DE202013012742U1

DE202013012742U1 - Zusammensetzungen umfassend Mischungen aus semifluorierten Alkanen

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Publication number: DE202013012742U1
Application number: DE202013012742.2U
Authority: DE
Original assignee: Novaliq GmbH
Current assignee: Novaliq GmbH
Priority date: 2012-09-12
Filing date: 2013-09-12
Publication date: 2019-01-22
Anticipated expiration: 2023-09-13
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Abstract

Semifluoriertes Alkan der Formel F CF)(CH)mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, zur Verwendung in einem Verfahren zum Solubilisieren von Meibum und Entfernen von abnormalem und obstruktivem Meibum aus verstopften Meibom-Drüsengängen, wobei das Verfahren die topische Verabreichung des semifluorierten Alkans an ein Auge eines Patienten umfasst.

Description

FACHGEBIET
Die vorliegende Erfindung liegt auf dem Gebiet der ophthalmischen Zusammensetzungen, insbesondere der topischen ophthalmischen Zusammensetzungen, die bei der Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca und/oder der Meibom-Drüsen-Dysfunktion und damit verbundenen Symptomen nützlich sind.
HINTERGRUND
Keratoconjunctivitis sicca, auch bekannt als trockenes Auge oder dysfunktionelles Tränensyndrom, ist eine multifunktionelle Störung des Tränenfilms und der Augenoberfläche, die zu Beschwerden, Sehstörungen und oft sogar zu Augenoberflächenschäden führt. Ihre Prävalenz ist von Region zu Region sehr unterschiedlich und reicht schätzungsweise von 7,4% in den USA bis etwa 33% in Japan (J. L. Gayton, Clinical Ophthalmology 2009:3, 405-412). Nach einer anderen Schätzung leiden allein in den USA etwa 3,2 Millionen Frauen und 1,05 Millionen Männer an Keratoconjunctivitis sicca. Wenn auch symptomatisch milde Fälle in Betracht gezogen werden, könnten in den USA so viel wie 20 Millionen Menschen betroffen sein.
Die hauptsächliche physiologische Funktion des Tränenfilms ist die Schmierung der Augenoberfläche und des inneren Augenlids. Darüber hinaus versorgt er die Augenoberfläche mit den Nährstoffen, die sie benötigt, und bietet eine glatte und gleichmäßige optische Oberfläche für das Auge. Außerdem schützt er die Augenoberfläche durch verschiedene Mechanismen vor Pathogenen, einschließlich der mechanischen Entfernung von Fremdpartikeln, aber auch durch antimikrobielle Substanzen, die er enthält. Folglich kann der Verlust der dynamischen Stabilität der Struktur, der Zusammensetzung, des Volumens und der Verteilung sowie die Entfernung des Tränenfilms zur Entwicklung der Trockene-Augen-Krankheit führen.
Der Tränenfilm ist eine dynamische Struktur, die sich aus einer Schleimkomponente, einer wässrigen Komponente und einer Lipidkomponente zusammensetzt. Die innerste Schicht des Films ist die Schleimschicht oder - komponente, die über die Wechselwirkung von Mucinmolekülen, die durch konjunktivale Becherzellen und durch geschichtete plattenepitheliale Zellen der Konjunktiva und der Hornhaut gebildet wird, an das Augenepithel gebunden ist. Die Schmierwirkung des Tränenfilms beruht im Wesentlichen auf der Schleimschicht und ihrer Zusammensetzung.
Auf der Oberseite der Schleimschicht befindet sich die wässrige Schicht, die von den Haupt- und Nebentränendrüsen gebildet wird. Ihre Hauptfunktion besteht darin, die Schleimkomponente zu hydratisieren und zum Transport von Nährstoffen, Elektrolyten, antibakteriellen Verbindungen und Sauerstoff zur Augenoberfläche beizutragen. Die wässrige Komponente enthält Wasser, Elektrolyte, Lysozym, Lactoferrin, Immunglobuline (insbesondere IgA), Retinol, Hepatozytenwachstumsfaktor und epidermalen Wachstumsfaktor als ihre wichtigen Bestandteile.
Die äußerste Schicht ist die Lipidschicht, die die wässrige Schicht bedeckt. Die Lipidschicht wird aus Meibum (einem komplexen Gemisch aus polaren und unpolaren Lipiden einschließlich Wachs und Cholesterinestern, Phospholipiden, Di- und Triglyceriden und Kohlenwasserstoffen) gebildet, das von den Meibom-Drüsen (Tarsaldrüsen), die an den Tarsalplatten der Augenlider positioniert sind, und zu einem gewissen Grad auch durch die Zeis-Drüsen, die sich in die Wimpernfollikel öffnen, sezerniert wird. Die Lipidmischung, die einen niedrigen Schmelzpunkt aufweist und bei der Gewebe- und Hornhauttemperatur flüssig bleibt, wird in die Randreservoirs der oberen und unteren Augenlidränder sezerniert. Es versteht sich, dass die Augenschlag-Wirkung dazu beiträgt, die Verbreitung und Vermischung der Lipide in der Lipidschicht zu fördern. Die Hauptaufgabe der Lipidschicht besteht in erster Linie darin, die Verdampfungsrate der wässrigen Schicht durch Verdunstung zu verringern, ihre Funktionen umfassen jedoch auch die Verbesserung der Ausbreitung des Tränenfilms, die Bildung einer Barriere zum Verhindern einer Tränenfilmverunreinigung und die Bereitstellung einer klaren optischen Oberfläche. Es wurde vorgeschlagen, dass eine erhöhte Tränenfilmstabilität mit einer dickeren Tränenfilm-Lipidschicht in Zusammenhang steht.
Es ist heute anerkannt, dass die Keratoconjunctivitis sicca eine komplexe multifunktionelle Störung ist, an der mehrere interagierende pathophysiologische Mechanismen beteiligt sind, deren Verständnis erst begonnen hat (H. D. Perry, Am. J. Man. Care 13:3, S79-S87, 2008). Die zwei Mechanismen, die als entscheidende Faktoren in der Ätiologie dieser Krankheit diskutiert werden und die sich zudem gegenseitig zu verstärken scheinen, sind Tränenhyperololarität und Tränenfilminstabilität. Hyperosmolare Tränenflüssigkeit kann aus einer übermäßigen Verdampfung des Tränenfilms oder einem verringerten Wasserfluss resultieren. Dies aktiviert eine Entzündungskaskade und bewirkt die Freisetzung von Entzündungsmediatoren in die Tränenflüssigkeit, wobei mehrere pathophysiologische Effekte schließlich zu einer weiter erhöhten Tränenfilmverdampfung und einer Instabilität des Tränenfilms führen. Somit kann die Tränenfilminstabilität eine Folge von Hyperosmolarität sein. Alternativ kann sich Tränenfilminstabilität auch auf ihrem eigenen ätiologischen Weg entwickeln, beispielsweise durch Abnormalitäten der Zusammensetzung der Lipidschicht, wie etwa aufgrund einer Meibom-Drüsen-Krankheit.
Der Entzündungszyklus ist einer der Schlüsselprozesse, welche die Trockene-Augen-Krankheit aufrechterhalten und möglicherweise voranschreiten lassen. Abhängig vom Schweregrad der Erkrankung entwickeln die Patienten häufig eine reversible squamöse Metaphase und punktförmige Erosionen des Augenepithels. Sekundärerkrankungen, deren Entwicklung durch die Trockene-Augen-Krankheit ausgelöst werden können, umfassen fadenförmige Keratitis, mikrobielle Keratitis, Hornhautneovaskularisation und Keratinisierung der Augenoberfläche.
Heute werden zwei Hauptkategorien von Trockene-Augen-Krankheit (DED) unterschieden, nämlich wässrig-defiziente DED und evaporative DED. Diese Zustände schließen sich gegenseitig nicht notwendigerweise aus.
Innerhalb der Klasse von wässrig-defizienter DED werden zwei Hauptuntertypen unterschieden, Sjögren und Nicht-Sjögren. Patienten mit Sjögren-Syndrom leiden an Autoimmunerkrankungen, bei denen aktivierte T-Zellen in die Tränendrüsen eindringen, was nicht nur zu Keratoconjunctivitis sicca führt, sondern auch zu Mundtrockenheit. Das Sjögren-Syndrom kann eine Primärerkrankung sein oder aus anderen Autoimmunerkrankungen wie systemischem Lupus erythrematodes oder rheumathoider Arthritis resultieren. Nicht-Sjögren-Patienten, die an wässrig-defizienter DED leiden, haben in der Regel eine Tränendrüseninsuffizienz, eine Tränengangverengung oder eine Reflexhyposekretion.
Die zweite Hauptklasse, evaporative DED, ist ebenfalls etwas heterogen und kann sich als Ergebnis verschiedener Ursachen entwickeln. Zu den mit einem erhöhten Verdunstungsverlust des Tränenfilms verbundenen Ursachen zählen Meibom-Drüsen-Krankheit, Augenlid-Öffnungsstörung, Blinzelstörungen (wie bei Morbus Parkinson) oder Augenoberflächenstörungen (wie bei der allergischen Konjunktivitis). Insbesondere sind Meibom-Drüsen-Krankheiten vorwiegend mit evaporativer Trockene-Augen-Krankheit assoziiert. Zum Beispiel kann eine Meibom-Drüsen-Dysfunktion zu Änderungen in der quantitativen oder qualitativen Sekretion der für den Tränenfilm erforderlichen Lipidkomponenten führen. Dies kann wiederum dazu führen, dass es nicht gelingt, einen stabilen und kontinuierlichen Tränenfilm zu bilden, worauf Verdampfungsverlust und Hyperosmolarität folgen. Die Meibom-Drüsen-Dysfunktion kann häufig durch Drüsenblockierung und -verstopfung durch Hyperkeratinisierung der Drüse und erhöhte Viskosität des Meibums charakterisiert werden. Die Dysfunktion kann aus einer primären Lidrand-bedingten Erkrankung oder einer Folgeerkrankung resultieren, die durch systemische Störungen wie Acne rosacea oder seborrhoische Dermatitis hervorgerufen wird.
Unter den vielen heute bekannten Risikofaktoren für Trockene-Augen-Krankheit sind einige der am besten untersuchten Faktoren fortgeschrittenes Alter und weibliches Geschlecht. Es scheint, dass insbesondere Frauen nach der Menopause eine verminderte Tränenproduktion haben, was wahrscheinlich auf hormonelle Wirkungen zurückzuführen ist, die noch nicht sehr gut verstanden sind. Weitere Risikofaktoren schließen Diäten mit wenig Omega-3-Fettsäuren, berufliche Faktoren (z. B. assoziiert mit einer reduzierten Blinzelfrequenz), Umweltbedingungen, Tragen von Kontaktlinsen, Augenchirurgie, bestimmte systemische Faktoren (Anticholinergika, Beta-Blocker, Isotretinoin, Interferone, Hormone) und ophthalmische Medikamente (jedwede häufig verabreichte Augentropfen einschließlich künstlicher Tränen; insbesondere Formulierungen, die Konservierungsmittel umfassen) und eine Reihe von Primärerkrankungen, wie Parkinsonerkrankung, Hepatitis C, HIV-Infektion und Diabetes mellitus, ein.
Die Behandlung der Trockene-Augen-Krankheit hängt sowohl von nicht-pharmakologischen als auch von pharmakologischen Ansätzen ab, und die therapeutischen Optionen hängen signifikant von der Schwere des Krankheitszustands ab (M. A. Lemp, Am. J. Man. Care 14:3, S88-S101, 2008).
Pharmakologische Behandlungen sind für mittelschwere bis schwerere Formen von Keratoconjunctivitis sicca erforderlich. Derzeit gibt es jedoch nicht viele pharmakologische Therapien, die sich als wirksam erwiesen haben und/oder von den Aufsichtsbehörden genehmigt wurden. Behandlungsmöglichkeiten mit pharmazeutischen Wirkstoffen, wie Sekretagogen (z. B. Cholinergika wie Antagonisten des muscarinischen Acetylcholinrezeptors) zur Stimulierung der Tränenproduktion, und entzündungshemmenden Mitteln, wie Corticosteroiden, und oralen Tetracyclinen, sind vorgeschlagen worden. In den USA erfolgt die hauptsächliche pharmakologische Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Keratoconjunctivitis sicca mit Ciclosporin (d. h. Ciclosporin A, auch bekannt als Cyclosporin A), einem zugelassenen Arzneimittel in Form ophthalmischer Emulsionen (Restatis^®) zur Erhöhung der „...Tränenproduktion in Patienten, bei denen vermutet wird, dass die Tränenproduktion aufgrund einer Augenentzündung, die mit Keratoconjunctivitis sicca verbunden ist, unterdrückt wird.“ (Restasis Verschreibungsinformation). In diesem Fall ist topisches Ciclosporin gemäß den verfügbaren Beweisen wahrscheinlich eher krankheitsmodifizierend als lediglich palliativ.
Nicht-pharmakologische Ansätze zur Behandlung der Trockene-Augen-Krankheit und ihrer Symptome werden anfangs verwendet, wenn nur milde Symptome auftreten, aber auch als palliative Maßnahmen zur Unterstützung pharmakologischer und medizinischer Interventionen. Nicht-pharmakologische Ansätze können die Vermeidung von verschlimmernden Faktoren, wie trockene Luft, Wind und Zugluft, Tabakrauch, Änderung der Arbeitsgewohnheiten; Augenlidhygiene; Tränenergänzung; physische Tränenretention durch Punktstopfen oder therapeutische Kontaktlinsen umfassen. Im Falle einer Trockene-Augen-Krankheit, die durch eine Meibom-Drüsen-Dysfunktion verschlimmert oder verursacht wird, werden häufig auch Maßnahmen wie Wärmekompressen, Augenlidmassagen oder erzwungene Expression der Drüsen empfohlen.
Die Hauptstütze der nicht-pharmakologischen DED-Behandlung ist die Verwendung von künstlichen Tränen zur Tränensubstitution. Die meisten der verfügbaren Produkte sind als Schmiermittel konzipiert. Darüber hinaus können sie als Träger für Nährstoffe und Elektrolyte fungieren (vor allem Kalium und Bicarbonat), und einige Produkte versuchen, physikalische Parameter wie eine erhöhte Osmolarität in bestimmten DED-Formen zu korrigieren. Die funktionelle Hauptkomponente von künstlichen Tränenzusammensetzungen ist ein Agens, das die Viskosität erhöht oder einstellt, um so die Retentionszeit auf der Augenoberfläche zu erhöhen, und das gleichzeitig auch Schmierfunktionalität zeigt. Zu diesem Zweck verwendete gebräuchliche Verbindungen umfassen Carboxymethylcellulose und ihr Natriumsalz (CMC, Carmellose), Polyvinylalkohol, Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Hypromellose), Hyaluronsäure und ihr Natriumsalz und Hydroxypropylguargummi. Hydrokolloide wie Hydroxypropyl-Guargummi oder Hyaluronsäure zeigen ein gewisses Maß an Bioadhäsivität und können dem Tränenfilm Volumen verleihen. Zusammensetzungen mit einer relativ hohen Viskosität und insbesondere Formulierungen vom Gel-Typ können jedoch dazu neigen, eine visuelle Unschärfe zu verursachen, sowie eine Tendenz zum Zusammenklumpen und Bilden von Rückständen auf den Augenrändern und Wimpern.
Einige künstliche Tränen umfassen Lipide als Ersatz für die Lipidkomponente, mit der Absicht, die Lipidschicht des natürlichen Tränenfilms nachzuahmen, um die Verdampfungsrate der Tränenflüssigkeit zu verringern. Zum Beispiel offenbart US 5,981,607 Zusammensetzungen zur Linderung von Symptomen, die mit trockenen Augen einhergehen, auf Basis von Emulsionen mit höheren Fettglyceriden, wie Rizinusöl, Maisöl oder Sonnenblumenöl oder leichtem Mineralöl. Diese Typen von Lipiden sind jedoch physikalisch und biochemisch kaum mit nativen Lipidzusammensetzungen verwandt. Das genaue Schicksal einer Emulsion, die mit Tränenflüssigkeit in einer physiologischen Umgebung gemischt wird, ist zudem nicht vollständig vorhersagbar, insbesondere im Hinblick auf die Variabilität von Volumen und Gehalt des Tränenfilms in Patienten mit Trockene-Augen-Krankheit.
Im Allgemeinen besteht einer der Nachteile solcher Formulierungen, die Öl für die ophthalmische Verabreichung umfassen, darin, dass diese inhärent einen negativen Einfluss auf das Sehvermögen haben können. Ob als ölige Lösungen oder als Öl-in-Wasser-Emulsionen verwendet, sie weisen einen Brechungsindex auf, der sich wesentlich von dem der physiologischen Tränenflüssigkeit unterscheidet, was zu Sehstörungen und Unschärfen führt.
Im Gegensatz zu Einphasensystemen können Emulsionen auch komplexer und schwieriger herzustellen sein, insbesondere in steriler Form. Häufig sind Emulsionen nicht ohne weiteres durch thermische Behandlung sterilisierbar, ohne die physikalischen Eigenschaften der Emulsion in negativer Weise zu beeinträchtigen. Andererseits ist die aseptische Verarbeitung komplex und kostspielig und geht mit einem höheren Ausfallrisiko, d. h. einer mikrobiellen Kontamination, einher.
Öl-in-Wasser-Emulsionen neigen auch während der Verwendung stärker zu einer mikrobiellen Verunreinigung. Wenn sie in Mehrfachdosisbehältern dargeboten werden sollen, die grundsätzlich kostengünstiger und bequemer für Patienten sind als Einwegfläschchen, müssten sie konserviert werden, um ihre mikrobiologische Qualität zu gewährleisten.
Gleichzeitig sind Konservierungsmittel, die in ophthalmischen Formulierungen verwendet werden können, potentiell schädlich für das Auge, insbesondere für die Augenoberfläche, und sollten im Zusammenhang mit einer Trockene-Augen-Krankheit vermieden werden. Zumindest in früheren Jahren mussten Mehrfachdosisformulierungen zur ophthalmischen Verabreichung unter Verwendung eines physiologisch akzeptablen Konservierungsmittels konserviert werden, um das Risiko einer mikrobiellen Kontamination und Infektion zu verringern. Die meisten Konservierungsmittel sind jedoch für DED-Patienten problematisch, da sie die Augenoberfläche möglicherweise negativ beeinflussen und so der therapeutischen Intention entgegenwirken. Dies ist besonders relevant für Patienten mit mittelschweren bis schweren Symptomen der Trockene-Augen-Krankheit, die zur Linderung der Symptome einen häufigen Gebrauch benötigen können, ebenso wie für Patienten, die mehrere konservierte topische Medikamente benötigen.
Als eine Alternative wurden Einzeldosisbehälter für die Verabreichung von nicht konservierten Formulierungen entwickelt. Diese sind jedoch für den Patienten weniger kostengünstig und weniger bequem zu handhaben als die herkömmliche Mehrfachdosisflasche. Darüber hinaus können ophthalmische Formulierungen, die „verschwindende“ Konservierungsmittel, wie Natriumchlorit oder Natriumperborat, verwenden, die nach dem Eintropfen und dem Kontakt mit dem Tränenfilm in nicht-toxische Ionen und Wasser übergehen können, für Patienten, insbesondere solche mit schweren Erkrankungen, immer noch irritierend sein, die möglicherweise ein nicht ausreichendes Tränenvolumen haben, um die Konservierungsmittel wirksam abzubauen.
WO 2011/073134 offenbart ophthalmische topische pharmazeutische Zusammensetzungen, die immunsuppressive Makrolide wie Ciclosporin A und semifluorierte Alkane umfassen, zur Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca. Die semifluorierten Alkane in den offenbarten Zusammensetzungen dienen als geeignete flüssige Vehikel zur Abgabe des therapeutischen pharmazeutischen Mittels an das Auge und weisen insbesondere eine hohe Fähigkeit auf, extrem schwierige, schlecht lösliche Verbindungen wie Ciclosporin aufzulösen. Allerdings fanden die Schutzwirkung und das Ausbreitungsverhalten, insbesondere von synergistischen, semifluorierten Alkanmischungen, auf dem Tränenfilm und der Tränenfilm-Lipidschicht keine Erwähnung. Das Dokument erörtert auch nicht den lösungsvermittelnden Effekt, den semifluorierte Alkangemische auf einen veränderten Zustand von Meibum haben können (wie der Fall bei einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion, bei der die Drüsen verstopft sein können).
US 7,001,607 offenbart einen Polyaphrongel-Tränenersatz, der mindestens ein wasserlösliches fluoriertes Tensid, Wasser und eine unpolare Komponente enthält, wobei die unpolare Komponente Fluorkohlenstoff oder ein Silikonöl sein kann. Die Gelzusammensetzungen werden spezifisch in den Bindehautsack verabreicht, um ein Gelreservoir zu bilden, und werden nur über die Hornhaut des Auges als ein Flüssigkeitsfilm über die Hornhaut als ein Ergebnis der Blinzelwirkung des Auges ausgebreitet. Für Patienten mit Symptomen des trockenen Auges, die durch Augenlid-/Blinzelstörungen (z. B. infolge der Parkinson-Krankheit) verursacht werden, sind solche Zusammensetzungen daher nicht nützlich. Da außerdem das Blinzeln erforderlich ist, um das Gel zu verteilen und zu verflüssigen, ist es wahrscheinlich, dass unmittelbar nach dem Eintropfen eine signifikante visuelle Unschärfe auftreten würde, die wahrscheinlich auch schlimmer wird, wenn eine inkorrekte Aufbringung seitens des Patienten nicht direkt in den Bindehautsack erfolgt. Darüber hinaus weisen die vorgeschlagenen fluorierten Tenside keine klinische Dokumentierung der Verträglichkeit für das menschliche Auge auf, und sie können eine schädigende Wirkung auf die Augenoberfläche haben (trotz Einschluss von nicht-polaren Komponenten, die möglicherweise stärker mit ihnen interagieren), sobald sie mit physiologischer Tränenflüssigkeit gemischt werden.
Es ist daher eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neue Zusammensetzung bereitzustellen, die bei der Behandlung der Trockene-Augen-Krankheit und bei den damit verbundenen Symptomen und Zuständen nützlich ist und die gleichzeitig die verschiedenen Probleme und zumindest eine der Einschränkungen oder Nachteile, die mit Formulierungen aus dem Stand der Technik verbunden sind, anspricht und überwindet. In einem speziellen Aspekt ist es eine Aufgabe der Erfindung, eine Zusammensetzung zur palliativen Behandlung und Pflege des Auges und des Augengewebes bereitzustellen. In einem weiteren Aspekt ist es eine Aufgabe der Erfindung, ein Kit bereitzustellen, das eine Zusammensetzung zur Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca umfasst, die keinen oder keine der Nachteile des Standes der Technik aufweist. Weitere Aufgaben der Erfindung werden auf der Grundlage der nachfolgenden Beschreibung, Beispiele und Patentansprüche deutlich.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine neue Zusammensetzung bereit, die, ohne aber darauf beschränkt zu sein, mindestens zwei semifluorierte Alkane umfasst. Die Zusammensetzung kann als Arzneimittel verwendet werden, insbesondere als Arzneimittel, das einem Auge oder Augengewebe topisch verabreicht wird. Alternativ kann die Zusammensetzung als Reinigungslösung für das Auge oder Augengewebe verwendet werden.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung ein erstes semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, und ein zweites semifluoriertes Alkan der Formel F CF₂)_n(CH₂)mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stellt die Erfindung die Verwendung einer solchen Zusammensetzung bei der Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca (trockenes Auge) und/oder einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion und beliebigen damit verbundenen Symptomen oder Zuständen bereit.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer solchen Zusammensetzung bei der palliativen Behandlung und Pflege eines Auges oder ophthalmischen Gewebes bereit.
In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung ein pharmazeutisches Kit bereit, das eine solche Zusammensetzung in einem Behälter umfasst, der Abgabemittel aufweist, die zur topischen Verabreichung der Zusammensetzung an das Auge oder das Augengewebe angepasst sind.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung Zusammensetzungen bereit, die mindestens zwei semifluorierte Alkane umfassen. Die Zusammensetzungen, die mindestens zwei semifluorierte Alkane umfassen, insbesondere wenn sie wie nachstehend beschrieben ausgewählt werden, sind nützlich für Arzneimittel; insbesondere können die Zusammensetzungen als Arzneimittel zur topischen Verabreichung an das Auge verwendet werden. Die Zusammensetzungen sind ferner durch ihre Verwendung bei der Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca und verwandten Zuständen gekennzeichnet.
Während im Stand der Technik, z. B. in der EP-A 2 335 735 , semifluorierte Alkane als nützliche Träger für ophthalmische Arzneimittel zur topischen Behandlung von Zuständen wie Keratoconjunctivitis sicca beschrieben wurden, beruht die vorliegende Erfindung auf der Erkenntnis, dass semifluorierte Alkane und ihre Gemische an sich, sogar in Abwesenheit einer Arzneimittelsubstanz, vorteilhaft in der Therapie solcher Zustände eingesetzt werden können.
Keratoconjunctivitis sicca ist, wie oben beschrieben, eine komplexe, vielschichtige Erkrankung oder ein komplexer, vielschichtiger Zustand. Sie ist auch als Trockene-Augen-Syndrom, Trockene-Augen-Krankheit (DED) oder Dysfunktionelles Tränen-Syndrom bekannt. Wässrig-defiziente DED und evaporative DED liegen innerhalb des Umfangs von Keratoconjunctivitis sicca und bilden spezifische Subtypen davon. Sjögren-Syndrom, Tränendrüseninsuffizienz, Meibom-Drüsen-Krankheit und Meibom-Drüsen-Dysfunktion sowie andere Zustände liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs von Keratoconjunctivitis sicca, und sind direkte oder indirekte Ursachen davon.
Meibom-Drüsen-Krankheiten decken eine breite Palette von Meibom-Drüsen-Störungen, einschließlich Neoplasien und angeborenen Störungen, ab. Unter Meibom-Drüsen-Dysfunktion werden andererseits Abnormalitäten der Meibom-Drüsen verstanden, die häufig durch Verstopfungen der Drüsengänge und/oder Veränderungen (qualitative und/oder quantitative) der Sekretionen der Drüsen gekennzeichnet sind. Im Allgemeinen können Zustände oder Krankheitsbilder, die eine abnormale, verminderte oder erhöhte Abgabe von Lipiden an den Tränenfilm verursachen oder dazu führen, Keratoconjunctivitis sicca und die damit verbundenen Symptome verursachen.
Zu den Symptomen einer Keratoconjunctivitis sicca gehören ein trockenes, kratziges, körniges oder sandiges Gefühl im Auge; Fremdkörpergefühl; Schmerzen oder Wundsein; Stechen oder Brennen; Juckreiz; vermehrtes Blinzeln; Augenermüdung; Photophobie; verschwommene Sicht; Rötung; Schleimabfluss; Kontaktlinsenintoleranz; übermäßiges Reflextränen. Zusätzlich zu den beschriebenen Symptomen von Keratoconjunctivitis sicca können bei Patienten mit einer Meibom-Drüsen-Dysfunktion auch Symptome wie Juckreiz, Rötung, Schwellung, Schmerzen oder Wundsein, Abfluss-Ansammlung oder Verkrustung, speziell an den Lidrändern, erleiden. Es versteht sich, dass nicht alle Patienten, die an Keratoconjunctivitis sicca leiden, alle Symptome gleichzeitig zeigen. Daher gibt es derzeit keinen einheitlichen Kriterienkatalog zur Diagnose der Krankheit. Es versteht sich auch, dass Patienten an einem Subtyp oder an mehreren Subtypen von Keratoconjunctivitis sicca oder an einem Zustand oder an mehreren Zuständen oder Krankheitswegen leiden können, die eine Keratoconjunctivitis sicca verursachen. Es ist jedoch wichtig anzumerken, dass innerhalb des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung jeder der Aspekte, jedes der Symptome oder jede der pathophysiologischen Folgen der Trockene-Augen-Krankheit addressiert werden können.
Die Hauptvorteile der vorliegenden Erfindung, wie eine Verringerung der Symptomschwere des Trockene-Augen-Syndroms, beispielsweise eine Verringerung des körnigen oder sandigen Gefühls oder eines Fremdkörpergefühls, werden durch Zusammensetzungen bewirkt, die mindestens, ohne aber darauf beschränkt zu sein, zwei semifluorierte Alkane umfassen. Semifluorierte Alkane sind lineare oder verzweigte Alkane, bei denen einige von deren Wasserstoffatomen durch Fluor ersetzt wurden. In einer bevorzugten Ausführungsform bestehen die in der vorliegenden Erfindung verwendeten semifluorierten Alkane (SFAs) aus mindestens einem nicht-fluorierten Kohlenwasserstoffsegment und mindestens einem perfluorierten Kohlenwasserstoffsegment. Besonders nützlich sind SFAs, bei denen ein nicht-fluoriertes Kohlenwasserstoffsegment an ein perfluoriertes Kohlenwasserstoffsegment gemäß der allgemeinen Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH gebunden ist, oder zwei perfluorierte Kohlenwasserstoffsegmente durch ein nicht-fluoriertes Kohlenwasserstoffsegment gemäß der allgemeinen Formel F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF getrennt sind.
Eine andere Nomenklatur, die hierin verwendet wird, bezieht sich auf die oben genannten SFAs, die zwei oder drei Segmente als RFRH bzw. RFRHRF aufweisen, wobei R_F ein perfluoriertes Kohlenwasserstoffsegment bezeichnet, R_H ein nicht-fluoriertes Segment bezeichnet. Alternativ können die Verbindungen als FnHm bzw. FnHmFo bezeichnet werden, wobei F ein perfluoriertes Kohlenwasserstoffsegment bedeutet, H ein nicht-fluoriertes Segment bedeutet, und n, m und o die Anzahl der Kohlenstoffatome des jeweiligen Segments ist. Beispielsweise wird F3H3 für Perfluorpropylpropan verwendet. Darüber hinaus wird diese Art von Nomenklatur üblicherweise für Verbindungen, die lineare Segmente aufweisen, verwendet. Wenn nicht anders angegeben, sollte daher angenommen werden, dass F3H3 1-Perfluorpropylpropan und nicht 2-Perfluorpropylpropan, 1-Perfluorisopropylpropan oder 2-Perfluorisopropylpropan bedeutet.
Vorzugsweise haben die semifluorierten Alkane gemäß den allgemeinen Formeln F(CF₂)_n(CH₂)mH und F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF Segmentgrößen im Bereich von 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, d. h. n, m und o werden unabhängig im Bereich von 3 bis 20 ausgewählt. SFAs, die im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung nützlich sind, sind auch in EP-A 965 334, EP-A 965329 und EP-A 2110126 beschrieben, wobei die Offenbarung dieser Schriftstücke hierin einbezogen ist.
Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen mindestens zwei semifluorierte Alkane, sind jedoch nicht darauf beschränkt. Insbesondere umfassen die SFA-Zusammensetzungen in der vorliegenden Erfindung mindestens zwei semifluorierte Alkane der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH. Vorzugsweise sind mindestens zwei semifluorierte Alkane miteinander mischbar. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens zwei semifluorierte Alkane der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei eines der semifluorierten Alkane ein semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH ist, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung ein erstes semifluoriertes Alkan der Formel F CF₂)_n(CH₂)mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, und ein zweites semifluoriertes Alkan der Formel F (CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis ist 20 und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist. Am meisten bevorzugt ist das erste semifluorierte Alkan eine Flüssigkeit.
Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird von den Erfindern angenommen, dass sich das erste und das zweite semifluorierte Alkan in ihren Wirkungen auf das Auge unterscheiden und sich gegenseitig ergänzen. Wie nachstehend ausführlicher beschrieben wird, ist das erste semifluorierte Alkan typischerweise eine flüssige Verbindung, die als Reinigungsmittel wirken kann, das in der Lage ist, Fettmaterialien zu lösen, die oft die Meibom-Drüsen verstopfen, während das zweite semifluorierte Alkan eine feste Verbindung ist, die als Schmiermittel für die Hornhaut wirken kann, wodurch die Lipidschicht des Tränenfilms ersetzt wird, und als Schutzschicht gegen das Verdampfen von Wasser fungieren kann.
In einer weiteren Ausführungsform bestehen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung aus mindestens zwei semifluorierten Alkanen, wobei gegebenenfalls ein oder mehrere Hilfsstoffe enthalten sein können. Wie hierin verwendet, sind die Ausdrücke „bestehen aus“, „besteht aus“ und „bestehend aus“ sogenannte geschlossene Begrifflichkeiten, was bedeutet, dass nur die genannten Komponenten vorhanden sind. Im Gegensatz dazu werden die Ausdrücke „umfassen“, „umfasst“ und „umfassend“ hierin als sogenannte offene Begrifflichkeiten verwendet, was bedeutet, dass weitere Komponenten ebenfalls vorhanden sein können. In einer bevorzugten Ausführungsform bestehen Zusammensetzungen aus einem ersten semifluorierten Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, und einem zweiten semifluorierten Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist, und gegebenenfalls einem oder mehreren weiteren Hilfsstoffen. Mit anderen Worten können die Zusammensetzungen gemäß dieser Ausführungsform ein oder mehrere weitere pharmakologisch (im Wesentlichen) inerte Zusatzstoffe, jedoch keinen Wirkstoff, umfassen. In diesem Zusammenhang bedeutet pharmakologisch inert oder im Wesentlichen inert, dass ein solcher Hilfsstoff als inaktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen betrachtet wird oder üblicherweise verwendet wird.
Ebenfalls bevorzugt sind wirkstofffreie oder arzneimittelfreie Zusammensetzungen, die mindestens zwei semifluorierte Alkane umfassen. Besonders bevorzugt sind Zusammensetzungen, die frei von therapeutisch wirksamen Mengen an Wirkstoff sind oder therapeutisch wirksamen Mengen an Wirkstoff ausschließen, umfassend ein erstes semifluoriertes Alkan der Formel F (CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, und ein zweites semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n (CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Wirkstoff auf jedweden Typ einer pharmazeutisch aktiven Verbindung oder eines Derivats, der/das zur Vorbeugung, Diagnose, Stabilisierung, Behandlung oder - allgemein gesprochen - zur Behandlung eines Zustands oder einer Krankheit geeignet ist. Therapeutisch wirksame Menge bezieht sich auf eine Dosis, Konzentration oder Stärke, die zur Erzeugung einer gewünschten pharmakologischen Wirkung nützlich ist. Eine solche Zusammensetzung, die frei von Wirkstoff ist, wirkt nicht über einen pharmakologischen Mechanismus, sondern es wird angenommen, dass sie hauptsächlich durch ihre physikalischen Effekte am Ort der Verabreichung wirkt.
Bevorzugte SFAs der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, umfassen insbesondere F(CF₂)₄(CH₂)₅H, F(CF₂)₄(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₄H, F(CF₂)₆(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₈H und F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H. Bevorzugte SFAs der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist, umfassen insbesondere F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H und F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H. Weiterhin bevorzugt sind Zusammensetzungen, umfassend mindestens eines von F(CF₂)₄(CH₂)₅H, F(CF₂)₄(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₈H und F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H und/oder mindestens eines von F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H und F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H. In einer anderen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung mindestens zwei SFAs, ausgewählt aus F(CF₂)₄(CH₂)₅H, F(CF₂)₄(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₄H, F(CF₂)₆(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₈H und F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H und mindestens eines von F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H und F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H .
In einer weiteren Ausführungsform können Zusammensetzungen mindestens zwei semifluorierte Alkane umfassen, wobei das Gewichtsverhältnis des ersten semifluorierten Alkans zu dem zweiten semifluorierten Alkan mindestens etwa 3:1 beträgt. Bevorzugt sind Zusammensetzungen, die ein erstes semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH umfassen, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, und ein zweites semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH umfassen, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist, wobei das Gewichtsverhältnis des ersten semifluorierten Alkans zu dem zweiten semifluorierten Alkan mindestens etwa 3:1 beträgt. Weitere bevorzugte Gewichtsverhältnisse des ersten semifluorierten Alkans zu dem zweiten semifluorierten Alkan sind mindestens etwa 50:1 oder mindestens etwa 30:1 oder mindestens etwa 10:1.
Ebenfalls bevorzugt sind Zusammensetzungen, die mindestens zwei semifluorierte Alkane umfassen, wobei mindestens ein semifluoriertes Alkan der Formel FCF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist, in mindestens einem semifluorierten Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH gelöst oder mischbar ist, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist.
In noch einer anderen Ausführungsform können die Zusammensetzungen mehr als zwei semifluorierte Alkane umfassen. Die Zusammensetzungen können ein drittes, viertes usw. semifluoriertes Alkan umfassen. Vorzugsweise umfassen Zusammensetzungen, die ein erstes semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH umfassen, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, und ein zweites semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH umfassen, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist, ferner ein semifluoriertes Alkan der allgemeinen Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH und/oder der allgemeinen Formel F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF. In einer besonderen Ausführungsform umfassen Zusammensetzungen mit einem ersten und einem zweiten semifluorierten Alkan ferner ein semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 4 bis 15 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 4 bis 15 ist.
Flüssige SFAs sind chemisch und physiologisch inert, farblos und stabil. Ihre typischen Dichten reichen von 1,1 bis 1,7 g/cm³, und ihre Oberflächenspannung kann so gering wie 19 mN/m sein. SFAs des F(CF₂)_n(CH₂)_mH-Typs sind in Wasser unlöslich, aber auch etwas amphiphil, wobei die zunehmende Lipophilie mit einer zunehmenden Größe des nicht-fluorierten Segments korreliert.
Flüssige SFAs vom RFRH-Typ werden kommerziell zum Entfalten und erneuten Auflegen einer Retina als Langzeit-Tamponade als Glaskörperersatz (H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Bd. 10(3), S. 189-197, 2000), und als Auswaschlösungen für restliches Silikonöl nach einer vitreo-retinalen Operation verwendet. Experimentell wurden sie auch als Blutersatz verwendet (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Bd. 21(5), S. 583-95, 1993). Diese Anwendungen haben SFAs als physiologisch gut verträgliche Verbindungen etabliert.
Die SFA-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind für ophthalmische Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung geeignet. SFAs werden vom Auge gut vertragen, wie präklinische Tests zeigen. Im Vergleich dazu sind organische oder nichtwässrige Lösungsmittel, möglicherweise mit Ausnahme von öligen Verbindungen, typischerweise sehr reizend oder sogar sehr schädlich, wenn sie einem Auge topisch verabreicht werden.
Im Vergleich zu öligen Trägern oder Vehikeln in ophthalmischen Zusammensetzungen zur topischen Verwendung weisen SFAs außerdem einen Brechungsindex auf, der mit dem Ziel eines minimal beeinträchtigten Sehvermögens viel besser vereinbar ist: Während ölige Zubereitungen zu verschwommenem Sehen führen und daher nicht in einer Situation, in der der Patient ein klares Sehvermögen benötigt, verabreicht werden können, verursachen SFAs wenig oder keine Unschärfe.
Zur Veranschaulichung liegt der Brechungsindex von Tränenflüssigkeit nahe an dem von Wasser, d. h. 1,333 bei Raumtemperatur (RT). Öle haben typischerweise einen wesentlich höheren Brechungsindex, wie etwa 1,46 (Erdnussöl), 1,47 (Sesamöl) oder 1,48 (Rizinusöl). Im Gegensatz dazu haben die Erfinder ermittelt, dass die Brechungsindizes verschiedener interessierender SFAs im Bereich von 1,29 bis 1,35, d. h. viel näher an demjenigen von Wasser, liegen. In einer der spezifischen Ausführungsformen wird die Erfindung daher mit einem SFA ausgeführt, dessen Brechungsindex 1,29 bis 1,35 und insbesondere etwa 1,30 bis etwa 1,35 bei 20°C beträgt. Der Brechungsindex für ausgewählte SFAs ist in der Tabelle 1 gezeigt.
Es wird angenommen, dass SFA-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mehrere funktionelle Wirkungen haben, wenn sie an das Auge verabreicht werden. Semifluorierte Alkane können sich gut mit unpolaren und lipophilen Substanzen mischen und/oder lösen. Es wird vorgeschlagen, dass SFAs der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, zum Solubilisieren von Meibum-Lipiden und zum Entfernen von abnormalem und obstruktivem Meibum, das in verstopften Meibomdrüsengängen gefunden wird, besonders nützlich sein können. Tabelle 1

SFA Brechungsindex

F4H4 1,308

F4H5 1,3204

F4H6 1,334

F4H7 1,3357

F4H8 1,348

F6H2 1,295

F6H4 1,306

F6H6 1,3224

F6H7 1,3366

F6H8 1,3432

F6H9 1,3494
Meibum ist die Lipidsekretion der Meibom-Drüsengänge und wird normalerweise als klare Flüssigkeit sezerniert, die eine komplexe Mischung aus polaren und unpolaren Lipiden wie Cholesterin und Wachsestern, Acylglyceriden, freien Fettsäuren und Phospholipiden umfasst. In ihrem dysfunktionalen Zustand können die Meibum produzierenden Drüsen Sekrete mit einer veränderten Zusammensetzung dieser Lipide exprimieren, die eine erhöhte Viskosität aufweisen und die auch teilchenförmiges Zellmaterial enthalten können. Solche Sekrete können die Drüsengänge verstopfen und können zur Bildung einer funktional stabilen und kontinuierlichen Tränenfilm-Lipidschicht unwirksam sein, was zu einem Mangel an Lipid-Tränenfilm und zu den Zuständen und Symptomen einer Keratoconjunctivitis sicca führt. Es wird vorgeschlagen, dass semifluorierte Alkan-Zusammensetzungen, umfassend mindestens zwei SFAs, von denen eines ein SFA der Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH ist, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, zum Solubilisieren von insbesondere verstopfenden und/oder viskosen Meibom-Sekreten, umfassend polare und unpolare Lipide wie Cholesterin und Wachsester, Acylglyceride, freie Fettsäuren und Phospholipide, wirksam sein können, wodurch deren Entfernung aus dem Auge verbessert wird.
Außerdem wird weiter vorgeschlagen, dass die SFA-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch entweder zum Austausch, Ersatz oder Ergänzung der Tränenfilm-Lipidschicht dienen können. Für Patienten, die an einem Trockenen-Auge-Syndrom leiden, können die SFA-Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Schmier- sowie eine Schutzwirkung haben. Es wird angenommen, dass die SFA-Zusammensetzungen einen Schutzfilm über der Hornhautoberfläche bilden und einen wässrigen Verdampfungsverlust des Tränenfilms verhindern können. Insbesondere wird angenommen, dass SFAs der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist, in dieser Fähigkeit nützlich sind, wie durch Vermischung mit und Ergänzung der vorhandenen Tränenfilm-Lipidschicht oder durch Bilden eines Films über der Hornhautoberfläche. Die Verdampfung des Tränenfilms führt im Allgemeinen zu Tränen-Hyperosmolarität, die zur Auslösung unerwünschter Entzündungswege führen kann. Da SFAs nicht wässrig sind, haben sie keine Osmolarität. Im Gegensatz zu manchen herkömmlichen wässrigen ophthalmischen Zubereitungen (die intrinsische und oft hohe Osmolarität aufweisen) werden SFA-Zusammensetzungen daher nicht zur Tränen-Hyperosmolarität beitragen und haben tatsächlich durch die Verhinderung der Tränenverdampfung eine entgegengesetzte und schützende Wirkung.
Aufgrund der Ähnlichkeit ihrer Brechungsindizes mit Wasser sind SFAs außerdem für den Zweck des Ersetzens des Tränenfilms, Ergänzens des Tränenfilms oder Mischens mit dem Tränenfilm, verglichen mit Lipidersatzmitteln, wie Rizinusöl oder Mineralöl, besonders geeignet, die in Augenformulierungen des Standes der Technik verwendet worden sind und die dem Sehvermögen eine Trübung oder Unschärfe auch für beträchtliche Zeitspannen nach dem Einträufeln verleihen können. SFAs weisen auch verbesserte Schmiereigenschaften auf, die dazu beitragen, stechende oder körnige Empfindungen zu minimieren, die häufig vom Patienten nach der Anwendung von Zusammensetzungen auf Wasserbasis erfahren werden.
Es wird angenommen, dass Zusammensetzungen, die mindestens ein erstes semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH umfassen, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, und mindestens ein zweites semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH umfassen, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist, die Doppelfunktion des Solubilisierens von obstruktiven oder viskosen Meibum-Lipiden oder des Unterstützens der Entfernung von obstruktiven oder viskosen Meibum-Lipiden sowie des Fungierens als eine Tränenfilm-Lipidschichtersatz, wie oben beschrieben, aufweisen. Als solche sind diese Zusammensetzungen besonders nützlich bei der Behandlung der Meibom-Drüsen-Dysfunktion und/oder Keratoconjunctivitis sicca und damit verbundenen Zuständen und Symptomen.
Darüber hinaus weisen SFAs ein bemerkenswertes Benetzungs- und Ausbreitungsverhalten auf, durch das sie sich schnell und effektiv über die Hornhautoberfläche und die Bindehaut ausbreiten können. Benetzung bedeutet die Fähigkeit einer Flüssigkeit, Kontakt mit einer festen Oberfläche herzustellen und aufrechtzuerhalten, der sich aus intermolekularen Wechselwirkungen ergibt, wenn die beiden zusammengebracht werden. Das Gleichgewicht zwischen Adhäsions- und Kohäsionskräften bestimmt den Benetzungsgrad. Je höher die Adhäsionskräfte im Vergleich zu den Kohäsionskräften sind, desto mehr verteilt sich ein Flüssigkeitstropfen über die Oberfläche des Feststoffmaterials. Umgekehrt bewirken sehr hohe Kohäsionskräfte innerhalb der Flüssigkeit, dass der Tropfen eine Kugel bildet, wodurch der Kontakt mit der Oberfläche vermieden wird. In ähnlicher Weise kann eine Ausbreitung auch an der Grenzfläche zweier Flüssigkeiten auftreten, die miteinander in Kontakt gebracht werden.
Ein Maß für Benetzung und Ausbreitung ist der Kontaktwinkel θ. Der Kontaktwinkel ist der Winkel, bei dem die Flüssigkeits-Dampf-Grenzfläche auf die Feststoff-Flüssigkeits- oder Flüssigkeit-Flüssigkeits-Grenzfläche trifft. Die Tendenz eines Tropfen, sich auszubreiten, nimmt mit abnehmendem Kontaktwinkel zu. Somit stellt der Kontaktwinkel ein umgekehrtes Maß für die Benetzbarkeit dar.
Ein geringer Kontaktwinkel von weniger als 90° zeigt eine hohe Benetzbarkeit und/oder Ausbreitung an, während ein hoher Kontaktwinkel auf eine schlechte Benetzbarkeit und Ausbreitung hinweist. Perfekte Benetzung und Ausbreitung führen zu einem Kontaktwinkel von 0°, der auch als kein messbarer Kontaktwinkel angegeben wird.
SFAs weisen eine hervorragende Benetzung verschiedener Oberflächen auf. Beispielsweise ist der Kontaktwinkel sowohl von F4H5 als auch von F6H8 auf Tabletten, die entweder aus Trospiumchlorid oder Fenofibrat gepresst worden sind (150 mg Arzneistoff gepresst zu Tabletten mit einem Durchmesser von 13 mm bei 15-20 kN), nicht messbar, d. h. es besteht eine perfekte Benetzung. Es ist anzumerken, dass Fenofibrat ein Beispiel für eine hydrophobe, schlecht wasserlösliche Verbindung ist, während Trospiumchlorid hydrophil und wasserlöslich ist. Zum Vergleich wurde der Kontaktwinkel von gereinigtem Wasser auf der Fenofibrat-Tablette als 92,5° bestimmt, d. h. die Tablette wurde schlecht mit Wasser benetzt.

Es ist jetzt von den Erfinder herausgefunden worden, dass Zusammensetzungen, die mindestens zwei hierin definierte SFAs umfassen, ein überraschend verstärktes Ausbreitungsverhalten im Vergleich zu SFAs alleine oder SFAs in Kombination mit nicht-fluorierten oder fluorierten organischen Lösungsmitteln zeigen können. Wenn zum Beispiel ein 50-ml-Tröpfchen einer Lösung von F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H in F(CF₂)₄(CH₂)₅H auf eine Glasoberfläche appliziert wurde, wurde eine Erhöhung der Ausbreitungsfläche des Tröpfchens um fast das Doppelte im Vergleich zu F(CF₂)₄(CH₂)₅H alleine beobachtet (Tabelle 2). Tabelle 2 Oberflächenbereich von Flüssigkeitströpfchen (2 Minuten nach Aufbringen von 50 µl Flüssigkeit auf eine Glasoberfläche)

Substanz	Flüssigkeits-bedeckter Oberflächenbereich [cm²]
F4H5	7,54 ± 0,33
F4H5/F10H12 (27 mg/ml)	14,12 ± 0,57
F4H5/F10H10 (27 mg/ml)	12,28 ± 0,16
F4H5/F8H100H (27 mg/ml)	1,43 ± 0,31
F6H8	12,89 ± 0,94
F6H8/F10H12 (27 mg/ml)	14,28 ± 0,29
F6H8/F10H10 (27 mg/ml)	13,21 ± 0,73
F6H8/F8H100H (27 mg/ml)	1,62 ± 0,39
Nonan	5,20 ± 0,18
Nonan/F10H12 (27 mg/ml)	1,96 ± 0,07
Perfluorodecalin	1,45 ± 0,02

Monoschicht-Filme, die von Zusammensetzungen gebildet werden, die mindestens ein erstes semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH umfassen, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, und mindestens ein zweites semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH umfassen, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist, besitzen außerdem eine erhöhte Stabilität im Vergleich zu denen, die nur von einem einzigen SFA gebildet werden. Langmuir-Isothermen-Experimente mit reinem F6H8 (F(CF₂)₆(CH₂)₈H) zeigen zum Beispiel, dass es keine stabile Monoschicht bildet. Im Gegensatz dazu wurde gefunden, dass Isothermen eines Gemisches aus F6H8 mit einem semifluorierten Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist (d. h. F10H12 und F10H10), stabile Film-Monoschicht-Eigenschaften zeigen (1).
Das verbesserte Ausbreitungsverhalten und die stabilen Filmeigenschaften solcher Kombinationen von SFAs sind für ophthalmische Zusammensetzungen im Allgemeinen und für ophthalmische Zusammensetzungen, die auf die Behandlung des Trockene-Augen-Zustands abzielen, besonders vorteilhaft. Ein Tröpfchen, das an der Oberfläche des Auges appliziert wird, kann zu einer schnellen Ausbreitung der SFA-Gemisch-Zusammensetzungen über der Hornhautoberfläche und zur Bildung eines Films führen. Eine effiziente Ausbreitung würde eine effektivere Verteilung über die Augenoberfläche ermöglichen. Ein stabiler Film, der nicht sofort aufbricht, würde auch eine länger anhaltende Schmierwirkung auf der Augenoberfläche bereitstellen.
Insgesamt würde das Ausbreiten der Zusammensetzung über die Augenoberfläche wesentlich weniger vom Blinzelmechanismus des Patienten abhängig sein (der durch den krankhaften Zustand unwirksam oder behindert sein kann). Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen somit im Vergleich zu herkömmlichen Formulierungen, die im Allgemeinen auf Wasser basieren und ein schlechteres Ausbreitungsverhalten aufweisen, wirksamer an die Augenoberfläche verabreicht werden können. Daher kann mit diesen Zusammensetzungen eine weniger häufige Verabreichung an das trockene Auge zur Linderung erreicht werden.
Ein weiterer Vorteil der Erfindung, der auf der Verwendung von mehr als einem SFA basiert, besteht darin, dass sie für eine optimal angepasste Verweilzeit nach der Verabreichung ausgelegt oder gemischt werden können, d. h. die Viskosität und das Verdampfungsverhalten der Zusammensetzung können eingestellt werden. Dies stellt ein zusätzliches Mittel bereit, um die Formulierung einer ophthalmischen Zusammensetzung für eine effektivere Verweilzeit im Auge zu optimieren.
Darüber hinaus sind SFAs auch in der Lage, sehr kleine Tröpfchen zu bilden, wenn sie aus einem Tropfenspender wie einem Augentropfer abgegeben werden. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird davon ausgegangen, dass die kleine Tröpfchengröße ein Ergebnis des Zusammenspiels der einzigartigen Eigenschaften der SFAs in Bezug auf ihre Dichte, Viskosität und Oberflächenspannung ist. In jedem Fall wird angenommen, dass für die topische Verabreichung in ein Auge ein kleiner Tropfen oder ein kleines Verabreichungsvolumen äußerst vorteilhaft ist, da die Fähigkeit des Tränensackes, Flüssigkeit aufzunehmen und zu halten, äußerst begrenzt ist. In der Tat ist es sehr üblich, dass die Verabreichung einer herkömmlichen Augentropfenformulierung auf Basis von Wasser oder Öl sofort zu einem Austrag eines erheblichen Teils des verabreichten Arzneimittels sowie einiger Tränenflüssigkeit führt. Gleichzeitig besteht das Risiko, dass etwas von der verabreichten Dosis systemisch über den Nasolacrimalgang aufgenommen wird.
Die Erfindung stellt auch ein Mittel zum Formulieren von nicht-wässrigen ophthalmischen Zusammensetzungen bereit, die mikrobiologisch stabil sind. Wässrige ophthalmische Zusammensetzungen neigen zur bakteriellen Kontamination. Im Vergleich dazu haben SFAs bakteriostatische Eigenschaften und unterstützen kein mikrobielles Wachstum. Daher ist es möglich, konservierungsmittelfreie ophthalmische Zusammensetzungen zu formulieren, die für viele Patienten, insbesondere für Patienten, die an Keratoconjunctivitis sicca leiden, besser verträglich sind. Solche Zusammensetzungen fördern auch nicht die bakterielle Infektion des Augenlidrandes bei Patienten, die beispielsweise an verstopften oder blockierten Meibom-Drüsen leiden.
Die Zusammensetzungen der Erfindung sind somit sehr gut für die topische Verabreichung an ein Auge oder Augengewebe geeignet. Augengewebe umfasst jedwede Oberfläche der Augenanatomie, die topisch (d. h. durch nicht-chirurgische Mittel) exponiert wird oder werden kann. Vorzugsweise werden die Zusammensetzungen der Cornea oder der Konjunktiva verabreicht. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise auch an die oberen oder unteren Augenlidränder, Meibom-Drüsengänge, Wimpern oder einen beliebigen Bereich der Augen- oder Augenlideanatomie verabreicht.
In einer weiteren Ausführungsform können die Zusammensetzungen der Erfindung zur palliativen Behandlung und Pflege des Auges oder Augengewebes verwendet werden. Die Zusammensetzungen können als Palliativmaßnahme verwendet werden, d. h. zur Linderung oder Besserung von mit Augensymptomen einhergehenden ophthalmischen Störungen oder Zuständen, einschließlich Keratoconjunctivitis sicca und Meibom-Drüsen-Dysfunktion. Zum Beispiel können sie zusätzlich zu Medikamenten verwendet werden, die einen Wirkstoff umfassen, dessen Dosierungshäufigkeit typischerweise durch Verträglichkeits- oder Sicherheitsbedenken begrenzt ist. Die Zusammensetzungen können auch als palliative Maßnahme verwendet werden, um jegliches nicht-krankheitsbedingte Gefühl von Trockenheit, Irritation oder Unwohlsein des Auges zu lindern oder zu bessern. Vorzugsweise werden Zusammensetzungen, die aus mindestens zwei oder mehr semifluorierten Alkanen und gegebenenfalls einem oder mehreren weiteren Hilfsstoffen bestehen, bei der palliativen Behandlung und Pflege eines beliebigen Auges oder Augengewebes verwendet. Die genannten Zusammensetzungen werden nicht verabreicht, um beliebige der ursächlichen ätiologischen Wege einer ophthalmischen Erkrankung und ihrer Symptome zu heilen, zu verhindern oder in sie einzugreifen, sondern können zum alleinigen Zweck der Linderung und Besserung der Symptome der Erkrankung angewendet werden. Besonders bevorzugt ist die Verwendung der Zusammensetzungen der Erfindung als künstliche Tränen, Tränen-Substitute oder Tränenersatzmittel oder Augenschmiermittel. Die Zusammensetzungen können gleichzeitig oder in Verbindung mit Augenzusammensetzungen mit pharmazeutisch aktiven Bestandteilen (z. B. immunsuppressiven Augentropfen) verwendet werden, die auf die Heilung oder Behandlung der ursächlichen auslösenden Wege einer Augenerkrankung abzielen. Bei der Verwendung der genannten Zusammensetzungen zur palliativen Behandlung und Pflege des Auges oder des Augengewebes können die Zusammensetzungen einmal oder mehrmals täglich verabreicht werden.
In noch einer weiteren anderen Ausführungsform können die Zusammensetzungen der Erfindung als Reinigungslösung für das Auge oder Augengewebe verwendet werden. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise zur Reinigung oder zur Unterstützung des Entfernens oder des Auswaschens von angesammelten Ablagerungen oder Austragungen, wie Meibum-Sekreten, aus dem Augenlid, den Augenlidrändern, den Wimpern oder den Augenspalten verwendet. Im Vergleich zu wässrigen Formulierungen sind die SFA-Zusammensetzungen in der Lage, sich leichter auszubreiten und können so die schwieriger zugänglichen Regionen der Augenlid-Anatomie erreichen. In einer besonderen Ausführungsform werden die Zusammensetzungen zur Verwendung als Reinigungslösung so formuliert, dass sie als Spray verabreicht werden können. Dies kann für Patienten nützlich sein, die die Zusammensetzungen entweder ablehnen oder nicht über Augentropfen anwenden können.
Wahlweise können die Zusammensetzungen der Erfindung ferner lipophile Vitamin-Derivate umfassen. Es wird darauf hingewiesen, dass Vitamine und Vitamin-Derivate, abhängig von der genauen Zusammensetzung und Stärke, auch als Wirkstoffe angesehen werden können. Lipophile Vitamin-Derivate umfassen Vitamin A und dessen Derivate, beispielsweise Retinol und seine Ester (z. B. Retinolpalmitat oder Retinolacetat), Retinsäure, Retinal sowie andere Retinoidderivate und deren Ester; Vitamin E (z. B. α-Tocopherol) und dessen Derivate (z. B. Tocotrienole) und Ester (z. B. Tocopherolacetat oder Tocopherol-TPGS). In einer Ausführungsform der Erfindung umfassen flüssige Zusammensetzungen, die mindestens zwei oder mehrere semifluorierte Alkane umfassen, ferner mindestens ein solubilisiertes lipophiles Vitamin oder Vitamin-Derivat.
In noch einer anderen Ausführungsform können die Zusammensetzungen der Erfindung weiterhin mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie Omega-3-Fettsäuren und/oder Omega-6-Fettsäuren umfassen. Solche Fettsäuren können zur Tränenfilm-Lipidschicht beitragen und können bezüglich der Tränenfilm-Lipidschicht nativ sein. Omega-3-Fettsäuren können eine entzündungshemmende Wirkung besitzen. Sie dienen als Vorläufer für die Biosynthese von entzündungshemmenden Mediatoren wie Resolvinen und Protectinen. Es wird darauf hingewiesen, dass solche Fettsäuren und deren Derivate, abhängig von der genauen Konzentration und Stärke, als Wirkstoff-Bestandteile betrachtet werden können. Beispiele für Omega-3-Fettsäuren (auch bekannt als ω-3-Fettsäuren oder n-3-Fettsäuren) umfassen Eicosapentaensäure (EPA), Docosahexaensäure (DHA), Alpha-Linolensäure (ALA). Beispiele für Omega-6-Fettsäuren (auch bekannt als ω-6-Fettsäuren oder n-6-Fettsäuren) umfassen Gamma-Linolensäure, Linolsäure, Dihomo-Gamma-Linolensäure. Derivate von Omega-3-Fettsäuren oder Omega-6-Fettsäuren, wie Alkylesterderivate, liegen ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung. Besonders bevorzugte Alkylesterderivate sind Eicosapentaensäureethylester oder Docasahexaensäureethylester. Auch Derivate der Eicosapentaensäure oder Docosahexaensäure wie Resolvine und Neuroprotectine werden in Betracht gezogen. In einer besonderen Ausführungsform umfassen flüssige Zusammensetzungen, die mindestens zwei oder mehrere semifluorierte Alkane umfassen, ferner ein(e) oder mehrere Omega-3-Fettsäure oder Omega-3-Fettsäurederivat und/oder Omega-6-Fettsäure oder Omega-6-Fettsäurederivat.
Die Zusammensetzungen der Erfindung können weiterhin gegebenenfalls auch Carotinoide und Carotinoidderivate, insbesondere Xanthophylle, umfassen. Besonders bevorzugt sind Lutein und Zeaxanthin. Derivate von Lutein oder Zeaxanthin, wie Lutein- oder Zeaxanthinester, werden ebenfalls in Betracht gezogen. In einer besonderen Ausführungsform umfassen flüssige Zusammensetzungen, die mindestens zwei oder mehrere semifluorierte Alkane umfassen, ferner Lutein oder ein Derivat davon.
In einer anderen Ausführungsform können die Zusammensetzungen der Erfindung auch Flavan-3-ole, wie Catechine, umfassen. Catechin oder Catechin-Isomere (z. B. Epicatechin) und -Derivate (z. B. Esterderivate von Catechin) sind besonders bevorzugt.
Wahlweise können ein oder mehrere weitere Hilfsstoffe in den SFA-Zusammensetzungen verwendet werden. Ergänzende Hilfsstoffe können zusätzlich zu den SFAs ebenfalls dazu dienen, einen Beitrag zu dem defekten Tränenfilm und der Tränenfilm-Lipidschicht bei Patienten mit Keratoconjunctivitis sicca, verwandten Zuständen und damit verbundenen Symptomen zu leisten. Bevorzugt sind Hilfsstoffe, die biokompatibel sind und vom Auge toleriert werden, und die flüssig und/oder in SFAs löslich und mischbar sind. Insbesondere sind die Hilfsstoffe vorzugsweise ausgewählt aus Lipiden, Ölen, lipophilen Vitaminen, Schmiermitteln, Viskositätsmitteln, Antioxidationsmitteln, Tensiden und Gemischen von zwei oder mehreren davon.
Beispiele für potentiell nützliche Lipide und ölige Hilfsstoffe, die in den SFA-Zusammensetzungen der Erfindung eingeschlossen sein können, umfassen Triglyceridöle (z. B. Sojabohnenöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl, Süßmandelöl), Mineralöl (z. B. Petrolatum (Vaseline) und flüssiges Paraffin), mittelkettige Triglyceride (MCT), ölige Fettsäuren, Isopropylmyristat, ölige Fettalkohole, Ester von Sorbitol und Fettsäuren, ölige Saccharoseester, ölige Cholesterinester, ölige Wachsester, Glycerophospholipide, Sphingolipide oder jedwede ölige Substanz, die vom Auge physiologisch vertragen wird. Jegliche synthetische, halbsynthetische oder natürliche ölige Hilfsstoffe, die die in der Tränenfilm-Lipidschicht natürlich vorkommenden Komponenten nachahmen oder damit strukturell analog oder verwandt sind, liegen ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
Beispiele für potentiell nützliche lipophile Vitamin-Hilfsstoffe umfassen Vitamin A und dessen Derivate, beispielsweise Retinol und seine Ester (z. B. Retinolpalmitat oder Retinolacetat), Retinsäure, Retinal sowie andere Retinoidderivate und deren Ester; Vitamin E (z. B. α-Tocopherol) und dessen Derivate (z. B. Tocotrienole) und Ester (z. B. Tocopherolacetat oder Tocopherol-TPGS). In einer Ausführungsform der Erfindung umfassen flüssige Zusammensetzungen, die mindestens zwei oder mehrere semifluorierte Alkane umfassen, ferner mindestens einen lipophilen Vitaminhilfsstoff, der vollständig solubilisiert ist. Weiterhin bevorzugt sind Zusammensetzungen, die aus mindestens zwei oder mehreren semifluorierten Alkanen und einem oder mehreren weiteren Hilfsstoffen bestehen, wobei mindestens einer der Hilfsstoffe ein lipophiles Vitamin ist.
Beispiele für potentiell nützliche Fettsäure-Hilfsstoffe umfassen mehrfach ungesättigte Fettsäuren wie Omega-3-Fettsäuren und/oder Omega-6-Fettsäuren. Solche Hilfsstoffe können zur Tränenfilm-Lipidschicht beitragen und können für die Tränenfilm-Lipidschicht nativ sein. Beispiele für Omega-3-Fettsäure (auch bekannt als ω-3-Fettsäuren oder n-3-Fettsäuren)-Hilfsstoffe umfassen Eicosapentaensäure (EPA), Docosahexaensäure (DHA), Alpha-Linolensäure (ALA). Beispiele für Omega-6-Fettsäure (auch bekannt als ω-6-Fettsäuren oder n-6-Fettsäuren)-Hilfsstoffe umfassen Gamma-Linolensäure, Linolsäure und Dihomo-Gamma-Linolensäure. Derivate von Omega-3-Fettsäuren oder Omega-6-Fettsäuren, wie Alkylesterderivate, liegen ebenfalls innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung als Hilfsstoffe. Besonders bevorzugte Alkylesterderivate sind Eicosapentaensäureethylester oder Docasahexaensäureethylester. In einer besonderen Ausführungsform umfassen flüssige Zusammensetzungen, die mindestens zwei oder mehrere semifluorierte Alkane umfassen, ferner einen oder mehrere Omega-3-Fettsäure-Hilfsstoffe oder Omega-6-Fettsäure-Hilfsstoffe. Weiterhin bevorzugt sind Zusammensetzungen, die aus mindestens zwei oder mehreren semifluorierten Alkanen und einem oder mehreren weiteren Hilfsstoffen bestehen, wobei es sich bei mindestens einem der Hilfsstoffe um einen Omega-3-Fettsäure-Hilfsstoff oder einen Omega-6-Fettsäure-Hilfsstoff oder Derivate davon handelt.
Beispiele für potentiell nützliche Schmiermittel und/oder Viskositätsmittel schließen Carboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Glycerin, Polyvinylalkohol, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Hyaluronsäure und Hydroxypropylguar ein.
Beispiele für potentiell nützliche Antioxidans-Hilfsstoffe umfassen Carotinoide und Carotinoidderivate, insbesondere Xanthophylle. Besonders bevorzugt sind Lutein und Zeaxanthin. Derivate von Lutein oder Zeaxanthin wie Lutein- oder Zeaxanthinester kommen ebenfalls in Betracht. Andere bevorzugte Antioxidans-Hilfsmittel, die als potentiell nützlich angesehen werden, umfassen Flavan-3-ole, wie Catechine. Catechin- oder Catechin-Isomere (z. B. Epicatechin) und ihre Derivate (z. B. Esterderivate von Catechin) sind besonders bevorzugt.
Potentiell nützliche Tensidhilfsmittel umfassen insbesondere nicht-ionische Tenside oder amphiphile Lipide. Tenside, die als potentiell nützlich angesehen werden, umfassen Tyloxapol, Poloxamere wie Pluronic F68LF oder Lutrol F68, Pluronic L-G2LF und Pluronic L62D, Polysorbate wie Polysorbat 20 und Polysorbat 80, Polyoxyethylen-Rizinusöl-Derivate, Sorbitanester, Polyoxylstearate und Mischungen von zwei oder mehreren davon.
Die Zusammensetzung kann selbstverständlich nach Bedarf oder so nützlich weitere Hilfsstoffe enthalten, wie Säuren, Basen, Elektrolyte, Puffer, gelöste Stoffe, Antioxidantien, Stabilisatoren, Synergisten und - falls in einem besonderen Fall erforderlich - ein Konservierungsmittel. Die Zusammensetzungen können so formuliert sein, dass sie als flüssige Lösung, Gel, Emulsion, Mikroemulsion, Suspension oder Spray verabreicht werden. Sie können durch allgemein bekannte Techniken zur Herstellung der flüssigen Lösungen, Gele, Emulsionen, Mikroemulsionen, Suspensionen oder Sprays hergestellt werden.
Weiterhin stellt die Erfindung ein pharmazeutisches Kit bereit, umfassend die Zusammensetzung wie oben beschrieben und einen Behälter, der die Zusammensetzung enthält. Vorzugsweise weist der Behälter, der die Zusammensetzung umfasst, eine Abgabeeinrichtung auf, wie eine Tropfvorrichtung, die zur topischen Verabreichung der Zusammensetzung an das Auge eines Patienten angepasst ist.
Die Erfindung kann auch die folgenden Ausführungsformen vorsehen:

1. Zusammensetzung, umfassend:
- - ein erstes semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, und
- - ein zweites semifluoriertes Alkan der Formel F(CF₂)_n(CH₂)_mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 6 bis 20 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 10 bis 20 ist.
2. Zusammensetzung nach 1, bestehend aus dem ersten semifluorierten Alkan, dem zweiten semifluorierten Alkan und gegebenenfalls einem oder mehreren weiteren Hilfsstoffen.
3. Zusammensetzung nach 1-2, wobei das erste semifluorierte Alkan ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus F(CF₂)₄(CH₂)₅H, F(CF₂)₄(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₈H und F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H und/oder wobei das zweite semifluorierte Alkan ausgewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus F(CF₂)₈(CH₂)₁₀H und F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H.
4. Zusammensetzung nach 1-3, wobei das Gewichtsverhältnis des ersten semifluorierten Alkans zu dem zweiten semifluorierten Alkan mindestens etwa 3:1 beträgt.
5. Zusammensetzung nach 1-4, umfassend einen oder mehrere Hilfsstoffe ausgewählt aus Lipiden, Ölen, Omega-3-Fettsäuren, Omega-6-Fettsäuren und lipophilen Vitaminen oder beliebigen Derivaten oder Gemischen davon.
6. Zusammensetzung nach 1-5, ferner umfassend ein semifluoriertes Alkan der allgemeinen Formel F(CF₂)_n(CH₂)mH und/oder der allgemeinen Formel F(CF₂)_n(CH₂)_m(CF₂)_oF.
7. Zusammensetzung nach 1 bis 6, vorliegend in Form einer flüssigen Lösung, eines Gels, einer Emulsion, einer Mikroemulsion, einer Suspension oder eines Sprays.
8. Zusammensetzung nach 1-7 zur Verwendung als Arzneimittel.
9. Zusammensetzung nach 8, wobei das Arzneimittel einem Auge oder Augengewebe topisch verabreicht wird.
10. Zusammensetzung nach 8 oder 9 bei der Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca (trockenes Auge) oder eines damit verbundenen Symptoms oder Zustands.
11. Zusammensetzung zur Verwendung als Arzneimittel nach 8 oder 9 bei der Behandlung der Meibom-Drüsen-Dysfunktion oder eines damit verbundenen Symptoms oder Zustands.
12. Zusammensetzung zur Verwendung nach 8 oder 9 bei der palliativen Behandlung und Pflege eines Auges oder eines Augengewebes.
13. Verwendung einer Zusammensetzung nach 8 oder 9 zur Behandlung von Keratoconjunctivitis sicca (trockenes Auge) und/oder der Meibom-Drüsen-Dysfunktion und jedweden damit verbundenen Symptomen oder Zuständen oder zur palliativen Behandlung und Pflege eines Auges oder eines Augengewebes.
14. Verwendung einer Zusammensetzung nach 1 bis 7 als Reinigungslösung für das Auge oder das Augengewebe.
15. Kit, umfassend eine Zusammensetzung nach 1 bis 7 und einen Behälter zum Halten der Zusammensetzung, wobei der Behälter eine Abgabeeinrichtung aufweist, die zur topischen Verabreichung der Zusammensetzung an ein Auge oder ein Augengewebe angepasst ist.

BEISPIEL
Beispiel 1
Langmuir-Blodgett-Isothermenmessungen wurden für reines F6H8 (F(CF₂)₆(CH₂)₈H) und für Mischungen von F6H8 mit F10H10 (F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₀H) und mit F10H12 ((F(CF₂)₁₀(CH₂)₁₂H) vorgenommen.
Eine Lösung von F6H8 in Chloroform (1 mg/ml) wurde hergestellt. 59 µl dieser Lösung wurden mit Milli-Q-gereinigtem Wasser als Unterphase bei 25°C auf einen Langmuir-Blodgett-Trog ausgebreitet. Nachdem man das Lösungsmittel verdampfen ließ (15 min), wurde die Kompression bei einer Barrieren-Geschwindigkeit von 4 cm²/min eingeleitet. Ähnliche Bedingungen wurden für die semifluorierten Alkanmischungen verwendet.
Im Ergebnis zeigte die Isotherme von reinem F6H8 (F(CF₂)₆(CH₂)₈H), dass es eine schlechte Fähigkeit zur Bildung einer stabilen Monoschicht aufweist. Die Isotherme zeigt überwiegend eine Flüssigkeitsexpansions (LE)-Charakteristik. Bei weiterer Kompression scheint es nur eine sehr kurze geordnete Flüssigkondensations (LC)-Phase zu geben. Im Gegensatz dazu zeigen die Isothermen der Mischungen aus F6H8/F10H10 und F6H8/F10H12 einen signifikant nachweisbaren Übergang einer LE-Phase zu der geordneteren LC-Phase, und der Monoschicht-Kollaps tritt nur bei höheren Druckwerten auf (1).
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 5981607 [0017]
WO 2011/073134 [0023]
US 7001607 [0024]
EP 2335735 A [0032]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

J. L. Gayton, Clinical Ophthalmology 2009:3, 405-412 [0002]
H. Meinert et al., European Journal of Ophthalmology, Bd. 10(3), S. 189-197, 2000 [0049]
H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Bd. 21(5), S. 583-95, 1993 [0049]

Claims

Semifluoriertes Alkan der Formel F CF₂)_n(CH₂)mH, wobei n eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 8 ist und m eine ganze Zahl aus dem Bereich von 3 bis 10 ist, zur Verwendung in einem Verfahren zum Solubilisieren von Meibum und Entfernen von abnormalem und obstruktivem Meibum aus verstopften Meibom-Drüsengängen, wobei das Verfahren die topische Verabreichung des semifluorierten Alkans an ein Auge eines Patienten umfasst.
Semifluoriertes Alkan zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Patient dysfunktionelle Meibom-Drüsengänge aufweist.
Semifluoriertes Alkan zur Verwendung nach Anspruch 2, wobei der Patient einen Mangel an Lipid-Tränenfilm und den Zustand und die Symptome einer Keratoconjunctivitis sicca aufweist.
Semifluoriertes Alkan zur Verwendung nach Anspruch 1, wobei das semifluorierte Alkan aus F(CF₂)₄(CH₂)₅H, F(CF₂)₄(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₄H, F(CF₂)₆(CH₂)₆H, F(CF₂)₆(CH₂)₈H und F(CF₂)₆(CH₂)₁₀H ausgewählt ist.
Semifluoriertes Alkan zur Verwendung nach Anspruch 4, wobei das semifluorierte Alkan F(CF₂)₆(CH₂)₈H ist.
Semifluoriertes Alkan zur Verwendung nach Anspruch 1 bei der Therapie von Keratoconjunctivitis sicca in Abwesenheit eines Wirkstoffs.