PL165396B1 - Method of obtaining a percutaneous therapeutic system containing bupernophyne as an active substance - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego terapeutycznego ukladu z buprenorfina jako skladnikiem czynnym, skladajacego sie z nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej warstwy grzbietowej, przylepcowej warstwy zbiornikowej i ewentualnie dajacej sie ponownie oddzielic warstwy ochronnej, w którym warstwe zbiornikowa wytwarza sie przez zmieszanie skladników i wprowadzenie substancji czynnej, mieszanie az do calkowitego rozpuszczenia substancji stalej, dodanie polimerów w mieszaninie rozpuszczalników i homogenizowanie otrzymanej masy, znamienny tym, ze do wytworzenia warstwy zbiornikowej stosuje sie mieszanine zlozona z nastepujacych skladników: a) 20 do 90% wagowych materialu polimerowego wybranego sposród liniowego polimeru blokowego styren-butadien-stryen albo styren-izopren-styren albo kopolimeru akrylowego, ewentualnie z dodatkiem polimeru na bazie metakrylanów; b) 0,1 do 30% wagowych plastyfikatora, korzystnie dodekanolu albo polioksyetylenowanej gliceryny; c) 0,1 do 20% wagowych zasady buprenofiny albo jednej z jej farmaceutycznie dopuszczal- nych soli i d) 0,1 do 30% wagowych rozpuszczalnika dla zasady substancji czynnej, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje sie zwiazek z co najmniej jedna kwasna grupa, korzystnie monoester kwasu dwukarboksylowego, w szczególnosci korzystnie ester monometylowy kwasu glutaro- wego albo kwasu adypinowego; przy czym mieszanine homogenizuje sie i nanosi na warstwe grzbietowa albo warstwe ochronna i wreszcie usuwa sie latwo lotny rozpuszczalnik. PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy -po-obu wytwarzania poprzez-kernego terapeutycznego układu (TTó), ktery jako -kładnik aktywny zawiera bu^eno^^ (Buprenorphin), 17-(cyklopopylwmetylo)-a-( 1,1-dwumsżylostylo)-4,5-epak-y-18-l9-dihydro-3-hydrok-y-6-meżw^Γkzy-α-meżylo-6,14sżenormafinana-7-metanal.

Bubrenarfins je-t częściowo -yntstycznym lekiem makowcowym, kterego zaleta w porównaniu z innymi związkami tej kla-y -ub-tancji polega na wyż-zej -kutscznwści. Oznacza to, że uwolnienie od belu u pacjentów leczonych na raka lub nowotwer w -tadium końcowym można o-iągnąć za pomocą dawek dziennych około 1 mg. Jednak dwech ważnych problemew lekew mskaycoyech buprsnarfina nie rozwiązuje, mianowicie uzależnienia od leku i biody-pozycyjności tych -ub-tancji przy podawaniu dau-żnym. I tak biady-pozecyjność z przewodu żołądkowojslitaysgo wyno-i tylko w przybliżeniu 10% i przy aplikacji bwdjozykowej również tylko około 50%.

Pisryotns przyjęcie niewielkiego uzależnienia od bu^eno^i^ po wbrowsdzsniu jej jako środka brssciwbelowego zo-tało -korygowane. W związku ze wzrwztsm jej nadużywania przez uzależnionych od lekew buprenarfina podlega niemieckiemu prawu dotyczącemu środkew odurzających.

Wśred -peciali-rów w najbliż-zej brzs-saaścί reprezentowana była teza, że do potencjału chorobowego -ub-tancji leczniczej przyczynia -ię po-tać leku. Można to łatwo wykazać dla -ilnie -k^ecznych środkew przeciwbelowych w leczeniu -krajnie wysokich belew. Bezpośrednio po aplikacji basiom środka brzsciwbelowsga we krwi je-t wyż-zy niż potrzebny i powoduje euforie, -pada jednak potem ek-potencjalnie i o-iąga -zybko basiwmy we krwi, które już nie leczą -kuteczcIs belu. Pacjent zaczyna odczuwać pragnienie na-tępnej dawki, przez co zo-taje wytworzony jstrogsnnie nałeg.

Długotrwały wlew poprzez -tały poziom leku we krwi byłby w przypadku bu^enn-finy i innych -ilnie działających lekew makowych wyborem po-taci leku, dla uniknięcia jstrwgennego tworzenia nałogu. Długotrwały wlew nie może być jednak wprowadzony i kontrolowany bez pomocy lekar-kiej i prowadzi czę-to do zapaleń w miej-cu wejścia rurki. Również dou-tna po-tać leku nie może być dla buprenorfiny odpowiednią formą leku, ponieważ w związku z niewielką biady-bazycejnaścią przy aplikacji dou-tnej w porównaniu z dozowaniem dożylnym mu-i być oddana około dzie-ięciokrotna ilość -ub-tancji czynnej. Jednakże w przypadku przedawkowania -ub-tancji czynnej wywołana depresja oddechowa nie daje -ię wyleczyć przez podanie a^agoni-ty, jak natarOna (Nalophin) i odtrutki przy zatruciach lekami makowymi. Przedawkowania mogą mieć miej-ce, ponieważ dou-tna biodezbwzecejnwść dla bubrenwrfine je-t wprawdzie podana jako 10%, może ona być jednak znacznie wyż-za, ponieważ buprenorfina powinna być podana pacjentom, u których należy liczyć -ię z zakłeceniami funkcji wątroby, tak że znacznie więcej niż I0%o może przetrwać w po-taci niezmienionej pierw-ze przejście przez wątrobę. Poza tym dou-tne formy lekew o przedłużonym działaniu nie -ą pod w-zystkimi względami optymalne, jak na to wyraźnie o-tatnio w-kazuje rozwej środkew leczniczych. Oznacza to, że przez niekontrolowane wydzielanie in vivo może dojść do przedawkowania albo zbyt małego dawkowania. Jedno i drugie je-t w przypadku buboenol'fine -zczegelnie fatalne. Jeśli dawkowanie je-t zbyt małe, pacent odczuje -iine bele. W przypadku przedawkowania może dojść do depoe-jl oddechowych z zejściem śmiertelnym, kterych nie można wyleczyć za pomocą natarimy.

Dotyc^za- nieuwzględnione bozo-żała rewnież to, że dmi-tna po-tać leku o przedłużonym działaniu, ktera zo-tała u-skwdzwna i dlatego nie ma przedłużonego działania.. lecz uwalnia na jedno udeozenls“ (znane wśred -pecjsli-ιew w języku angiel-kim jako „do-e dumping), nie może być u-unięta bezpośrednio z ciała ludzkiego.

165 396

Wszystkich przedstawionych zastrzeżeń przeciw postaci leku uwalniającej z opóźnieniem buprenorfinę unika się dzięki zastosowaniu poprzezskórnych układów leczenia, ponieważ lek nie musi być wprowadzony przez rurki do ciała ludzkiego i dlatego może być również aplikowany przez medycznego laika. Jednocześnie zapewniony jest nieprzerwany dopływ substancji leczniczej w sposób kontrolowany, który może być przerwany w każdym czasie przez oderwanie układu. Poprzezskórny układ terapeutyczny okazuje się zatem najlepszą postacią leku dla buprenorfiny.

Jednakże buprenorfina wskutek swego wysokiego ciężaru cząsteczkowego (ciężar cząsteczkowy 468) i przede wszystkim jednak wskutek swej wysokiej temperatury topnienia i swej niezmiernie złej rozpuszczalności w powszechnie używanych rozpuszczalnikach organicznych i wodzie nadzwyczaj źle przenika przez ludzką skórę, bowiem dyfuzja, która jest warunkiem dla przenikania przez ludzką skórę, wymaga substancji rozpuszczonych. Rozpuszczalność nie może jednak być podwyższona przez tworzenie soli, albowiem w postaci zjonizowanej zasady nie są wchłaniane.

Do dnia dzisiejszego nie udało się wprowadzić buprenorfinę poprzezskórnie w potrzebnej ilości do resorpcji, jakkolwiek z wyżej przedstawionych przyczyn TTS stanowi najlepszą możliwą postać leku dla tej substancji czynnej.

Zadaniem wynalazku jest dlatego uzyskanie sposobu wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego, który oddaje buprenorfinę albo jedną z jej farmaceutycznie tolerowanych soli w ciągu okresu co najmniej 24 godzin w sposób kontrolowany i gwarantuje, że buprenorfina podczas składowania uprzednio sporządzonego poprzezskórnego układu terapeutycznego nie rozkłada się dostrzegalne oraz zapewnia, że buprenorfina przenika w żądanym rozmiarze in vivo przez skórę ludzką.

Zadanie to rozwiązano według wynalazku w nieoczekiwany sposób przez opracowanie procesu wytwarzania poprzezskórnego układu terapeutycznego do podawania buprenorfiny na skórę, składającego się z nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej warstwy grzbietowej, przylepcowej warstwy zbiornikowej i ewentualnie dającej się ponownie oddzielić warstwy ochronnej, w którym warstwę zbiornikową wytwarza się przez zmieszanie składników i wprowadzenie substancji czynnej, mieszanie aż do całkowitego rozpuszczenia substancji stałej, dodanie polimerów w mieszaninie rozpuszczalników i homogenizowanie otrzymanej masy, który charakteryzuje się tym, że do wytworzenia warstwy zbiornikowej stosuje się mieszaninę złożoną z następujących składników: a) 20 do 90% wagowych materiału polimerowego wybranego spośród liniowego polimeru blokowego styren-butadien-styren albo styren-izopren-styren albo kopolimeru akrylowego, ewentualnie z dodatkiem polimeru na bazie metakrylanów; b) 0,1 do 30% wagowych plastyfikatora, korzystnie dodekanolu albo polioksyetylenowanej gliceryny; c) 0,1 do 20% wagowych zasady buprenofiny albo jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i d) 0,1 do 30% wagowych rozpuszczalnika dla zasady substancji czynnej, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje się związek z co najmniej jedną kwaśną grupą, korzystnie monoester kwasu dwukarboksylowego, w szczególności korzystnie ester monometylowy kwasu glutarowego albo kwasu adypinowego, przy czym mieszaninę homogenizuje się i nanosi na warstwę grzbietową albo warstwę ochronną i wreszcie usuwa się łatwo lotny rozpuszczalnik.

Korzystnie sposób wytwarzania warstwy zbiornikowej, która zawiera 20 do 90% wagowych materiału polimerowego, 0,1 do 30% wagowych plastyfikatora, 0,1 do 20% wagowych zasady buprenorfiny albo jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i 0,1 do 30% rozpuszczalnika dla zasady substancji czynnej, polega na tym, że najpierw poddaje się wymieszaniu ciekłe składniki rozpuszczalnika i plastyfikatora, następnie wprowadza się substancję czynną buprenorfiny i po jej rozpuszczeniu dodaje się roztwór kleju zawierający materiał polimerowy i po homogenizacji roztwór kleju zawierający substancję czynną nanosi się na warstwę grzbietową lub warstwę ochronną i usuwa się łatwo lotny rozpuszczalnik.

To rozwiązanie jest o tyle bardziej niezwykłe, że buprenorfina, jak już wspomniano, podana podjęzykowo wykazuje tylko biodyspozycyjność wynoszącą 50%. Ponieważ przy tym rodzaju aplikacji omija się pierwsze przejście przez wątrobę, niewielką biodyspozycyjność można przypisać tylko niewystarczającej zdolności do resorbowania substancji przez błonę śluzową ust. Substancja jednak, która przechodzi tylko z trudem przez błonę śluzową ust, będzie dopiero naprawdę tylko z trudem pobierana przez skórę ludzką.

165 396

Nieprzepuszczalna dla substancji czynnej warstwa grzbietowa może składać się z materiału elastycznego albo nieelastycznego. Substancje, które można stosować do ich wytwarzania stanowią folie aluminiowe, które można stosować same albo powlekane substratem polimerowym. Można również stosować włókiennicze laminaty, przez które substancja czynna nie może przechodzić. W korzystnej postaci wykonania warstwę grzbietową stanowi tworzywo wielowarstwowe z folii naparowanej aluminium.

Warstwa zbiornikowa składa się z matrycy polimerowej i substancji czynnej, przy czym matryca polimerowa zapewnia spoistość układu. Składa się ona z polimeru podstawowego i ewentualnie zwykłych dodatków. Przy wyborze polimeru należy kierować się chemicznymi i fizycznymi właściwościami buprenorfiny. Przykładami polimerów są kauczuk, kauczukopochodne, syntetyczne homopolimery, kopolimery albo polimery blokowe, estry kwasu poliakrylowego i ich kopolimery, poliuretany i silikony. Zasadniczo wchodzą w rachubę wszystkie polimery, które mogą być stosowane przy wytwarzaniu klejów przylepcowych i nie budzą zastrzeżeń pod względem fizjologicznym. Szczególnie korzystne są takie, które składają się z kopolimerów blokowych na bazie styrenu i 1,3-dienów, poliizobutylenów, polimerów opartych na akrylanie i/albo metakrylanie.

Z kopolimerów blokowych na bazie styrenu i 1,3-dietanów stosuje się korzystnie liniowe kopolimery blokowe styren-izopren albo stryen-butadien. Jako polimery na bazie akrylanu korzystne są samosieciujące kopolimery akrylowego albo niesamosieciujące kopolimery akrylanu bez chelatowych estrów tytanu. Jako polimery, które dodaje się do polimeru podstawowego, stosuje się polimetakrylany, estry uwodornionej kalafonii i poliwinyle.

Jako metakrylany korzystnie stosuje się kopolimery na bazie dwumetyloaminoetylometakrylanów i obojętnych estrów kwasu metakrylowego. Jako estry uwodornionej kalafonii stosuje się korzystnie w szczególności jej estry metylowe i glicerynowe. Jako poliwinyle stosuje się korzystnie poliwinylopirolidony i polialkohole winylowe.

Rodzaj zwykłych dodatków zależy od zastosowanego polimeru. Według ich funkcji można je podzielić na np. środki nadające kleistość, stabilizatory, nośniki i wypełniacze. Stosować można substancje fizjologicznie nie budzące zastrzeżeń znane specjalistom.

Okazało się w sposobie według wynalazku, że potrzebny jest plastyfikator, który w połączeniu z rozpuszczalnikiem dla buprenorfiny, pozwala aplikować buprenorfinę poprzezskórnie.

Wybór plastyfikatora następuje w zależności od polimeru. Szczególnie przydatne są wyższe alkohole, takie jak dodekanol, undekanol, oktanol, estry kwasów karboksylowych, przy czym składnik alkoholowy może być również alkoholem polioksyetylowanym, dwuestry kwasów dwukarboksylowych, np. dwu-n-butyloadypinian jak również trójglicerydy, w szczególności średniołańcuchowe trójglicerydy kwasów oktanowych/dekanowych oleju kokosowego. Dalsze przykłady odpowiedniego plastyfikatora stanowią alkohole wielowodorotlenowe, np. gliceryna i propandiol(1,2) i inne, które mogą być również zeterowane przez poliglikole etylenowe.

Rola rozpuszczalnika dla zasady buprenorfiny jest wykazana w przykładach. Wskazują one, że rozpuszczalnik stanowi składnik receptury, z którego nie można zrezygnować. Kombinacja plastyfikator/rozpuszczalnik zgodnie z wiedzą według wynalazku stwarza warunek dla przenikania zasady buprenorfiny przez skórę.

Jako rozpuszczalniki dla buprenorfiny w matrycy polimerowej wchodzą w rachubę rozpuszczalniki z co najmniej jedną grupą kwaśną. Szczególnie przydatne są monoestry kwasów dwukarboksylowych, np. monometyloglutaran i monometyloadypinian. Zasadniczo wchodzą w rachubę wszystkie kwasy, które rozpuszczają buprenorfinę w wystarczającej mierze, tak aby nie dochodziło do całkowitego tworzenia soli, ponieważ w tym ostatnim przypadku nie można już liczyć się z przenikaniem przez skórę.

Warstwa zbiornikowa ma taką własną kleistość, że zapewniony jest ciągły kontakt ze skórą.

Dająca się odłączyć warstwa ochronna, która styka się z warstwą zbiornikową i przed zastosowaniem zostaje usunięta, składa się np. z tych samych materiałów, jakie są użyte do wytwarzania warstwy grzbietowej, pod warunkiem, że czyni się je zdolnymi do odłączenia, np. przez obróbkę silikonem. Inne dające się oderwać warstwy ochronne stanowią np. policzterofluoroetylen, obrabiany papier, celofan, polichlorek winylu i podobne. Jeśli laminat przed nanoszeniem warstwy ochronnej zostanie podzielony na formaty odpowiednie do terapii (plastry), to

165 396 nanoszone potem formaty warstwy ochronnej mogą mieć wystający brzeg, za pomocą którego można je łatwiej oderwać od plastra.

Poprzezskórny terapeutyczny układ wytwarza się sposobem według wynalazku przez wymieszanie jednorodnie substancji czynnej razem z przylepcową warstwą zbiornikową, ewentualnie w roztworze i naniesienie na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową, po czym ewentualnie usuwa się rozpuszczalnik albo rozpuszczalniki. Następnie warstwę klejącą zaopatruje się w odpowiednią warstwę ochronną.

Wynalazek wyjaśniają następujące przykłady.

Przykład I. Po 10,0g estru monometylowego kwasu glutarowego, metanolu i butanonu i 15,0g 1-dodekanolu miesza się, poddając mieszaniu. Następnie wprowadza się 10,0 g zasady buprenorfiny; miesza się do całkowitego rozpuszczenia substancji stałej (około 30 min, kontrola wizualna). Potem przy jednoczesnym mieszaniu dodaje się 133,0 g samosieciującego polimeru akrylanowego z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego 46% w mieszaninie rozpuszczalników (octan etylu:heptan:izopropanol:toluen:acetyloaceton 37:26:26:4:1) i homogenizuje. Następnie przy jednoczesnym mieszaniu wtryskuje się jeszcze dodatkowo 1,3 g acetyloacetonianu glinu i miesza w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Wyrównuje się stratę parowania dyfuzyjnego.

Otrzymuje się 189,3 g 52,8% wagowo zawierającego substancję czynną roztworu kleju, który powleka się za pomocą rakli 350 μιη na aliminiowaną i silikonowaną folię polietylenową. Po usunięciu rozpuszczalników przez 30 minutowe suszenie do temperatury 60°C, pokrywa się błonę klejową folią poliestrową 15 μιη. Za pomocą odpowiednich narzędzi tnących wykrawa się powierzchnię 16 cm² i usuwa brzegi przez kratowanie. Wydzielanie leku z tego i innych przykładów receptury podano w tabeli; przedstawiono zarówno kontrolowane wydzielanie do fizjologicznego roztworu soli kuchennej jak również przez skórę gryzoni.

Wszystkie następne przykłady wykonuje się według schematu podanego w przykładzie I. Najpierw miesza się zawsze składniki ciekłe, potem wtryskuje się zasadę buprenorfiny. Po jej rozpuszczeniu dodaje się ewentualnie polimer metakrylanowy na bazie dwumetyloetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego i po ich rozpuszczeniu dodaje się roztwór kleju. W tabeli przedstawiono składniki receptury po wysuszeniu. Zastosowano oznaczenia:

Akrylan: kopoiimer akr/lano\y 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego;

Półester: ester monometylowy kwasu gitarowego (oznaczony przez G, lub adypinowego (oznaczony przez A);

G. L.: poiioksyetyienowana gliceryna z

Dodatki polimeru: b: kopolimer o charakterze zasadowym na bazie dwumetyloaminoetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego; n: kopolimer o charakterze obojętnym na bazie estru metylowego kwasu metakrylowego i estru butylowego kwasu metakrylowego;

PVP: poliwinylopirolidon.

Wydzielanie in vitro oznaczono w łaźni wodnej wstrząsowej w temperaturze 37°C. Środowisko akceptora stanowiło 100ml fizjologicznego roztworu soli kuchennej, które wymieniono całkowicie po 2 , 4 i 8 godzinach. Stężenie oznaczono po 2, 4, 8 i 24 godzinach przez cieczową chromatografię wysokociśnieniową (HPLC). Przenikanie na skórze myszy zmierzono na komórkach dyfuzyjnych Frania.

Krzywe wydzielania według przykładu I są przedstawione na rysunku. Fig. 1 przedstawia wydzielanie in vitro zasady buprenorfiny, środowisko wydzielania: fizjologiczny roztwór soli kuchennej w temperaturze 37°C. Fig. 2 przedstawia wydzielanie zasady buprenorfiny na modelu skóry myszy, środowisko wydzielania: fizjologiczny roztwór soli kuchennej w temperaturze 37°C,

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania poprzezskórnego terapeutycznego układu z buprenorfiną jako składnikiem czynnym, składającego się z nieprzepuszczalnej dla substancji czynnej warstwy grzbietowej, przylepcowej warstwy zbiornikowej i ewentualnie dającej się ponownie oddzielić warstwy ochronnej, w którym warstwę zbiornikową wytwarza się przez zmieszanie składników i wprowadzenie substancji czynnej, mieszanie aż do całkowitego rozpuszczenia substancji stałej, dodanie polimerów w mieszaninie rozpuszczalników i homogenizowanie otrzymanej masy, znamienny tym, że do wytworzenia warstwy zbiornikowej stosuje się mieszaninę złożoną z następujących składników:

   a) 20 do 90% wagowych materiału polimerowego wybranego spośród liniowego polimeru blokowego styren-butadien-stryen albo styren-izopren-styren albo kopolimeru akrylowego, ewentualnie z dodatkiem polimeru na bazie metakrylanów;

   b) 0,1 do 30% wagowych plastyfikatora, korzystnie dodekanolu albo polioksyetylenowanej gliceryny;

   c) 0,1 do 20% wagowych zasady buprenofiny albo jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i

   d) 0,1 do 30% wagowych rozpuszczalnika dla zasady substancji czynnej, przy czym jako rozpuszczalnik stosuje się związek z co najmniej jedną kwaśną grupą, korzystnie monoester kwasu dwukarboksylowego, w szczególności korzystnie ester monometylowy kwasu glutarowego albo kwasu adypinowego;

   przy czym mieszaninę homogenizuje się i nanosi na warstwę grzbietową albo warstwę ochronną i wreszcie usuwa się łatwo lotny rozpuszczalnik.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do wytwarzania warstwy zbiornikowej, która zawiera 20-90% wagowych materiału polimerowego, 0,1-30% wagowych plastyfikatora, 0,1-20% wagowych zasady buprenofiny albo jednej z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i 0,1-30% wagowych rozpuszczalnika dla zasady substancji czynnej, najpierw poddaje się wymieszaniu ciekłe składniki rozpuszczalnika i plastyfikatora, następnie wprowadza się substancję czynną buprenorfiny i po jej rozpuszczeniu dodaje się roztwór kleju zawierający materiał polimerowy i po homogenizacji roztwór kleju zawierający substancję czynną nanosi się na warstwę grzbietową lub warstwę ochronną i usuwa się łatwo lotny rozpuszczalnik.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako warstwę grzbietową, na którą nanosi się roztwór kleju zawierający substancję czynną, stosuje się warstwę z materiału elastycznego albo nieelastycznego, korzystnie tworzywa wielowarrtowego z folii naparowanej aluminium.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę zbiornikową wytwarza się z zastosowaniem jako materiału polimerowego samosieciującego kopolimeru akrylowego wytworzonego z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu, kwasu akrylowego oraz tytanowego estru chelatowego albo niesamosieciującego kopolimeru akrylanu otrzymanego z 2-etyloheksyloakrylanu, octanu winylu i kwasu akrylowego.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę zbiornikową wytwarza się z zastosowaniem materiału polimerowego, do którego dodaje się polimery na bazie metakrylanów, korzystnie kopolimer na bazie dwumetyloaminoetylometakrylanu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego albo na bazie estru metylowego kwasu metakrylowego i estru butylowego kwasu metakrylowego.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę zbiornikową wytwarza się z zastosowaniem materiału polimerowego, do którego dodaje się polimery na bazie uwodornionej kalafonii, korzystnie jej estru metylowego albo estru glicerynowego.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę zbiornikową wytwarza się z zastosowaniem materiału polimerowego, do którego dodaje się poliwinylopirolidon albo polialkohol winylowy.

   165 396
8. 8. Sposób według zastrz. 1, zn amicnnytym, że wars twę zbio mikową wytwarza się z zas tasowaniem polioksyetylenowanej gliceryny z C8/Cio-sżwk-egrubami, kżerech ywlcs grupy hydrak-elwus -ą częściowo zestryfikowane za pomocą kwa-ew wktanwwych/dekanowych, jako blaztyfikatora.