CZ282557B6

CZ282557B6 - Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s buprenorfinem jako aktivní součástí

Info

Publication number: CZ282557B6
Application number: CS905598A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Dr. Hille; Lothar Deurer; Hans-Rainer Dr. Hoffmann
Original assignee: Lts-Lohmann Therapie-Systeme Gmbh And Co. Kg
Priority date: 1989-11-29
Filing date: 1990-11-13
Publication date: 1997-08-13
Also published as: ATE135205T1; PL165396B1; KR950015061B1; YU226090A; DK0430019T3; PT96028A; CA2030178A1; FI905892A; KR910009249A; DE3939376C1; EP0430019A3; SI9012260B; NO905103D0; DE59010192D1; NO905103L; AU632182B2; IL96243A; NZ236191A; FI905892A0; FI100379B

Abstract

Pro výrobu zásobníkové vrstvy se homogenizuje směs sestávající z 20 až 90 % hmot. polymerního materiálu, 0,1 až 30 % hmot. změkčovadla, 0,1 až 20 % hmot. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 0,1 až 30 % hmot. rozpouštědla báze účinné látky za případné přísady snadno těkajícího rozpouštědla a nanese se na zadní vrstvu nebo na ochrannou krycí vrstvou, načež se snadno těkající rozpouštědlo odstraní.ŕ

Description

Způsob výroby transdermálního terapeutického systému pro podávání buprenorfinu na kůži

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby transdermálního terapeutického systému /TTS/, který obsahuje jako aktivní součást buprenorfin / 17-/cyklopropylmethyl/-a-/l,l-dimethylethyl/-4,5-epoxy18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-a-methyl-6,14-ethenormorfman-7-methanol/.

Dosavadní stav techniky

Buprenorfin je parciálně syntetický opiát, jehož přednost oproti jiným sloučeninám této třídy látek je v jeho vyšší účinnosti. To znamená, že se odstranění bolesti může u pacientů s rakovinou nebo nádorem s nepříznivou diagnózou ve finálním stádiu dosáhnout s denními dávkami okolo 1 mg. Avšak buprenorfin neřeší dva význačné problémy opiátů, totiž potenciál narkomanie a malou biopoužitelnost těchto látek při perorální dávce. Tak činí například biopoužitelnost těchto látek z gastrointestinálního traktu jen asi 10% a při sublinguální aplikaci také jen asi 30 %.

Původní domněnka, že buprenorfin má nízký potenciál narkomanie byla po jeho zavedení jako prostředku, který tiší bolest, korigována. Od té doby, co se zjistilo, že zneužívání buprenorfinu lidmi závislými na drogách stoupá, podléhá buprenorfin německému opiovému zákonu.

Mezi odborníky se sice dříve zastávala theze, že k potenciálu narkomanie léčiva přispívá forma léku. To lze u silně působícího analgetika při terapii extrémně velkých bolestí snadno dodatečně odvoditi.

Bezprostředně po aplikaci je hladina analgetika v krvi vyšší než je nutné a vyvolává euforie, potom se ale exponenciálně snižuje a dosahuje rychle hladin v krvi, které již bolest zcela úspěšně neodstraňují. Na základě svých bolestí začne pacient toužit po dalších dávkách, čímž vzniká introgenně narkomanie.

Trvalá infůze by tedy představovala u buprenorfinu a jiných silně účinných opiátů volbou léku, jíž by se zabránilo vzniku narkomanie při konstatní hladině léku v krvi.

Trvalá infůze se ale nemůže provádět při domácím léčení bez pomoci lékaře, ani nemůže být kontrolována a vede často k zánětům na místě vstupu kanyly.

Ani orální depotní forma nemůže byt u buprenorfinu vhodnou formou léčiva, neboť vzhledem k malé biopoužitelnost! při orální aplikaci musí byt ve srovnání s potřebnou intravenózní dávkou aplikováno asi desetinásobné množství účinné látky. Zde se ale připravuje buprenorfin jako parciální antagonista opiátů velké problémy, neboť dechovou depresi, vyvolanou předávkováním účinné látky nelze terapeuticky zvládnout dávkou antagonisty, například nalorphinem, antidotem voleným při otravách opiáty. K předávkování může dojít, neboť perorální biopoužitelnost buprenorfinu je sice udávána 10 %, tato může být ale vyšší, neboť buprenorfin se má dávat okruhu pacientů, u nichž lze počítat s poruchami životních funkcí, takže po prvním projití játry může zůstat nemetabolizováno více než 10 %.

Nadto nejsou perorální depotní formy v každém ohledu optimální, jak to jasně ukazuje vývoj v posledních létech na trhu léčiv.

Generika se stejným uvolňováním in vitro jako u preparátů nabízených originálů nemají stejnou účinnost jako právě tyto originální preparáty. To znamená, že může dojít k nekontrolovatelnému uvolňování in vivo, a tím k předávkování nebo poddávkování. Obojí je u buprenorfinu obzvláště snadné. Jestliže dojde k poddávkování, trpí pacient silnými bolestmi. Jestliže doje k předávkování, může v nejhorším případě dojít k dechovým depresím se smrtelným dopadem, které se nedají terapeuticky zvládnout nalorphinem.

Zatím se nevěnovala pozornost tomu, že perorální depotní forma, která byla poškozena a buprenorfin se neuvolňoval zpožděně, nýbrž se uvolnil naráz /v angličtině známo u odborníků jako dosedumping '7, se nemůže bezprostředně odstranit z lidského těla.

Všechny až dosud vylíčené výhrady vůči lékové formě uvolňující retardované buprenorfin, se odstraní transdermálními terapeutickými systémy, neboť lék není nutné přivádět do těla pacienta kanylami a proto mohou být aplikovány i lékařskými laiky. Současně je zajištěn stálý přívod léčiva podle výše uvedeného řádu, který se může kdykoliv přerušiti odtrhnutím systému. Transdermální terapeutický systém se tedy jeví pro buprenorfin jako forma léčiva s volbou.

Naproti tomu stojí ale ta skutečnost, že buprenorfin s ohledem na svou velkou molekulární hmotnost /m. h. 468/ a především ale pro svoji vysokou teplotu tání a svou mimořádně špatnou rozpustnost v běžných organických rozpouštědlech a ve vodě jen vysloveně špatně proniká lidskou kůží, neboť difúze, která je předpokladem pro pronikání lidskou kůží, vyžaduje rozpuštěné látky. Rozpustnost se ale nesmí zvýšit tvorbou soli, neboť v ionizované formě se báze neresorbují.

Až dodnes se nepodařilo přivést buprenorfin v potřebném množství k resorpci, ačkoliv ze shora vylíčených důvodů představuje TTS pro tuto látku tu nejlepší formu léčiva.

Podstata vynálezu

Úlohou vynálezu tedy je vytvoření způsobu výroby transdermálního terapeutického systému, který kontrolovatelně uvolňuje po časový úsek minimálně 24 hodin buprenorfin nebo jeho farmaceuticky snesitelné sole, a zaručuje, že se buprenorfin během skladování předem připraveného transdermálního terapeutického systému nijak podstatně nerozkládá a zajišťuje, aby buprenorfin, procházející nedostatečně lidskou kůží pronikal touto v požadované míře in vivo.

Tato úloha je podle vynálezu překvapivě vyřešena způsobem výroby transdermálního terapeutického systému pro podávání buprenorfinu na kůži sestávajícího ze zadní vrstvy nepropustné pro účinnou látku, samolepicí zásobníkové vrstvy a opět oddělitelné ochranné vrstvy, jehož podstata spočívá vtom, že se pro výrobu zásobníkové vrstvy homogenizuje směs sestávající ze 20 až 50 % hmotn. fyziologicky nezávadného polymemího materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. změkčovadla, zvoleného podle použitého polymemího materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a 0,1 až 30 % hmotn. rozpouštědla báze účinné látky a alespoň jednou kyselou skupinou za přísady snadno těkajícího rozpouštědla pro bázi buprenorfinu a nanese se na zadní vrstvu nebo na ochrannou vrstvu, načež se snadno těkavé rozpouštědlo odstraní.

V alternativním provedení se pro výrobu zásobníkové vrstvy, která obsahuje 20 až 90 % hmotn. fyziologicky nezávadného polymemího materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. změkčovadle, zvoleného podle použitého polymemího materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a 0,1 až 30 % hmotn. rozpouštědla báze účinné látky, se nejdříve smísí složky kapalného rozpouštědla a změkčovadla, potom se vnese účinná látka buprenorfin a po jeho rozpuštění se přidá lepící roztok, vzniklý rozpuštěním použitého polymemího materiálu

-2CZ 282557 B6 a po homogenizaci se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese na zadní vrstvu a snadno těkavé rozpouštědlo se odstraní.

Podle dalšího provedení se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese po homogenizaci na ochrannou vrstvu a snadno těkavé rozpouštědlo se odstraní.

Lepicí roztok obsahující účinnou látku se může dále nanést na zadní vrstvu sestávající z ohebného nebo neohebného materiálu, s výhodou na sendvič, sestávající z fólie s napařenou hliníkovou vrstvou.

Zásobníková vrstva se vyrobí za použití polymemího materiálu lineárního styren-butadienstyrenového blokového polymeru nebo styren-isopren-styrenového blokového polymeru.

V alternativním provedení se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymemího materiálu, sestávajícího ze samosíťujícího akrylového kopolymerů z 2-ethylhexakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a esteru titanchelátu nebo zesíťujícího akrylátového kopolymerů z2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové.

Zásobníková vrstva se může vyrobit za použití polymemího materiálu, ke kterému se přidávají polymery na bázi methakrylátů, s výhodou kopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny methakrylové nebo na bázi methylesteru kyseliny methakrylové a butylesteru kyseliny methakrylové.

Podle dalšího provedení se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymemího materiálu, ke kterému se přidají polymery na bázi hydrogenované kalafuny, s výhodou jejího methylesteru nebo glycerinesteru.

Zásobníková vrstva se může vyrobiti i za použití polymemího materiálu, ke kterému se přidá polyvinylpyrrolidon nebo polyvinylalkohol.

Při výrobě zásobníkové vrstvy se jako změkčovadlo použije dodekanol.

Podle další varianty se zásobníková vrstva vyrobí za použití polyethoxylovaného glycerinu s Cg/Cio-ethoxyskupinami, jejichž volné hydroxylové skupiny jsou částečně zesterifikovány kaprylovou/kaprinovou kyselinou, jako změkčovadlem.

Jako rozpouštědlo se použije sloučenina s minimálně jednou kyselou skupinou, s výhodou monoester dikarboxylové kyseliny, zejména výhodně methylester kyseliny glutarové nebo adipové.

Použitý roztok je o to překvapující, ze buprenorfin, jak již bylo uvedeno, má v případě, že je užíván sublinguálně biopoužitelnost jen asi 50 %. Vzhledem k tomu, že u uvedeného způsobu podávání se první průchod játry obejde, může se malá biopoužitelnost zpětně odvozovat jen od nedostatečné resorbovatelnosti látky sliznicí úst. Látka, která ale jen těžko prochází mukozou úst, je teprve obtížně přijímána lidskou kůží.

Zadní vrstva, nepropustná pro účinnou látku, může sestávat z ohebného nebo neohebného materiálu. Látky, které se mohou používat kjejí výrobě jsou polymerní fólie nebo kovové fólie, jako například hliníkové fólie, které se používají buď samotné, nebo povlečené polymemím substrátem. Mohou se používat i textilní plošné útvary, když složky reservoiru nemohou s ohledem na svou fyzikální povahu proniknout těmito útvary. U výhodné formy provedení je zadní vrstva tvořena sendvičem z fólie napařené vrstvou hliníku.

Zásobníková vrstva sestává z polymerní matrice a účinné látky, přičemž polymerní matrice zaručuje soudržnost systému. Sestává ze základního polymeru a popřípadě obvyklých přísad.

-3 CZ 282557 B6

Výběr základního polymeru se řídí chemickými a fyzikálními vlastnostmi buprenorfinu. Příkladem polymerů je kaučuk, kaučuku podobné, syntetické homopolymery, kopolymery nebo blokové polymery, estery kyseliny polyakrylové a jejich kopolymery, polyurethany a silikony. V zásadě přichází v úvahu všechny polymery, které se mohou používat při výrobě lepidel 5 citlivých na tlak ajsou fyziologicky nezávadné. Obzvláště výhodné jsou ty, které sestávají z blokových polymerů na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutelenů, polymerů na bázi akrylátu a/nebo methakrylátu.

Z blokových polymerů na bázi stařenu a 1,3-dienů se používají zejména lineární styren10 isoprenové nebo styren-butadienové blokové kopolymery.

Jako polymery na bázi akrylátu jsou výhodné samosíťující akrylátové kopolymery z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové se samosíťujícími popřípadě samo nesíťujícími kopolymery akrylátu bez esterů titanchelátů.

Jako polymery, které se přidávají k základnímu polymeru, přichází v úvahu polymethakryláty, estery hydrogenované kalafuny a polyvinylů.

Jako metakryláty jsou výhodné kopolymery na bázi dimethylaminoethylmethakiylátů, a neutrál20 nich esterů methakrylové kyseliny. Jako estery hydrogenované kalafuny se s výhodou používá zejména jejich methylester a glycerinestery, Jako polyvinyly se používají s výhodou polyvinylpyrrolidony a polyvinylalkoholy.

Druh obvyklých přísad závisí na použitém polymeru; podle své funkce se dají rozdělit například 25 na činidla zvyšující lepivost, stabilizátory, nosiče a plniva. Fyziologicky nezávadné látky přicházející pro ně v úvahu jsou odborníkovi známé.

Podle vynálezu se ukázalo, že změkčovadlo je ve spojení s rozpouštědlem pro buprenorfin nezbytné, aby se buprenorfin mohl transdermálně používat.

Volba změkčovadla se řídí podle polymeru. Zejména výhodné jsou vyšší alkoholy, jako nadodekanol, undekanol, oktanol, estery karboxylových kyselin, přičemž alkoholickou složkou může být i polyethoxylovaný alkohol.

Diestery dikarboxylových kyselin jsou například di-n-butyladipát, jakož i triglyceridy, zejména triglyceridy kaprylových/kaprinových kyselin kokosového oleje se střední délkou řetězce. Další příklady vhodných změkčovadel jsou vícemocné alkoholy, například glycerin a propandiol-/l,2/ aj., které se mohou etherifíkovat polyethylenglykoly.

Role rozpouštědla pro bázi buprenorfinu je doložena příklady. Ukazují, že rozpouštědlo je bezpodmínečnou součástí receptury. Kombinace změkčovadla/ rozpouštědla podle nauky vynálezu tvoří předpoklad pro prostupnost buprenorfinu kůží.

Jako rozpouštědla buprenorfinu v matrici přichází v úvahu ty, které mají alespoň jednu kyselou 45 skupinu. Zejména vhodné jsou monoestery dikarboxylových kyselin, například monomethylglutarátu a monomethyladipátu. V zásadě přichází v úvahu všechny kyseliny, které rozpouští dostatečně buprenorfin, aniž by došlo k úplnému vytvoření solí, neboť v tomto posledním případě nelze již počítat s prostupností kůží.

Zásobníková vrstva má takovou vlastní lepivost, že zajišťuje trvalý styk s kůží.

Oddělitelná ochranná vrstva, která je v kontaktu se zásobníkovou vrstvou a před použitím se odstraní, sestává například ztěchže materiálů, které se použily k výrobě zadní vrstvy, za předpokladu, že se vytvoří oddělitelné, například zpracováním se silikonem. Jiné oddělíte/

-4CZ 282557 B6 ochranné vrstvy jsou například polytetrafluorethylen, upravený papír, celofán, polyvinylchlorid aj. Jestliže se laminát podle vynálezu před nanesením ochranné vrstvy rozdělí na formáty odpovídající terapii / náplasti / tak mohou mít formáty ochranné vrstvy, která se má potom nanášet, přesahující konce, pomocí nichž se dají tyto snadněji stáhnout z náplasti.

Transdermální terapeutický systém podle vynálezu se vyrobí tím, že se účinná látka smísí homogenně se součástmi adhezí lepicí zásobníkové vrstvy, popřípadě se s nimi smísí v roztoku, a natře se na zadní vrstvu nepropustnou pro účinnou látku, načež se popřípadě odstraní rozpouštědlo nebo rozpouštědla. Nakonec se lepicí vrstva opatří vhodnou ochrannou vrstvou.

V zásadě je možná i opačná cesta, při níž se roztok lepidla natře na ochrannou vrstvu. I v tomto případě se odstraní rozpouštědlo a pak se přikryje zadní vrstvou.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů:

Příklad 1

Po 10,0 g monomethylesteru kyseliny glutarové, methanolu a butanonu a 15,0 g 1-dodekanolu se smísí za míchání. Potom se nanese 10,0 g báze buprenorfmu; míchá se až k úplnému rozpuštění pevné látky /asi 30 min, vizuální kontrola/. Potom se za míchání přidá 133,0 g samosíťujících akrylátových kopolymerů z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a 48% kyseliny akrylové ve směsi rozpouštědel /ethylacetát: heptan : isopropanol: toluen : acetylaceton 37:26: 26 :4 : 1/: homogenizuje se. Potom se za míchání infiltruje dodatečně ještě 1,3 g aluminiumacetylacetonátu a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Ztráty odpařením se vyrovnají.

Rezultuje 189,3 g 52,8 % roztoku lepidla obsahujícího účinnou látku, která se natře 350 pm špátlí na aluminizovanou a silikonizovanou polyethylenovou fólii. Potom se rozpouštědlo odstraní 30ti minutovým sušením při 50 °C, film lepidla se zakryje 15 pm polyesterovou fólií. Vhodnými řezacími nástroji se vyrazí plocha 16 cm² a okraje se odstraní oříznutím. Uvedení tohoto a jiných receptur je v tabulce; tam jsou jak kontrolovaná uvolnění do fyziologického roztoku kuchyňské soli, tak jsou tam uvedena i uvolnění pomocí excisované kůže hlodavců.

Všechny ostatní příklady odpovídají schématu uvedenému pod příkladem 1. Nejdříve se vždy smísí kapalné složky, potom se infiltruje báze buprenorfmu. Po jejím rozpuštění se popřípadě přidá methakrylový kopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrální estery kyseliny methakrylové a po jejich rozpuštění se přidá roztok lepidla. V následující tabulce jsou uvedeny součásti receptury po usušení. Přitom znamenají:

akry lát: kopolymer akrylátu, sestávající z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové, poloester: monomethylester glutarové kyseliny /označeno/G/ popřípadě adipové kyseliny /označeno A/

C. L.: polyethoxylovaný glycerin s Cg/Cio-ethoxyskupinami přísady polymerů: b: kopolymer bazického charakteru na bázi dimethylaminoethyímethakrylátu a neutrálních esterů methakrylové kyseliny na bázi methylesteru kyseliny methakrylové a butylesteru methakrylové kyseliny PVP: polyvinylpyrrolidon

-5CZ 282557 B6

Uvolnění in vitro bylo stanoveno při 37 °C v třepací vodní lázni. Médium akceptoru bylo 100 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli, které se kompletně vyměnily po 2,4 a 8 hodinách. Koncentrace byly stanoveny po 2,4 a 8 a 24 hodinách pomocí HPLC. Penetrace na kůži myši 5 byla měřena na Francových difúzních buňkách.

Křivky uvolňování podle příkladu 1 jsou znázorněny na obr. 1 a 2.

Příklad	akrylát	buprenorfin	poloester	změkčovadlo	přísada polymeru	uvolnění /mg/16 cm³x24h/	penetrace myší kůží /mg/2,54 cm² 24h/
I	65%	10%	10 %G	1-dodekanol 15%	-	16,0=74,6 %	0,95
II	65%	10%	10 % G	G. L. 10 %	5 % b.	13,6=68 %	0,57
III	60%	10%	10 % G	1-dodekanol 10%	10 %b	17,5=85 %	0,47
IV	60%	10%	10 %G	G. L. 10 %	10 % n	-	0,92
V	50%	10%	10 %G	G. L. 10 %	20 % n		0,71
VI	40%	10%	10 %G	G. L. 20 %	20 % n		0,56
VII	50%	10%	-	G. L. 20 %	20 % n		0,09
VIII	80%	10%	5%G	G. L. 5%	-		0,28
IX	67,5 %	10%	10 %G	G. L. 10%	PVP 2,5 %		0,78
X	65 %	10%	10 %G	G. L. 10%	5%b		0,44
XI	65%	10%	10 % G	1-dodekanol 10%	5%b	14,6=77,3 %	0,81
XII	75 %	10%	10 %G	-	5 %b	-	0,22
XIII	70%	10%	2,5 % G	1-dodekanol 17,5 %	-	-	0,48
XIV	80%	10%	-	1-dodekanol 10%	-	-	0,11
XV	72,5 %	10%	2,5 % G	1-dodekanol 10%	5%b	-	0,51
XVI	65 %	10%	5%G	1-dodekanol 15 %	5%b	-	0,4
xvn	65 %	10%	-	1-dodekanol 20%	5%b	-	0,1
XVIII	70%	10%	10 % G	1-dodekanol 10%	-	13,6=65 %	0,84
XIX	60%	10%	10 %G	1-dodekanol 10%	10 % n	15,3=68%	0,94
XX	70%	10%	10 % G	1-dodekanol 15%	-	14,6=68,6 %	0,64
XXI	65%	10%	10 % G	1-dodekanol 15%	-	16,5=73,1 %	0,85

Interpretace výsledků in vitro

Příklady VII, XIV a XVII dokládají nutnost prostředku napomáhajícího rozpouštění s minimálně jednou kyselou skupinou zapracovanou do transdermálmch systémů, neboť bez takovéhoto 15 prostředku napomáhajícího rozpouštění penetrace in vitro se drasticky snižuje. Penetrace in vitro

-6CZ 282557 B6 se u všech tří příkladů pohybuje okolo 0,1 mg/2,54 cm² x h. Současně ukazují příklady I a XXI, že pro penetraci in vitro nehraje žádnou roli zda se použije monomethylester kyseliny glutarové nebo kyseliny adipové., Příklad XII slouží jako doklad toho, že se vedle prostředku, který usnadňuje rozpouštění musí ještě použít změkčovadlo, neboť bez něho se penetrace in vitro 5 svými 0,22 mg/2,54 cm² x h pohybuje jen něco málo nad penetrací in vitro systémů bez prostředku usnadňujícího rozpouštění.

Příklady XIV, XVIII, XX a XVIII slouží pro zkoušení vlivu kvantity poloesterů na penetraci in vitro; v tomto sledu byl podíl poloesterů zvyšován od 0 % přes 2,5 % a 5 % na 10 %. Tím se 10 zvyšovala penetrace in vitro na kůži myši od 0,1 přes 0,48 a 0,64 na 0,84 mg/2,54 cm² x 24 h. Po přídavku poloesterů je vzrůst penetrace in vitro přibližně lineární. To je reprodukováno na následujícím obr. 3.

Srovnání příkladů X a XI ukazuje, ze 1-dodekanol je jako změkčovadlo výhodný. Ostatní 15 příklady ukazují, jak působí přísady polymerů na penetraci in vitro, neboť přísada těchto látek je nutná, aby se zaručilo vytvoření filmu, lepivost, adheze a koheze.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby transdermálního terapeutického systému pro podávání buprenorfinu na kůži, 25 se stávajícího ze zadní vrstvy nepropustné pro účinnou látku, samolepicí zásobníkové vrstvy a opět oddělitelné ochranné vrstvy, vyznačující se tím, ze se pro výrobu zásobníkové vrstvy homogenizuje směs sestávající ze 20 až 50 % hmotn. fyziologicky nezávadného polymemího materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. změkčovadla, zvoleného podle použitého polymemího materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné 30 sole a 0,1 až 30 % hmotn. rozpouštědla báze účinné látky s alespoň jednou kyselou skupinou za přísady snadno těkajícího rozpouštědla pro bázi buprenorfinu a nanese se na zadní vrstvu nebo na ochrannou vrstvu, načež se snadno těkající rozpouštědlo odstraní.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro výrobu zásobníkové 35 vrstvy, která obsahuje 20 až 90 % hmotn. fyziologicky nezávadného polymemího materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. změkčovadla, zvoleného podle použitého polymemího materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a 0,1 až 30 % hmotn. rozpouštědla báze účinné látky, se nejdříve smísí složky kapalného rozpouštědla a změkčovadla, potom se vnese účinná látka buprenorfin a po jeho rozpuštění se přidá lepicí roztok, vzniklý 40 rozpuštěním použitého polymemího materiálu a po jeho homogenizaci se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese na zadní vrstvu a snadno těkavé rozpouštědlo se odstraní.
3. Způsob podle nároků la2, vyznačující se tím, že se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese po homogenizaci na ochrannou vrstvu a snadno těkavé rozpouštědlo se

45 odstraní.
4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese na zadní vrstvu sestávající z ohebného nebo neohebného materiálu, s výhodou na sendvič sestávající z fólie s napařenou hliníkovou vrstvou.
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymemího materiálu lineárního styren-butadien-styrenového blokového polymeru nebo styren-isopren-styrenového blokového polymeru.

-7CZ 282557 B6
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymerního materiálu sestávajícího ze samosíťujícího akrylového kopolymerů z 2-ethylhexakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a esteru titanchelátu nebo zesíťujícího akrylátového kopolymerů z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymerního materiálu, ke kterému se přidávají polymery na bázi methakrylátů, s výhodou kopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny methakrylové nebo na bázi methylesteru kyseliny methakrylové a butylesteru kyseliny methakrylové.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymerního materiálu, ke kterému se přidají polymery na bázi hydrogenované kalafuny, s výhodou jejího methylesteru nebo glycerinesteru.
9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymerního materiálu, ke kterému se přidá polyvinylpyrrolidon nebo polyvinylalkohol.
10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití dodekanolu jako změkčovadla.
11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polyethoxylovaného glycerinu s Cg/Cjo- ethoxyskupinami, jejichž volné hydroxylové skupiny jsou částečně zesterifikovány kaprylovou/kaprinovou kyselinou, jako změkčovadlem.
12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije sloučenina s minimálně jednou kyselou skupinou, s výhodou monoester dikarboxylové kyseliny, zejména výhodně methylester kyseliny glutarové nebo adipové.