. 다른 유용한 고무계 감압성 접착제로는 탄화수소 중합체, 예컨대 천연 및 합성 폴리이소프렌, 폴리부틸렌 및 폴리이소부틸렌, 스티렌/부타디엔 중합체 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 탄화수소중합체, 예컨대 부틸 고무, 할로겐 함유 중합체, 예컨대 폴리아크릴-니트릴, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴 및 폴리클로로디엔 및 이들의 다른 공중합체가 있다.

다른 유용한 감압성 접착제("PSA")로는 아크릴계 감압성 접착제 및 실리콘계 감압성 접착제, 예컨대 미국 특허 제5,474,783호 및 제5,656,386호에 기재된 것들이 있다. 적당한 시중 구입 가능한 아크릴계 중합체로는 시중 구입 가능하며, 미국 뉴저지주 브리지워터에 소재하는 내셔널 스타치 앤드 케미컬 코포레이션에서 상표명 Duro-Tak, 예컨대 Duro-Tak 87-2194, Duro-Tak 87-2196, Duro-Tak 87-1197, 87-4194, 87-2510, 87-2097 및 87-2852로 시판되는 폴리아크릴레이트 접착제를 포함하는 접착제가 있다. 다른 적당한 아크릴계 접착제는 상표명 Gelva-Multipolymer Solution(GMS)(몬산토; 미국 미주리주 세인트루이스 소재), 예컨대 GMS 737, 1151, 3087 및 7882로 시판되는 것들이다.

적당한 실리콘계 감압성 접착제로는 문헌(Sobieski et al., "Silicone Pressure Sensitive Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989))에 기재된 것들이 있으며, 상기 문헌의 개시 내용 전체를 참고 인용한다. 다른 유용한 실리콘계 감압성 접착제는 미국 특허 제4,591,622호, 제4,584,355호, 제4,585,836호 및 제4,655,767호에 기재되어 있다. 적당한 실리콘계 감압성 접착제는 시중 구입 가능하며, 미국 미시건주 미들랜드에 소재하는 다우 코닝 케미컬 코포레이션 메디컬 프로덕츠에서 상표명 BIO-PSA 7-4503, BIO-PSA 7-4603, BIO-PSA7-4301, 7-4202, 7-4102, 7-4106 및 BIO-PSA 7-4303으로 시판되는 실리콘 접착제가 있다.

중합체 담체의 양은 2 내지 99 중량%, 바람직하게는 30 내지 90 중량%, 보다 바람직하게는 40 내지 80 중량% 범위일 수 있다.

감압성 접착제는 전술한 미국 특허 제5,474,783호에 기재된 바와 같은 담체 시스템 내 프로드러그의 용해도를 조절하기 위해 혼합될 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 다중 중합체 접착제 시스템은 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체의 감압성 접착제 혼합물을 포함한다. 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체는 각각 약 2:98 내지 약 96:4의 중량비인 것이 비람직하고, 약 2:98 내지 약 90:10이 보다 바람직하며, 약 2:98 내지 약 86:14가 보다 더 바람직하다. 아크릴계 중합체(넓게는 폴리아크릴레이트라고도 함) 및 실리콘계 중합체(넓게는 폴리실록산이라고도 함)의 양은 경피 약물 전달 시스템으로부터 피부를 통하는 에날라프릴 에틸 에스테르의 전달 속도에 영향을 주기 위하여 2성분 중합체 접착제 시스템 내 에날라프릴 에틸 에스테르 또는 다른 프로드러그의 포화 농도를 변경하도록 조절된다. 다른 유용한 범위는 아크릴계 중합체 약 5 내지 85 중량%, 폴리이소부틸렌 10 내지 90 중량% 및 실리콘계 중합체 5 내지 95 중량%를 포함한다.

또한, 경피 약물 전달 시스템은 피부를 통한 프로드러그의 전달을 촉진하는 것으로 알려진 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 피부 투과 증강제, 촉진제, 보조제 및 흡수 촉진제로 언급되며, 본 명세서에서는 총괄적으로 "증강제"라고 하고, 미국 특허 제6,221,383호에 기재되어 있다. 이들로는 에날라프릴 에틸 에스테르의 용해도를 증강시키는 다가 알콜, 예컨대 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜; 오일, 예컨대 올리브유, 스쿠알렌 및 라놀린; 지방 에테르, 예컨대 세틸 에테르 및 올레일 에테르; 에날라프릴 에틸 에스테르 확산성을 증강시키는 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스테이트; 수분을 유지하는 케라틴의 능력에 영향을 주는 우레아 및 우레아 유도체, 예컨대 알란토인; 케라틴 투과성에 영향을 주는 극성 용매, 예컨대 디메틸데실포스폭시드, 메틸옥틸술폭시드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸아세토니드, 디메틸술폭시드, 데실메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드; 케라틴을 연화시키는 살리실산; 투과 보조제인 아미노산; 모공 개방제인 벤질 니코티네이트; 및 피부 및 투여된 약물의 표면 상태를 변화시키는 고분자량 지방족 계면활성제, 예컨대 라우릴 술페이트 염이 있다. 다른 제제로는 올레산 및 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸화 히드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레에이트, 프로필 올레에이트 및 이소프로필 팔미테이트가 있다. 다가 알콜, 예컨대 글리세린, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜과 1 이상의 올릴 알콜 및 올레산의 조합이 특히 바람직하다.

일부 구체예에서, 본 발명은 가소제 또는 점착성 부여제도 포함할 수 있으며, 감압성 접착제 조성물의 접착제 특성을 개선하기 위해 제제에 혼입된다. 그러한 가소제 또는 점착성 부여제로는 (1) 지방족 탄화수소; (2) 혼합된 지방족 및 방향족 탄화수소; (3) 방향족 탄화수소; (4) 치환 방향족 탄화수소; (5) 수소화 에스테르; (6) 폴리테르펜; 및 (7) 수소화 목재 로진이 있다.

사용되는 점착성 부여제는 중합체의 혼합물과 상용성인 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 점착성 부여제는 실리콘액(예컨대, 미국 미시건주 미들랜드에 소재하는 다우 코닝 코포레이션에서 시판하는 360 Medical Fluid) 또는 미네랄유이다. 실리콘액은 주 성분으로서 폴리실록산을 포함하는 혼합물에 유용하다. 다른 구체예에서, 예를 들면 합성 고무가 주 성분인 경우, 미네랄유가 바람직한 점착성 부여제이다.

프로드러그가 중합체 시스템에 즉시 가용성이 아닌 경우, 프로드러그 및 중합체를 위한 공용매를 첨가할 수 있다. 공용매, 예컨대 레시틴, 레티날 유도체, 토코페롤, 디프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 및 포화 및 불포화 지방산, 미네랄유, 실리콘액, 알콜, 부틸 벤질 프탈레이트 등은 다중 중합체 접착제 시스템 중의 프로드러그의 용해도에 따라 본 발명의 실시에 유용하다.

본 발명의 조성물은 다양한 농후제, 충전제 및 경피 약물 전달 시스템용으로 공지된 다른 첨가제를 더 구비할 수 있다. 예를 들면, 가용성 PVP는 프로드러그의 경피 투과 속도를 더 조절하기 위하여 1 이상의 다른 중합체와 혼합될 수 있다. 용어 "폴리비닐피롤리돈" 또는 "PVP"는 단량체 단위로서 N-비닐피롤리돈을 함유하는 단독중합체 또는 공중합체인 중합체를 의미하는 것이다. 통상의 PVP 중합체는 단독중합체 PVP 및 공중합체 비닐 아세테이트 비닐피롤리돈이다. 단독중합체 PVP는 포비돈, 폴리비돈, 폴리비도늄, 폴리비도늄 가용성 및 폴리(1-비닐-2-피롤리돈)을 비롯한 다양한 표시 하에 약학 산업에 공지되어 있다. 공중합체 비닐 아세테이트 비닐피롤리돈은 코폴리비돈(Copolyvidon), 코폴리비돈(Copolyvidone) 및 코폴리비도늄(Copolyvidonum)으로서 약학 산업에 공지되어 있다. 한 가지 부류의 구체예로는 고무계 감압성 접착제 및 가용성 PVP를 포함하는 2성분 조성물을 포함하며, 여기서 고무계 감압성 접착제는 폴리실록산이다. 다른 구체예로는 고무계 감압성 접착제, 폴리아크릴레이트 중합체 및 가용성 PVP를 포함하는 삼성분 조성물을 포함하며, 여기서 고무계 감압성 접착제는 폴리실록산이다.

본 발명의 장치 또는 개별 투여 단위는 당업자에게 공지된 임의의 방식으로 생성될 수 있다. 경피 조성물이 형성된 후, 이는 당업자에게 공지된 임의의 방식으로 배킹층과 접촉할 수 있다. 그러한 기술은 캘린더 코팅, 핫 멜트 코팅, 용액 코팅 등이 있다. 물론, 배킹 물질은 당업계에 널리 알려져 있으며, 폴리에틸렌, 비닐 아세테이트 수지, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리우레탄 등의 플라스틱 필름, 금속 포일, 부직포, 직물 및 시중 구입 가능한 적층체를 포함할 수 있다. 일반적으로, 배킹 물질은 2 내지 1000 ㎛ 범위의 두께를 가지며, 경피 조성물은 약 12 내지 250 ㎛ 범위의 두께로 배킹 물질 상에 배치된다.

또한, 적당한 릴리스 라이너는 당업계에 널리 알려져 있으며, 상표명 Bio-Release(등록상표) 라이너 및 Syl-off(등록상표) 7610 라이너의 다우 코닝 코포레이션의 시판 제품이 있다. 폴리실록산이 다중 중합체 접착제 시스템의 일부인 바람직한 구체예에 대하여, 릴리스 라이너는 실리콘 접착제와 상용성이어야 한다. 적당한 시중 구입 가능한 라이너의 예는 3M의 1022 Scotch Pak(등록상표)이다. 본 발명의 경피 전달 시스템의 구조는 필요에 따라 임의의 형태 또는 크기일 수 있다. 예를 들면, 단일 투여 단위는 표면적이 1 내지 200 ㎠ 범위일 수 있다. 바람직한 크기는 5 내지 60 ㎠이다.

담체가 기요성 정형 중합체인 본 발명의 바람직한 방법 양태에서, 1 이상의 중합체를 혼합하여 감압성 접착제 조성물, 또는 표피를 통한 혼입된 프로드러그의 전달을 제어하는 경피 약물 전달 시스템 접착제 시스템(에날라프릴 에틸 에스테르 또는 다른 프로드러그가 혼입됨)을 생성한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 경피 약물 전달 시스템은 폴리아크릴레이트, 폴리실록산, 에날라프릴 에틸(또는 다른 프로드러그) 에스테르, 임의의 증강제(들), 그리고 점착성 부여제 및 용매(들), 예컨대 알콜 및 당업자에게 공지된 다른 것들을 혼합한 다음, 필요에 따라서 혼합물을 주조하고, 용매(들)를 증발 제거하여 필름을 형성함으로써 제조된다.

단계의 순서, 성분의 양 및 교반 또는 혼합의 양 및 시간은 제제에 사용되는 특정 중합체 및 증강제에 따라서 중요한 공정 변수일 수 있다. 이러한 인자는 균일한 생성물을 제공하는 목적을 상기하면서 당업자가 조절할 수 있다. 단계의 순서를 일부 변경하는 것을 비록하여 다수의 다른 방법을 수행할 수 있으며, 바람직한 결과를 제공할 것으로 믿는다. 다양한 형태를 갖는 것 이외에, 투여 단위 생성물은 다양한 크기를 가질 수 있다. 1 내지 200 ㎠ 범위의 표면적이 고려되며, 현재 바람직한 크기는 5, 10, 15, 20, 30 및 60 ㎠이다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 에날라프릴, 베나제프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 또는 트란돌라프릴로 구성된 군 중에서 선택되는 ACE 억제제의 약학적 활성 형태("약물")의 치료학적 유효량을 전달할 수 있는 경피 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 약물의 프로드러그의 경피 조성물을 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 약물의 보다 극성인 유도체를 사용하는 동일 크기의 시스템과 비교하였을 때 약물의 프로드러그의 플럭스가 실질적으로 개선된 경피 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.

상기 및 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 한 가지 양태에 따르면, 프로드러그 에날라프릴 에틸 에스테르(하기 도시됨)를 담체와 혼합하여 약학적 활성 약물 에날라프릴라트(또한, 하기 도시됨) 또는 에날라프릴의 치료학적 유효량에 해당하는 양으로 포함하는 경피 조성물이 제공된다. 본 발명의 경피 조성물에 대해 고려되는 다른 프로드러그로는 베나제프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴 또는 트란돌라프릴 중에서 선택되는 ACE 억제제의 약학적 활성 형태의 친지성 프로드러그가 있다. 친지성 프로드러그의 에스테르로는 메틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 헵틸 에스테르 및 옥틸 에스테르가 있다. 한 가지 바람직한 구체예에서, 담체는 감압성 접착제를 포함하는 중합체이다.

본 발명의 제2 양태에 따르면, 약물을 보다 친지성인 유도체("프로드러그")로 전환시키는 단계 및 이와 같이 형성된 프로드러그와 담체의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는 전술한 경피 조성물의 제조 방법이 제공된다. 담체는 중합체인 것이 바람직하고, 상기 방법은 상기 혼합물을 중합체 매트릭스로 형성하고, 상기 중합체 매트릭스를 건조시켜서 휘발성 용매를 제거하여 경피 조성물을 형성하는 단계를 더 포함한다.

본 발명의 제3 양태에 따르면, 동물 또는 사람의 피부에 전술한 경피 조성물을 적용하는 단계 및 상기 경피 조성물과 피부의 접촉을 유지시키는 단계를 포함하는, 사람 또는 동물의 피부를 통하여 약물의 플럭스를 실질적으로 증가시키는 방법이 제공된다.

본 발명의 제4 양태에 따르면, 안지오텐신 전환 효소("ACE") 억제제가 필요한 동물 또는 사람의 피부에 전술한 경피 조성물을 적용하는 단계; 및 약물의 치료학적 유효량을 투여하기에 충분한 소정 시간 동안 상기 경피 조성물과 피부의 접촉을 유지시키는 단계를 포함하는, ACE 억제제가 필요한 사람 또는 동물의 치료 방법이 제공된다. 따라서, 본 발명의 이 양태는 고혈압, 심부전, 심근 경색 및 신장병과같은 상태의 치료에 제공된다.

하기 특정 구체예는 본 발명의 고찰 내에서 경피 전달 시스템 및 조성물의 예시로서 포함된다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 결코 아니다. 실시예에서 중량%는 시스템의 건조 중량을 기준으로 한 것이다.

에날라프릴 에틸 에스테르의 제조 및 분석

에날라프릴 말레에이트(20 g)를 무수 에탄올 200 ㎖에 용해시켰다. 무수 HCl 가스를 10 분 동안 용액으로 버블링하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산(∼50 ㎖)으로 3 회 세척하였다. 이와 같이 얻어진 생성물은 1차 에날라프릴 에틸 에스테르 HCl 염을 함유한다. 생성물을 물 250 ㎖에 용해시키고, 0.1 N NaOH(수성) 용액을 적가하여 pH 12(pH 지시약 페이퍼로 검출함)로 중화시켰다. CH₂Cl₂(150 ㎖)를 사용하여 유리 염기를 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 제거하였다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂중의 5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 칼럼 상에서 더 정제하였다. 에날라프릴 에틸 에스테르는 상온에서 오일이다. 질량 분광계에 의한 MH+의 분자량(C₂₂H₃₂N₂O₅, FW: 404.50)은 405이다.¹H NMR(CDCl₃): 1.17-1.29(m, 9H); 1.84(m, 4H); 2.14(t, 2H); 2.60(m, 2H); 3.22(t, 1H); 3.47(m, 3H); 4.1(m, 4H); 4.46(t, 1H); 7.10(t, 1H); 7.12(d, 2H); 7.24(t,2H).¹³C NMR(CDCl₃): 14.11, 14,29, 18.71, 24.85, 28.85, 32.01. 35.10, 46.47, 53.54, 58.86, 59.88, 60.69, 61.03, 76.83, 77.15, 77.35, 77.47, 125.90, 141.33, 171.99, 173.54, 174.31.

경피 전달 조성물의 제조

하기 실시예 2에 사용된 경피 조성물은 다음과 같이 제조하였다: 폴리실록산 접착제(BIO-PSA 7-4502) 5.17 g, 아크릴레이트 접착제(GMS 788) 2.44 g, 디프로필렌 글리콜 0.25 g, 올레일 알콜 0.15 g 및 에날라프릴 에틸 에스테르 0.50 g의 혼합물을 용기 내에서 함께 혼합하고, 2 시간 동안 롤러 믹서에 넣어 혼합물이 균질하게 혼합되게 하였다. 그 다음, 각각의 혼합물을 15 mil 습식 갭 도포기로 폴리에스테르 릴리스 라이너(Scotch Pak 1022; 3M: 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재) 상에 도포하였다. 도포물을 5 분 동안 상온에서 후드 하에, 그리고 추가로 5 분 동안 85℃의 대류 공기 오븐에서 건조시켜서 휘발성 공정 용매를 증발시켰다. 이 단계의 완결시, 건조된 접착제-약물 조성물로 코팅된 릴리스 라이너를 폴리에스테르/에틸렌 비닐 아세테이트 배킹 재료(Scotch Pak 1012)의 폴리에스테르 면에 적층하였다. 실시예 2의 방법을 적량의 출발 물질과 함께 사용하여 실시예 1 및 3과 함께 하기 설명한 건조 기준(즉, 휘발성 용매의 제거 후)으로 한 하기 농도를 가진 조성물을 얻었다.

성분(건조 중량%)	실시예 1	실시예 2	실시예 3
아크릴레이트 접착제(GMS 788)	20	20	20
폴리실록산 접착제(BIO-PAS(등록상표) 7-4502)	67	62	57
디프로필렌 글리콜(BIO-PAS(등록상표) 7-4102)	5	5	5
올레일 알콜	3	3	3
에날라프릴 에틸 에스테르	5	10	15
	100	100	100

"BIO-PSA 7-4502는 유기 용액 중의 폴리실록산에 대한, 미국 미시건주 미들랜드에 소재하는 다우 코팅 코포레이션 메디컬 프로덕츠의 상표명이다."

"Gelva-Multipolymer Solution(GMS) 788은 유기 용액 중의 폴리아크릴레이트 접착제에 대한, 미국 매사추세츠주 스프링필드에 소재하는 솔루티아 인코포레이티드의 상표명이다."

플럭스 평가

사람 시신 피부 투과 연구를 수행하여 각질층을 통한 에날라프릴 에틸 에스테르의 유효 투과를 정량적으로 결정하였다. 각질층은 열 분리 기술에 의한 분할 두께의 저온 시신 피부(∼55℃)로부터 얻었다. 5/16" 직경의 샘플을 적층체로부터 세 벌로 절단하고, 각질층의 1/2" 절단 시편에 장착하였다. 그 다음, 이들 샘플을 개질 프란츠 확산 세포에 놓았다. 수용체를 탈이온수 중의 7.5 ㎖의 0.9% NaCl 및 0.01% NaN₃로 채웠다. 세포를 정온 32℃에서 유지시키고, 대략 300 rpm으로 자기 교반하였다. 특정 시점에서, 수용체 상의 샘플을 수용체 상의 완전 대체로 취하였다.이들 샘플은 워터스 HPLC 기기를 이용하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정량화하였다. C-8(15 cm x 4.6 mm) 5 ㎛ 입도 칼럼(HYPERSIL, 메타켐 테크놀로지스 인코포레이티드 제품; 미국 캘리포니아주 토란스 소재)을 50℃(칼럼 온도)에서 사용하였다. 이동상은 50% 아세토니트릴:50% 완충제(10 mM KH₂PO₄, pH = 2.7)를 함유하였다. 검출 파장은 214 nm이었다. HPLC 유속은 1.5 ㎖/분이다.

실시예 평균 플럭스/시간

1 1.4 ㎍/㎠

2 3.9 ㎍/㎠

3 8.3 ㎍/㎠

도 2는 본 발명의 경피 접착제 조성물로부터 다양한 농도에서의 에날라프릴 에틸 에스테르의 시험관내 플럭스를 나타낸다. 실시예 2의 제제로부터의 에날라프릴 에틸 에스테르의 시험관내 플럭스(상이한 시신 피부로 테스트함)는 동일 담체 조성물 내 에날라프릴 말레에이트와 비교하여 각각 원("○") 및 사각형("□")으로서 도 1에 도시한다.

에날라프릴 에틸 에스테르의 프롤린 부분 상의 에틸 에스테르기는 피부 내 에스테라제 효소에 의해 선택적으로 가수분해되었음을 발견하였다. 투과된 에날라프릴 에틸 에스테르의 50% 이상은 피부를 통한 투과 후 에날라프릴라트로 가수분해되었다.

본 발명의 이들 바람직한 구체예를 기술하였지만, 당업자에게 다양한 변형, 채택 및 수정이 본 발명의 사상 및 첨부된 특허 청구의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 명백할 것이다.

Claims

환자의 피부를 통하여 에날라프릴라트의 치료학적 유효량을 경피 투여하는 방법으로서,

a) 에날라프릴 에틸 에스테르의 치료학적 유효량을 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 포함하는 경피 조성물을 상기 환자의 피부에 적용하는 단계; 및

b) 에날라프릴라트의 치료학적 유효량을 전달하기에 충분한 시간 동안 상기 경피 조성물과 상기 피부의 접촉을 유지시키는 단계

를 포함하며, 에날라프릴 에틸 에스테르의 플럭스는 에날라프릴 말레에이트의 플럭스보다 더 큰 것인 방법.
제1항에 있어서, 에날라프릴 에틸 에스테르의 플럭스와 에날라프릴 말레에이트의 플럭스는 100:1 내지 3:1 비율인 방법.
제2항에 있어서, 상기 비율은 70:1 내지 10:1인 방법.
제1항에 있어서, 상기 담체는 감압성 접착제를 포함하는 것인 방법.
제4항에 있어서, 상기 감압성 접착제는 중합체 또는 다수의 중합체의 혼합물인 방법.
제1항에 있어서, 상기 담체는 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체 중 1 이상을 포함하는 가요성 정형 중합체인 방법.
제1항에 있어서, 상기 경피 조성물은 증강제를 더 포함하는 것인 방법.
제7항에 있어서, 상기 증강제는 디프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 포함하는 것인 방법.
에날라프릴 에틸 에스테르의 치료학적 유효량을 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 포함하는 경피 조성물.
제9항에 있어서, 상기 담체는 감압성 접착제를 포함하는 것인 경피 조성물.
제10항에 있어서, 상기 감압성 접착제는 중합체 또는 다수의 중합체의 혼합물인 경피 조성물.
제9항에 있어서, 상기 담체는 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체 중 1 이상을 포함하는 가요성 정형 중합체인 경피 조성물.
제9항에 있어서, 상기 조성물은 증강제를 더 포함하는 것인 경피 조성물.
제13항에 있어서, 상기 증강제는 디프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 포함하는 것인 경피 조성물.
에날라프릴 에틸 에스테르와 약학적으로 허용 가능한 담체의 혼합물을 형성하는 단계를 포함하는, 제9항의 경피 조성물의 제조 방법.
ACE(안지오텐신-전환 효소) 억제제가 필요한 상태를 가진 사람 또는 동물의 치료 방법으로서,

사람 또는 동물의 피부에 제9항의 경피 조성물을 적용하는 단계; 및

에날라프릴라트의 치료학적 유효량을 투여하기에 충분한 시간 동안 상기 경피 조성물과 상기 피부의 접촉을 유지시키는 단계

를 포함하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 상태는 고혈압, 심부전, 심근 경색 및 신장병으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
환자의 피부를 통하여 에날라프릴의 치료학적 유효량을 경피 투여하는 방법으로서,

a) 에날라프릴의 약학적 활성 형태의 치료학적 유효량에 해당하는 양으로 에날라프릴 에틸 에스테르를 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 포함하는 경피 조성물을 상기 환자의 피부에 적용하는 단계; 및

b) 에날라프릴의 약학적 활성 형태의 치료학적 유효량을 전달하기에 충분한 시간 동안 상기 경피 조성물과 상기 피부의 접촉을 유지시키는 단계

를 포함하며, 에날라프릴 에틸 에스테르의 플럭스는 에날라프릴 말레에이트의 플럭스보다 더 큰 것인 방법.
환자의 피부를 통하여 에날라프릴라트의 치료학적 유효량을 경피 투여하는 방법으로서,

a) 에날라프릴의 에스테르의 치료학적 유효량을 약학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하여 포함하는 경피 조성물을 상기 환자의 피부에 적용하는 단계; 및

b) 에날라프릴라트의 치료학적 유효량을 전달하기에 충분한 시간 동안 상기 경피 조성물과 상기 피부의 접촉을 유지시키는 단계

를 포함하며, 에날라프릴 에스테르의 플럭스는 에날라프릴 말레에이트의 플럭스보다 더 큰 것인 방법.
제19항에 있어서, 상기 에날라프릴의 에스테르는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 부틸 에스테르, tert-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 헵틸 에스테르 및 옥틸 에스테르로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제20항에 있어서, 상기 에날라프릴의 에스테르는 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
제19항에 있어서, 에날라프릴 에스테르의 플럭스와 에날라프릴 말레에이트의 플럭스는 100:1 내지 3:1 비율인 방법.
제22항에 있어서, 상기 비율은 70:1 내지 10:1인 방법.
제19항에 있어서, 상기 담체는 감압성 접착제를 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 상기 감압성 접착제는 중합체 또는 다수의 중합체의 혼합물인 방법.
제19항에 있어서, 상기 담체는 아크릴계 중합체 및 실리콘계 중합체 중 1 이상을 포함하는 가요성 정형 중합체인 방법.
제19항에 있어서, 상기 경피 조성물은 증강제를 더 포함하는 것인 방법.
제27항에 있어서, 상기 증강제는 디프로필렌 글리콜 및 올레일 알콜을 포함하는 것인 방법.