MXPA98010421A - Composiciones transdermicas de propentofilina para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer - Google Patents

Abstract

Se tratan pacientes que padecen de la enfermedad de Alzheimer mediante la administración transdérmica de una cantidad efectiva de propentofilina en forma de un dispositivo oclusivo que contiene una composición de administración que comprende un vehículo que tiene una cantidad efectiva de propentofilina y opcionalmente, un realizador de penetración, uniformemente ditribuidos ahí. El dispositivo oclusivo puede ser un parche de tipo matriz donde el vehículo es un adhesivo sensible a la presión o bien un parche de tipo reserva en donde el vehículo es un líquido de viscosidad controlada, es decir, un gel donde el sistema de reserva contiene medios para mantenerlo en una relación de transferencia de propentofilina con la dermis cuando estáen condición aplicada. Dosificaciones diarias comprendidas entre aproximadamente 15 49 mg/día son suficiente para mantener niveles plasmáticos aducuados de propentofilina.

Description

COMPOSICIONES TRANSDER ICAS DE PROPENTOFILI A PARA EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para la administración de un agente farmacéutico para el tratamiento de disfunciones de la memoria. Más particularmente, la invención se refiere a métodos no orales y no invasivos de administración de un agente terapéutico empleado para el tratamiento de disfunciones de la memoria. Específicamente, esta invención se refiere a un método trapsdérmica de administración de 1 ,2,3,6—tetrahidro-3-metil—1—(3—oxohexil )— 7—propilpurin—2,6-diona (a continuación prapeptofilina) . INTRODUCCIÓN Y TÉCNICA ANTERIOR Se han considerado varias vias potenciales para la administración de agentes farmacéuticos: vias invasivas Cpor ejemplo, inyección directa: intravenosa, subcutánea, intramuscular y sistemas de tipo depot) y vias na invasivas (por ejemplo administración pulmonar, oral, nasal, bucal, ocular, rectal, vaginal y transdérmica). La administración de fármacos por inyección no es adecuada para pacientes ambulatorios y generalmente no es aceptable en el caso de pacientes sometidos a una terapia farmacéutica para enfermedades crónicas. Asi mismo, esta via no es una via ideal de administración de moléculas con vidas medias biológicas cortas que necesitan de inyecciones repetidas.

La vía de administración oral se considera frecuentemen e superior a las demás. Sin embargo, la administración de algunos fármacos por via oral presenta dificultades en relación con una baja biadisponibilidad . Algunos de los factores responsables de la baja biodisponibilidad son la degradación química y proteolítica en el tracto gastrointestinal, una baja permeabilidad de los te idos absorbentes debido al tamaño, hidrofilicidad y características de carga de los fármacos, y metabolismo de primer paso en el hígado.1 En el caso de fármacos con vidas medias cortas, es necesario dosificaciones diarias múltiples. Fluctuaciones en cuanto a concentraciones plasmáticas debidas a una combinación de baja biodisponibilidad y régimen de dosificación frecuente provocan amplias fluctuaciones en cuanto a los niveles plasmáticos que pueden pravacs.r extremos farmacológicos que provocan desde efectos colaterales asociados con los fármacos (y metabolitos) hasta períodos importantes de dosificación terapéuticamen e inadecuada. La administración transdérmica de fármacos supera varias desventajas de la vía de administración parenteral y oral. Aparte de ser una vía de administración na invasiva, las ventajas generalmente reconocidas de la administración transdérmica de un fármaco son el hecho de evitar el metabolismo de primer paso, un mejor control de los niveles plasmáticos de fármaco y metabolito la que conlleva una terapia mejorada con efectos colaterales reducidos, una frecuencia reducida de administración lo que conlleva un mejor cumplimiento y comodidad para el paciente, especialmente en el caso de pacientes ancianos y de situaciones de atención médica en el hogar. La enfer edad de Alzheimer (AD) es un trastorno neurodegenerativo del sistema nervioso central que provoca una demencia progresiva. La enfermedad se caracteriza por una pérdida progresiva de la memoria y la disminución de las demás funciones superiores del conocimiento. L.F.M. Scinto et al., Arch. Neurol., 51, 682 (1994); L.L. Hestan et al., Arch. Gen. Psychiatry, 38, 1084 (1981); B.A. Yankner, M.M. Mesulman, N. Eng. J. Med . , 325, 1849 (1991); R.D. Terry, R. Katzman, The Neurology of Aging, (La Neurología del Envejecimiento), Eds., 51-84, Davis, Philadelphia (1983). Aproximadamente 1 entre 10 personas de 65 años o más padece de demencia leve a moderada. D.A. Evans, J. Am. Med. Assoc., 262, 2551 (1989). No se han desarrollado fármacos que detienep la progresión de la demencia; sin embargo, naotrópicos y compuestos metaból icamente activos como por ejemplo alcaloides de vincapervinca y alcaloides de cornezuelo así como alquilxantinas han sido evaluados para el tratamiento sintomático de . la enfermedad de Alzheimer. Un compuesto de este tipo, de especial interés, es la propentofilina, (1-( 5 ' -sxahexi 1 )-3-metil-7-propil xantina ) , un inhibidor del transporte de nucleósidos con efectos neuroprotectores en isquemia cerebral que influencia posi iva ente parámetros clínicos en ensayos controlados contra placebo para el tratamiento de demencia leve a moderada. El efecto pneuroprotectar de la propentofilina, aún cuando no produce ninguna mejoría aguda en la condición del paciente, provoca una reducción de la velocidad de deterioro. La propentafilina se comercializa en Japón para el tratamiento de trastornos emociales y como vasodilatador en el tratamiento de hemorragia cere'bral y arterosclerosis cerebral . Se ha empleado la propentofilina en el tratamiento de la demencia de Alzheimer con cierto éxito. La Patente No. 4,719,212 presenta varios métodos para administrar propentofilina para el tratamiento de la demencia. Los métodos de administración propuestos son administración oral, rectal, intramuscular e intravenosa. La dosificación clínica diaria para seres humanos se establece dentro de un rango de 50 o 100 a 1,500 mg por día según la vía de administración. Se administran en unidades de dosificación donde la unidad de dosificación se encuentra entre 50-800 mg para administración oral, 100-1000 mg para administración rectal y 25— 00 mg para administración por inyección.

Saletu, et al. Neuropsychobiolsgy , (Neuropsicobiología) , 24, 173 (1990-91) y Moller, et al., Pharmacopsychiatry (Far acopsiquiatría) , 27, 159 (1994) hace referencia a la administración de propentofilina en tabletas de 300 mg t.i.d. (por ejemplo 900 mg/día), tomadas 1 hora antes de los alimentos, para el tratamiento de la demencia leve a moderada. Tales regímenes de dosificación diaria múltiple reducen significativamente el cumplimiento por parte de los pacientes que padecen de AD, y especialmepte en el caso de pacientes ancianas, lo que- a su vez puede afectar negativamente el manejo global de AD en cttalquier etapa de la de encia. Información sobre la farmacacinética de la propentofilina y su metabolismo en seres humanos se encuentra disponible en la literatura científica. M. Nakashi a et al., Basic Parha cal. Ther., 14, 3219 (1989); M. Nakashima et al., Basic Pharmacol. Ther., 14, 3241 (1989); M. Nakashima et al., Basic Pharmacol, Ther., 14, 3255 (1989). Se encuentra sometido a un metabolismo de primer paso hepático extensivo primariamente en metabolitos inactivos. La biodispanibilidad absoluta después de administración oral de prapentofilina es del orden de 5 a 10%. Interaccianes f rmacéuticas con los alimentos reducen adicionalmente dicha biadisponibilidad . La vida media de eliminaci?n de la propentafil ina en seres humanos es de 15 a 45 minutos. Así, oscilaciones en cuanto a las concentraciones plasmáticas de fármaco y metabolitos provocadas por regímenes de dosificación diaria múltiples, metabolismo de primer paso variable y vidas medias cortas pueden provocar extremas farmaclágicas que van desde efectos colaterales asociados con el fármaco y sus metabolitos hasta períodos importantes de dosificación terapéuticamente inadecuada. Los efectos colaterales más frecuentes asociados can el tratamiento oral con propentafilina son cefaleas, mareo, dolor gastrointestinal y náusea. Se puede llegar a la conclusión a partir de los datos farmacocin?ticos disponibles en la literatura que, en el régimen de dosificación oral (300 mg t.i.d.) e pleado para el tratamiento de la de encia de Alzheimer, la concentración plasmática de prapentafilina en( un regimen de dosificación diaria múltiple debe ser igual que la concentración obtenida después de una dosis única, sin alcanzar niveles de estado de equilibrio. Esto se debe a la vida media muy carta del fármaco. También, la concentración plasmática de propentof ilicina 2 horas después de una dosis única oral de 300 mg debe ser del orden de 10 ng/ml. Csnsiderando que una concentración plasmática de estado de equilibrio de 10 ng/ml ssría terapéuticamente efectiva para el tratamiento de la demencia de Alzheimer, una velocidad de penetración transdérmica de 30 mg/día sería adecuada para mantener esta concentración plasmática de propentafilina blanco. Así, basado en esta consideración, la dosis diaria transdérmica de propentofilina para el tratamiento de la demencia de Alzheimer es significativamente más baja que la previamente reconocido como necesario para otras vías de administración na parenteral. Además de una dosis significativamente reducida, la administración transdérmica de propentofilina proporciona también otras ventajas significativas en comparación con el método oral, rectal o bien de inyección. ün sistema transdérmico evita el metabolismo de primer paso hepático y ofrece por consiguiente una cantidad incrementada del fármaco activo a los sistemas corporales; se elimina también las interacciones indeseables con los alimentos. La administración transdérmica de propentafilina proporciona niveles sanguíneos constantes terapéuticamente efectivos, promoviendo así efectos colaterales reducidas mientras optimiza los beneficios terapéuticos del fármaco. Adicionalmente, se mejora significativamente el cumplimiento par parte de los pacientes y la comodidad para dichos pacientes con un régimen de dosificación transdérmica de una vez al día en comparación con la dosificación oral o bien otro tipo de dosificación de la técnica anterior. La duración mayor de la dosificación transdérmica (hasta una vez por semana ) puede también ser pasible. El cumplimiento de los pacientes se incrementa adiciapal ente debido a la forma sin dolor de administración del fármaco en comparación con el uso de agujas hipodérmicas o bien inserción rectal . DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la invención afrecer un método y sistema para el suministro transdér ica de prapentafi 1 ina que proporciona ven ajas significativas en comparación con métodos de la técnica anterior incluyendo el hecho de evitar el metabolismo de primer paso, un mejor control de los niveles plasmáticos de fármaco y etabolitas, una dosificación global menor, una •comodidad mej orada para los pacientes así co o un mejor cumplimiento por parte de dichos pacientes y una forma de administración menos traumática para el paciente y para el personal que lo antiende. Otro abjeta de la presente invención es ofrecer un método de administración na invasivo de cantidades efectivas de propentofil ina a través de la piel. Un objeto adicional de la invención es of recer un método para la administración de propeptofilina que ofrece la concentración deseada del agente farmacéutico en el flujo sanguíneo de los pacientes a un nivel constante durante un períoda sostenido de tiempo. Otro objeto de la presente invención es un método que ofrece el mantenimiento de la concentración deseada de propeptafilina en la corriente sanguínea durante un largo períada de tiempo empleando unas cantidades de dosificación diaria y unitaria mínimas. Estos y otros objetos pueden lograrse par media de una composición para administración transdérmica que consiste de propentofilina en un dispositivo adhesivo oclusivo apropiadamente formulada. La invención puede emplear opcionalmente cantidades efectivas de componentes realzadores y propentafi lina disuelta dentra, a bien fue mezclada en un vehículo adecuado como por ejemplo un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de un adhesivo sensible a la presión biocompatible y un fluida, por ejemplo, una suspensión, emulsión o bien solución, de viscosidad controlada. Adhesivos sensibles a la presión adecuados se describirán más adelante. Fluidos de viscosidad controlada incluyen agua, apcionalmente con un alcanol inferior así mismo, otros ingredientes inertes solubles dentro de la composición de propeptofi lina/realzadar pueden emplearse en lugar de agua para formar fluidos de la viscosidad deseada. Tales fluidos pueden ser de fase simple, por ejemplo, soluciones, o bien sistemas de fases separadas, como por ejemplo suspensiones o emusianes. La fase continua que forma tales líquidos puede variar de hidrofilica a hidrofóbica según la combinación deseada. ?ngredientes inertes representativos otros que el agua incluyen, sin limitarse a ellos, etanol, prspanol , isoprapanal, prapileng licol , ' poliprapilenglicol , polietilenglicol , glicerol, manoalcohales superiores, alcohol polivinílico, DMSO, dimetilformamida, 2-pirral idona; N-(2-hidroxieti ) pirrolidana, N-metilpirralidona, 1—dsdecilazaciclaheptan-2— ona y otras alquil— zaciclaalquil-2-onas con sustitución de N, petrolato, pol ivinilpirrolidana, aceite mineral, aceite de silicona, azúcares líquidos, ceras, jaleas de petróleo, polímeros de etileno-acetato de vinila y mezclas de los mismos . La composición de propentafilina se encuentra contenida de preferencia en un dispositivo oclusivo para propósitos de mantener la composición contra la superficie cutánea psrs. su administración. Tales dispositivos son generalmente parches para adherencia sobre la superficie cutánea y pueden tener la forma conocida como matriz o reserva. Un parche de matriz es un parche en el cual la propentofi lina/incrementadsr se mezcla con un adhesivo sepsible a la presión para formar una matriz. Los parches de matriz se forman mediante la mezcla de la combinación de propentofil ina/realzador y adhesivo en forma fluida o bien extendible. Una capa uniforme de mezcla se extiende o aplica en un forro de liberación desprendible protector y se coloca una película de soporte en el lado opuesta de la mezcla para formar un emparedado de película con la matriz de propentofilina/real zador/adhesiva en el centro. El emparedado de película es después cortado en el tamaño apropiado y colocado en una bolsa protectora hasta que esté listo para su aplicación. Para su uso, el forro de liberación desprendible es removido y la matriz de propentofilina/realzadar/adhesiva se aplica directamente sobre la piel. La propentafilina y el realzador migran desde la parte interna de la matriz adhesiva hacia la superficie cutánea. El realzadar funciona para incrementar el flujo de propentafi 1 ina a través de la piel. En los parches de tipo reserva, un vehiculo portador que comprende un fluido de viscosidad controlada, co o por ejemplo gel o bien ungüento, que contiene la propentofi lina y opcionalmente camponentes realzadares se formula para su contensión en una reserva que tiene un respaldo impermeable y una membrana permeable en contacto con la piel o bien una lámina adhesiva de membrana que proporciona un contacto por difusión entre el contenida de la reserva y la piel. Para su aplicación, el forro desprendible es removido y el parche se fija sobre la superficie cutánea. La combinación prapentofil na/realzador migra del gel o bien ungüento a través de la membrana y adhesivo, si está presente, y hacia la superficie cutánea donde el realzador incrementa la permeación de la propentofil ina a través de la piel. De preferencia, los parches de tipo reserva son los que tienen un anillo adhesivo periférico para u fijación sobre la superficie de la piel de tales como los presentados y reclamados en la Patente Norteamericana No. 4,829,224 y en la Patente Norteamericana No. 4,983,395, cuyas presentaciones se incorporan aquí por referencia. Así mismo, la invención se refiere a métodos de tratamiento por medio de los cuales una cantidad efectiva de una propentofil ina, opcisnalmente combinada con el sistema realzador, se aplica sobre la piel de un ser humano o de un animal para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Las siguientes definiciones serán útiles para describir la invención y eli inarán la necesidad de explicaciones repetitivas. Por administración "transdérmica", el solicitante se refiere a la administración transdérmica o percutánea de prapentofilina mediante el paso del fármaco a través de la piel y no a través de tejidos mucosos. Cuando se emplea en contexto, el término "realzamients" , "realzamien to de penetración" o bien "realzamiento de permeación" se refiere a un incrementa de la permeabilidad de la piel con el abjeto de incrementar la velocidad a la cual la propentofi 1 ina pernea a través de la capa de piel. La permeación realzada efectuada a través del uso de tales realzadores puede observarse, por ejemplo, ediante la edición de la velocidad de discusión del fármaco a través de la piel de un animal o de un ser humano empleando un aparato de celda de difusión. Merritt et al» describen la celda de difusión en Diffusion Apparatus far Skin Penetration (Aparato de Difusión para Penetración Cutánea) , J. of Controlled Release,l (1984) pp. 161-162. Por "sitio de aplicación", el solicitante se refiere a un sitio de la piel adecuadas para la fijación de un dispositivo de suministro de reserva, por ejemplo, atrás del oído, en el brazo, pecho, estómago, pierna, parte superior del pie, etc. Los términos "vehículos" o "portadores" se emplean aquí con referencia a materiales vehículos adecuados para la administración transdérmica de fármaco, incluyen todos los ateriales de este tipo conocidos en la técnica, por ejemplo, un gel líquido, solvente, diluyente líquido, adhesivo o similar, no tóxicos y que no interactuan con otros componentes de la composición de manera negativa. Vehículas, que pueden también funcionar como solventes ep algunos casos, se emplean para ofrecer las composiciones de la presente invención en su forma preferida. Ejemplos de vehículos para sistemas de reserva incluyen, sin limitarse a ellos, agua, etanol, propanol, isapropanol , propilenglicol , polipropilenglical , palietilenglicsl , glicerol, monoalcoholes superiores, alcohol polivinílico, DMSO, dimetilformamida, 2-pirrolidona; N-(2-hidraxieti 1 ) pirrolidona, N-metilpirrol idona, l-dadecilazaciclaheptan-2-opa y otras alquil—azacicloalgu.il—2~anas con sustitución de N, petrolata, pal ivinilpirrol idona, aceite mineral, aceite de silicona, azúcares líquidas, ceras, gelatina de petróleo, palímeros de etiieno y acetato de vinilo y varios otros aceites y materiales pali éricos y mezclas de los mismos. Ejemplos de vehículos para sistemas de matriz incluyen materiales adhesivos tales como paliacrilata , silicona, cauchos naturales y sintéticos o bien otros adhesivos. Por cantidad "efectiva" de una propentofi 1 ina , el solicitante se refiere a una cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para praveer el efecto terapéutico deseado. Una cantidad "efectiva" de realzadar de permeación de conformidad con lo empleado aquí se refiere a una cantidad seleccionada con el objeto de proveer el incremento deseado en cuanto a permeabilidad cutánea y, por consiguiente, la profundidad de penetración deseada, velocidad de administración y cantidad de propentafilina. Por "cantidad efectiva de cualquier componente realzador o vehículo", por ejemplo, alcanol inferior o bien glicerina, el solicitante se refiere a la cantidad benéfica en un sistema de administración particular para lograr la administración deseada de la propentafilina a partir del sistema. Por "sistema de suministro de fármaco", "composición de fármaco/realzadar" o bien cualquier otra terminología similar el solicitante se refiere a un dispositivo oclusivo que contiene una composición formulada que contiene las propentofi 1 inas a administrar transdérmica epte en combinación con tales "portadores" o bien "vehículos", realzadores de penetración, excipientes, o bien cualqLtier aditivo de otro tipo. Por "dispositivo oclusivo", o bien "dispositivo adhesivo oclusivo" el solicitante se refiere a un sistema de matriz o reserva de conformidad con lo definido aquí. Por el término "matriz" o bien "sistema de matriz" el solicitante se refiere a propentofilina homogéneamen e combinada en un adhesivo sensible a la presión biacompatible que puede o no contener también otros ingredientes o bien en donde el realzadar se encuentra también homogéneamente disuelto o suspendido. Un sistema de matriz es habitualmente un parche adhesivo que tiene un respaldo de película impermeable y, antes de aplicación transdérmica, un forra de liberación en la superficie del adhesivo opuesta al soporte de película. Un sistema de matriz por consiguiente es una forma de dosificación unitaria de una composición de propentofilina en un vehículo adhesivo, que contiene también el realzador y otros componentes formulados para mantener la composición de propentofi 1 ina en el adhesivo en Ltna relación de transferencia de fármaco con la dermis, es decir, la piel. Í6 Por "fluido de viscosidad controlada", el solicitante se refiere a un vehiculo o portador en donde la propentofilina, el realzador y solvente cuando se emplean, junto con cualquier otro aditivo, se encuentran en un estado fluido de fase única o fases separadas. El fluido per se puede servir co o solvente o bien se puede agregar un sslvente o bien tzo— solvente. Tales fluidos pueden estar basados en agua o bien basados en sustancias orgánicas y pueden csntener una mezcla de líquidos o solventes apropiadamen te formados en geles o bien espesados . En otras palabras, tales fluidos pueden comprender, sin limitarse a ellos, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, ungüentos, cremas , pastas y cualquier otro estado similar que permite la difusión hacia el exterior de la prapentofilina y realzador y, apcianal ente, un solvente o bien otros aditivos según se desea. Por el término "reserva" o bien "sistema de reserva", el salicitante se refiere a propentofilina combinada en un fluido de viscosidad controlada contenido en un dispositivo oclusivo que tiene una superficie de respaldo impermeable y una superficie opuesta configurada apropiadamente con membranas permeables y adhesivos para aplicación transdérmica. Un sistema de reserva por consiguiente es una forma de dosificación unitaria de una composición farmacéutica en un vehículo fluido de viscosidad controlada, con enienda también el realzadar y otros componentes formulados en un dispositivo oclusivo para mantener la composición de propentofi 1 ina en el vehículo en una relación de transferencia de fármaco con la dermis, es decir, la piel . Las composiciones de administración de esta invención requieren, como mínimo, una cantidad efectiva de permeante propentaf il ina, un vehículo que comprende un adhesivo o un fluido de viscosidad controlada o bien gel y opcionalmepte un real ador. Tales fluidas pueden estar basados en agua y contener un alcohol C2 o C3 con o sin otros ingredientes opcionales dentra de rangos adecuados. Sin embargo, solventes a líquidos otros que el agua pueden también emplearse co o una fase fluida de base. Realzadores preferidss son compuestos que trastornan la envoltura celular. Los compuestos que trastornan la envaltura celular son conocidas en la técnica como útiles para preparar dispositivos de administración transdérmica. Estos compuestos ayudan a la penetración de la piel trastornando la estructura de líquidos de las envolturas celulares del estracto córneo. Una lista amplia de compuestos ejemplares puede encontrarse en la Solicitud de Patente Europea 43,738, publicada el día 13 de Junio de 1982; en la Patente Norteamericana No, 4,863,970; en la Patente Norteamericana No. 4,888,354; en la Patente Norteamericana 5,212,199 y en la Patente Norteamericana No. 5,227,169 que se incorporan aquí por referencia asi co o en patentes y publicaciones subsecuente . Algunos de los campuestas que trastornan la envoltura celular están abarcados, en términos generales por la fórmula: R-X donde R es un alquilo de cadena recta de aproximadamente 7 a 16 átomos de carbono, un alquenila no terminal de aproximadamente 7 a 22 átomos de carbono, o bien un alquilo de cadena ramificada de aproximadamente 13 a 22 átomos de carbono, y X es -OH, -COOCH3, -COOC2CH5, -OCOCH3 , -S0CH3, -P(CH3)20, -C00C2H40C2H40H, -COOCH(CHOH) 4CH20H, C00CH2CH0HCH3 , -C00CH2CH ( OR" ) CH20R" , - (0CH2CH2 ) mOH , -COOR ' , o bien -CONR '2 donde R' es -H, -CH3, -C2H5, -C3H7 o bien -C2H40H; R" es -H, o bien un alquenilo na terminal de aproximadamente 7 a 22 átomos de carbono; y m es 2-6; a condición que cuando R" sea un alquenilo y X es —OH o bien — COOH, al menos un doble enlace esté en la configuración cis. Otros compuestos como por ejemplo esteres de eorbi an de alcoholes C7 a C21 saturados o insaturados se presentan en las Patentes Norteamericanas 5,212,199 y 5,227,169. Los compuestos preferidos que trastornan las envolturas celulares son miembros seleccionados dentro del grupo que consiste de laurata de metilo, alcohol laurílico, mopolaurato de glicerol, ácido oleico, alcohol oleílico, monooleato de glicerol, dioleato de glicerol, trialeato de glicerol, monoaleats de sorbitan, monalaurata de sorbitap y dietanala ida de lauramida y mezclas de los mismas. Compuestas preferidas san miembrss seleccionadas dentro del grupo que consiste de agua y alcanoles C2 o C3 y mezclas de los mismos. La Patente Norteamericana No. 4,863,970 muestra composiciones que realzan la penetración para aplicación tópica que comprende un permeánte activo contenido en un vehiculo realzador de la penetración que contiene cantidades específicas de uno o varios compuestos que trastornan la envoltura celular como por ejemplo ácido oleico, alcohol oleílico y esteres de glicerol de ácido oieico; un alcanol C2 o C3 y un diluyente inerte como por eje pls agua. La composición ptiede también contener otros componentes opcionales que incrementan su apariencia cosmética a su aceptación, es decir, glicerina, espesadores, pigmentos, fragancias, perfumes y similares. El sistema realzador de penetración es relativamente exento de características de irritación cutánea. La irritación, cuando está presente, es menor. Se sabe en la industria que la glicerina es un emoliente, como la enseña la Patente Norteamericana No . 4,687,381, y un ani-irritante, co o la enseña la Patente Norteamericana Na. 4,855,294.

Agentes espesadores adecuados incluyen polímeros hidrofílicas como por ejemplo hidroxipropilcelulasa, hidroxipropilmeti 1 celulosa, hidroxietilcelulosa, etilcelulasa, carboxi etilcelulosa, dextrana, gama guar, palivinilpirrolidona, pectinas, almidones, gelatina, caseína, ácido acrílico, esteres de ácido acrílico, copolí eras de ácido acrilico, polimeros vinílicos, copolímeros vinílicos, alcoholes vinílicos, polímeros de alcoxi, polímeros de óxido de palietilena, paliéteres, y similares. Adhesivos sensibles a la presión adecuados pueden incluir adhesivos de copolimero acrílico o bien "adhesivo acrílico" (por ejemplo, National Starch Durotak 80—1196 y Monsanto Gelva 737) , adhesivos basados en caucho o bien "adhesivo de caucho" como por ejemplo pal iisabutileno, o bien "adhesivo de PIB", (por ejemplo, Adhesive Research MA—24) y adhesivos basados en silicona o bien "adhesivo de silicona", (por ejemplo Dow Bio-PSA). Sin embargo, cualquier otro adhesivo sensible a la presión adecuada puede también emplearse si es compatible con la propeptofilina y el realzador cuando se emplea. Ipdependieptemente del tipo de sistema, es decir, reserva o matriz, la concentración de propentafilina variaré generalmente dentro de aproximadamente 1 a 25% en pesa de la composición de suministro global, prefiriéndose rangos comprendidos entre aproximadamente 2 v 15%. En un sistema de reserva, el resto de la composición es una combinación de real zador/vehículo. El vehículo consiste de preferencia de agua y de un alcanol inferior, por ejemplo etanol. propanal o bien isopropanol, mezclas de los mismos pero se pueden incluir también otros solventes si se desea. Todos los rangos se expresan en términos de la composición total de propentofi lina/vehículo/real ador . De preferencia el agua se encuentra presente en cantidades comprendidas entre aprsximadamen e 5 y 80% en peso, prefiríéndose rangos comprendidos entre apraximadamente 15 y 40% en peso. El alcohol puede estar presente en cantidades comprendidas entre aproximadamente 5 y 80% en peso prefiriéndose cantidades comprendidas entre aproximadamente 10 y 50% en peso. Además de agua y alcohol, o bien en sustitución de agua y alcohol, se pueden emplear otros solventes tales coma DMSO, N-meti I irralidsna, azonas, etc. Cuando están presentes, dichos solventes constituirán de aproximadamente 2.5 a 50% en peso de la composición, prefiriéndose rangos comprendidas entre aproximadamente 2.5 y 20% en peso. Los compuestos realzadores de tipa de trastorno de envoltura celular que se emplean en combinación con el solvente/vehículo están preseptes en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0.1 y 20% en peso, prefiriéndose rangos comprendidos entre aproximadamente 0.2 y 10% en peso.

Además, se puede agregar glicerina como apti-irri tante o bien para modular el suministro de la propentafilina y dicha gliceripa pLiede estar presente en cantidades camprendidas dentro de un rango de O a 50% en pesa . Cuando se emplea, la glicerina se encuentra presente dentro de un rango comprendido entre apro imadamente 5 y 50% en peso, prefiriéndose cantidades comprendidas entre 10 y 50% en peso. Para formulaciones de reserva, el agua y el etansl o isoproapanol son los vehículos • preferidos . En los sistemas de matriz, el vehículo es primariamente el adhesivo sensible a la presióp en el cual la propen ofi 1 ina es homogéneamente combinada y que con iene también una cantidad suficiente o efectiva de un realzadar co o por ejemplo los compuestas de trastorno de envoltura celular antes mencionadas. Como en el sistema de tipo de reserva, la propentafilina activa se encueptra presente en cantidades comprendidas entre aproximadamente 1 a 25% en pesa, prefiriéndose cantidades comprendidas dentro de un rango de 2 a 15%. El adhesivo se encuentra presente en cantidades que se ubican dentro de un rango de 50 a 98%, prefiriéndose cantidades dentro de un rango comprendido entre aproximadamente 70 y 96%. El realzador se encuentra también hamogéneamente disuelto a suspendido en la matriz adhesiva y está presente en cantidades comprendidas entre ---iT aproximadamente 1 y 25% en peso, prefiriéndose rangos comprendidos entre aproximadamente 2 y 15% en peso. En cualquier caso, el dispositivo de reserva o de matriz entra en contacto con la piel en el sitio de aplicación y es mantenido en su lugar sobre la piel en el sitio de aplicación por medio de un adhesivo adecuado. En el dispositivo de reserva, la composición de realzador de fármaco puede aplicarse sobre la piel a través de una membrana permeable que forma el piso de la reserva que se encuentra en contacto por difus-ión con la piel . Como arriba observado, se considera que una concentración plasmática de estado de equilibria de prapentafilina de aproximadamente 10 ng/ml es terapéuticamente eficaz. Una velocidad de penetración transdérmica de aproximadamente 30 mg/dia (1.25 mg/h) debe ser suficiente para mantener la concentración plasmática de ÍO ng/ml. Sin embargo, para los propósitos de esta invención, los rangos blanco de propentof i 1 ina pueden variar de aproximadamen e 5 a 49 mg/día independientemente del tipo de sistema de administración transdérmica empleado. Para lograr la velocidad de administración deseada, el tamaña del parche y el área real de suministro pueden variar. En el casa de dispositivos de tipo reserva, el tamaño global del parche puede ubicarse dentro de un rango de 10 a 100 cm2 que tiene una Área de administración activa comprendida entre aproximadamente 3 y 50 cm2. Dicho sistema debe administrar la prapentafi 1 ina a través de la piel a una velocidad comprendida entre aproximadamente O.001 y i mg/cm2/hr. De preferencia, dichos dispositivos tienen un tamaño global de parche que se ubica dentra de un ranga de aproximadamente 15 a 60 cm2 que tiene un Área de administración activa de aproximadamente 5 a 30 cm2. Dicho sistema debe administrar la prspentofilina a través de la piel a una velocidad comprendida entre apro imadamen e 0.02 y 0.7 mg/cm2/hr. En el caso de los dispositivos de tipo matriz, el tamaño global del parche puede ubicarse dentro de un rango de aproximadamente 5 a 200 cm2 que tiene la misma administración activa puesto que la propentofilina se encuentra dispersa en toda el adhesiva. Dicho sistema debe administrar la prapentofilina a través de la piel a una velocidad comprendida entre aproximadamente 0,001 y 0,5 mg/cm2/hr. De preferencia, tales dispositivas tendrán un tamaño de parte global y una Área de administración ubicándose dentro de un rango de aproximadamen e 10 a 100 cm2. Dicho sistema administrará la propentofilina a través de la piel a una velocidad comprendida entre aproximadamente O.004 y O.2 mg/cm2/hr. Se entenderá que mientras la invención se ha descrita en cambinacióncon las modalidades específicas preferidas de la misma, que la que sigue tiene salamente el propósito de ilustrar la invenci?n pero no de limitarla. Otros aspectos de la invención serán aparentes a los expertos en la materia a la cual pertenece dicha invención. Ejemplos La invención se explica más cavalmente a través de los siguientes ejemplos sin limitar el alcance de las reivindicaciones . EJEMPLO I Dos formulaciones de tipo reserva (I y II) se prepararon para determinar las velocidades iniciales de flujo de propep tafil ina en la piel. Se prepararon aproximadamente 4.0 ml de una solución base en un frasco de vidrio de 7 ml . Esta solución consistió de 50% v/v de etanol, USP; 15% v/v de agua purificada (10 Mohm~cm); 30% v/v de glicerina, USP; 1% v/v de apoaleato de gliceral (GM0, "Myverol (mr) 18-99); 1% v/v de laurato de metila (ML). A una solución se le agregó suficiente propentofilina para obtener una concentración de aproximadamente 72 mg/ml de solución (formulación I) y la otra solución se le agregó suficiente propentof il ina para obtener una copcentración de aproximadamente 131 mg/ml de solución (formulación II). A cada solución se le agregó aproximadamente 3% v/v de hidroxipropilmetilcelulosa (Methacel (mr) E10M) como agente espesadar. La tabla I muestra la composición de cada formulación.

Tabla 1 — Camponentes de parche de tipo reserva componen tes formulación I formulación II propen af ilina 72 mg/ml 131 mg/ml etanol 50% 50% agua 15% 15% gl iceriña 30% 30% GMO 1% 1% laurata de metilo 1% 1% hidroxipropilmetilcelulosa 3% 3% Cada frasco fue después tapado y se le sometió a una rotación suave durante la noche con el objeto de disolver tatal ente el agente de formación de gel. La concentración de prapentofilina en la formulación I es de apraximadamente 7% peso/volumen y en la Formulación II dicha concentración de propentofilina es de aproximada epte 13% peso/volumen . Los geles viscosos resultantes (que se comparan a la porción de reserva de un parche de reserva transdérmico) fueron después empleados para llevar a cabo estudios de flujo cutáneo in vitro de la siguiente manera. Se obtuvo piel de cadáver humano, de espesar campleta, con dermatoma (aproximadamente 500 m de espesor) en bancos de piel. Las muestras de piel fueron empacadas en una bolsa de hoja y enviadas en hielo seco. Al recibirse, las empaques fueron descongelados y la membrana epidérmica fue separada de la capa dérmica siguiendo métodos establecidos. La membrana epidérmica que consiste de estrato córneo intacto y epidermis, fue secada, envuelta en hoja y almacenada a una temperatura de -5°C hasta su uso. Se registró, en caso disponible, información sobre edad, raza, sexa y sitio anatómico de la piel del donador, Ss realizaron estudios de flujo cutáneo ip vivo empleando una membrana epidérmica humana separada térmicamente y celdas de difusión Franz modificadas. L 'membrana epidérmica fue cortada en bandas rectangulares y montada en las celdas de difusión entre los compartimientos de donadores y receptores de una celda de difusión, con el lado epidérmica frente al ca paritimienta receptor y se fijó en el lugar. El compartimiento receptor fue después llenado con agua purificada que contenía azuro sódico al 0.02% como bacteriostata. En todos los casos, la solubilidad del fármaco en este medio receptor fue adecuada para asegurar condiciones de penetración en todo el experimento. La celda fue después colocada en un baño María circulante, calibrada para mantener la temperatura de la superficie cutánea a 32 ± 1SC. Se permitió que la piel se hidratara durante la noche en estas condicianes. Al día siguiente, se colocó mediante pipeta 75 µl de la formulación en forma de gel en una cavidad creada mediante la colocación de una arandela de polietileno sabre la superficie del estrato córneo» Esta cavidad fue después ocluida mediante l fijación de una película de soporte oclusiva sobre ella. En puntos de tiempo predeter inados, se recogió todo el cantenido del compartimienta receptar para cuantificación farmacéutica y el compartimiento receptor fue llenado de nuevo con medio receptor fresco, cuidando de eliminar burbujas de aire en la interfaz entre piel y solución» La cantidad acumulada de fármaco permeada por Área unitaria en cualquier tiempo t(Qt, µg/cm2) se determinó de la siguiente manera; Qy? ( CN*V) /A p=0 donde Cn es la concentración (µg/ml) del fármaco en la muestra de receptor para el tiempo correspondiente, V es el volumen de fluido en la cámara de receptor (apraximadamente 6.3 cm3), y A es el Área de difusión de la celda (0.64 cm2). La pendiente de la línea de mejor ajuste para la gráfica Ot versus t proporciona el flujo de estado de equilibrio (Jss, µg/cm2/hr); la intercepción de esta línea con el eje del tiempo proporciona el tiempo de retardo (tL, h) . La Tabla II presenta una lista de la cantidad acumulada de propentofilina (mg/cm2/24 horas) administrada a través de 6 muestras cutáneas de donadores diferentes.

TABLA II Donador No, Cantidad acumulada (media) , mg/cm2/24h Formulación I Formulación II 2.33 3.85 1.74 1.68 2.86 3.67 4 2.08 2.14 5 0.79 1.06 6 X 60 2.16 media 1.97 2.3.1 La variabilidad observada es típida de experimentos de flujo cutáneo in vitro y se debe primariamente a una variabilidad ínter- e intra-danadores. Las especificaciones de flujo blando (expresadas en mg/cm2/24 horas) depepden del Área superficial real de administración de fármaco. En el caso de partes de reserva de líquido, el Área real de administración de fármaco es mucho menor que el tamaño total del parche debido a la presencia de adhesivo periférico alrededor de la reserva. El blanco para estos experimentos se basa en una Área de administración activa de 15 cm2. Por consiguiente, la administración acumulada blanca de propentafilina para lograr una dosis de 30 mg por día es de 2 mg/cm2/24 horas. La formulación I administró un flujo que fue muy cercana al flujo acumulado blanco de 2.0 mg/cm2/24 horas. La. formulación II, en una concentración farmacéutica casi doble de la formulación I administró una cantidad ligeramente superior (2.31 mg/cm2/24 horas) que la cantidad blanco, lo que sugiere que la administración efectiva de la propentofilina activa puede lograrse empleando concentraciones relativamente b jas de ingrediente activa. Estos datos soportan la conclusión que la administración transdérmica puede proporcionar una dosificación diaria sostenida de 30 mq a una velocidad de migración constante de aproximadamente 3 mg/cm"2/24 horas en un parche de 15 cm2. En bass a estos datos, es factible administrar transdérmicamente una dosificación dentra de un rango blanco de 5 a 49 mg/dia de propentofilina. Un incremento adicional en cuanto a la velocidad de administración puede también se posible can la optimización de la formulación. Para ilustrar que se pueden obtener resultadas similares a partir de un sistema de tipo de matriz, . se preparó la siguiente formulación. EJEMPLO II Láminas de matriz que contienen prapentofil ina (PF, Chernagis Ltd., Tel Aviv, Israel ) , un adhesiva y un realzadar de la composición indicada en la Tabla III fueron fabricadas de la siguiente manera. La parte sólida porcentual de adhesivo TSR (un adhesivo de copal ímera acrílica de acri lata de 2- etilhexilo (2-EHA) y N-vinilpirrol idona (NVP), Sekisui Chemical Co . , Japón), fue determinado mediante el pesaje de una cantidad pequeña de solución adhesiva en un plato de aluminio prepesado. El salvente fue evaporado mediante secado durante la noche en un horno de convección a una temperatura a una temperatura de 70°C, y se pes? de nuevo el plato» Se cal cuelo el pareen taje de sólidos mediante la dilución del peso seco por el peso húmedo y multilicanda par 100. Cantidades conocidas de soluciones de adhesivo TSR fueron pesadas en botellas de vidrio» A partir del peso de la solución adhesiva y del porcentaje adhesivo sólido, se calculó la cantidad de adhesivo en la solución; Cantidades apropiadas de propentofini lo (PF) y apcianalmente, un realzadar de penetración seleccionado dentro del grupo que consiste de manaaleata de sarbitan (Arlacel 80, ICI Americas, Wilmington, Delaware); monolaurato de sorbitan (Arlacel 20, ICI Americas, Wümingtap, Delaware) a bien dietanolamina de lauramida (Alkamide LE, Rhope—Poulenc, Cranbury, Nueva Jersey ) , se agregaron para proporcionar varias composiciones como se muestra en la Tabla III (Formulaciones I I I-VI II), todos los porcentajes se calculan en una base en pesa seca.

TABLA III COMPOSICIÓN DE FORMULACIONES EVALUADAS Formulación ID Adhesivo PF __ Alcamida TSR LE •«5 % peso/peso % peso/peso % peso/peso Formulaciones de prueba III 80 10 O IV 80 10 O V 80 10 O VI 90 10 0 VII 80 20 O VIII1 75 20 5 Formulación ID Arlacel Arlacel 80 20 % pesa/pesa % peso/peso Formulaciones de prueba I I I 10 0 IV 0 10 V 5 _ 5 VI 0 O VII O O VIII 0 0 Cada botella de vidrio fue después tapada herméticamente, sellada con una película de laboratorio (PARAFILM "M" , American National Can Company, Greenwich, CT) , y sometida a rotación durante la nache hasta la disolución completa de todos los ingredientes y la obtención de una. solución cl ara . Una cantidad de aproximadamente 8 ml de cada una de las soluciones de fármaco/real zadar opcional /TSR representadas por las fórmulas 11 I-VI 11 fue después colocada en un forro de liberación (forro de liberación de paliéster con silicona, Releass Technologies, Inc» , W. Chicago, Illinois), y aplicada con un cuchillo de aplicación con espacios de 10 milésimas de pulgada» Esta mezcla aplicada fue secada en un horno d . convección a una temperatura de 70°C durante 15 minutos para proporcionar una película espesa de aproximadamente 2. O milésimas de pulgada de espesor. Se laminó después una película de soporte (película de soporte de polietileno, 3M Corp», St» Paul, Minnesota) en la película adhesiva seca e pleando un rodillo de hule. Esta lámina de matriz fue emplead para mediciones de flujo cutáneo in vitro que fueron realizadas de conformidad con lo descrito en los párrafos siguientes que son estrechamente paralelos a los del ejemplo 1» Se realizaron estudios de flujo cutáneo in vitra empleando celdas de difusión de franz modificadas. Se cortaron membranas epidérmicas humanas separadas térmicamente en bandas rectangulares. Las láminas de matriz de las fórmulas III a VIII fueran cortadas en partes circulares de O.71 cm2 de Área, superficial. Después del desprendimiento y desecho del forro de liberación, las partes circulares fueron laminadas en la superficie de estrato córneo de la membrana epidér ica. Cada parte del sandwich de piel— atriz fue después cargada entre los compartimientos donadores y receptores de una celda de difusión, con el lado epidérmico haciendo frent.e al compartimiento receptor, y se fijó en su lugar. El compartimiento receptar fue después llenado con una. solución de azura sódico al 0.02% y la celda, fue después colocada en un baña María circulante calibrado para mantener l temperatura superficial de la piel a ?-TL±I ^ C . A intervalos predeterminados, se recsgió todo el contenido del compartimiento receptor para cuantificación f rmacéutica» y el compartimiento receptor fue llenado de nuevs con medio receptor fresco, cuidando de eliminar las burbujas de aire en la interfaz entre piel y solución. La cantidad acumulada de fármaco se permeó por área unitaria en cualquier momento de t(Qt, µg/cm2) se determinó de la siguiente manera: donde Cn es la concentración (µg/ml) del fármaco en la muestra receptor para el tiempa de muestra correspondiente, V es el volumen de fluido en la cÁ a.ra. de receptor (6.3 cm3) , y A es el Área de difusión de la celda (0.64 cm2) . La cantidad media de propentafil ina. (PF) que permeó por cm2 en 24 horas a partir de cada formulación se resume en la Tabla T .1U« ..

TABLA IV PERMEACION ACUMULADA DE PF DURANTE 24 HORAS (Q24-µg/cm2/24 horas) Formulación ID # de piel /celdas 024- µg/cm2/24 hora? Forulaciones de prueba III 3/12 285.7 IV _ 3/12 295.4 V 3/12 284.2 VI 3/12 246.1 VII 3/12 322» VIII 3/12 472.2 Los datos muestran que es factible administrar PF a través de la piel humana a partir de un parche transdérmico de matriz. Estos datos muestran una administración comparable a aproximadamente 0,24 a 0.47 mg/cm2/dia, lo que se encuentra dentro del rango blanco. Las composiciones y la administración transdérmica in vitro ilustradas aquí demuestran que se pueden administrar cantidades efectivas de propentofilina a un paciente mediante el empleo de una dosificación diaria no mayor que 49 mg/día la que cansiderablemente es menor que la requerido por métodos de la técnica anterior. Los ejemplos anteriores tienen solamente el objeto de ilustrar el tipo de reserva y el tipo de matriz de componentes transdérmicos que pueden emplearse para la administración transdérmica de prapentafil ipa. La administración se enfoca hacia la administración transdérmica de prapentafil ina y no a ninguna formulación específica de reserva o tipo de matriz. Existen muchos componentes presentados en la técnica anterior para estos tipos de formulaciones que pueden ser funcionales en la presente invención. Por consiguiente, realzadares específicos, solventes, adhesivos, glicerina, y otras componentes na san factores críticos en la medida en que son compatibles con la propentafilipa. Dentra de los lipeamientos presentados aquí, los expertas en la materia pueden fácilmente llevar a cabo ciertos experimentos para obtener formulaciones óptimas, sin salirse de la invenci?n limitada en su alcapce salamente por las siguientes reivindicaciones y equivalentes funcionales de las mismas.

Claims (1)

1. REIVINDICAC IONES 1» Un sistema para la administración transdérmica de propentofilina que ca prende un dispositivo oclusivo, que contiene: una composición de administración que comprende un vehículo que tiene, distribuidos uniformemente ahí, cantidades efectivas de propentofil ina y, opcionalmente, un realzador de penetración » 2. El sistema de la reivindicación 1, donde la prapentofil ina constituye de aproximadamente 1 a aproximadamente 25% en peso de la composición de administración . 3. El sistema de la reivindicación 2, donde el dispositivo oclusivo es un sistema de matriz dande el vehículo es un adhesivo sensible a la presión que sirve también cama dispositivo para mantener el sistema en una relación de transferencia de propentofil ipa con la dermis cuando está en posición aplicada. 4. El sistema de la reivindicación 3, que contienen un realzador, donde la porción de prapentaf ilina y la porción de realzador de dicha composición de administración se mezclas íntimamente con dicho vehículo adhesivo. 5. El sistema de la reivindicación 4, donde la composición de administración comprende entre aproximadamente 50 y 98% en peso de un adhesiva ssnsible a la presión, de 1 as 25% en peso de un realzador y de i a 25% en peso de propentof i 1 in . 6. El sistema de la. reivindicación 5, donde el realzadar es un miembro selecciopads dentro del grupo que consiste de laurata de metilo, alcohol laurílico, monolaurata de gliceral, ácido oleico, alcohol oleílico, onooleata de glicerol, dioleata de glicerol, trioleats de glicerol., monaoleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan, y dietanola ida de lauramida y mezclas de los mismos. 7» El sistema de la reivindicación 6, dande el vehículo adhesivo sensible a la presión es un miembro seleccianada dentro del grupo que consiste de adhesivos acrilico, de caucho y de silicona. 8. El sistema de la reivindicación 7, dopde el adhesivo sensible a la presión se encuentra presente en cantidades comprendidas entre aproximadamente 70 y 96% en pesa. 9. El sistema de la reivindicación 8, dande el realzadar se encuentra presente en cantidades comprendidas entre aproximadamente 2 y 15% en peso. 10. El sistema de la reivindicación 9, dopde la propentofilina se encuentra presente en cantidades comprendidas eptre aproximadamente 2 y 15% en peso. 11. El sistema de la reivindicación 2, donde el dispositivo oclusivo es un sistema de reserva donde el vehículo es un fluido de viscosidad controlada y que contiene también un dispositiva para mantener el sistema. en una relacióp de transferencia de propentafi lina con la demis cuando está en condición aplicada. 12. El sistema de la reivindicación 11, donde el fluido de viscosidad controlada comprende un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de agua, etanol, prapanal, isopropanol, propilenglicol, pol ipropilen.gl icol , polietilenglical , glicerol, monoalcoholes superiores, alcohol polivinílico, DMSO, dimetilformamida, 2-pirrol idona; N— (2—hidroxietil ) irrol idona, N— eti Ipirralidana» 1— dodecilazacicloheptan-2-ona y otras alqui l-azacicloalquil-2-onas con sustitución de N, petrolato, polivinilpirrolidona, aceite mineral, aceite de silicona., azúcares líquidos, ceras, gelatina de petróleo, polímeros de etilena-acetato de vinilo y mezclas de los mismos. 13. El sistema de la reivindicación 12, que cantiene un realzador dande la porción de propentofilina y la porción de realzadar de dicha composición de administración se mezclan íntimamente con dicho fluido de viscosidad controlada» 14. El sistema, de la. reivindicación 13, donde el fluido de viscosidad controlada comprende una mezcla de agua y un miembro de alcanal inferior seleccionado dentro del grupo que csnsiste de etanol, propanol e isapropanol y un agepte espesador . 15. El sistema de la reivindicación 14, dande la composición de administración comprende entre aproximadamente 5 y 50% en peso de agua, de 5 a 60% en peso de un al canoi inferior, de 0.1 a 20% en peso de un realzador y de 1 a 25% en pesa de propsntofi 1 in . 16» El sistema de la reivindicación 15, dande el realzador es «n miembro seleccionado dentra del grupo que consiste de laurato de metilo, alcohol laurílico, monolaurato de glicerol, ácido oleico, alcohol oleílico, manaoleato de gliceral, dialeato de glicerol, trioleato de gliceral, onoo?eato de sarbitan, monslaurato de sorbitan y distanolamida de lauramida y mezclas de los mismos. 17. El sistema de la reivindicación 16, que contiene además entre aproximadamente 5 y 50% en pesa de glicerina. 18. El sistema de la reivindicación 17, donde dicho alcanal inferior es etanol . 19. El sistema de la reivindicación 18, donde dicha composición de administración comprende entre 10 y 40% de agua, entre 10 y 50% de agua, entre 0.2 y 10% de realzador y entre iO y 50% de glicerina» 20» El sistema de la reivindicación 19, donde dicha composición de administración contiene entre 2 y 15% de propentofi 1 in » 21* Un método para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que camprepde la administración transdérmica a un paciente de una cantidad efectiva de prapentofilipa. 22. El método de la reivindicación 21, donde la prapentofilina se administra transdérmicamente en forma de dispositivo oclusivo que se adhiere sobre la dermis de un paciente y que contiepe: una composición de administración que csmprende un vehículo que tiene cantidades efectivas de prapentafilina y, opcionalmente» un realzador de penetración distribuido uniformemente ahí. 23. El método de la reivindicación 22, donde la propentofil ina constituye de aproximadamente 1 a aproximadamente 25% en peso de la composición de administración . 24. El método de la reivindicación 23, donde la propentofi lina se administra transdérmicamente en una dosificación de aproximadamente 5 a 49 gs por día. 25. El métoda de la reivindicación 24, donde el dispositivo oclusivo es un sistema de matriz donde el vehículo es un adhesivs sensible a la presión que sirve también co o dispositivo para mantener el sistema, en una relación de transferencia de prapentafil ina con la dermis cuando se encuentra en condición aplicada. 26» El métoda de la reivindicación 25, donde la composición de administración contiene un realzador y la porción de propentafilipa y la porción de realzador de dicha composición de administración se ezclap intimamente con dicho vehículo adhesivo. 27. El método de la reivindicación 26, donde la composición de administración comprende entre aproximadamente 50 y 98% en peso del adhesivo sensible a la presión, entre 1 y 25% en pesa de un realzadar y entre 1 y 25% en peso de propentofil ina. 28. El método de la reivindicación 27, dande el realzadar es un miembro seleccionada dentro del grupa que consiste de laurata de metila, alcohol laurílica, monolaurato de gliceral, ácido oleico, alcohol oleílico, monooleato de glicerol, dialeato de gliceral, trioleato de gliceral, monooleato de sorbitan, monolaurato de sorbitan y dietanolamida de lauramida y mezclas de los mismos. 29. El método de la reivindicacióp 28, donde el vehículo adhesivo sensible a la presión es un miembro seleccionada dentra del grupa que consiste de adhesivas acrílicas, de caucha y de silicona. 30. El método de la reivindicación 28, donde el adhesivo sensible a la presión se encuentra presente en cantidades comprendidas entre aproximadamente 70 y 96% en peso» 31. El método de la reivindicación 20, donde el realzadar se encuentra presente en cantidades comprendidas entre aproximadamente 2 y 15% en peso. 32. El método de la reivindicación 31, donde la propeptofil ina se encuentra presente en cantidades comprendidas entre apraximadamente 2 y 15% en peso. 33» El método de la reivindicaci?n 24, dande el dispositivo oclusivo es un sistema de reserva. donde el vehículo es un fluido de viscosidad controlada y donde dicho sistema contiene además un dispositivo para mantener el sistema en una relación de transferencia de propentafilina con la dermis cuando está en condición aplicada. 34. El método de la reivindicación 33, donde el fluida de viscosidad controlada comprende un miembro seleccionado dentro del grupo que consiste de agua, etanol, prapanal, isopropanal, prapi lenglicol , pal iprapi lepgl icol , polietilenglicol , glicerol, monaalcoholes superiores, alcohol polivinilico, DMSO, dimetilformamida, 2-pirrolidana; N-(2-hidroxietil ) pirralidana, N~metilpirrolidona, 1-dadecilazacicloheptan-2-ana y otras alquil-azaciclaalquil-2-anas con sustitución de N, petrolata, palivinilpirralidana, aceite mineral, aceite de silicana, azúcares líquidos, ceras , gelatina de petróleo, polímero de etileno/acetata de vinilo y mezclas de los mismos. 35. El método de la reivindicación 34, donde la composición de administración contiene un realzador y la porción de propentofi 1 ina y la porción de realzadar de dicha composición de administración se mezclan íntimamente con dicho fluido de viscosidad controlada. 36. El método de la reivindicación 35, donde el fluido de viscosidad controlada comprende una mezcla de agua y un miembro de alcanol inferior seleccionado dentro de un grupo que consiste de etanol, propanol e isopropanol y un agepte de espezamiento. 37» El sistema de métoda de la reivindicación 36 donde la composición de administración comprende entre aproximadamente 5 y 50% en peso de agua, entre 5 y 50% en peso de ?n alcanal inferiar, entre 0.1 y 20% en pesa de un realzadar, y entre 1 y 25% en pesa de propentofilina. 38» El método de la reivindicación 37, donde el realzador es un miembro seleccionado dentra del grupo que cansiste de laurata de etilo, alcohol laurílico, monolaurato de glicerol, ácido aleico, alcohol aleílica, manaalelata de glicerol, dioleato de glicerol, trialeato de gliceral, manooleato de sarbitan, monolaurato de sorbitan y dietanolamida de lauramida y mezclas de los mismos. 39. El método de la reivindicación 28, donde el sistema de administración contiene además entre aproximadamente 5 y 50% en peso de glicerina. 40. El método de la reivindicación 39, donde dicho alcanal inferior es etanol. 41. El método de la reivindicación 40, donde dicha composición de administración comprende de 10 a 40% en pesa de agua, de 10 a 50% en peso de agua, de 0.2 a 10% de realzadar y de 10 a 50% de glicerina. 42» El étado de la reivindicación 41, donde dicha composición de administración contiene de 2 a 15% de pro entofi lina.