JP2010126449A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

【課題】保管時において長期にわたって液状の薬物を保持でき、貼付時において液状の薬物を安定して徐放することができ、かつ、粘着特性に優れた経皮吸収貼付剤を提供すること。
【解決手段】経皮吸収貼付剤１は、シート状の支持基材１１と、支持基材１１の一方の面に設けられた第１の粘着剤層１２と、第１の粘着剤層１２の支持基材１１とは反対側の面側に設けられ、皮膚に貼着する第２の粘着剤層１３と、第１の粘着剤層１２と第２の粘着剤層１３との間に設けられ、液状の薬物を含む薬物貯蔵層１４とを有し、第２の粘着剤層１３は、粘着剤として、水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、ラクタム環を有するビニルモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体を含むことを特徴とする。
【選択図】図１

Description

本発明は、経皮吸収貼付剤に関するものである。

例えば、ニコチンやフェンタニール等の薬物を皮膚から徐々に吸収させて、ニコチン依存や患部の炎症を改善する経皮吸収貼付剤が知られている。

このような経皮吸収貼付剤に常温で液状の薬物を含ませる場合には、一般に、液状の薬物は揮発しやすく、また、液状の薬物が経皮吸収貼付剤から流出しやすいため、経皮吸収貼付剤に十分な量の薬物を一定して保持させること、および液状の薬物の放出速度をコントロールすることが困難である。

また、このような経皮吸収貼付剤としては、例えば、常温で粘着性を示すゴム系粘着剤層を担持体上に設け、該ゴム系粘着剤層にニコチンを含有させた外用貼付剤が知られている（例えば、特許文献１参照）。しかしながら、特許文献１に記載の経皮吸収貼付剤では、ニコチンが常温で液状であるために粘着剤層の可塑剤として機能し、粘着剤層の皮膚や担持体への付着性が低くなってしまい、貼付中に剥がれてしまったり、担持体との密着性が低下して担持体だけが分離したりするといった問題があった。

このような問題を解決するため、支持体、粘着剤層、多孔性中空繊維およびセパレーターからなり、該多孔性中空繊維の空隙部分にニコチンおよび低分子固体物質を含有する徐放性貼付剤が知られている（例えば、特許文献２参照）。

しかしながら、特許文献２に記載の徐放性貼付剤は、低分子固体物質が粘着剤層の粘着付与剤として機能し、粘着剤層の皮膚への付着性が高くなってしまい、貼付剤を剥がす際に痛みを伴うといった問題があった。

特開２００７−４５７７９号公報 特開２００４−１６８７３４号公報

本発明の目的は、保管時において長期にわたって液状の薬物を保持でき、貼付時において液状の薬物を安定して徐放することができ、かつ、粘着特性に優れた経皮吸収貼付剤を提供することにある。

このような目的は、下記（１）〜（１０）の本発明により達成される。
（１） 皮膚に貼付して用いられる経皮吸収貼付剤であって、
シート状の支持基材と、
前記支持基材の一方の面に設けられた第１の粘着剤層と、
前記第１の粘着剤層の前記支持基材とは反対側の面側に設けられ、皮膚に貼着する第２の粘着剤層と、
前記第１の粘着剤層と前記第２の粘着剤層との間に設けられ、液状の薬物を含む薬物貯蔵層とを有し、
前記第２の粘着剤層は、粘着剤として、水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、ラクタム環を有するビニルモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体を含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤。

（２） 前記モノマー組成物は、重合性不飽和基を複数有するモノマーを含む上記（１）に記載の経皮吸収貼付剤。

（３） 前記共重合体における前記重合性不飽和基を複数有するモノマーの共重合比率は、０．０００００５〜０．００５ｍｏｌ％である上記（２）に記載の経皮吸収貼付剤。

（４） 前記共重合体における前記ラクタム環を有するビニルモノマーの共重合比率は、５〜３５ｍｏｌ％である上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

（５） 前記第１および第２の粘着剤層を構成する前記粘着剤は、水酸基価が１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であり、かつ、酸価が１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下である上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

（６） 前記第１の粘着剤層の平均厚さをＴ１[μｍ]、前記第２の粘着剤層の平均厚さをＴ２[μｍ]としたとき、Ｔ２／Ｔ１≧２．０の関係を満足する上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

（７） 前記第２の粘着剤層の平均厚さは、１００〜５００μｍである上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

（８） 前記薬物貯蔵層における前記薬物の含有量は、０．１〜５０質量％である上記（１）ないし（７）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

（９） 前記薬物は、ニコチンである上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

（１０） 前記第１の粘着剤層の外周部は、その少なくとも一部が、前記第２の粘着剤層の外周部と直接接合している上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

本発明によれば、保管時において長期にわたって液状の薬物を保持でき、貼付時において液状の薬物を安定して徐放することができ、かつ、粘着特性に優れた経皮吸収貼付剤を提供することができる。特に、本発明によれば、薬物としてニコチンを用いた場合において、ニコチンの持続的な徐放性に特に優れ、かつ、粘着特性に優れた経皮吸収貼付剤を提供することができる。

以下、本発明を好適実施形態に基づいて詳細に説明する。
図１は、本発明の経皮吸収貼付剤の好適な実施形態を示す断面図である。

図１に示すように、経皮吸収貼付剤１は、支持基材１１と、支持基材１１の一方の面側に設けられた第１の粘着剤層１２と、第１の粘着剤層１２の支持基材１１とは反対側の面側に設けられ、皮膚に貼付する面を有する第２の粘着剤層１３と、第１の粘着剤層１２と第２の粘着剤層１３との間に設けられ、液状の薬物を含有する薬物貯蔵層１４と、第２の粘着剤層１３の皮膚に貼着する側の面に設けられた剥離シート１５を有している。

そして、経皮吸収貼付剤１は、剥離シート１５を剥離し、皮膚に第２の粘着剤層１３を介して貼付することにより用いられるものである。

支持基材１１は、シート状をなしており、薬物貯蔵層１４、第１の粘着剤層１２および第２の粘着剤層１３を支持する機能を有する。かかる支持基材１１は、可撓性（柔軟性）を有し、貼付時における曲面追従性をもち、加工時における裁断または打ち抜き等に適したものが好ましい。

このような支持基材１１としては、特に限定されないが、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）等のポリエステル、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）等のポリオレフィン、ポリアリレート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリイミド、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリテトラフルオロエチレン、シリコーン、ポリスルホン、ナイロン、ポリ乳酸、レーヨン、アクリル等の樹脂からなるプラスチックフィルム、織物、編物および不織布を用いることが可能である。さらに、プラスチックフィルムと、プラスチックフィルム、織物、編物、不織布および紙等とのラミネートシートや金属蒸着を施したプラスチックフィルムを用いることが可能である。

支持基材１１の平均厚さは、２〜４０００μｍであるのが好ましく、１０〜３００μｍであるのがより好ましい。

第１の粘着剤層１２は、支持基材１１の一方の面に接合され、第２の粘着剤層１３および薬物貯蔵層１４を支持基材１１に固定する機能を有している。また、第１の粘着剤層１２は、粘着剤および、薬物貯蔵層１４から浸透した薬物を含んで構成されている。

また、本実施形態では、第１の粘着剤層１２の外周部は、第２の粘着剤層１３の外周部と直接接合し、薬物貯蔵層１４を密閉している。これにより、後述する薬物貯蔵層１４に含まれる液状の薬物が、不本意に外部に流出することが防止される。

第１の粘着剤層１２を構成する粘着剤としては、特に限定されず、例えば、アクリル系粘着剤、ウレタン系粘着剤、ポリエステル系粘着剤、ゴム系粘着剤、シリコーン系粘着剤等を１種または２種以上組み合わせて用いることができる。

また、第１の粘着剤層１２を構成する粘着剤は、後述する第２の粘着剤層１３に含まれる粘着剤と共通の成分（特に、後述する共重合体Ｘ）を含むことが好ましい。これにより、第１の粘着剤層１２の外周部と第２の粘着剤層１３の外周部との密着性が高いものとなる。また、薬物貯蔵層１４から第１の粘着剤層１２中に浸透した薬物が、より化学的に安定した状態で保持される。

また、薬物貯蔵層１４に含まれる液状の薬物が、ニコチン等の比較的分解しやすい薬物である場合、第１の粘着剤層１２を構成する粘着剤は、実質的に水酸基、およびカルボキシル基を有さないことが好ましい。これにより、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与して薬物の分解が促進されることが防止される。

また、第１の粘着剤層１２を形成するのに用いる材料中には、必要に応じて、可塑剤、粘着付与剤、安定剤等の各種添加剤が含まれていてもよい。

なお、本願明細書において、「水酸基およびカルボキシル基を有さない」とは、化学構造中にフリーの水酸基およびカルボキシル基を有さない場合を指す。

また、「第１の粘着剤層を構成する粘着剤が水酸基およびカルボキシル基を実質的に有しない」とは、具体的には、第１の粘着剤層を構成する粘着剤が下記のような酸価、水酸基価を満足することをいう。

また、第１の粘着剤層１２における粘着剤の酸価は１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であることが好ましい。これにより、第１の粘着剤層１２において薬物が分解することがより好適に防止される。

また、第１の粘着剤層１２における粘着剤の水酸基価は１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であることが好ましい。これにより、第１の粘着剤層１２において薬物が分解することがより好適に防止される。

また、第１の粘着剤層１２の平均厚さは、１０〜１５０μｍであることが好ましく、１５〜１００μｍであることがより好ましい。

薬物貯蔵層１４は、第１の粘着剤層１２を介して上記支持基材１１の一方の面側に接合されており、繊維状の基体やバインダ成分等に液状の薬物を含有させたものである。

薬物貯蔵層１４は、液状の薬物を保持する機能を備えている。また、薬物貯蔵層１４は、液状の薬物を第２の粘着剤層１３に供給する機能を有している。第２の粘着剤層１３に供給される液状の薬物の量、速度は、薬物貯蔵層１４の液状の薬物の保持力と第２の粘着剤層１３の液状の薬物の保持力との平衡関係による。

薬物貯蔵層１４を構成する液状の薬物としては、例えば、ニコチン、ニトログリセリン等が挙げられる。上述した中でも、ニコチンは、常温下において液状で揮発性を有し、毒性の強い薬物であるとともに、水や有機溶剤への溶解性が高いため、経皮吸収貼付剤とした場合に薬物放出速度をコントロールするのが難しい薬物であるが、本発明の経皮吸収貼付剤を用いることにより、その薬物放出速度を容易に制御することができる。

薬物貯蔵層１４に含まれる薬物の含有量は、０．１〜５０質量％であるのが好ましく、１〜３０質量％であるのがより好ましい。

薬物貯蔵層１４には、薬物を保持させる目的で、バインダ成分等が含まれていてもよい。このような成分としては、高分子成分、充填剤などが挙げられる。

上記の高分子成分としては、例えば、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレン重合体、スチレン−ブタジエン重合体、イソプレン重合体、イソブチレン重合体、ブタジエン重合体、シリコーン系重合体、アクリル系重合体、ポリウレタン系重合体などが挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

上記の充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。

また、薬物貯蔵層１４は、上記成分を、繊維状物質で構成された基体に含浸させてなるものであるのが好ましい。これにより、上述したような薬物および所望により配合されるバインダ成分を薬物貯蔵層１４内に効果的に保持することができるとともに、第２の粘着剤層１３に薬物を好適に供給でき、薬物の持続的な徐放性をより優れたものとすることができる。なお、上記成分の基体への含浸方法としては塗布、浸漬、滴下、噴霧等の手段が挙げられる。

繊維状物質で構成された基体としては、例えば、織布、編物、不織布および紙等が挙げられる。上述した中でも織布を用いるのが好ましい。これにより、薬物を薬物貯蔵層１４内により効果的に保持することができるとともに、第２の粘着剤層１３に薬物を好適に供給でき、薬物の持続的な徐放性をより優れたものとすることができる。

また、繊維状物質を構成する材料としては、例えば、ポリエステル樹脂、ポリアミド樹脂、アクリル樹脂等が挙げられる。

また、繊維状物質は、多孔性の中空繊維（多孔性中空繊維）であるのが好ましい。これにより、上述したような薬物および所望により配合されるバインダ成分等を薬物貯蔵層１４（繊維の中空部）内により確実に保持することができるとともに、第２の粘着剤層１３に薬物を好適に供給でき、薬物の持続的な徐放性を特に優れたものとすることができる。なお、本明細書中において、多孔性中空繊維とは、繊維軸方向に沿って中空部を有する中空繊維の壁面に細孔を有し、かつ、少なくともその細孔の一部は繊維の中空部にまで貫通している繊維をいう。

繊維状物質として多孔性中空繊維を用いた場合、その単糸の太さは、１〜５００μｍであるのが好ましく、３〜２５０μｍであるのがより好ましい。

また、多孔性中空繊維の壁面の細孔の空隙率は、０．１〜７０％であるのが好ましく、１〜６０％であるのがより好ましい。

また、多孔性中空繊維の中空部の空隙率は、３〜９０％であるのが好ましく、５〜８０％であるのがより好ましい。

また、多孔性中空繊維の細孔および中空部の空隙率の合計は、１０〜９５％であるのが好ましく、２０〜８５％であるのがより好ましい。

なお、本明細書中において、多孔性中空繊維の中空部の空隙率および細孔の空隙率は、多孔性中空繊維の容積に対する多孔性中空繊維の中空部の容積および細孔の容積として算出する。ここで、多孔性中空繊維の中空部の容積および細孔の容積は、水銀圧入法により測定することができる。

本実施形態において、薬物貯蔵層１４は、図１に示すように、第１の粘着剤層１２と第２の粘着剤層１３とで密封されている。このように密封することにより、薬物貯蔵層１４内の薬物の揮発や劣化を防止することができ、薬物をより確実に皮膚へと移行させることができる。

薬物貯蔵層１４の平均厚さは、５〜５０００μｍであるのが好ましく、１０〜５００μｍであるのがより好ましい。なお、本発明において、平均厚さとは、薬物貯蔵層１４を密封状態にするよう構成された端部（図中の左右方向の端部）近傍を除く、図中の中心近傍の平均厚さのことを指す。

なお、薬物貯蔵層１４中には、上記成分の他、例えば、安定化剤、抗酸化剤、香料やｐＨ調整剤等を必要に応じて添加してもよい。

上述したような薬物貯蔵層１４の皮膚に貼着する側の面には、第２の粘着剤層１３が接合して設けられている。薬物貯蔵層１４に含まれる液状の薬物は、経皮吸収貼付剤１の保管時および使用時において第２の粘着剤層１３に浸透（拡散）する。経皮吸収貼付剤１の使用時においては、第２の粘着剤層１３に浸透した液状の薬物は、さらに皮膚に浸透（拡散）することにより、経皮吸収貼付剤１から放出される。また、経皮吸収貼付剤１から第２の粘着剤層１３を介して薬物が放出された場合、第２の粘着剤層１３に対し薬物貯蔵層１４から薬物が補給される（浸透する）。

また、本発明では、第２の粘着剤層１３を構成する粘着剤として、水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマー（以下、「モノマーＡ」とも言う。）と、ラクタム環を有するビニルモノマー（以下、「モノマーＢ」とも言う。）とを含むモノマー組成物の共重合体Ｘを用いる。

また、共重合体Ｘは、十分な量の液状の薬物を担持できるものであるとともに、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与して薬物の分解が促進されることを防止することができる。一方で、経皮吸収貼付剤１の貼付時においては、共重合体Ｘは、液状の薬物を安定的に徐放することができる。

また、共重合体Ｘは、液状の薬物を比較的多量に含んだ場合であっても、適度な粘着力を有する。このため、貼付中に皮膚から経皮吸収貼付剤１が剥がれてしまうことが防止される。また、共重合体Ｘは、適度な皮膚への粘着力を有するため、皮膚から経皮吸収貼付剤１を剥がす際に痛みを伴うことが防止される。

この結果、経皮吸収貼付剤１は、保管時において長期にわたって液状の薬物を保持でき、貼付時において液状の薬物を安定して徐放することができ、かつ、粘着特性に優れたものとなる。

水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマー（モノマーＡ）としては、例えば、（メタ）アクリル酸エステルを１種または２種以上組み合わせて用いることができる。なお、（メタ）アクリル酸エステルとは、アクリル酸エステルまたはメタアクリル酸エステルのいずれかを意味し、以下、（メタ）は同じ意味を有するものとする。このような化合物は、化学構造中に水酸基およびカルボキシル基を有していない。このため、液状の薬物が比較的不安定な物質であっても、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与して薬物の分解が促進されることが防止される。特に、ニコチンは、第２の粘着剤層１３にある水酸基、カルボキシル基等により分解が促進されやすいが、このような化合物をモノマーＡとして用いることで、経皮吸収貼付剤１の保管時における、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与してニコチンの分解が促進されることが防止される。

上述したようなモノマーＡとしては、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ペンチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシル、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル、（メタ）アクリル酸ドデシル、（メタ）アクリル酸ミリスチル、（メタ）アクリル酸パルミチル、（メタ）アクリル酸ステアリルなどの（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸ベンジルエステルなどの（メタ）アクリル酸アリールエステルなどが挙げられる。

また、モノマーＡとして、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含むことが好ましく、アルキルエステルを構成するアルキル基の炭素数は、３〜１２であることがより好ましく、４〜８であることが特に好ましい。これにより、第２の粘着剤層１３の粘着力を適度なものとすることができる。

また、共重合体中におけるモノマーＡのモノマー比率は、とくに限定されないが、６５〜９５ｍｏｌ％であることが好ましく、６７〜９３ｍｏｌ％であることがより好ましい。これにより、第２の粘着剤層１３の粘着性を十分に保ちつつ、より長期にわたり第２の粘着剤層１３に薬物を担持することができる。

ラクタム環を有するビニルモノマー（モノマーＢ）は、共重合体Ｘの薬物に対する親和性の向上に寄与する成分である。特に、モノマーＢは、共重合体Ｘのニコチンに対する親和性の向上に寄与することができ、第２の粘着剤層１３は、比較的多量のニコチンを保持することができる。

モノマーＢとしては、例えば、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−ε−カプロラクタム等のＮ−ビニル環状ラクタム類が挙げられ、このうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。この中でも、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンは、皮膚に対する親和性に優れており、第２の粘着剤層１３の皮膚に対する密着性を高めることができるため好ましい。

モノマーＢの共重合体中におけるモノマーＢのモノマー比率は、特に限定されないが、５〜３５ｍｏｌ％であることが好ましく、７〜３３ｍｏｌ％であることがより好ましい。これにより、粘着剤層１２の皮膚に対する粘着力を十分なものとしつつ、経皮吸収貼付剤１を皮膚から剥離する際に、粘着剤が皮膚に残存する現象（糊残り）が生じることを防止することができる。また、第２の粘着剤層１３の薬物の保持力を高いものとすることができる。これに対し、モノマーＢのモノマー比率が前記上限値を超えると、経皮吸収貼付剤１を貼付して剥がした際に皮膚に糊残りが発生しやすくなる場合がある。一方、モノマーＢのモノマー比率が前記下限値以下の場合、粘着剤層１２の皮膚に対する粘着力が十分とならない場合があり、また、第２の粘着剤層１３の薬物の保持力を十分に高いものとすることができない場合がある。

また、モノマーＢは、水酸基およびカルボキシル基を有さないことが好ましい。これにより、第２の粘着剤層１２において、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与してニコチンの分解が促進されることがより好適に防止される。

また、共重合体Ｘは、重合性不飽和基を複数有するモノマー（以下、「モノマーＣ」とも言う。）を含むことが好ましい。

重合性不飽和基を複数有するモノマー（モノマーＣ）は、共重合体Ｘの凝集力を向上させる機能を有する。すなわち、モノマーＣの重合性不飽和基が共重合体Ｘの重合に関与することによって、共重合体Ｘを架橋した高分子とすることができる。このように共重合体Ｘの凝集力が向上することにより、第２の粘着剤層１３の糊残りの発生を好適に防止することができる。

一般に、粘着剤の凝集力を向上させるための手段として、粘着剤に用いる高分子を架橋処理することが行われているが、エポキシ基、イソシアネート基等の反応性官能基を有する架橋剤を用いる場合に、架橋される高分子には、架橋反応をするための水酸基、カルボキシル基等の活性水素を有する官能基が必要である。これらの水酸基、カルボキシル基は薬物（特にニコチン）の分解を促進してしまう。これに対し、モノマーＣは、重合性不飽和基によって架橋することにより、水酸基、カルボキシル基等の活性水素を有する官能基を必要としないため、水酸基、カルボキシル基が反応に関与して薬物（特にニコチン）の分解が促進されることを防止することができる。

モノマーＣの重合性不飽和基としては、例えば、ビニル基、アクリロイル基、メタクリロイル基等が挙げられ、これらのうち、１種または２種以上組み合わせて用いることができる。この中でも、重合性不飽和基としてアクリロイル基を用いた場合、共重合体Ｘの凝集力を十分に高いものとすることができる。

また、モノマーＣ中の重合性不飽和基は、複数あるものであればよいが、２〜５個であることが好ましく、２〜３個であることがより好ましく、２個であることがさらに好ましい。これにより、共重合体Ｘの粘度を低いものとしつつ、共重合体Ｘの凝集力を十分に高いものとすることができる。

また、モノマーＣは、水酸基およびカルボキシル基を有さないことが好ましい。これにより、第２の粘着剤層１３において、薬物が分解することがより好適に抑制される。

上述したようなモノマーＣとしては、例えば、（ポリ）エチレングリコール、（ポリ）プロピレングリコール、（ポリ）ブチレングリコール、（ポリ）ペンタメチレングリコール、（ポリ）ヘキサメチレングリコール等のアルキレングリコール、トリメチロールプロパン、グリセリンポリオキシエチレングリコール、ポリオキシプロピレングリコール、（ポリ）グリセリン等のポリオール類のジまたはトリ（メタ）アクリル酸エステル類、ジアリルフタレート、ジビニルベンゼン等が挙げられ、これらのうち１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。上述した中でもアルキレングリコールジアクリレートは、他のモノマーとの反応性に優れているため、好適に共重合体Ｘの凝集力を高いものとすることができる。

また、共重合体ＸにおけるモノマーＣの共重合比率は、０．０００００５〜０．００５ｍｏｌ％であることが好ましく、０．００００１〜０．００１ｍｏｌ％であることがより好ましい。

また、共重合体Ｘに上述したようなモノマー以外のモノマーが含まれていてもよい。このようなモノマーとしては、酢酸ビニル、スチレン、アクリロニトリル等が挙げられる。これらのモノマーの共重合体Ｘにおける共重合比率は、０〜１０ｍｏｌ％であることが好ましい。

また、このようなモノマーは、水酸基およびカルボキシル基を有さないことが好ましい。これにより、粘着剤層１２において、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与してニコチンの分解が促進されることがより好適に防止される。

また、第２の粘着剤層１３を形成するのに用いる材料中には、必要に応じて、重合体Ｘ以外の粘着剤、可塑剤、粘着付与剤、安定剤等の各種添加剤が含まれていてもよい。

また、第２の粘着剤層１３を構成する粘着剤は、実質的に水酸基およびカルボキシル基を有していないことが好ましい。これにより、水酸基およびカルボキシル基が反応に関与して薬物（特にニコチン）の分解が促進されることを防止することができる。

また、「第２の粘着剤層を構成する粘着剤が水酸基およびカルボキシル基を実質的に有しない」とは、具体的には、第２の粘着剤層を構成する粘着剤が下記のような酸価、水酸基価を満足することをいう。

また、第２の粘着剤層１３における粘着剤の酸価は１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であることが好ましい。これにより、第２の粘着剤層１３において薬物（特にニコチン）が分解することがより好適に防止される。

また、第２の粘着剤層１３における粘着剤の水酸基価は１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であることが好ましい。これにより、第２の粘着剤層１３において薬物（特にニコチン）が分解することがより好適に防止される。

また、第２の粘着剤層１３の平均厚さは、５０〜５００μｍであることが好ましく、１００〜３００μｍであることがより好ましい。これにより、十分な量の薬物（特にニコチン）を第２の粘着剤層１３に含ませることができるとともに、経皮吸収貼付剤１の剥離時において皮膚に糊残りが発生することを防止することができる。

また、第１の粘着剤層１２の平均厚さをＴ１［μｍ］、第２の粘着剤層１３の平均厚さをＴ２［μｍ］としたとき、Ｔ２／Ｔ１≧２．０の関係を満足することが好ましく、Ｔ２／Ｔ１≧５．０の関係を満足することがより好ましく、Ｔ２／Ｔ１≧１０．０の関係を満足することがさらに好ましい。薬物貯蔵層中に含まれる薬物は、通常、皮膚側の第２の粘着剤層側へ移行するだけでなく、支持基材側の第１の粘着剤層側にも移行する。これにより、第１の粘着剤層１２側に移行する薬物の量を抑制することができる。すなわち、より多くの薬物を第２の粘着剤層１３側に移行させることができるため、皮膚に対して長期にわたって薬物を徐放することができる。

剥離シート１５は、経皮吸収貼付剤１の保管時（未使用時）において、第２の粘着剤層１３の貼着面を保護する機能を有するとともに、薬物の拡散を防止する機能を有している。

このような剥離シート１５としては、例えば、ポリエチレンラミネート紙、ポリプロピレンラミネート紙等のラミネート紙類；ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル系フィルム、ポリエチレン、ポリプロピレン等のポリオレフィン系フィルム等の合成樹脂フィルム等が使用できる。また、剥離シート１５は、必要に応じてこれらの材料の片面または両面にシリコーン樹脂等により剥離処理が施されたものを使用してもよい。

また、剥離シート１５の平均厚さは、１０〜２００μｍであることが好ましく、１５〜１００μｍであることがより好ましい。

また、経皮吸収貼付剤１に含まれる初期のニコチン含有量に対する８時間後の薬物放出率は、米国薬局方に記載のパドルオーバーディスク法に準じた測定方法において、６０〜８０質量％であることが好ましい。特に、経皮吸収貼付剤１に含まれる初期のニコチン含有量に対する１時間後の薬物放出率が２０〜４０質量％であり、８時間後の薬物放出率が６０〜８０質量％であり、２４時間後の薬物放出率が８０〜１００質量％であることがより好ましい。このような薬物放出プロファイルを有することにより、副作用の発現を抑制しつつ、薬効の発現性を良好なものとすることができる。

また、ＪＩＳ Ｚ ０２３７に準じて測定される経皮吸収貼付剤１の粘着力（第２の粘着剤層１３の粘着力）は、２．０〜７．０Ｎ／２５ｍｍであることが好ましく、２．５〜６．０Ｎ／２５ｍｍであることがより好ましい。これにより、経皮吸収貼付剤１を容易に皮膚に貼着することができるとともに、経皮吸収貼付剤１を皮膚から剥離する場合に、痛みを感じないかもしくは気にならない程度にすることができる。 また、ＪＩＳ Ｚ ０２３７に準じて測定される経皮吸収貼付剤１の保持力（第２の粘着剤層１３の保持力）は、８０００〜１０００００ｓｅｃであることが好ましく、１００００〜５００００ｓｅｃであることがより好ましい。これにより、一旦皮膚に貼着された経皮吸収貼付剤１が不本意に剥離することを防止しつつ、経皮吸収貼付剤１を皮膚から剥離する場合に、痛みを感じないかもしくは気にならない程度にすることができる。

次に、上述した経皮吸収貼付剤１の製造方法の一例について説明する。
図２は、本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法の一例を示す工程図である。

まず、図２（ａ）、（ｂ）に示すように、支持基材１１を用意し、当該支持基材１１上に、第１の粘着剤層１２を形成する材料を付与し、第１の粘着剤層１２を形成する（第１の粘着剤層形成工程）。

一方、剥離シート１５を用意し（図２（ｃ））、剥離シート１５の剥離面に、第２の粘着剤層１３を形成する材料を塗布、加熱乾燥し、第２の粘着剤層１３を形成する（図２（ｄ）、第２の粘着剤層形成工程）。上記の塗布、加熱乾燥は繰り返し行われるものであってもよい。また、複数の粘着剤層を積層して第２の粘着剤層１３を形成してもよい。

次に、形成した第２の粘着剤層１３上に、繊維状の基体を貼着する。
次に、上記繊維状の基体に、薬物および所望により配合されるバインダ成分等の薬物貯蔵層１４を構成する材料を含浸させることにより、薬物貯蔵層１４を形成する（図２（ｅ）、薬物貯蔵層形成工程）。

次に、図２（ｆ）に示すように、薬物貯蔵層１４を形成した面と、第１の粘着剤層１３とを対向させる。

その後、第１の粘着剤層１２と薬物貯蔵層１４とを圧着させる。この際、第１の粘着剤層１２の縁部と、第２の粘着剤層１３の縁部とが密着し、薬物貯蔵層１４が経皮吸収貼付剤１内に密封される（圧着工程）。

以上により、図２（ｇ）に示すような、経皮吸収貼付剤１（本発明の経皮吸収貼付剤）が得られる。

なお、圧着工程後、所定の形状になるように裁断を行って、経皮吸収貼付剤１としてもよい。

このように、本発明の経皮吸収貼付剤は、簡便な製造方法で製造することができ、経済的にも優れている。

以上、本発明の経皮吸収貼付剤について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではない。

例えば、前述した実施形態では、薬物貯蔵層１４が第１の粘着剤層１２と第２の粘着剤層１３とで密封されている構成について説明したが、薬物貯蔵層１４の端部（周囲部）は密封されていなくてもよい。
また、本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法は、上記方法に限定されない。

次に、本発明の経皮吸収貼付剤の具体的実施例について説明する。
（実施例１）
まず、アクリル酸２−エチルヘキシル：８９．９９９９ｍｏｌ％と、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン：１０ｍｏｌ％と、ヘキサメチレングリコールジアクリレート：０．０００１ｍｏｌ％とからなるモノマー組成物を共重合した共重合体Ｘの酢酸エチル溶液（固形分：４０質量％）を用意した。

次に、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）を用意し、その離型面に、上記重合体Ｘの酢酸エチル溶液を乾燥後の平均厚さが２０μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、第１の粘着剤層を形成した（第１の粘着剤層形成工程）。その後、支持基材として平均厚さ：１２μｍのＰＥＴフィルム（東レ社製、商品名「ルミラー」）を第１の粘着剤層にラミネートして、経皮吸収貼付剤中間体Ａを作成した。

次に、剥離シートとしてのポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）製リリースライナー（リンテック社製、商品名「ＳＰ−ＰＥＴ７５１１」）を用意し、その離型面に、上記重合体Ｘの酢酸エチル溶液を乾燥後の平均厚さが４６μｍとなるように塗布後、加熱乾燥させ、得られた粘着剤層を５層積層して、平均厚さ：２３０μｍの第２の粘着剤層を形成した（第２の粘着剤層形成工程）。

次に、形成した第２の粘着剤層と、単糸の太さ１８μｍ、多孔性中空繊維壁面の細孔の空隙率が１２％、中空部の空隙率２７％、全体の空隙率の合計が３９％の多孔性中空繊維の織布（直径３０ｍｍの円形状、重量９０ｍｇ）とを貼り合わせた。次に、織布に、薬物（ニコチン）を、含浸量が１７．５ｍｇになるように含浸させ、薬物貯蔵層を形成し（薬物貯蔵層形成工程）、経皮吸収貼付剤中間体Ｂを形成した。

その後、経皮吸収貼付剤中間体Ａの剥離シートを引きはがして、露出した第１の粘着剤層と、経皮吸収貼付剤中間体Ｂの薬物貯蔵層とを圧着し（圧着工程）、薬物貯蔵層が中央部に位置するようにして、既定の大きさ（直径：３６ｍｍ）に裁断し、経皮吸収貼付剤を得た。

（実施例２〜１１）
共重合体Ｘのモノマー組成物の配合、第１の粘着剤層および第２の粘着剤層の粘着剤の種類、平均厚さを表１に示すように変更した以外は、前記実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。

（比較例１〜４）
共重合体Ｘの代わりに表１に示すような配合のモノマー組成物の共重合体を用い、第１の粘着剤層および第２の粘着剤層の粘着剤の種類、平均厚さを表１に示すように変更した以外は、前記実施例１と同様にして経皮吸収貼付剤を製造した。

表１に各実施例、各比較例で用いたモノマー組成物の配合、第１の粘着剤層および第２の粘着剤層の構成を示す。なお、表１中、「Ａ１」はアクリル酸２−エチルヘキシルを、「Ａ２」はアクリル酸ブチルを、「Ａ３」はメタクリル酸２−エチルヘキシルを、「Ａ４」はメタクリル酸ドデシルを、「ＡＡ」はアクリル酸を、「ＨＡ」はアクリル酸２−ヒドロキシエチルを、「ＶＰ」は、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンを、「ＨＭ」はヘキサメチレングリコールジアクリレートをそれぞれ示す。また、アクリル酸およびアクリル酸２−ヒドロキシエチルは、水酸基またはカルボキシル基を有するモノマーであるが、表の記載の便宜上モノマーＡの欄に記載した。また、比較例１〜４の共重合体Ｘの欄に記載の共重合体は、上述したような共重合体Ｘの要件を満足していないが、表の記載の便宜上、共重合体Ｘの欄に記載した。また、各実施例で製造された経皮吸収貼付剤は、第１の粘着剤層と第２の粘着剤層とが、薬物貯蔵層の外周部で直接接合されており、薬物貯蔵層は、これらの粘着剤層により密封されていた。

[２] 粘着剤層の物性試験
[２．１] 酸価
各実施例および各比較例の第１の粘着剤層および第２の粘着剤層に含まれる粘着剤について、酸価の測定を行った。粘着剤：約１ｇを精密に測りとり、２５０ｍＬのフラスコに入れ、酢酸エチル、エタノールの混液５０ｍＬを加え、加温して試料を溶かした。

次に、フェノールフタレイン試液：１ｍＬを指示薬として加え、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液を用いて滴定を行った。また、粘着剤を用いない以外は上記と同様にして空試験を行った。空試験の結果を補正した０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム液の滴定量から、試料：１ｇを中和するのに必要な水酸化カリウムのｍｇ数を酸価として求めた。

[２．２] 水酸基価
各実施例および各比較例の第１の粘着剤層および第２の粘着剤層に含まれる各粘着剤について、水酸基価の測定を行った。粘着剤：約１ｇを精密に測りとって丸底フラスコに入れ、無水酢酸・ピリジン試液：５ｍｌを加え、湯浴中で９５〜１００℃で１時間加熱してアセチル化を行った。その後、試料の入った丸底フラスコを冷却し、冷却後に水：１ｍＬを加えて振り混ぜ、さらに湯浴中で１０分間加熱を行った。その後、試料の入った丸底フラスコを再度冷却し、酢酸エチル５ｍＬを用いて、丸底フラスコの側面等にある付着物を洗い込んだ。

次に、フェノールフタレイン試液：１ｍＬを指示薬として加え、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム・エタノール液を用いて滴定を行った。また、粘着剤を用いない以外は上記と同様にして空試験を行った。
上記の試験で得られた滴定量から、下記式に従い、水酸基価を算出した。

水酸基価＝（ａ−ｂ）×Ｎ×５６．１１／ｄ＋ｃ
ａ： 空試験での水酸化カリウム・エタノール液の消費量[ｍＬ]
ｂ： 粘着剤の水酸化カリウム・エタノール液の消費量[ｍＬ]
ｃ： 酸価
ｄ： 粘着剤の量[ｇ]
Ｎ： 水酸化カリウム・エタノール液中の水酸化カリウムのモル濃度[ｍｏｌ／Ｌ]

[２．３] 粘着力
各実施例および各比較例で得られた経皮吸収貼付剤（第２の粘着剤層）について、ＪＩＳ Ｚ ０２３７に準じて１８０度引きはがし粘着力の測定を行った。なお、試験板に対する経皮吸収貼付剤の圧着速さを５ｍｍ／ｓ、圧着回数を１往復として試験を行った。また、試験板としてベークライト板を用いた。

[２．４] 保持力
各実施例および各比較例で得られた経皮吸収貼付剤（第２の粘着剤層）について、ＪＩＳ Ｚ ０２３７に準じて保持力の測定を行った。

[３] 薬物放出試験
各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤からのニコチンの放出プロファイルを、米国薬局方に記載のパドルオーバーディスク法に準じて以下のようにして測定した。

既定の溶出試験機に、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液：５００ｍＬをセットし、各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤を既定のディスクに店着面が上になるように固定した。次に、液温：３２℃、回転数：５０ｒｐｍにて試験を行い、初期の薬物含有量に対する１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後の薬物放出率を高速液体クロマトグラフィーにて測定した。

[４] 皮膚貼付試験
各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤を被験者の上腕外側部に１２時間貼付したときの経皮吸収貼付剤のはがれ、貼付後に引きはがした際の糊残り、痛みの有無について観察を行った。

貼付中における剥がれがなく、貼付後に引きはがした際に、糊残り、痛みがなかったものを「○」と評価した。いずれかの不具合の生じたものを「×」とした。

[５] 経時安定性試験
各実施例および各比較例の経皮吸収貼付剤について、アルミニウム包材にて包装し、温度：４０℃、湿度：７５％の恒温槽にて６カ月保存し、経皮吸収貼付剤中のニコチン残存量を高速液体クロマトグラフィーを用いて定量し、初期のニコチン含有量に対する比率を求めた。
表２に、[２]〜[５]で得られた結果を示す。

表２から明らかなように、本発明の経皮吸収貼付剤は、保管時において長期にわたってニコチンを保持でき、貼付時においてニコチンを安定して徐放することができ、かつ、粘着特性に優れたものであった。これに対し、各比較例の経皮吸収貼付剤は、すべてを満足する結果が得られなかった。

本発明の経皮吸収貼付剤の好適な実施形態を示す断面図である。 本発明の経皮吸収貼付剤の製造方法の一例を示す工程図である。

符号の説明

１ 経皮吸収貼付剤
１１ 支持基材
１２ 第１の粘着剤層
１３ 第２の粘着剤層
１４ 薬物貯蔵層
１５ 剥離シート

Claims (10)

1. 皮膚に貼付して用いられる経皮吸収貼付剤であって、
   シート状の支持基材と、
   前記支持基材の一方の面に設けられた第１の粘着剤層と、
   前記第１の粘着剤層の前記支持基材とは反対側の面側に設けられ、皮膚に貼着する第２の粘着剤層と、
   前記第１の粘着剤層と前記第２の粘着剤層との間に設けられ、液状の薬物を含む薬物貯蔵層とを有し、
   前記第２の粘着剤層は、粘着剤として、水酸基およびカルボキシル基を有さないアクリル系モノマーと、ラクタム環を有するビニルモノマーとを含むモノマー組成物の共重合体を含むことを特徴とする経皮吸収貼付剤。
2. 前記モノマー組成物は、重合性不飽和基を複数有するモノマーを含む請求項１に記載の経皮吸収貼付剤。
3. 前記共重合体における前記重合性不飽和基を複数有するモノマーの共重合比率は、０．０００００５〜０．００５ｍｏｌ％である請求項２に記載の経皮吸収貼付剤。
4. 前記共重合体における前記ラクタム環を有するビニルモノマーの共重合比率は、５〜３５ｍｏｌ％である請求項１ないし３のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
5. 前記第１および第２の粘着剤層を構成する前記粘着剤は、水酸基価が１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下であり、かつ、酸価が１０ｍｇＫＯＨ／ｇ以下である請求項１ないし４のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
6. 前記第１の粘着剤層の平均厚さをＴ１[μｍ]、前記第２の粘着剤層の平均厚さをＴ２[μｍ]としたとき、Ｔ２／Ｔ１≧２．０の関係を満足する請求項１ないし５のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
7. 前記第２の粘着剤層の平均厚さは、１００〜５００μｍである請求項１ないし６のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
8. 前記薬物貯蔵層における前記薬物の含有量は、０．１〜５０質量％である請求項１ないし７のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
9. 前記薬物は、ニコチンである請求項１ないし８のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。
10. 前記第１の粘着剤層の外周部は、その少なくとも一部が、前記第２の粘着剤層の外周部と直接接合している請求項１ないし９のいずれかに記載の経皮吸収貼付剤。

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