JPH07316046A

JPH07316046A - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JPH07316046A
Application number: JP10834094A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Kuroda; 広志黒田
Original assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Current assignee: Sekisui Chemical Co Ltd
Priority date: 1994-05-23
Filing date: 1994-05-23
Publication date: 1995-12-05

Abstract

(57)【要約】【目的】粘着剤層中に、融点が３５〜４２℃の油脂類等
を含有させることによって、貼付後体温で油脂類等が溶
出し、経皮吸収効果が高められた貼付剤を提供する。ま
た、油脂類等が溶出することにより、剥離時の刺激を低
減させた貼付剤を得る。【構成】支持体上に、粘着剤層を形成した経皮吸収製剤
で、薬理活性物質に加え、経皮吸収促進剤として油脂
類、エステル類、脂肪酸類及びアルコール類からなる群
より選択される１種以上、かつ融点が３５〜４２℃の物
質を含有する。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレングリコールが特に
好ましい。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、経皮吸収製剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】経皮吸収貼付剤は、貼付剤の基剤や薬物
貯留層から皮膚への薬物分配・拡散、血中への移行によ
って、薬物を体内に吸収せしめる。しかるに皮膚、特に
角質層は本来バリア性が高く、薬物等の異物は通常の方
法で体内に吸収せしめることが困難である。これを解決
するために、難透過性の薬物は、経皮吸収促進剤等の添
加物と共に投与されることによって、皮膚から吸収せし
めることが一般に知られている。このうちでも液状の経
皮吸収促進剤は、薬物を溶解してそれ自身が薬物ととも
に皮膚中に溶解し、吸収せしめるために、これが皮膚に
対して悪影響を与えない物質であれば、吸収促進効果が
高い上に皮膚刺激性が低く、実用上好ましいが、このよ
うな液状の成分は、使用前に貼付剤から溶出してしまっ
たり、粘着性を低下させるという欠点を有する。

【０００３】これに対し、例えば、特開平２−４１１６
９号公報では、融点が３５℃以下の油脂を外用剤として
用い、塗布後、生体の体温で直ちに液化させ、皮膚への
浸透性を高めることが開示されている。しかしながら、
融点が３５℃以下と低い油脂類では、依然として使用前
に、特に夏場等にはこれらの油脂類が貼付剤から溶出し
てしまう。さらに、油脂類だけでなく界面活性作用を有
するエステル類等は、粘着剤中に過剰に存在すると、製
剤表面上に膜を形成し、著しく貼付性を損ねるという欠
点を有していた。一方、油膜を形成しない程度に上記の
物質を添加した場合には、粘着剤からの上記物質の放出
性が低下するために、十分な経皮吸収効果が得られない
という欠点を有していた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来の問
題点を解決するものであり、その目的とするところは、
粘着剤層中に体温において液状となる経皮吸収促進剤を
含有する経皮吸収製剤であって、低刺激であり、かつ薬
物の経皮吸収効果の高い経皮吸収製剤を提供する点であ
る。

【０００５】

【課題を解決するための手段】

【０００６】本発明で用いられる支持体としては、薬物
不透過性あるいは難透過性である、貼付剤に通常用いら
れているような支持体を用いることができ、柔軟なもの
が好ましい。このような支持体の素材としては、例えば
酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレ
フタレート（ＰＥＴ）、可塑化酢酸ビニル−塩化ビニル
共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、
可塑化ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン、
ポリ塩化ビニリデン、アルミニウム等が挙げられる。こ
れらは単層のシート（フィルム）や、あるいは２種以上
の積層（ラミネート）体として用いてもよい。アルミニ
ウム以外の素材は織布や不織布として利用してもよい。

【０００７】本発明の経皮吸収製剤の粘着剤層は、薬理
活性物質、経皮吸収促進剤及び粘着剤からなる。上記粘
着剤は、通常貼付剤に用いられる素材であって、かつ、
水に不溶性であればどのようなものでもよいが、例えば
アクリル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコン系粘着剤、
ウレタン系粘着剤等が挙げられ、好適には、アクリル酸
２−エチルヘキシルを主体としたアクリル系粘着剤が用
いられる。

【０００８】上記アクリル系粘着剤としては、例えば、
（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする重合
体が好適に使用され、（メタ）アクリル酸アルキルエス
テルと共重合可能な官能性モノマーや共重合性モノマー
との共重合体であってもよい。

【０００９】上記（メタ）アクリル酸アルキルエステル
としては、アルキル基の炭素数が少なくなると凝集力は
向上するが粘着力が低下し、多くなると粘着力は向上す
るが凝集力が低下するので、炭素数２〜１８のものが好
ましく、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）
アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メ
タ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシ
ル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸
２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチ
ル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸イ
ソデシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アク
リル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル等が挙
げられる。

【００１０】上記官能性モノマーには、水酸基を有する
モノマー、カルボキシル基を有するモノマー等が挙げら
れる。上記水酸基を有するモノマーとしては、（メタ）
アクリル酸−２−ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル
酸ヒドロキシプロピル等の（メタ）アクリル酸ヒドロキ
シアルキルが挙げられる。上記カルボキシル基を有する
モノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸等のα−
β不飽和カルボン酸；マレイン酸ブチル等のマレイン酸
モノアルキルエステル；（無水）マレイン酸；フマル
酸；クロトン酸等が挙げられる。

【００１１】上記共重合性モノマーとしては、Ｎ−ビニ
ル−２−ピロリドン、酢酸ビニル、スチレン、α−メチ
ルスチレン、塩化ビニル、アクリロニトリル、エチレ
ン、プロピレン、ブタジエン等が挙げられ、これらが共
重合されてもよい。

【００１２】本発明で用いられる薬理活性物質は、通常
医薬品として用いられ、生理活性を有するものであれば
その種類を問わない。好適には、エストラジオール、酢
酸ノルエチステロン、デソゲストレル等のステロイド化
合物、あるいは硝酸イソソルビド等の硝酸エステル類が
用いられる。上記薬理活性物質は、粘着剤層中に均一に
含有していてもよいし、場合によっては結晶状にて含有
していてもよい。

【００１３】本発明で用いられる経皮吸収促進剤は、油
脂類、エステル類、脂肪酸類及びアルコール類からなる
群より選ばれる１種以上で、かつ融点が３５〜４２℃の
物質である。ここでいう融点は日本薬局方に記載の融点
測定法で測定され、融点が幅を持つ場合はその一端が上
記の範囲に入ればよい。

【００１４】上記油脂類としては、例えば豚脂、牛脂、
ラノリン等が挙げられ、上記エステル類としては、例え
ばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレングリコール、ステアリン酸ポリ
オキシル、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド等が挙げら
れ、上記脂肪酸類としては、例えばラウリン酸等が挙げ
られ、上記アルコール類としては、例えばミリスチルア
ルコール、パルミチルアルコール等が挙げられる。

【００１５】上記経皮吸収促進剤の融点が低くなると、
貼付時に期待されるべき吸収促進剤の溶出が貼付前に発
生するために、実際の貼付時には経皮吸収促進剤の損失
によって経皮吸収量が低下し、あるいは貼付性を著しく
低下させ、一方高くなると貼付時に期待されるべき吸収
促進剤の溶出が発生しないため、所定の経皮吸収促進効
果が得られないので、融点は３５〜４２℃に限定され
る。

【００１６】また、上記経皮吸収促進剤は、含有量が少
なくなると所定の吸収促進効果が得られず、一方多くな
ると経皮吸収促進剤の溶出量が過大となるために、貼付
性が低下するので、粘着剤層中の含有量は１〜４０重量
％に限定される。これらの物質は粘着剤層中に均一に分
子状態で溶解してもよいし、室温にて結晶状態で分散さ
れてもよい。

【００１７】上記経皮吸収促進剤において、特に貼付性
を保つ効果が大きいものとして、例えば、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油またはポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレングリコールが好適に用いられ、この場合、
これらは粘着剤層中に２〜２０重量％含有されるのが好
ましい。

【００１８】上記ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油とし
ては、特にオキシエチレンの平均モル数が４０〜８０の
ものが好ましく、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油６０等が挙げられる。

【００１９】また上記ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレングリコールとしては、特にオキシエチレンの平
均重合度が４０〜７０及びオキシプロピレンの平均重合
度が２５〜５５のものが好ましく、例えばポリオキシエ
チレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコー
ル等が挙げられる。

【００２０】本発明の経皮吸収製剤の構成は上述のとお
りであり、上記支持体表面に、薬理活性物質及び経皮吸
収促進剤とを含有する粘着剤層が形成されて貼付剤が得
られる。粘着剤層を形成するには、溶剤塗工法、ホット
メルト塗工法、電子線硬化エマルジョン塗工法等の種々
の塗工法が用いられ得る。なかでも溶剤塗工法が好適に
用いられる。溶剤塗工法で粘着剤層を形成するには、例
えば粘着剤を適当な溶剤で希釈し、これに薬理活性物
質、経皮吸収促進剤さらに必要に応じて配合剤を加えて
均一に混合し、得られた溶液を支持体表面に塗布・乾燥
する。溶液を直接支持体表面に塗布せずに、シリコン樹
脂等をコーティングした離型紙上に塗布し、乾燥後に支
持体と密着させてもよい。このような離型紙は、使用時
まで粘着剤層表面を保護するために用いられる。粘着剤
層の厚みは、もちろん剤型、使用目的によって異なる
が、小さくなると必要量の薬理活性物質を含有すること
ができず、粘着性も不十分となり、大きくなると支持体
付近の粘着剤層に含有される薬理活性物質が十分に拡散
せず、製剤中の薬理活性物質が有効利用されないので、
通常３０〜２００μｍである。

【００２１】それゆえ、ここに開示された発明は以下の
目的を達成する。１）基剤中において薬理活性物質が均一であり、なおか
つ初期貼付性に優れた製剤を容易に製造することができ
る。２）上記特徴にもかかわらず経皮吸収性に優れ、また刺
激性が低いため、高吸収・低刺激性の製剤を得ることが
できる。３）貼付後期には貼付性が低下しているために、剥がし
やすく、従って剥離時の刺激を減じられた製剤を得るこ
とができる。

【００２２】本発明の経皮吸収製剤は、もっとも好まし
い具体例であるところに従えば、アクリル系粘着剤中
に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０またはポリオ
キシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グ
リコールを粘着剤層中に２〜２０重量％含有し、さらに
１７−β−エストラジオール、あるいは硝酸イソソルビ
ドを１０〜１５重量％含有したものである。

【００２３】

【実施例】本発明を実施例につき説明する。粘着剤溶液の作製アクリル酸２−エチルヘキシルとＮ−ビニル−２−ピロ
リドンをモル比６５：３５で混合した混液１００重量部
及び酢酸エチル４００重量部を攪拌装置及び冷却装置付
きセパラブルフラスコに供給し、攪拌および窒素置換し
ながら６０℃に昇温した。過酸化ラウロイル２．０重量
部をシクロヘキサン１００．０重量部に溶解してなる溶
液を１０分割し、その１をセパラブルラスコに添加し、
重合を開始した。残部の９を反応開始後５時間目から１
時間間隔で添加し、添加終了後、さらに１９時間反応さ
せた。なお、粘度調整のために反応開始後５時間ごとに
酢酸エチルを５０重量部ずつ５回添加した。反応終了後
冷却し、固形分３５重量％となるように酢酸エチルを添
加し、粘着剤溶液を作製した。

【００２４】（実施例及び比較例）経皮吸収製剤の作製上記粘着剤溶液に対し、表１に示した組成となるよう
に、薬物及び経皮吸収促進剤を配合した。さらにエタノ
ール、酢酸エチル、シクロヘキサン以外の成分が全体の
３０重量％となるようにエタノールを添加し、均一に混
合して塗工液を得た。この塗工液を、厚さ４０μｍのシ
リコン処理されたポリエチレンテレフタレートフィルム
上に、乾燥後の厚みが６０μｍとなるように塗布後、６
０℃のギアオーブン中で３０分間乾燥し、粘着剤層を形
成し、次いで、厚み５０μｍのポリエチレンテレフタレ
ートとエチレン−酢酸ビニル共重合体の積層フィルム
（以下ＰＥＴ−ＥＶＡという）のＥＶＡ面に転写し、本
発明の経皮吸収製剤を得た。

【００２５】

【表１】

【００２６】（実験例１）ヘアレスマウス皮膚透過量試験上記実施例１〜１２及び比較例１〜８で作製した経皮吸
収製剤について、以下の手順により、薬物の皮膚透過量
を測定した。図１に示すフランツ型の拡散セル１は、下
側の有底円筒状のレセプター槽２と、この上に配置され
た有底円筒状のドナー槽３とからなる。ドナー槽３の底
壁中央部には開口部４が設けられ、またドナー槽３の下
端及びレセプター槽２の上端にはそれぞれ上側フランジ
５及び下側フランジ６が設けられている。またレセプタ
ー槽２には、その側部に側方突出状のサンプリング口７
が設けられている。

【００２７】ヘアレスマウス（６週令、雄）を頸椎脱臼
により屠殺せしめた後、直ちに皮膚を剥離し、皮下脂肪
を除去した５cm×５cmの皮膚片８を拡散セル１の上側フ
ランジ５と下側フランジ６の間に挟着し、ドナー槽３の
開口部４を皮膚片８で完全に閉じるようにした。レセプ
ター槽２にはレセプター液を充填し、内部にはマグネッ
ト攪拌子９が入れてある。

【００２８】レセプター液は、ＮａＨ₂ＰＯ₄５×１０
^-4ｍｏｌ、Ｎａ₂ＨＰＯ₄２×１０ ^-4ｍｏｌ、ＮａＣｌ
１．５×１０^-2ｍｏｌ、ゲンタマイシン１０ｍｇを蒸留
水５００ｍｌに溶かし、０．１Ｎ−ＮａＯＨ水溶液でｐ
Ｈ７．２に調製したのち、蒸留水で１０００ｍｌとし
た。この液８００ｍｌに対し、ポリエチレングリコール
４００を２００ｍｌを添加し、混合してレセプター液と
した。

【００２９】実施例１〜１２及び比較例１〜８で作製し
た経皮吸収製剤を直径２０ｍｍの円形に打ち抜いた試験
片１０を皮膚片８の上面に貼付し、次いで拡散セル１を
３７℃の恒温槽内に設置し、マグネット攪拌装置にてレ
セプター液の攪拌を行った。試験開始から実施例１〜６
及び比較例１〜４については２４時間後に、実施例７〜
１２及び比較例５〜８については３時間後に、サンプリ
ング口７からレセプター液を１ｍｌ採取し、レセプター
液中へのヘアレスマウス皮膚における薬物の透過量を、
高速液体クロマトグラフ法により測定した。試験は３回
行い、その平均値を表２に示した。表２より明らかであ
るが、本発明による製剤はいずれも比較例１あるいは５
に比べて透過量が著しく増加しており、吸収促進剤の効
果が大きいことが分かる。

【００３０】

【表２】

【００３１】（実験例２）貼付性試験実験例１と同様の製剤を用いて貼付性試験を行った。す
なわち、健常人男子１０名の上腕部に、直径２０ｍｍの
円形に打ち抜いた製剤を貼付し、その状態について表３
の基準にしたがって貼付後３０分及び２４時間に判定を
行い、その人数を表４に示した。本発明による製剤は比
較例２、３、４、６、７及び８に比べて貼付性に優れて
いることが、特に貼付２４時間後における剥がれの少な
さからいうことができる。これは、比較例では経皮吸収
促進剤を過剰に配合したために、貼付性が低下したため
である。

【００３２】

【表３】

【００３３】

【表４】

【００３４】皮膚刺激性試験貼付性試験に引き続き、皮膚刺激性試験を行った。貼付
試験終了後、すなわち貼付２４時間後、貼付していた製
剤を剥離し、それぞれについて剥離後３０分及び２４時
間の皮膚の状態を表５の基準にしたがって判定し、その
人数を表６に示した。比較例１及び５のような、経皮吸
収促進剤を含有していない製剤に比べて、本発明による
製剤は皮膚刺激が明らかに低下しており、本発明が低刺
激でありながら貼付性に優れた製剤であることを示して
いる。

【００３５】

【表５】

【００３６】

【表６】

【００３７】

【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤は、薬理活性物質
に加え油脂類、エステル類、脂肪酸類及びアルコール類
からなる群より選ばれる１種以上、かつ融点が３５〜４
２℃の経皮吸収促進剤を、粘着剤層中に１〜４０重量％
含有することにより、貼付時には粘着剤層中に溶解、あ
るいは分散している経皮吸収促進剤が、体温により製剤
の温度が上昇するにしたがって、薬理活性物質とともに
製剤表面に溶出し、これにより皮膚に浸透して高吸収性
を示す。また経皮吸収促進剤は製剤の可塑剤の効果も有
するため、時間とともに製剤中より失われるにしたがっ
て、貼付性が低下し、剥離時には粘着性が相当低下する
ことにより、剥離時の刺激も低減せしめるのである。経
皮吸収促進剤として、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
６０またはポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロ
ピレン（３９）グリコールを用い、粘着剤層中にこれら
を２〜２０重量％含有すると、より一層貼付性を保つ効
果が大きい。

【図面の簡単な説明】

【図１】皮膚透過量試験に用いたフランツ型の拡散セル
の斜視図である。

【符号の説明】

１拡散セル２レセプター槽３ドナー槽４開口部５上側フランジ６下側フランジ７サンプリング口８皮膚片９マグネット攪拌子 10 試験片

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 47/44 Ｅ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体上に、薬理活性物質と経皮吸収促進
剤を含有する粘着剤層が設けられた経皮吸収製剤であっ
て、上記経皮吸収促進剤が、油脂類、エステル類、脂肪
酸類及びアルコール類からなる群より選ばれる１種以
上、かつ融点が３５〜４２℃であり、該経皮吸収促進剤
が上記粘着剤層中１〜４０重量％含有されていることを
特徴とする経皮吸収製剤。
【請求項２】経皮吸収促進剤が、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油またはポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レングリコールであることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項記載の経皮吸収製剤。