CZ282557B6 - Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s buprenorfinem jako aktivní součástí - Google Patents
Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s buprenorfinem jako aktivní součástí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282557B6 CZ282557B6 CS905598A CS559890A CZ282557B6 CZ 282557 B6 CZ282557 B6 CZ 282557B6 CS 905598 A CS905598 A CS 905598A CS 559890 A CS559890 A CS 559890A CZ 282557 B6 CZ282557 B6 CZ 282557B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- polymeric material
- layer
- buprenorphine
- active substance
- acid
- Prior art date
Links
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 10
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 35
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 24
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 14
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 8
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims description 8
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- -1 glycerine ester Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 5
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 3
- VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 2-methylbuta-1,3-diene;styrene Chemical compound CC(=C)C=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 VSKJLJHPAFKHBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N buta-1,3-diene;styrene Chemical compound C=CC=C.C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1 FACXGONDLDSNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RBGFLIOXJWFKKX-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylbut-2-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=CC RBGFLIOXJWFKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 claims description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N monomethyl adipate Chemical compound COC(=O)CCCCC(O)=O UOBSVARXACCLLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 13
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N monomethyl glutaric acid Chemical compound COC(=O)CCCC(O)=O IBMRTYCHDPMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical compound C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N alpha-Methyl-n-butyl acrylate Natural products CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Polymers 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229960000938 nalorphine Drugs 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2,4-dioxopentan-3-yl)alumanyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)[Al](C(C(C)=O)C(C)=O)C(C(C)=O)C(C)=O XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N Dibutyl adipate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCC(=O)OCCCC XTJFFFGAUHQWII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009966 trimming Methods 0.000 description 1
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
Abstract
Pro výrobu zásobníkové vrstvy se homogenizuje směs sestávající z 20 až 90 % hmot. polymerního materiálu, 0,1 až 30 % hmot. změkčovadla, 0,1 až 20 % hmot. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a 0,1 až 30 % hmot. rozpouštědla báze účinné látky za případné přísady snadno těkajícího rozpouštědla a nanese se na zadní vrstvu nebo na ochrannou krycí vrstvou, načež se snadno těkající rozpouštědlo odstraní.ŕ
Description
Způsob výroby transdermálního terapeutického systému pro podávání buprenorfinu na kůži
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby transdermálního terapeutického systému /TTS/, který obsahuje jako aktivní součást buprenorfin / 17-/cyklopropylmethyl/-a-/l,l-dimethylethyl/-4,5-epoxy18,19-dihydro-3-hydroxy-6-methoxy-a-methyl-6,14-ethenormorfman-7-methanol/.
Dosavadní stav techniky
Buprenorfin je parciálně syntetický opiát, jehož přednost oproti jiným sloučeninám této třídy látek je v jeho vyšší účinnosti. To znamená, že se odstranění bolesti může u pacientů s rakovinou nebo nádorem s nepříznivou diagnózou ve finálním stádiu dosáhnout s denními dávkami okolo 1 mg. Avšak buprenorfin neřeší dva význačné problémy opiátů, totiž potenciál narkomanie a malou biopoužitelnost těchto látek při perorální dávce. Tak činí například biopoužitelnost těchto látek z gastrointestinálního traktu jen asi 10% a při sublinguální aplikaci také jen asi 30 %.
Původní domněnka, že buprenorfin má nízký potenciál narkomanie byla po jeho zavedení jako prostředku, který tiší bolest, korigována. Od té doby, co se zjistilo, že zneužívání buprenorfinu lidmi závislými na drogách stoupá, podléhá buprenorfin německému opiovému zákonu.
Mezi odborníky se sice dříve zastávala theze, že k potenciálu narkomanie léčiva přispívá forma léku. To lze u silně působícího analgetika při terapii extrémně velkých bolestí snadno dodatečně odvoditi.
Bezprostředně po aplikaci je hladina analgetika v krvi vyšší než je nutné a vyvolává euforie, potom se ale exponenciálně snižuje a dosahuje rychle hladin v krvi, které již bolest zcela úspěšně neodstraňují. Na základě svých bolestí začne pacient toužit po dalších dávkách, čímž vzniká introgenně narkomanie.
Trvalá infůze by tedy představovala u buprenorfinu a jiných silně účinných opiátů volbou léku, jíž by se zabránilo vzniku narkomanie při konstatní hladině léku v krvi.
Trvalá infůze se ale nemůže provádět při domácím léčení bez pomoci lékaře, ani nemůže být kontrolována a vede často k zánětům na místě vstupu kanyly.
Ani orální depotní forma nemůže byt u buprenorfinu vhodnou formou léčiva, neboť vzhledem k malé biopoužitelnost! při orální aplikaci musí byt ve srovnání s potřebnou intravenózní dávkou aplikováno asi desetinásobné množství účinné látky. Zde se ale připravuje buprenorfin jako parciální antagonista opiátů velké problémy, neboť dechovou depresi, vyvolanou předávkováním účinné látky nelze terapeuticky zvládnout dávkou antagonisty, například nalorphinem, antidotem voleným při otravách opiáty. K předávkování může dojít, neboť perorální biopoužitelnost buprenorfinu je sice udávána 10 %, tato může být ale vyšší, neboť buprenorfin se má dávat okruhu pacientů, u nichž lze počítat s poruchami životních funkcí, takže po prvním projití játry může zůstat nemetabolizováno více než 10 %.
Nadto nejsou perorální depotní formy v každém ohledu optimální, jak to jasně ukazuje vývoj v posledních létech na trhu léčiv.
Generika se stejným uvolňováním in vitro jako u preparátů nabízených originálů nemají stejnou účinnost jako právě tyto originální preparáty. To znamená, že může dojít k nekontrolovatelnému uvolňování in vivo, a tím k předávkování nebo poddávkování. Obojí je u buprenorfinu obzvláště snadné. Jestliže dojde k poddávkování, trpí pacient silnými bolestmi. Jestliže doje k předávkování, může v nejhorším případě dojít k dechovým depresím se smrtelným dopadem, které se nedají terapeuticky zvládnout nalorphinem.
Zatím se nevěnovala pozornost tomu, že perorální depotní forma, která byla poškozena a buprenorfin se neuvolňoval zpožděně, nýbrž se uvolnil naráz /v angličtině známo u odborníků jako dosedumping '7, se nemůže bezprostředně odstranit z lidského těla.
Všechny až dosud vylíčené výhrady vůči lékové formě uvolňující retardované buprenorfin, se odstraní transdermálními terapeutickými systémy, neboť lék není nutné přivádět do těla pacienta kanylami a proto mohou být aplikovány i lékařskými laiky. Současně je zajištěn stálý přívod léčiva podle výše uvedeného řádu, který se může kdykoliv přerušiti odtrhnutím systému. Transdermální terapeutický systém se tedy jeví pro buprenorfin jako forma léčiva s volbou.
Naproti tomu stojí ale ta skutečnost, že buprenorfin s ohledem na svou velkou molekulární hmotnost /m. h. 468/ a především ale pro svoji vysokou teplotu tání a svou mimořádně špatnou rozpustnost v běžných organických rozpouštědlech a ve vodě jen vysloveně špatně proniká lidskou kůží, neboť difúze, která je předpokladem pro pronikání lidskou kůží, vyžaduje rozpuštěné látky. Rozpustnost se ale nesmí zvýšit tvorbou soli, neboť v ionizované formě se báze neresorbují.
Až dodnes se nepodařilo přivést buprenorfin v potřebném množství k resorpci, ačkoliv ze shora vylíčených důvodů představuje TTS pro tuto látku tu nejlepší formu léčiva.
Podstata vynálezu
Úlohou vynálezu tedy je vytvoření způsobu výroby transdermálního terapeutického systému, který kontrolovatelně uvolňuje po časový úsek minimálně 24 hodin buprenorfin nebo jeho farmaceuticky snesitelné sole, a zaručuje, že se buprenorfin během skladování předem připraveného transdermálního terapeutického systému nijak podstatně nerozkládá a zajišťuje, aby buprenorfin, procházející nedostatečně lidskou kůží pronikal touto v požadované míře in vivo.
Tato úloha je podle vynálezu překvapivě vyřešena způsobem výroby transdermálního terapeutického systému pro podávání buprenorfinu na kůži sestávajícího ze zadní vrstvy nepropustné pro účinnou látku, samolepicí zásobníkové vrstvy a opět oddělitelné ochranné vrstvy, jehož podstata spočívá vtom, že se pro výrobu zásobníkové vrstvy homogenizuje směs sestávající ze 20 až 50 % hmotn. fyziologicky nezávadného polymemího materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. změkčovadla, zvoleného podle použitého polymemího materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné sole a 0,1 až 30 % hmotn. rozpouštědla báze účinné látky a alespoň jednou kyselou skupinou za přísady snadno těkajícího rozpouštědla pro bázi buprenorfinu a nanese se na zadní vrstvu nebo na ochrannou vrstvu, načež se snadno těkavé rozpouštědlo odstraní.
V alternativním provedení se pro výrobu zásobníkové vrstvy, která obsahuje 20 až 90 % hmotn. fyziologicky nezávadného polymemího materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. změkčovadle, zvoleného podle použitého polymemího materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a 0,1 až 30 % hmotn. rozpouštědla báze účinné látky, se nejdříve smísí složky kapalného rozpouštědla a změkčovadla, potom se vnese účinná látka buprenorfin a po jeho rozpuštění se přidá lepící roztok, vzniklý rozpuštěním použitého polymemího materiálu
-2CZ 282557 B6 a po homogenizaci se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese na zadní vrstvu a snadno těkavé rozpouštědlo se odstraní.
Podle dalšího provedení se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese po homogenizaci na ochrannou vrstvu a snadno těkavé rozpouštědlo se odstraní.
Lepicí roztok obsahující účinnou látku se může dále nanést na zadní vrstvu sestávající z ohebného nebo neohebného materiálu, s výhodou na sendvič, sestávající z fólie s napařenou hliníkovou vrstvou.
Zásobníková vrstva se vyrobí za použití polymemího materiálu lineárního styren-butadienstyrenového blokového polymeru nebo styren-isopren-styrenového blokového polymeru.
V alternativním provedení se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymemího materiálu, sestávajícího ze samosíťujícího akrylového kopolymerů z 2-ethylhexakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a esteru titanchelátu nebo zesíťujícího akrylátového kopolymerů z2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové.
Zásobníková vrstva se může vyrobit za použití polymemího materiálu, ke kterému se přidávají polymery na bázi methakrylátů, s výhodou kopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny methakrylové nebo na bázi methylesteru kyseliny methakrylové a butylesteru kyseliny methakrylové.
Podle dalšího provedení se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymemího materiálu, ke kterému se přidají polymery na bázi hydrogenované kalafuny, s výhodou jejího methylesteru nebo glycerinesteru.
Zásobníková vrstva se může vyrobiti i za použití polymemího materiálu, ke kterému se přidá polyvinylpyrrolidon nebo polyvinylalkohol.
Při výrobě zásobníkové vrstvy se jako změkčovadlo použije dodekanol.
Podle další varianty se zásobníková vrstva vyrobí za použití polyethoxylovaného glycerinu s Cg/Cio-ethoxyskupinami, jejichž volné hydroxylové skupiny jsou částečně zesterifikovány kaprylovou/kaprinovou kyselinou, jako změkčovadlem.
Jako rozpouštědlo se použije sloučenina s minimálně jednou kyselou skupinou, s výhodou monoester dikarboxylové kyseliny, zejména výhodně methylester kyseliny glutarové nebo adipové.
Použitý roztok je o to překvapující, ze buprenorfin, jak již bylo uvedeno, má v případě, že je užíván sublinguálně biopoužitelnost jen asi 50 %. Vzhledem k tomu, že u uvedeného způsobu podávání se první průchod játry obejde, může se malá biopoužitelnost zpětně odvozovat jen od nedostatečné resorbovatelnosti látky sliznicí úst. Látka, která ale jen těžko prochází mukozou úst, je teprve obtížně přijímána lidskou kůží.
Zadní vrstva, nepropustná pro účinnou látku, může sestávat z ohebného nebo neohebného materiálu. Látky, které se mohou používat kjejí výrobě jsou polymerní fólie nebo kovové fólie, jako například hliníkové fólie, které se používají buď samotné, nebo povlečené polymemím substrátem. Mohou se používat i textilní plošné útvary, když složky reservoiru nemohou s ohledem na svou fyzikální povahu proniknout těmito útvary. U výhodné formy provedení je zadní vrstva tvořena sendvičem z fólie napařené vrstvou hliníku.
Zásobníková vrstva sestává z polymerní matrice a účinné látky, přičemž polymerní matrice zaručuje soudržnost systému. Sestává ze základního polymeru a popřípadě obvyklých přísad.
-3 CZ 282557 B6
Výběr základního polymeru se řídí chemickými a fyzikálními vlastnostmi buprenorfinu. Příkladem polymerů je kaučuk, kaučuku podobné, syntetické homopolymery, kopolymery nebo blokové polymery, estery kyseliny polyakrylové a jejich kopolymery, polyurethany a silikony. V zásadě přichází v úvahu všechny polymery, které se mohou používat při výrobě lepidel 5 citlivých na tlak ajsou fyziologicky nezávadné. Obzvláště výhodné jsou ty, které sestávají z blokových polymerů na bázi styrenu a 1,3-dienů, polyisobutelenů, polymerů na bázi akrylátu a/nebo methakrylátu.
Z blokových polymerů na bázi stařenu a 1,3-dienů se používají zejména lineární styren10 isoprenové nebo styren-butadienové blokové kopolymery.
Jako polymery na bázi akrylátu jsou výhodné samosíťující akrylátové kopolymery z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové se samosíťujícími popřípadě samo nesíťujícími kopolymery akrylátu bez esterů titanchelátů.
Jako polymery, které se přidávají k základnímu polymeru, přichází v úvahu polymethakryláty, estery hydrogenované kalafuny a polyvinylů.
Jako metakryláty jsou výhodné kopolymery na bázi dimethylaminoethylmethakiylátů, a neutrál20 nich esterů methakrylové kyseliny. Jako estery hydrogenované kalafuny se s výhodou používá zejména jejich methylester a glycerinestery, Jako polyvinyly se používají s výhodou polyvinylpyrrolidony a polyvinylalkoholy.
Druh obvyklých přísad závisí na použitém polymeru; podle své funkce se dají rozdělit například 25 na činidla zvyšující lepivost, stabilizátory, nosiče a plniva. Fyziologicky nezávadné látky přicházející pro ně v úvahu jsou odborníkovi známé.
Podle vynálezu se ukázalo, že změkčovadlo je ve spojení s rozpouštědlem pro buprenorfin nezbytné, aby se buprenorfin mohl transdermálně používat.
Volba změkčovadla se řídí podle polymeru. Zejména výhodné jsou vyšší alkoholy, jako nadodekanol, undekanol, oktanol, estery karboxylových kyselin, přičemž alkoholickou složkou může být i polyethoxylovaný alkohol.
Diestery dikarboxylových kyselin jsou například di-n-butyladipát, jakož i triglyceridy, zejména triglyceridy kaprylových/kaprinových kyselin kokosového oleje se střední délkou řetězce. Další příklady vhodných změkčovadel jsou vícemocné alkoholy, například glycerin a propandiol-/l,2/ aj., které se mohou etherifíkovat polyethylenglykoly.
Role rozpouštědla pro bázi buprenorfinu je doložena příklady. Ukazují, že rozpouštědlo je bezpodmínečnou součástí receptury. Kombinace změkčovadla/ rozpouštědla podle nauky vynálezu tvoří předpoklad pro prostupnost buprenorfinu kůží.
Jako rozpouštědla buprenorfinu v matrici přichází v úvahu ty, které mají alespoň jednu kyselou 45 skupinu. Zejména vhodné jsou monoestery dikarboxylových kyselin, například monomethylglutarátu a monomethyladipátu. V zásadě přichází v úvahu všechny kyseliny, které rozpouští dostatečně buprenorfin, aniž by došlo k úplnému vytvoření solí, neboť v tomto posledním případě nelze již počítat s prostupností kůží.
Zásobníková vrstva má takovou vlastní lepivost, že zajišťuje trvalý styk s kůží.
Oddělitelná ochranná vrstva, která je v kontaktu se zásobníkovou vrstvou a před použitím se odstraní, sestává například ztěchže materiálů, které se použily k výrobě zadní vrstvy, za předpokladu, že se vytvoří oddělitelné, například zpracováním se silikonem. Jiné oddělíte/
-4CZ 282557 B6 ochranné vrstvy jsou například polytetrafluorethylen, upravený papír, celofán, polyvinylchlorid aj. Jestliže se laminát podle vynálezu před nanesením ochranné vrstvy rozdělí na formáty odpovídající terapii / náplasti / tak mohou mít formáty ochranné vrstvy, která se má potom nanášet, přesahující konce, pomocí nichž se dají tyto snadněji stáhnout z náplasti.
Transdermální terapeutický systém podle vynálezu se vyrobí tím, že se účinná látka smísí homogenně se součástmi adhezí lepicí zásobníkové vrstvy, popřípadě se s nimi smísí v roztoku, a natře se na zadní vrstvu nepropustnou pro účinnou látku, načež se popřípadě odstraní rozpouštědlo nebo rozpouštědla. Nakonec se lepicí vrstva opatří vhodnou ochrannou vrstvou.
V zásadě je možná i opačná cesta, při níž se roztok lepidla natře na ochrannou vrstvu. I v tomto případě se odstraní rozpouštědlo a pak se přikryje zadní vrstvou.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů:
Příklad 1
Po 10,0 g monomethylesteru kyseliny glutarové, methanolu a butanonu a 15,0 g 1-dodekanolu se smísí za míchání. Potom se nanese 10,0 g báze buprenorfmu; míchá se až k úplnému rozpuštění pevné látky /asi 30 min, vizuální kontrola/. Potom se za míchání přidá 133,0 g samosíťujících akrylátových kopolymerů z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a 48% kyseliny akrylové ve směsi rozpouštědel /ethylacetát: heptan : isopropanol: toluen : acetylaceton 37:26: 26 :4 : 1/: homogenizuje se. Potom se za míchání infiltruje dodatečně ještě 1,3 g aluminiumacetylacetonátu a míchá se 3 hodiny při teplotě místnosti. Ztráty odpařením se vyrovnají.
Rezultuje 189,3 g 52,8 % roztoku lepidla obsahujícího účinnou látku, která se natře 350 pm špátlí na aluminizovanou a silikonizovanou polyethylenovou fólii. Potom se rozpouštědlo odstraní 30ti minutovým sušením při 50 °C, film lepidla se zakryje 15 pm polyesterovou fólií. Vhodnými řezacími nástroji se vyrazí plocha 16 cm2 a okraje se odstraní oříznutím. Uvedení tohoto a jiných receptur je v tabulce; tam jsou jak kontrolovaná uvolnění do fyziologického roztoku kuchyňské soli, tak jsou tam uvedena i uvolnění pomocí excisované kůže hlodavců.
Všechny ostatní příklady odpovídají schématu uvedenému pod příkladem 1. Nejdříve se vždy smísí kapalné složky, potom se infiltruje báze buprenorfmu. Po jejím rozpuštění se popřípadě přidá methakrylový kopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrální estery kyseliny methakrylové a po jejich rozpuštění se přidá roztok lepidla. V následující tabulce jsou uvedeny součásti receptury po usušení. Přitom znamenají:
akry lát: kopolymer akrylátu, sestávající z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové, poloester: monomethylester glutarové kyseliny /označeno/G/ popřípadě adipové kyseliny /označeno A/
C. L.: polyethoxylovaný glycerin s Cg/Cio-ethoxyskupinami přísady polymerů: b: kopolymer bazického charakteru na bázi dimethylaminoethyímethakrylátu a neutrálních esterů methakrylové kyseliny na bázi methylesteru kyseliny methakrylové a butylesteru methakrylové kyseliny PVP: polyvinylpyrrolidon
-5CZ 282557 B6
Uvolnění in vitro bylo stanoveno při 37 °C v třepací vodní lázni. Médium akceptoru bylo 100 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli, které se kompletně vyměnily po 2,4 a 8 hodinách. Koncentrace byly stanoveny po 2,4 a 8 a 24 hodinách pomocí HPLC. Penetrace na kůži myši 5 byla měřena na Francových difúzních buňkách.
Křivky uvolňování podle příkladu 1 jsou znázorněny na obr. 1 a 2.
| Příklad | akrylát | buprenorfin | poloester | změkčovadlo | přísada polymeru | uvolnění /mg/16 cm3 x24h/ | penetrace myší kůží /mg/2,54 cm2 24h/ |
| I | 65% | 10% | 10 %G | 1-dodekanol 15% | - | 16,0=74,6 % | 0,95 |
| II | 65% | 10% | 10 % G | G. L. 10 % | 5 % b. | 13,6=68 % | 0,57 |
| III | 60% | 10% | 10 % G | 1-dodekanol 10% | 10 %b | 17,5=85 % | 0,47 |
| IV | 60% | 10% | 10 %G | G. L. 10 % | 10 % n | - | 0,92 |
| V | 50% | 10% | 10 %G | G. L. 10 % | 20 % n | 0,71 | |
| VI | 40% | 10% | 10 %G | G. L. 20 % | 20 % n | 0,56 | |
| VII | 50% | 10% | - | G. L. 20 % | 20 % n | 0,09 | |
| VIII | 80% | 10% | 5%G | G. L. 5% | - | 0,28 | |
| IX | 67,5 % | 10% | 10 %G | G. L. 10% | PVP 2,5 % | 0,78 | |
| X | 65 % | 10% | 10 %G | G. L. 10% | 5%b | 0,44 | |
| XI | 65% | 10% | 10 % G | 1-dodekanol 10% | 5%b | 14,6=77,3 % | 0,81 |
| XII | 75 % | 10% | 10 %G | - | 5 %b | - | 0,22 |
| XIII | 70% | 10% | 2,5 % G | 1-dodekanol 17,5 % | - | - | 0,48 |
| XIV | 80% | 10% | - | 1-dodekanol 10% | - | - | 0,11 |
| XV | 72,5 % | 10% | 2,5 % G | 1-dodekanol 10% | 5%b | - | 0,51 |
| XVI | 65 % | 10% | 5%G | 1-dodekanol 15 % | 5%b | - | 0,4 |
| xvn | 65 % | 10% | - | 1-dodekanol 20% | 5%b | - | 0,1 |
| XVIII | 70% | 10% | 10 % G | 1-dodekanol 10% | - | 13,6=65 % | 0,84 |
| XIX | 60% | 10% | 10 %G | 1-dodekanol 10% | 10 % n | 15,3=68% | 0,94 |
| XX | 70% | 10% | 10 % G | 1-dodekanol 15% | - | 14,6=68,6 % | 0,64 |
| XXI | 65% | 10% | 10 % G | 1-dodekanol 15% | - | 16,5=73,1 % | 0,85 |
Interpretace výsledků in vitro
Příklady VII, XIV a XVII dokládají nutnost prostředku napomáhajícího rozpouštění s minimálně jednou kyselou skupinou zapracovanou do transdermálmch systémů, neboť bez takovéhoto 15 prostředku napomáhajícího rozpouštění penetrace in vitro se drasticky snižuje. Penetrace in vitro
-6CZ 282557 B6 se u všech tří příkladů pohybuje okolo 0,1 mg/2,54 cm2 x h. Současně ukazují příklady I a XXI, že pro penetraci in vitro nehraje žádnou roli zda se použije monomethylester kyseliny glutarové nebo kyseliny adipové., Příklad XII slouží jako doklad toho, že se vedle prostředku, který usnadňuje rozpouštění musí ještě použít změkčovadlo, neboť bez něho se penetrace in vitro 5 svými 0,22 mg/2,54 cm2 x h pohybuje jen něco málo nad penetrací in vitro systémů bez prostředku usnadňujícího rozpouštění.
Příklady XIV, XVIII, XX a XVIII slouží pro zkoušení vlivu kvantity poloesterů na penetraci in vitro; v tomto sledu byl podíl poloesterů zvyšován od 0 % přes 2,5 % a 5 % na 10 %. Tím se 10 zvyšovala penetrace in vitro na kůži myši od 0,1 přes 0,48 a 0,64 na 0,84 mg/2,54 cm2 x 24 h. Po přídavku poloesterů je vzrůst penetrace in vitro přibližně lineární. To je reprodukováno na následujícím obr. 3.
Srovnání příkladů X a XI ukazuje, ze 1-dodekanol je jako změkčovadlo výhodný. Ostatní 15 příklady ukazují, jak působí přísady polymerů na penetraci in vitro, neboť přísada těchto látek je nutná, aby se zaručilo vytvoření filmu, lepivost, adheze a koheze.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby transdermálního terapeutického systému pro podávání buprenorfinu na kůži, 25 se stávajícího ze zadní vrstvy nepropustné pro účinnou látku, samolepicí zásobníkové vrstvy a opět oddělitelné ochranné vrstvy, vyznačující se tím, ze se pro výrobu zásobníkové vrstvy homogenizuje směs sestávající ze 20 až 50 % hmotn. fyziologicky nezávadného polymemího materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. změkčovadla, zvoleného podle použitého polymemího materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné 30 sole a 0,1 až 30 % hmotn. rozpouštědla báze účinné látky s alespoň jednou kyselou skupinou za přísady snadno těkajícího rozpouštědla pro bázi buprenorfinu a nanese se na zadní vrstvu nebo na ochrannou vrstvu, načež se snadno těkající rozpouštědlo odstraní.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro výrobu zásobníkové 35 vrstvy, která obsahuje 20 až 90 % hmotn. fyziologicky nezávadného polymemího materiálu, 0,1 až 30 % hmotn. změkčovadla, zvoleného podle použitého polymemího materiálu, 0,1 až 20 % hmotn. báze buprenorfinu nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí a 0,1 až 30 % hmotn. rozpouštědla báze účinné látky, se nejdříve smísí složky kapalného rozpouštědla a změkčovadla, potom se vnese účinná látka buprenorfin a po jeho rozpuštění se přidá lepicí roztok, vzniklý 40 rozpuštěním použitého polymemího materiálu a po jeho homogenizaci se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese na zadní vrstvu a snadno těkavé rozpouštědlo se odstraní.
- 3. Způsob podle nároků la2, vyznačující se tím, že se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese po homogenizaci na ochrannou vrstvu a snadno těkavé rozpouštědlo se45 odstraní.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se lepicí roztok obsahující účinnou látku nanese na zadní vrstvu sestávající z ohebného nebo neohebného materiálu, s výhodou na sendvič sestávající z fólie s napařenou hliníkovou vrstvou.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymemího materiálu lineárního styren-butadien-styrenového blokového polymeru nebo styren-isopren-styrenového blokového polymeru.-7CZ 282557 B6
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymerního materiálu sestávajícího ze samosíťujícího akrylového kopolymerů z 2-ethylhexakrylátu, vinylacetátu, kyseliny akrylové a esteru titanchelátu nebo zesíťujícího akrylátového kopolymerů z 2-ethylhexylakrylátu, vinylacetátu a kyseliny akrylové.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymerního materiálu, ke kterému se přidávají polymery na bázi methakrylátů, s výhodou kopolymer na bázi dimethylaminoethylmethakrylátu a neutrálních esterů kyseliny methakrylové nebo na bázi methylesteru kyseliny methakrylové a butylesteru kyseliny methakrylové.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymerního materiálu, ke kterému se přidají polymery na bázi hydrogenované kalafuny, s výhodou jejího methylesteru nebo glycerinesteru.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polymerního materiálu, ke kterému se přidá polyvinylpyrrolidon nebo polyvinylalkohol.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití dodekanolu jako změkčovadla.
- 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se zásobníková vrstva vyrobí za použití polyethoxylovaného glycerinu s Cg/Cjo- ethoxyskupinami, jejichž volné hydroxylové skupiny jsou částečně zesterifikovány kaprylovou/kaprinovou kyselinou, jako změkčovadlem.
- 12. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo použije sloučenina s minimálně jednou kyselou skupinou, s výhodou monoester dikarboxylové kyseliny, zejména výhodně methylester kyseliny glutarové nebo adipové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3939376A DE3939376C1 (cs) | 1989-11-29 | 1989-11-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS9005598A2 CS9005598A2 (en) | 1991-12-17 |
| CZ282557B6 true CZ282557B6 (cs) | 1997-08-13 |
Family
ID=6394373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905598A CZ282557B6 (cs) | 1989-11-29 | 1990-11-13 | Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s buprenorfinem jako aktivní součástí |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0430019B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0818984B2 (cs) |
| KR (1) | KR950015061B1 (cs) |
| AT (1) | ATE135205T1 (cs) |
| AU (1) | AU632182B2 (cs) |
| CA (1) | CA2030178C (cs) |
| CZ (1) | CZ282557B6 (cs) |
| DE (2) | DE3939376C1 (cs) |
| DK (1) | DK0430019T3 (cs) |
| ES (1) | ES2086353T3 (cs) |
| FI (1) | FI100379B (cs) |
| GR (1) | GR3020177T3 (cs) |
| HR (1) | HRP930675B1 (cs) |
| HU (1) | HU206266B (cs) |
| IE (1) | IE73247B1 (cs) |
| IL (1) | IL96243A (cs) |
| MY (1) | MY105347A (cs) |
| NO (1) | NO303107B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ236191A (cs) |
| PL (1) | PL165396B1 (cs) |
| PT (1) | PT96028B (cs) |
| SI (1) | SI9012260B (cs) |
| SK (1) | SK279687B6 (cs) |
| YU (1) | YU47956B (cs) |
| ZA (1) | ZA909544B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300707B6 (cs) * | 1998-06-25 | 2009-07-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermální terapeutický systém obsahující hormony a inhibitory krystalizace |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5069909A (en) * | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
| US6344211B1 (en) | 1994-12-24 | 2002-02-05 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh | Transdermal absorption of active substances from subcooled melts |
| DE4446600A1 (de) * | 1994-12-24 | 1996-06-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Resorption von Wirkstoffen aus unterkühlten Schmelzen |
| JPH1036265A (ja) * | 1996-07-19 | 1998-02-10 | Nitto Denko Corp | ブプレノルフィン経皮吸収製剤 |
| DE19705138A1 (de) | 1997-02-11 | 1998-08-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Dehnbares transdermales therapeutisches System |
| US5968547A (en) * | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| DE19738855C2 (de) | 1997-09-05 | 2001-01-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit haftklebender Reservoirschicht und unidirektional elastischer Rückschicht |
| DE19850517B4 (de) | 1998-11-03 | 2004-02-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung eines wirkstoffhaltigen transdermalen therapeutischen Systems in einer Kombinationsbehandlung mit und ohne Ultraschall |
| DE19901085C2 (de) * | 1999-01-14 | 2003-12-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit einer selbstklebenden Matrix, enthaltend organische Säure-Additionssalze von Alkaloiden des Morphin- bzw. Morphinantyps |
| DE19923551A1 (de) * | 1999-05-21 | 2000-11-30 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pharmazeutisches Präparat mit dem Wirkstoff Diamorphin und seine Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung der Opiatsucht |
| DE10056012A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Flexible Barrierefolie für ein Trägermaterial für medizinische Zwecke |
| DE10056014A1 (de) * | 2000-11-11 | 2002-05-16 | Beiersdorf Ag | Mehrschichtige Trägerkonstruktion für wirkstofhaltige Pflastersyteme |
| JP4194277B2 (ja) | 2002-01-25 | 2008-12-10 | 久光製薬株式会社 | 架橋ポリマーを主成分とする粘着性成形体の製造方法 |
| WO2004014336A2 (de) * | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Grünenthal GmbH | Opiod-rezeptor-antagonisten in transdermalen systemen mit buprenorphin |
| DE10237057A1 (de) * | 2002-08-09 | 2004-03-25 | Grünenthal GmbH | Opioid-Rezeptor-Antagonisten in Pflasterformulierungen |
| CA2520613C (en) | 2003-03-31 | 2012-12-04 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of dopamine agonist |
| DE602004009449T2 (de) | 2003-07-25 | 2008-07-24 | Euro-Celtique S.A. | Behandlung von entzug |
| DE102004009903A1 (de) | 2004-02-26 | 2005-09-22 | Grünenthal GmbH | Pflaster mit reduzierter Hautirritation |
| EP1743638A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-17 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical formulations of substituted pyrazoline compounds |
| DE102006057083A1 (de) | 2005-12-05 | 2007-06-28 | Lg Electronics Inc. | Beleuchtungsvorrichtung für einen Kühlschrank |
| DE102006054731B4 (de) * | 2006-11-21 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung des Wirkstoffs Buprenorphin und Verwendung desselben in der Schmerztherapie |
| CA2815898C (en) * | 2010-11-17 | 2018-12-18 | Hexal Ag | Transdermal therapeutic system comprising buprenorphine |
| DE102011076653A1 (de) | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Acino Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend Buprenorphin und eine alpha-Hydroxysäure |
| US20140363487A1 (en) | 2011-12-12 | 2014-12-11 | Purdue Pharma L.P. | Transdermal delivery system comprising buprenorphine |
| DE102012000369A1 (de) | 2012-01-11 | 2013-07-11 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System mit Cholinesterase-Hemmer |
| DE112014002664T5 (de) | 2013-06-04 | 2016-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Verabreichungssystem |
| DE102014013448A1 (de) | 2014-09-16 | 2016-03-17 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales Therapeutisches System umfassend Buprenorphin |
| US9656441B2 (en) | 2015-01-08 | 2017-05-23 | Alfred E. Tiefenbacher ( Gmbh & Co. Kg) | Transdermal patch |
| EP3067050A1 (en) | 2015-03-13 | 2016-09-14 | Acino AG | Transdermal therapeutic system with an overtape comprising two adhesive layers |
| CN109045341A (zh) * | 2018-05-07 | 2018-12-21 | 武汉兴嘉业堂医疗科技发展有限公司 | 一种活血止痛压敏胶及其制备方法、应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4464378A (en) * | 1981-04-28 | 1984-08-07 | University Of Kentucky Research Foundation | Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same |
| JPS60123417A (ja) * | 1983-12-07 | 1985-07-02 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 薬物投与部材 |
| US4626539A (en) * | 1984-08-10 | 1986-12-02 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Trandermal delivery of opioids |
| US4806341A (en) * | 1985-02-25 | 1989-02-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration |
| DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| JPS632533A (ja) * | 1986-06-23 | 1988-01-07 | Yamakawa Sangyo Kk | 精密鋳造用鋳物砂 |
| CH672888A5 (cs) * | 1986-11-07 | 1990-01-15 | Mepha Ag | |
| DE3862405D1 (de) * | 1987-03-09 | 1991-05-23 | Alza Corp | Zusammensetzung zur vorbeugung einer kontaktallergie durch gleichzeitiges verabreichen eines kortikosteroids mit einem sensiblisierenden arzneistoff. |
| WO1988009676A1 (en) * | 1987-06-01 | 1988-12-15 | Warner-Lambert Company | Fatty acids and their small chain esters as penetration enhancers in aqueous systems |
| DE3843237A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-07-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit einem antiadipositum als aktivem bestandteil |
-
1989
- 1989-11-29 DE DE3939376A patent/DE3939376C1/de not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-01 AU AU65699/90A patent/AU632182B2/en not_active Expired
- 1990-11-05 IL IL9624390A patent/IL96243A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-05 MY MYPI90001939A patent/MY105347A/en unknown
- 1990-11-13 CZ CS905598A patent/CZ282557B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-11-13 SK SK5598-90A patent/SK279687B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-11-16 CA CA002030178A patent/CA2030178C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 ES ES90122120T patent/ES2086353T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 EP EP90122120A patent/EP0430019B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 DE DE59010192T patent/DE59010192D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 JP JP2312968A patent/JPH0818984B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-20 DK DK90122120.0T patent/DK0430019T3/da active
- 1990-11-20 AT AT90122120T patent/ATE135205T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-22 NZ NZ236191A patent/NZ236191A/xx unknown
- 1990-11-26 NO NO905103A patent/NO303107B1/no not_active IP Right Cessation
- 1990-11-27 SI SI9012260A patent/SI9012260B/sl unknown
- 1990-11-27 YU YU226090A patent/YU47956B/sh unknown
- 1990-11-28 KR KR1019900019329A patent/KR950015061B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-28 PL PL90287989A patent/PL165396B1/pl unknown
- 1990-11-28 ZA ZA909544A patent/ZA909544B/xx unknown
- 1990-11-28 PT PT96028A patent/PT96028B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 IE IE429090A patent/IE73247B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-28 HU HU907677A patent/HU206266B/hu unknown
- 1990-11-29 FI FI905892A patent/FI100379B/fi active IP Right Grant
-
1993
- 1993-04-01 HR HRP-2260/90A patent/HRP930675B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-06 GR GR960401538T patent/GR3020177T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ300707B6 (cs) * | 1998-06-25 | 2009-07-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermální terapeutický systém obsahující hormony a inhibitory krystalizace |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282557B6 (cs) | Způsob výroby transdermálního terapeutického systému s buprenorfinem jako aktivní součástí | |
| US5240711A (en) | Transdermal therapeutic system comprising as active component buprenorphine | |
| US9642850B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
| AU2006343077B2 (en) | Tansdermally absorbable preparation comprising anti-dementia agent | |
| KR100742471B1 (ko) | 활성 물질 디아모르핀을 포함하는 약학 제제 및 아편제중독증의 치료 방법에서의 그의 용도 | |
| PL175083B1 (pl) | Przezskórny układ terapeutyczny do podawania galantaminy na skórę | |
| WO1998036728A9 (en) | Sustained analgesia achieved with buprenorphine | |
| CA2784712A1 (en) | Percutaneous absorption preparation comprising anti-dementia drug | |
| WO2004110445A1 (ja) | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 | |
| JP2003528037A (ja) | 気管支拡張剤ツロブテロールを皮膚から投与するための塩酸ツロブテロールを含む経皮治療システム | |
| CZ277995A3 (en) | Pilocarpine controlled release system | |
| JPH10231248A (ja) | ジヒドロエトルフィン含有経皮吸収型製剤 | |
| WO2002083135A2 (en) | Use of buprenorphine for the manufacture of a transdermal delivery device for the treatment of urinary incontinence, especially urge incontinence | |
| AU2012244363B2 (en) | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine | |
| WO2001093868A1 (fr) | Bande adhesive contenant de la buprenorphine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20101113 |