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Die Erfindung betrifft Opiod-Rezeptor-Antagonisten
in transdermalen Applikationsformen, insbesondere transdermale Systeme
mit Opiodagonisten als Wirkstoff und einem Opiodantagonisten wie beispielsweise
Naloxon.
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Betäubungsmittelhaltige und insbesondere opioidhaltige
Produkte beinhalten grundsätzlich
das Risiko des Missbrauchs, wobei die Höhe dieses Missbrauchsrisikos
im allgemeinen davon abhängt, mit
welchem Aufwand der potentiell Missbrauchende den erwünschten
euphorischen Effekt erzielen kann. Aufgrund der schlechten oralen
Verfügbarkeit
der meisten Opioide ist meist Voraussetzung zur Erzielung eines
solchen euphorischen Effekts die parenterale Applikation einer opiodhaltigen
Lösung.
Im Falle eines Missbrauchs wird versucht, eine parenteral applizierbare
Arzneiform zu gewinnen, auch wenn das hierzu missbrauchte Medikament
in einer dafür
primär
nicht geeigneten Arzneiform vorliegt. Am einfachsten ist der Mißbrauch
natürlich
bei Lösungen oder
Arzneiformen, die vollständig
aufgelöst
werden können.
Ordnungsgemäß hergestellte
parenterale Lösungen
sind klar, isoton, isohydrisch, steril, pyrogenfrei und enthalten
keine ungelösten
Bestandteile. Alle diese Anforderungen zu erfüllen, ist bei missbräuchlicher
Herstellung praktisch nicht möglich;
das damit zusätzlich
vorhandene Gesundheitsrisiko wird aber in Kauf genommen. Transdermale
Systeme, die im Fokus dieser Erfindung stehen, sind von der Konstruktion
eher ungeeignet für
Missbrauchszwecke. Trotzdem ist natürlich prinzipiell bei opioidhaltigen Pflastern
aufgrund der Attraktivität
des Wirkstoffs potentiell ein Risiko des Missbrauchs nicht auszuschliessen.
In diesem Fall müßte dann
das Betäubungsmittel
aus der Matrix herausgelöst
werden, wobei – sofern
dies überhaupt
gelingt – die zwangsläufig zusätzlich mit
eluierten Hilfsstoffe die Lösung
weiter verunreinigen, und somit eine so gewonnene parenterale Applikationsform
unattraktiv ist.
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Damit erscheinen grundsätzlich transdermale
Systeme für
den Mißbrauch
ungeeignet. Entsprechend gibt es auch im Stand der Technik bisher
keine weiteren Missbrauchshemmnisse in Transdermalen Systemen. Allerdings
sollte rein vorsorglich einkalkuliert werden, dass potentiell Mißbrauchende
Möglichkeiten
entdecken könnten,
die dem transdermalen System inherenten Schwierigkeiten für den Mißbrauch
zu überwinden.
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Entsprechend war es Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, eine Möglichkeit
zu finden, das Mißbrauchsrisiko
bei opiodhaltigen Transdermalen Systemen weiter zu senken. Entsprechend
ist Erfindungsgegenstand ein Arzneimittel zur Abgabe von Arzneistoffen
an die Haut, das mindestens einen μ, κ oder δ Opioidrezeptor-Antagonisten
gegebenenfalls in Form seiner Racemate, der reinen Stereoisomeren,
insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von
Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in Form
der Säuren
oder Basen oder in Form der Salze, insbesondere der physiologisch
verträglichen
Salze, oder in Form der Solvate, insbesondere der Hydrate; enthält.
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Es wurde nun herausgefunden, daß der Missbrauch
so zusätzlich
erschwert bis unmöglich gemacht
wird. Dem Arzneimittel, insbesondere dem opioidhaltigen Pflaster,
wird gleichzeitig ein parenteral wirksamer Opioid-Antagonist mit
zugesetzt oder das opioidhaltige Pflaster mit einer Opioid-Antagonist-Lösung zusätzlich beschichtet.
Dadurch wird beim Versuch, das Opioid aus dem Pflaster herauszulösen, der
Antagonist ebenfalls mit herausgelöst. Bei der parenteralen Applikation
einer solchen Lösung
besetzt der Antagonist aufgrund seiner großen Affinität, beispielsweise zum μ-Opioid-Rezeptor
sofort die Rezeptoren und verhindert dadurch die euphorische Wirkung,
da eine Rezeptorbindung des Opioids als Agonist dann nicht mehr
möglich
ist.
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Unter dem Begriff Salz ist generell
jegliche Form eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen,
in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit
einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich
in Lösung
befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen
Molekülen
und Ionen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische
Wechselwirkungen komplexiert sind.
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Unter dem Begriff des (physiologisch
verträglichen)
Salzes, insbesondere mit Säuren
versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der
erfindungsgemäßen Verbindungen – meist, beispielsweise
an einem Stickstoff, protoniert – als Kation mit mindestens
einem Anion, die physiologisch – insbesondere
bei Anwendung im oder am Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Insbesondere versteht
man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch
verträglichen Säure gebildete
Salz, nämlich
Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die
physiologisch – insbesondere
bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier – verträglich sind. Beispiele für physiologisch
verträgliche
Salze bestimmter Säuren
sind Salze der: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1,2-dihydro1
b6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-proIin,
Hexan-1-sulfonsäure,
Nicotinsäure,
2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure,
2,4,6-Trimethylbenzoesäure,
a-Liponsäure,
Acetylglycin, Acetylsalicylsäure,
Hippursäure
und/oder Asparaginsäure.
Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-, Hydrobromid-Salz und
das Hydrogencitrat.
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Dem Fachmann ist der Begriff Arzneimittel bekannt.
Zur Applikation auf der Haut oder auf Schleimhäuten (z.B. Nase, Auge) sind
Salben, die Gele von plastischer Verformbarkeit darstellen, geeignet,
ebenso Pasten, die als Salben mit hohem Feststoffanteil bezeichnet
werden können.
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Besonders bevorzugt ist es, wenn
der im erfindungsgemäßen Arzneimittel
enthaltende μ, κ oder δ Opioidrezeptor-Antagonist
ein μ Opioidrezeptor-Antagonist bzw. Morphinantagonist
ist, vorzugsweise Levallorphan, Naltrexon, Nalorphin oder Naloxon,
insbesondere Naloxon.
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Besonders bevorzugt ist diese Ausführungsform,
wenn das im erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltene
Levallorphan, Naltrexon, Nalorphin oder Naloxon in Form seiner Base
oder in Form der Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen
Salze, vorzugsweise der mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten
Salze, insbesondere als Chlorid- Bromid- oder Hydrogencitratsalz;
vorliegt.
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Besonders bevorzugt ist das erfindungsgemäße Arzneimittel,
wenn das Arzneimittel ein Transdermales System bzw. ein Transdermales
Therapeutisches System ist.
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Unter einem transdermalen therapeutischen System
(TTS) bzw. Transdermalen System soll nach Zafaroni „eine arzneistoffenthaltende
Vorrichtung bzw. eine Darreichungsform, die einen Arzneistoff oder
mehrere in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgesetzten Zeitraum
an einen festgelegten Anwendungsort abgibt" (zitiert nach Heilmann, therapeutische
Systeme – Konzept
und Realisation programmierter Arzneiverabreichung, 4. Auflage,
Ferdinand Enke-Verlag Stuttgart 1984, Seite 26) verstanden werden,
wobei im vorliegenden Fall der Anwendungsort die Haut ist.
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Der Aufbau von transdermalen Systemen
ist dem Fachmann bekannt. Schutzrechte, in denen der grundsätzliche
Aufbau beschrieben wird, sind beispielsweise
DE 3315272 ,
DE 3843239 ,
US 3,598,122 . Der Inhalt dieser Patentschriften
und Anmeldungen ist vollinhaltlich Teil dieser Beschreibung.
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Wird ein transdermales therapeutisches
System auf die Haut eines Patienten appliziert, soll der Arzneistoff
abgegeben werden, um beim Patienten topisch oder systemisch wirksam
zu werden. Arzneiformen dieser Art werden bereits therapeutisch
genutzt. Sie sind meist schichtförmig
aufgebaut und bestehen im einfachsten Falle aus einer Rückschicht, einem
selbstklebenden Wirkstoffreservoir und einer wieder ablösbaren Schutzschicht,
die vor der Applikation zu entfernen ist.
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Besonders bevorzugt sind Transdermale Systeme
wie sie in der W098/36728, der WO 96/19975 oder der
EP 430 019 A2 beschrieben
sind, wobei der gesamte Inhalt dieser Schriften sowie der Inhalt
der dort zitierten Literatur Teil der Offenbarung dieser Erfindung
ist. Den Transdermalen Systemen wird erfindungsgemäß lediglich
mindestens ein Opioid-Antagonist
zugegeben.
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Dabei kann die Zugabe des μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten
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a) über eine Beschichtung der bei
therapeutischer Nutzung der Haut zugewandten Fläche des Transdermalen Systems
mit mindestens einem μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten,
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b) über eine Beimengung mindestens
eines μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten zum
Wirkstoff,
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c) über eine Zugabe mindestens
eines μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten
in die Wirkstoffreservoirschicht bzw. Reservoirschicht,
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sd) über eine wirkstoffreservoirschicht-
bzw. reservoirschicht-seitige Beschichtung der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht
mit mindestens einem μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten
oder
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e) über eine wirkstoffreservoirschicht-
bzw. reservoirschicht-abgewandte Beschichtung der wirkstoffundurchlässigen Rückschicht
mindestens einem μ, κ oder δ Opioid-Antagonisten
erfolgen. Dabei wird die Nomenklatur und Definition der
EP 430 019 verwendet, deren
Inhalt Teil dieser Beschreibung ist. _ Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel
bzw. Transdermalen Systeme μ, κ oder δ Opioidrezeptor-Agonisten,
bzw. μ Opioidrezeptor-Agonisten,
bzw. Opioidrezeptor-Agonisten oder im allgemeinen auch Opioide genannt.
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Opioide sind halb- und vollsynthetische
bzw. körpereigene
Substanzen mit morphinartiger, zum Teil auch mit partiell morphinantagonistischer
Wirkung. Man unterscheidet endogene Opioide (sog. opioide Peptide
wie z.B. Endorphine, Enkephaline u. Endomorphine) und exogene Opioide.
Opioide sind eine Gruppe zentral angreifender Analgetika (an Opioidrezeptoren),
die in der Wirkung dem Prototyp Morphin stark ähneln (z.B. Piritramid, Pethidin,
1-Methadon u. Nalbuphin), sowie Substanzen, die zwar – wie das
Morphin – eine
eigene analgetische Wirkung besitzen, die Morphinwirkung anderer
Opioide aber auch teilweise aufheben können (gemischte Opioid-Agonist-Antagonisten,
z.B. Pentazocin, Buprenorphin und Nalbuphin). Exogene Opioide sind
insbesondere Morphin, Codein, Thebain und deren partialsynthetische
Derivate wie Buprenorphin, Heroin, Oxycodon und andere, aber prinzipiell
auch andere Wirkstoffe, die mit Opioid-Rezeptoren Wechselwirken und
deren Effekte durch Naloxon antagonisiert werden können.
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Entsprechend enthält eine besonders bevorzugte
Form des erfindungsgemäßen Arzneimittels, insbesondere
eines erfindungsgemäßen Transdermalen
Systems neben dem μ, κ oder δ Opioidrezeptor-Antagonisten mindestens
einen μ, κ oder δ Opioidrezeptor-Agonisten,
vorzugsweise einen μ Opioidrezeptor-Agonisten;
gegebenenfalls in Form seiner Racemate, der reinen Stereoisomeren,
insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von
Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder
Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis; in
Form der Säuren oder
Basen oder in Form der Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen
Salze, oder in Form der Solvate, insbesondere der Hydrate.
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Besonders bevporzugt ist es, wenn
der μ Opioidrezeptor-Agonist
ausgewählt
ist aus:
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- – Codein
- – Dextropropxyphen
- – Dihydrocodein
- – Diphenoxylat
- – Ethylmorphin
- – Meptazinol
- – Nalbuphin
- – Pethidin
(Meperidine)
- – Tilidin
- – Tramadol
- – Viminol
- – Butorphanol
- – Dextromoramid
- – Dezocin
- – Diacetylmorphin
(Heroin)
- – Hydrocodon
- – Hydromorphon
- – Ketobemidon
- – Levomethadon
- – Levomethadyl-Acetate
(I-a-Acetylmethadol (LAAM))
- – Levorphanol
- – Morphin
- – Oxycodon
- – Pentazocin
- – Piritramide
- – Alfentanil
- – Buprenorphin
- – Etorphin
- – Fentanyl
- – Remifentanil
- – Sufentanil
- – Buprenorphin
- – Pentazocin
- – Butorphanol
- – Dezocin
- – Meptazinol
- – Nalbuphin,
vorzugsweise
- – Butorphanol
- – Dextromoramid
- – Dezocin
- – Diacetylmorphin
(Heroin)
- – Hydrocodon
- – Hydromorphon
- – Ketobemidon
- – Levomethadon
- – Levomethadyl-Acetate
(I-a-Acetylmethadol (LAAM))
- – Levorphanol
- – Morphin
- – Oxycodon
- – Pentazocin
- – Piritramide
- – Alfentanil
- – Buprenorphin
- – Etorphin
- – Fentanyl
- – Remifentanil
- – Sufentanil
- – Buprenorphin
- – Pentazocin
- – Butorphanol
- – Dezocin
- – Meptazinol
- – Nalbuphin,
insbesondere
- – Diacetylmorphin
(Heroin)
- – Hydromorphon
- – Morphin
- – Oxycodon
- – Alfentanil
- – Fentanyl
- – Remifentanil
- – Sufentanil
- – Buprenorphin,
vorzugsweise
- – Diacetylmorphin
(Heroin)
- – Morphin
- – Fentanyl
- – Buprenorphin,
insbesondere
- – Buprenorphin,
vorzugsweise
in Form der Base.
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Ganz besonders bevorzugt ist die
Kombination von Buprenorphin-Base mit Naloxon-Salz in einem Transdermalen
System.
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In einer besonders bevorzugten Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Arzneimittels liegt
das auf das Gewicht bezogene Verhältnis der Menge des/der im/auf
dem Arzneimittel verwendeten μ,
k oder 6 Opioid-Antagonisten
zur Menge des/der im Arzneimittel verwendeten μ, k oder 6 Opioid-Agonisten
zwischen 1 : 100 und 100 :1, vorzugsweise zwischen 1:20 und 10:1,
insbesondere zwischen 1:10 und 1:1, besonders bevorzugt zwischen
1 :10 und 3:10.
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In einer anderen bevorzugten Ausführungsform
in Form eines Transdermalen Systems mit Buprenorphin-Base gilt,
daß unter
der Bedingung, dass das Transdermale System wenigstens 5 Tage in
Kontakt mit der Haut bleibt, es eine durchschnittliche Freisetzungsrate
von ca. 3 ug/h bis ca. 86 ug/h und einen Anstieg des Plasmaspiegels
des Opiod-Agonisten,
insbesondere Buprenorphin, prinzipiell erster Ordnung vom Anfang
des Dosierungsintervalls bis ca. 72 Stunden nach der Initüerung des
Dosierungsintervalls aufrechterhält;
und es eine durchschnittliche Freisetzungsrate von ca. 0,3 ug/h
bis ca. 9 ug/h und einen Anstieg des Plasmaspiegels des Opiod-Agonisten,
insbesondere Buprenorphin, prinzipiell nullten Ordnung von ca. 72
Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls bis zum Ende des Wenigstens-5-
Tage-Dosierungsintervalls
aufrechterhält,
so dass die folgenden durchschnittlichen Plasmakonzentrationen erreicht
werden:
eine durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca.
0,3 bis ca. 113 pg/ml um ca. 6 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls;
eine
durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 3 bis ca. 226 pg/ml
um ca. 12 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls;
eine
durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 7 bis ca. 644 pg/ml
um ca. 24 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls;
eine
durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 13 bis ca. 753 pg/ml
um ca. 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls;
eine
durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 13 bis ca. 753 pg/ml
um ca. 36 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls;
eine
durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 16 bis ca. 984 pg/ml
um ca. 48 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls;
eine
durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 20 bis ca. 984 pg/ml
um ca. 60 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls;
eine
durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 21 bis ca. 1052
pg/ml um ca. 72 Stunden nach Beginn des Dosierungsintervalls; und
eine
durchschnittliche Plasmakonzentrationen von ca. 19 bis ca. 1052
pg/ml um ca. 24 Stunden über
wenigsatens die nächsten
48 Stunden.
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Ein weiterer Gegenstand der Erfindung
ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen Arzneimittels zur Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere akutem,
chronischem, viszeralem, neuropathischem oder Entzündungsschmerz,
oder zur Behandlung von vermehrtem Harndrang bzw. Harninkontinenz.
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Der Missbrauch wird bei Umsetzung
der hier beschriebenen Erfindung zusätzlich erschwert bis unmöglich gemacht.
Ingesamt wird dem opioidhaltigen Pflaster gleichzeitig ein parenteral
wirksamer Opioid-Antagonist
mit zugesetzt oder das opioidhaltige Pflaster mit einer Opioid-Antagonist-Lösung zusätzlich gecoatet.
Dadurch wird beim Versuch, das Opioid aus dem Pflaster herauszulösen, der
Antagonist ebenfalls mit herausgelöst. Bei der parenteralen Applikation
einer solchen Lösung
besetzt der Antagonist aufgrund seiner großen Affinität, beispielsweise zum μ-Opioid-Rezeptor
sofort die Rezeptoren und verhindert dadurch die euphorische Wirkung,
da eine Rezeptorbindung des Opioids als Agonist dann nicht mehr
möglich
ist.
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Als Opioid-Agonisten kommen alle
transdermal verfügbaren
Opioide in Frage, insbesondere Buprenorphin und Fentanyl, sowohl
in Form ihrer Base als auch ihrer Salze.
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Als Opioid-Antagonisten kommen alle
geeigneten μ-Rezeptor-
oder μ-
und k-Rezeptor-Antagonisten in Frage wie z.B. Nalorphin oder Naloxon
in Form ihrer Basen oder Salze mit anorganischen (z.B. Chlorid)
oder organischen Säuren
(z.B. Hydrogencitrat). Bevorzugt wird der Opioid-Antagonist in Form
einer praktisch nicht transdermal verfügbaren, aber gut löslichen
Verbindung eingesetzt. Dadurch wird das erfindungsgemäße Ziel
erreicht, dass transdermal das Opioid als Analgetikum wirken kann,
aber bei dem Versuch, das Opioid herauszulösen, der Antagonist mit herausgelöst wird
und dieser bei missbräuchlicher
parenteraler Applikation der Lösung
verhindert, dass das Opioid zur Wirkung kommt.
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Die Menge des zugesetzten Opioid-Antagonisten
orientiert sich an der Gesamtmenge des in dem Produkt enthaltenen
Opioid-Agonisten. Das Verhältnis
Opioid-Agonist zu Opioid-Antagonist hängt von ihrer jeweiligen Potenz
ab und beträgt
bevorzugt 10:1 bis 1:10.
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Beispiele Die Beispiele dienen der
Illustration der vorliegenden Erfindung und bevorzugter Ausführungsformen,
sollen aber ihren Schutzumfang nicht beschränken.
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Beispiel 1
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Einarbeiten von Naloxonhydrochlorid
in die Wirkstoffmatrix:
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1125 g einer 48 Gew.%igen Polyacrylatlösung eines
selbstvernetzeaden Acrylatcopolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat,
Acrylsäure
(Lösemittel:
Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:ToluoI:Acetylacetonat im ' Verhältnis von
37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150
g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat,
100 g Buprenorphinbase und 20 g Naloxonhydrochlorid werden homogenisiert.
Man rührt
etwa zwei Stunden und kontrolliert visuell, ob alle Feststoffe gelöst sind.
Man kontrolliert den Verdunstungsverlust durch Zurückwiegen
und ergänzt
gegebenenfalls den Lösemittelverlust
durch Ethylacetat.
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Anschließend wird die Mischung so auf
eine 420 mm breite, transparente Polyesterfolie aufgetragen, dass
das Flächengewicht
der getrockneten Kleberschicht bei 80 g/m2 liegt.
Eine durch Silikonbehandlung wieder ablösbare Polyesterfolie dient
als Schutzschicht.
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Man entfernt die Lösemittel
durch Trocknen mit erwärmter
Luft, die über
die feuchte Bahn geleitet wird. Durch die Wärmebehandlung verdampfen die Lösemittel.
Anschließend
deckt man den Kleberfilm mit einer Polyesterfolie 15 μm ab. Mit
geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man eine der vorgesehenen Wirkstoffmenge
entsprechende Fläche
aus und entfernt die zwischen den einzelnen Systemen stehengebliebenen
Ränder.
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Das so hergestellte Pflaster lehnt
sich an das Beispiel 1 der WO 96119975 oder
EP 430 019 A2 an, wobei der
gesamte Inhalt dieser Schriften sowie die dort zitierte Literatur
Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist.
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Beispiel 2:
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Beschichten
der Wirkstoffmatrix mit Naloxonhydrochlorid
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1139 g einer 48 Gew.%igen Polyacrylatlösung eines
selbstvernetzenden Acrylatcopolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat,
Acrylsäure
(Lösemittel:
Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:Toluol:Acetylacetonat im Verhältnis von
37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150
g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat
und 100 g Buprenorphinbase werden homogenisiert. Man rührt etwa
zwei Stunden und kontrolliert visuell, ob alle Feststoffe gelöst sind.
Man kontrolliert den Verdunstungsverlust durch Zurückwiegen
und ergänzt
gegebenenfalls den Lösemittelverlust
durch Ethylacetat.
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Anschließend wird die Mischung so auf
eine 420 mm breite, transparente Polyesterfolie aufgetragen, dass
das Flächengewicht
der getrockneten Kleberschicht bei 80 g/m2 liegt.
Eine durch Silikonbehandlung wieder ablösbare Polyesterfolie dient
als Schutzschicht.
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Man entfernt die Lösemittel
durch Trocknen mit erwärmter
Luft, die über
die feuchte Bahn geleitet wird. Durch die Wärmebehandlung verdampfen die Lösemittel.
Danach wird die Matrix pro m2 mit einer Lösung von
800 mg Naloxonhydrochlorid in 120 ml Methanol beschichtet, beispielsweise
durch homogenes aufsprühen,
aufspritzen oder aufträufeln,
und das Lösemittel
durch erneutes Trocknen entfernt.
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Anschließend deckt man den Kleberfilm
mit einer Polyesterfolie 15 μm
ab. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man eine der vorgesehenen Wirkstoffmenge
entsprechende Fläche
aus und entfernt die zwischen den einzelnen Systemen stehengebliebenen
Ränder.
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Das so hergestellte Pflaster lehnt
sich an das Beispiel 1 der WO 96/19975 oder
EP 430 019 A2 an, wobei der
gesamte Inhalt dieser Schriften sowie die dort zitierte Literatur
Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist.
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Beispiel 3:
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Beschichten der Polyesterfolie
mit Naloxonhydrochlorid auf der der Wirkstoffmatrix zugewandten
Seite.
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1139 g einer 48 Gew.%igen Polyacrylatlösung eines
selbstvernetzenden Acrylatcopolymeren aus 2-Ethylhexylacnlat, Vinylacetat,
Acrylsäure
(Lösemittel:
Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:Toluol:Acetylacetonat im Verhältnis von
37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150
g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat
und 100 g Buprenorphinbase werden homogenisiert. Man rührt etwa
zwei Stunden und kontrolliert visuell, ob alle Feststoffe gelöst sind.
Man kontrolliert den Verdunstungsverlust durch Zurückwiegen
und ergänzt
gegebenenfalls den Lösemittelverlust
durch Ethylacetat.
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Eine 420 mm breite, transparente
Polyesterfolie wird pro m2 mit einer Lösung von
800 mg Naloxonhydrochlorid in 120 ml Methanol beschichttet und das
Lösemittel
durch Trocknen entfernt. Anschließend wird die oben beschriebene
Mischung so auf die beschichtete Seite der beschichteten Polyesterfolie
aufgetragen, dass das Flächengewicht
der getrockneten Kleberschicht bei 80 g/m2 liegt.
Eine durch Silikonbehandlung wieder ablösbare Polyesterfolie dient
als Schutzschicht.
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Man entfernt die Lösemittel
durch Trocknen mit erwärmter
Luft, die über
die feuchte Bahn geleitet wird. Durch die Wärmebehandlung verdampfen die Lösemittel.
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Anschließend deckt man den Klebertilm
mit einer 15 μm
dicken Polyesterfolie ab. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt
man eine der vorgesehenen Wirkstoffmenge entsprechende Fläche aus und
entfernt die zwischen den einzelnen Systemen stehengebliebenen Ränder.
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Das so hergestellte Pflaster lehnt
sich an das Beispiel 1 der WO 96/19975 oder
EP 430 019 A2 an, wobei der
gesamte Inhalt dieser Schriften sowie die dort zitierte Literatur
Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist.
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Beispiel 4:
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Beschichten der Polyestertolie
mit Naloxonhydrochlorid auf der der Wirkstoffmatrix abgewandten
Seite.
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1139 g einer 48 Gew.%igen Polyacrylatlösung eines
selbstvernetzenden Acrylatcopolymeren aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat,
Acrylsäure
(Lösemittel:
Ethylacetat:Heptan:Isopropanol:ToluoI:Acetylacetonat im Verhältnis von
37:26:26:4:1), 100 g Lävulinsäure, 150
g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat
und 100 g Buprenorphinbase werden homogenisiert. Man rührt etwa
zwei Stunden und kontrolliert visuell, ob alle Feststoffe gelöst sind.
Man kontrolliert den Verdunstungsverlust durch Zurückwiegen
und ergänzt
gegebenenfalls den Lösemittelverlust
durch Ethylacetat.
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Eine 420 mm breite, transparente
Polyesterfolie wird pro m2 mit einer Lösung von
800 mg Naloxonhydrochlorid in 120 ml Methanol beschichttet und das
Lösemittel
durch Trocknen entfernt. Dann wird die Folie so umgedreht, dass
die unbeschichtete Seite nach oben zeigt. Anschließend wird
die oben beschriebene Mischung so auf die unbeschichtete Seite der
beschichteten Polyesterfolie aufgetragen, dass das Flächengewicht
der getrockneten Kleberschicht bei 80 g/m2 liegt.
Eine durch Silikonbehandlung wieder ablösbare Polyesterfolie dient
als Schutzschicht.
-
Man entfernt die Lösemittel
durch Trocknen mit erwärmter
Luft, die über
die feuchte Bahn geleitet wird. Durch die Wärmebehandlung verdampfen die Lösemittel.
-
Anschließend deckt man den Kleberfilm
mit einer 15 μm
dicken Polyesterfolie ab. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt
man eine der vorgesehenen Wirkstoffmenge entsprechende Fläche aus und
entfernt die zwischen den einzelnen Systemen stehengebliebenen Ränder.
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Das so hergestellte Pflaster lehnt
sich an das Beispiel 1 der WO 96/19975 oder
EP 430 019 A2 an, wobei der
gesamte Inhalt dieser Schriften sowie die dort zitierte Literatur
Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist.
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Beispiel 5:
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Permeationsversuche
durch Stratum corneum
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Permeation von NaloxonHCl neben Buprenorphin(Base)
aus einem Transdermalen System hergestellt nach Beispielen 1 bis
4.
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1. Aufbau Penetrationsmodell:
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Franz-Zelle mit ca. 100 ml Akzeptorvolumen.
Zuerst
wird ein geeigneter Magnetfisch in den Akzeptorraum gegeben. Die
Kontaktflächen
zum Fixieren der Permeationsbarriere (hier: Stratum corneum) werden
mit Silikonpaste (Schlifffett) bestrichen und akzeptorseitig als
Unterstützung
ein Polycarbonatfilter mit 5μm Porenweite
mittig aufgebracht (Millipore TMTP025). Auf dieser Unterstützungsmembran
wird das ausgestanzte, unbeschädigte
und vor Einsatz gewässerte
Stück Stratum
corneum aufgelegt und und darüber
das zu prüfende
Pflasterstück
als Donor aufgebracht. Danach wird das Oberteil der Franz-Zelle
aufgesetzt und zum Unterteil mit einer Klammer gesichert.
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Daraufhin wird das entgaste, ca.
34°C warme
Akzeptormedium blasenfrei über
das Steigrohr eingefüllt.
Die Füllmenge
an Akzeptor ist so gewählt, daß ein vollständiger Kontakt
des Akzeptors mit der Permeationsbarriere gewährleistet ist. Der Flüssigkeitsspiegel
im Steigrohr liegt immer über
der Ebene der Permeationsbarriere.
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Zur Beschwerung des donorseitigen
Pflasters wird ein HPLC-vial auf dessen Oberfläche gestellt und der donorseitige
Stutzen mit Parafilm oder einem anderen Verschlußsystem verschlossen.
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Zum Start des Versuches wird die
vorbereitete Franz-Zelle so in ein auf 34°C thermostatisiertes Wasserbad
gehängt,
dass die Badflüssigkeit
praktisch vollständig
das Akzeptormedium erreicht, aber keine Gefahr besteht, dass es
an der Trennstelle Donor/ Akzeptorbereich in die Franz-Zelle gelangt.
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Das Bad mit der Franz-Zelle wird
so auf einem Magnetrührer
platziert, dass permanent sowohl Badfüssigkeit und Akzeptormedium über Magnetfische
gerührt
werden.
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2. Donor
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Als Donor dient das entsprechend
zugeschnittene Pflaster
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3. Akzeptor
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Als Akzeptor dient eine isotonische
Phosphatpufferlösung,
die in 1 1 wässriger
Lösung
folgende Salze gelöst
enthält:
1,225
g Kaliumdihydrogenphosphat, wasserfrei
4,26 g Dinatriumhydrogenphosphat,
wasserfrei
6,00 g Natriumchlorid Probenahme für analytische Zwecke:
ca. 10 ml
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4. Permeationsbarriere:
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Als Permeationsbarriere dient das
Stratum corneum (S.c.).
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Lagerung seit 9.4.2002 im Exsikkator
mit Trockenmittel bei RT.
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Vor Einsatz wir das S.c. mikroskopisch
begutachtet, entsprechende Areale als Barriere ausgewählt und
ausgeschnitten.
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5. Probenahmen
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Probenahmemengen:
jeweils zu
jedem Probenahmezeitpunkt werden 2x 200 μl mit der Varipette entnommen
und jeweils die entnommene Menge durch Isotonische Phosphatpufferlösung ersetzt.
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Die Probenahmen erfolgen mit der
Varipette zu jedem Probenahmezeitpunkt und bei jeder Zugabe von
Pufferlösung
wird eine neue Pipettenspitze verwendet.
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Die Einstellung der Varipette erfolgt
auf einen Wert, der erforderlich ist, um durchschnittlich 200 μl abzugeben
(203 μl).
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Alle entnommenen Proben werden zusätzlich gewogen
und dokumentiert. Die entnommenen Proben werden in HPLC-vials gefüllt, zugebördelt, etikettiert
und eingefroren.
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6. Probenahmezeiten:
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Von jeder Serie werden nach 0,5;
1,0; 1,5; 2; 4; 6; 24; 48 Stunden jeweils 2 Proben zu 200 μl gezogen.