ES2555258T3 - Profármacos de opioides administrables por vía transdérmica, composiciones que no inducen al abuso y procedimientos de uso de los profármacos opioides - Google Patents

Profármacos de opioides administrables por vía transdérmica, composiciones que no inducen al abuso y procedimientos de uso de los profármacos opioides Download PDF

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ES2555258T3 ES11715634.9T ES11715634T ES2555258T3 ES 2555258 T3 ES2555258 T3 ES 2555258T3 ES 11715634 T ES11715634 T ES 11715634T ES 2555258 T3 ES2555258 T3 ES 2555258T3
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Abstract

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula** y las sales de los anteriores.

Description

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y
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(b) un excipiente farmacéutico.
Se desvela un procedimiento de administración de un profármaco de buprenorfina o una sal del mismo a un mamífero que comprende las etapas de:
(a) obtener una composición farmacéutica que comprende: 10 (i) un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
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en el que el trastorno médico se selecciona entre el grupo que consiste en: dependencia de opioides, dependencia del alcohol, adicción a múltiples sustancias, dolor, adicción a la cocaína, trastornos de la alimentación (por ejemplo, trastorno por atracón) y depresión resistente al tratamiento.
Composiciones que no inducen al abuso
Debido a la posibilidad de que los agonistas de opioides y agonistas-antagonistas de opioides induzcan al abuso por personas adictas a los opioides, es deseable incorporar tales compuestos en formulaciones que no inducen al abuso
o disuaden del abuso y formas de dosificación de modo que la posibilidad de abuso por la administración intravenosa, inhalación, ingestión oral u otros procedimientos se reducen o eliminan sustancialmente. Por ejemplo, con la administración transdérmica, es deseable usar formas de antagonistas de opioides de baja absorción para minimizar el efecto del antagonista de opioide durante el uso transdérmico, pero conservando las propiedades antagonistas en el caso de que se intente el abuso de la forma de dosificación.
En una realización, la composición farmacéutica contiene un agonista o agonista-antagonista de opioides, tales como buprenorfina o profármacos de un agonista o agonista-antagonista de opioides, como un profármaco de buprenorfina y un antagonista de opioides o profármaco de un antagonista de opioides. En una realización adicional, el antagonista de opioides se selecciona del grupo que consiste en: naltrexona, 6-beta-naltrexol, nalmefeno, naloxona y profármacos de los anteriores.
En una realización adicional, profármacos de antagonista de opioides ilustrativos incluyen aquellos compuestos de fórmula (X):
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en la que R3 se compone de un enlazador-bio lábil (por ejemplo, éster, carbonato, carbamato u otra estructura enlazadora bio-lábil adecuada) y restos que comprenden además que se pueden seleccionar con el fin de controlar la velocidad y grado de absorción transdérmica y metabolismo. En el presente documento se desvelan varias opciones para R3. También se incluye en el presente documento la base libre, sal, éster, hidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo o sus derivados de los compuestos de Fórmula (X)
En una realización, R3 se selecciona del grupo que consiste en la Fórmula (X), en la que R3 se selecciona entre el
grupo que consiste en:
Fórmula (XI):
-COC(CH3)3;
Fórmula (XII):
-COCH(CH3)2;
Fórmula (XIII):
-COCH2CH(CH3)2;
Fórmula (XIV):
-COCH(CH2CH3)2;
Fórmula (XV):
-CON(CH2CH3)2;
Fórmula (XVI):
-CON(CH(CH3)2)2;
Fórmula (XVII):
-COOCH(CH3)2;
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y
Fórmula (XIX): -CO(CH2)2OCH3.
En una realización, el antagonista de opioides se selecciona del grupo que consiste en 3-O-pivalil naltrexona, 3-O
5 isovaleril naltrexona, 3-O-(2'-etilbutiril) naltrexona, 3-O-isobutiril naltrexona, 3-O-isopropiloxicarbonil naltrexona, 3-Oterc-butiloxicarbonil naltrexona, N,N-dimetil-3-O-carbamato naltrexona, N,N-dietil-3-O-carbamato naltrexona y N,N-diisopropil-3-O-carbamato naltrexona. También se pueden usar otros profármacos de naltrexona, profármacos de antagonistas de opioides o antagonistas de opioides, tales como naloxona y profármacos de naloxona.
Otras realizaciones son composiciones farmacéuticas que comprenden:
10 (a) un profármaco de buprenorfina seleccionado del grupo que consiste en
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y sales de los anteriores y
(ii) un profármaco de naltrexona que tiene la fórmula
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en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en: H; -COC(CH3)3; -COCH(CH3)2; -COCH2CH(CH3)2; -COCH(CH2CH3)2; -CON(CH2CH3)2; -CON(CH(CH3)2)2;-COOCH(CH3)2;
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y -CO(CH2)2OCH3 y 10 (iii) un excipiente farmacéuticamente aceptable y
(b) poner en contacto la composición farmacéutica con la piel del mamífero.
Otras realizaciones incluyen procedimientos de tratamiento de un trastorno médico en un mamífero que comprende la etapa de:
(a) obtener una composición farmacéutica que comprende: 15 (i) un profármaco de buprenorfina o una sal del mismo seleccionado del grupo que consiste en:
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y
5 y
(ii) un profármaco de naltrexona o una sal del mismo de fórmula (X), en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en: Fórmula (XI): -COC(CH3)3; 10 Fórmula (XII): -COCH(CH3)2; Fórmula (XIII): -COCH2CH(CH3)2; Fórmula (XIV): -COCH(CH2CH3)2;
Fórmula (XV): -CON(CH2CH3)2; Fórmula (XVI): -CON(CH(CH3)2)2;
Fórmula (XVII): -COOCH(CH3)2;
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y
Fórmula (XIX): -CO(CH2)2OCH3;
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(b) poner en contacto la composición farmacéutica con la piel de un mamífero.
Otras realizaciones incluyen procedimientos de tratamiento de un trastorno médico en un mamífero que comprende la etapa de:
(a) obtener una composición farmacéutica que comprende: 10 (i) un profármaco de buprenorfina o una sal del mismo seleccionado del grupo que consiste en:
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de almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una unidad de dosis de la composición. Los excipientes incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, disolventes, agentes espesantes, potenciadores de la penetración, agentes humectantes, lubricantes, emolientes, sustancias añadidas para enmascarar o contrarrestar un olor desagradable o sabor, fragancias y sustancias añadidas para mejorar la apariencia o textura de la composición. Cualquiera de estos excipientes puede usarse en cualquier composición de la presente divulgación. La lista anterior de excipientes no pretende ser exhaustiva sino meramente ilustrativa, ya que un experto habitual en la técnica reconocería que se pueden utilizar otros excipientes.
Las composiciones descritas en el presente documento, que contienen excipientes, se pueden preparar mediante cualquier técnica conocida por un experto habitual en la técnica de la farmacia, industria farmacéutica, administración de fármacos, farmacocinética, medicina u otra disciplina relacionada que comprende mezclar uno o más excipientes con un agente terapéutico.
En una realización, la composición puede comprender uno o más agentes potenciadores de la penetración para la administración transdérmica de fármacos. Los ejemplos no limitantes de agentes potenciadores de la penetración incluyen ácidos grasos C8-C22 tales como ácido isoesteárico, ácido octanoico y ácido oleico; alcoholes grasos C8-C22 tales como alcohol oleílico y alcohol laurílico; ésteres de alquilo inferior de ácidos grasos C8-C22 tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo y laurato de metilo; diésteres de alquilo (inferior) de diácidos C6-C22 tales como adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos grasos C8-C22 tales como monolaurato de glicerilo; alcohol tetrahidrofurfurílico alcohol polietilenglicol éter; polietilenglicol, propilenglicol; 2-(2etoxietoxi)etanol; dietilenglicol monometil éter; éteres de alquilarilo de poli(óxido de etileno); monometil éteres de poli(óxido de etileno); dimetil éteres de poli(óxido de etileno); dimetil sulfóxido; glicerol; acetato de etilo; éster acetoacético; N-alquilpirrolidona y terpenos. Potenciadores de la penetración adicionales adecuados para su uso también se pueden encontrar en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 10/032.163, presentada el 21 de diciembre de 2001, publicada como 2002/0111377 A1 y en Thong, et al., “Percutaneous Penetration Enhancers: An Overview”, Skin Pharmacology and Physiology, 20:272-828 (2007).
El agente potenciador de la penetración está presente en una cantidad suficiente para proporcionar las propiedades físicas deseadas y el perfil de penetración en la piel para la composición. De forma ilustrativa, uno o más potenciadores de la penetración farmacéuticamente aceptables pueden estar presentes en una cantidad total en peso de la composición de aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 1,0 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 2,0 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 3,0 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 4,0 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 5,0 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 6,0 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 7,0 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 8,0 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 9,0 %, aproximadamente 9,5 %, aproximadamente 10,0 %, aproximadamente 10,5 %, aproximadamente 11,0 %, aproximadamente 11,5 %, aproximadamente 12,0 %, aproximadamente 12,5 %, aproximadamente 13,0 %, aproximadamente 13,5 %, aproximadamente 14,0 %, aproximadamente 14,5 % o 15,0 %. Como una ilustración adicional, uno o más potenciadores de la penetración farmacéuticamente aceptables está presentes en una cantidad total en peso entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 15 %; entre aproximadamente 0,1 % y aproximadamente 10 %; entre aproximadamente 0,5 % y aproximadamente 10 % o entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 8 %.
Como una ilustración adicional, uno o más potenciadores de la penetración farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad total en peso entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 10 %, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 10 %, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 10 %, entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 10 %, entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 10 %, entre aproximadamente 6 % y aproximadamente 10 %, entre aproximadamente 7 % y aproximadamente 10 %, entre aproximadamente 8 % y aproximadamente 10 %, entre aproximadamente 9 % y aproximadamente 10 % , entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 9 %, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 9 %, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 9 %, entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 9 %, entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 9 %, entre aproximadamente 6 % y aproximadamente 9 %, entre aproximadamente 7 % y aproximadamente 9 %, entre aproximadamente 8 % y aproximadamente 9 %, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 8 %, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 8 %, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 8 %, entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 8 %, entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 8 %, entre aproximadamente 6 % y aproximadamente 8 %, entre aproximadamente 7 % y aproximadamente 8 %, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 7 %, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 7 %, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 7 %, entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 7 %, entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 7 %, entre aproximadamente 6 % y aproximadamente 7 %, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 6 %, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 6 %, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 6 %, entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 6 %, entre aproximadamente 5 % y aproximadamente 6 %, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 5 %, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 5 %, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 5 %, entre aproximadamente 4 % y aproximadamente 5 %, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 4 %, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 4 %, entre aproximadamente 3 % y aproximadamente 4 %, entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 3 %, entre aproximadamente 2 % y aproximadamente 3 % y entre aproximadamente 1 % y aproximadamente 2 %.
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otra realización se usa de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % (peso/peso) de hidróxido de sodio 0,25
N. Por supuesto, se pueden usar otros agentes neutralizantes adecuados, al igual que otras concentraciones y cantidades de hidróxido de sodio acuoso, siempre y cuando haya una cantidad suficiente de iones OH-para ayudar en la formación de un gel.
[0069]En una realización adicional, la formulación es un gel, una pomada, una crema o un parche y comprende un profármaco de buprenorfina, opcionalmente uno o más agentes potenciadores de la penetración, agente espesante, alcohol inferior, tal como etanol o isopropanol o agua. En otra realización, la formulación es un gel, una pomada, una crema o un parche, que comprende además hidróxido de sodio o trietanolamina o hidróxido de potasio, o una combinación de los mismos, en una cantidad suficiente, como es conocido en la técnica, para ayudar al agente gelificante en la formación de un gel adecuado para el contacto con la piel de un mamífero.
Como excipientes, las composiciones descritas en el presente documento comprenden, opcionalmente, uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables. Como ejemplos no limitativos de tensioactivos que se pueden usar como agentes humectantes en las composiciones de la divulgación se incluyen compuestos de amonio cuaternario, por ejemplo, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato de sodio, éteres de alquilfenilo de polioxietileno, por ejemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros (polioxietileno y copolímeros de bloques de polioxipropileno), glicéridos y aceites de ácidos grasos polioxietilenados, por ejemplo, mono-y diglicéridos caprílico/cáprico de polioxietileno (8) (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé), aceite de ricino de polioxietileno (35) y aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40); alquil éteres de polioxietileno, por ejemplo, éter cetoestearílico de polioxietileno (20), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, estearato de polioxietileno (40), ésteres de sorbitán polioxietilenado, por ejemplo, polisorbato 20 y polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, por ejemplo laurato de propilenglicol (por ejemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril sulfato de sodio, ácidos grasos y sales de los mismos, por ejemplo ácido oleico, oleato de sodio y oleato de trietanolamina, ésteres de ácidos grasos de glicerilo, por ejemplo, monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán , por ejemplo, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y mezclas de los mismos. Tales agentes humectantes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 15 %, aproximadamente 0,4 % a aproximadamente 10 % o aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % del peso total de la composición. De forma ilustrativa, uno o más agentes humectantes farmacéuticamente aceptables está presente en una cantidad total en peso de aproximadamente 0,25 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,75 %, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1,25 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,75 %, aproximadamente 2,0 %, aproximadamente 2,25 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2,75 %, aproximadamente 3,0 %, aproximadamente 3,25 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 3,75 %, aproximadamente 4,0 %, aproximadamente 4,25 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 4,75 %, aproximadamente 5,0 %, aproximadamente 5,25 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 5,75 %, aproximadamente 6,0 %, aproximadamente 6,25 %, aproximadamente 6,5 %, aproximadamente 6,75 %, aproximadamente 7,0 %, aproximadamente 7,25 %, aproximadamente 7,5 %, aproximadamente 7,75 %, aproximadamente 8,0 %, aproximadamente 8,25 %, aproximadamente 8,5 %, aproximadamente 8,75 %, aproximadamente 9,0 %, aproximadamente 9,25 %, aproximadamente 9,5 %, aproximadamente 9,75 % o aproximadamente 10 %.
Las composiciones descritas en el presente documento comprenden opcionalmente uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables (incluyendo antiadherentes y/o deslizantes) como excipientes. Los lubricantes adecuados incluyen, individualmente o en combinación, behenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sales del mismo, incluyendo magnesio (estearato de magnesio), estearatos de calcio y de sodio; aceites vegetales hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sodio; acetato de sodio; fumarato de sodio; cloruro de sodio; DL-leucina; PEG (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000); oleato de sodio; lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio. Tales lubricantes, si están presentes, constituyen en total aproximadamente de 0,1 % a aproximadamente 10 %, aproximadamente 0,2 % a aproximadamente 8 % o aproximadamente 0,25 % a aproximadamente 5 % del peso total de la composición. De manera ilustrativa, uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables están presentes en una cantidad total en peso de aproximadamente 0,1 %, aproximadamente 0,2 %, aproximadamente 0,3 %, aproximadamente 0,4 %, aproximadamente 0,5 %, aproximadamente 0,6 %, aproximadamente 0,7 %, aproximadamente 0,8 %, aproximadamente 0,9 %, aproximadamente 1,0 %, aproximadamente 1,1 %, aproximadamente 1,2 %, aproximadamente 1,3 %, aproximadamente 1,4 %, aproximadamente 1,5 %, aproximadamente 1,6 %, aproximadamente 1,7 %, aproximadamente 1,8 %, aproximadamente 1,9 %, aproximadamente 2,0 %, aproximadamente 2,1 %, aproximadamente 2,2 %, aproximadamente 2,3 %, aproximadamente 2,4 %, aproximadamente 2,5 %, aproximadamente 2,6 %, aproximadamente 2,7 %, aproximadamente 2,8 %, aproximadamente 2,9 %, aproximadamente 3,0 %, aproximadamente 3,1 %, aproximadamente 3,2 %, aproximadamente 3,3 %, aproximadamente 3,4 %, aproximadamente 3,5 %, aproximadamente 3,6 %, aproximadamente 3,7 %, aproximadamente 3,8 %, aproximadamente 3,9 %, aproximadamente 4,0 %, aproximadamente 4,1 %, aproximadamente 4,2 %, aproximadamente 4,3 %, aproximadamente 4,4 %, aproximadamente 4,5 %, aproximadamente 4,6 %, aproximadamente 4,7 %, aproximadamente 4,8 %, aproximadamente 4,9 %, aproximadamente 5,0 %, aproximadamente 5,1 %, aproximadamente 5,2 %, aproximadamente 5,3 %, aproximadamente 5,4 %, aproximadamente 5,5 %, aproximadamente 5,6 %,
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de dos o más adhesivos sensibles a la presión. En otra realización, el adhesivo sensible a la presión es una mezcla de Bio-PSA adhesivo de silicona 7-4201 y Duro-Tak 87-9301 (fabricado por Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Mich and the National Starch and Chemical Company, respectivamente) los cuales se mezclan en una proporción de aproximadamente 10: 1 (7-4202:87-9301).
Ejemplos no limitantes de adhesivos sensibles a la presión incluyen polímeros y copolímeros de poliacrilatos, polisiloxanos, poliisobutileno, poliisopreno, polibutadieno, polímeros de bloques de etileno-acetato de vinilo y estireno, tales como copolímero de bloques de estireno-isopreno-estireno, copolímero de estireno-butadienoestireno, copolímeros de estireno-etilenebuteno-estireno, copolímeros de estireno-etileno/propileno-estireno y análogos de di-bloque de los mismos. Ejemplos de poliacrilatos incluyen, pero no se limitan a, ácidos acrílicos, acrilatos y metacrilatos de alquilo; por ejemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de metoxietilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, metacrilato de butilo, acrilato de hexilo, metacrilato de hexilo, acrilato de 2-etilbutilo, metacrilato de 2-etilbutilo, acrilato de isooctilo, metacrilato de isooctilo, acrilato de 2-etilhexilo, metacrilato de 2etilhexilo, acrilato de decilo, metacrilato de decilo, acrilato de dodecilo, metacrilato de dodecilo, acrilato de tridecilo, metacrilato de tridecilo, acrilato de hidroxietilo, acrilato de hidroxipropilo, acrilamida, dimetilacrilamida, acrilonitrilo, acrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de dimetilaminoetilo, acrilato de terc-butilaminoetilo, metacrilato de tercbutilaminoetilo, acrilato de metoxietilo, metacrilato de metoxietilo, acetato de vinilo/acrilato de etileno y similares. Ejemplos adicionales de adhesivos acrílicos apropiados adecuados en la práctica de la invención se describen en Satas, “Acrylic Adhesives” Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2ª ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989).
Otros adhesivos sensibles a la presión (ASP) útiles pueden incluir mezclas de diferentes polímeros o mezclas de polímeros tales como el caucho sintético poliisobutileno (PIB). Los adhesivos de PIB normalmente incluyen un agente de pegajosidad tal como aceite de polibuteno y resinas tales como las resinas ESCOREZ® disponibles en Exxon Chemical. Otros adhesivos sensibles a la presión a base de caucho útiles incluyen polímeros de hidrocarburo tales como poliisopreno natural y sintético, polibutileno y poliisobutileno, polímeros de estireno/butadieno, copolímeros de bloques de estireno-isopreno-estireno, polímeros de hidrocarburos, tales como caucho de butilo, polímeros que contienen halógeno tales como poliacrílico-nitrilo, politetrafluoroetileno, cloruro de polivinilo, cloruro de , polivinilideno y policlorodieno y otros copolímeros de los mismos. Adhesivos adicionales, sensibles a presión, adecuados, se pueden encontrar en la patente US-7.867.986. Polímeros de poliisobutileno están disponibles en el comercio con el nombre comercial VISTANEX® de Exxon Chemical.
Los adhesivos sensibles a la presión a base de silicona son también adecuados para su uso en realizaciones adicionales que se describen en el presente documento. Adhesivos sensibles a la presión a base de silicona adecuados pueden incluir los descritos en “Silicone Pressure Sensitive Adhesives”, Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2ª ed., pp. 508-517 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, Nueva York (1989). Otros adhesivos sensibles a la presión a base de silicona útiles se describen en las siguientes Patentes de los Estados Unidos Nos 4.591.622; 4.584.355; 4.585.836 y 4.655.767. Adhesivos sensibles a la presión a base de silicona adecuados están disponibles comercialmente e incluyen los adhesivos de silicona que se venden con el nombre comercial BIO-PSA 7-4503, BIO-PSA 7-4603, BIO-PSA 7-4301, 7-4202, 7-4102, 7-4106 y BIO-PSA 7-4303 de Dow Corning Corporation, Medical Products, Midland, Michigan. Las siliconas disponibles comercialmente se venden con el nombre comercial de BIO-PSA tales como Bio-PSA 7-4102, 7-4202, 7-4302, 7-4101, 7-4201, 7-4301, 7-4303, 74503, 7-4603 por Dow Corning Cooperation. En una realización, se prefieren adhesivos de silicona Bio-PSA compatibles con amina. En una realización adicional, se empleó el adhesivo de silicona Bio-PSA compatible con amina preferido 7-4202 en combinación con adhesivo acrílico tal como Duro-Tak 87-9301 fabricado por National Starch and Chemical Company.
En una forma de realización adicional se añade agua por separado a la composición. La cantidad de agua añadida por separado a una formulación es exclusiva de la cantidad de agua presente independientemente en la composición de cualquier otro componente (por ejemplo, alcohol, agente de neutralización). El agua está presente en una cantidad suficiente para formar una composición que sea adecuada para la administración a un mamífero. De forma ilustrativa, se puede añadir agua por separado en peso en una cantidad de aproximadamente 1 %, aproximadamente 2 %, aproximadamente 3 %, aproximadamente 4 %, aproximadamente 5 %, aproximadamente 6 %, aproximadamente 7 %, aproximadamente 8 %, aproximadamente 9 %, aproximadamente 10 %, aproximadamente 11 %, aproximadamente 12 %, aproximadamente 13 %, aproximadamente 14 %, aproximadamente 15 %, aproximadamente 16 %, aproximadamente 17 %, aproximadamente 18 %, aproximadamente 19 %, aproximadamente 20 %, aproximadamente 21 %, aproximadamente 22 % , aproximadamente 23 %, aproximadamente 24 %, aproximadamente 25 %, aproximadamente 26 %, aproximadamente 27 %, aproximadamente 28 %, aproximadamente 29 %, aproximadamente 30 %, aproximadamente 31 %, aproximadamente 32 %, aproximadamente 33 %, aproximadamente 34 %, aproximadamente 35 %, aproximadamente 36 %, aproximadamente 37 %, aproximadamente 38 %, aproximadamente 39 %, aproximadamente 40 %, aproximadamente 41 %, aproximadamente 42 %, aproximadamente 43 %, aproximadamente 44 %, aproximadamente 45 %, aproximadamente 46 %, aproximadamente 47 %, aproximadamente 48 %, aproximadamente 49 %, aproximadamente 50 %, aproximadamente 51 %, aproximadamente 52 %, aproximadamente 53 %, aproximadamente 54 %, aproximadamente 55 %, aproximadamente 56 %, aproximadamente 57 %, aproximadamente 58 %, aproximadamente 59 %, aproximadamente 60 %, aproximadamente 61 %, aproximadamente 62 %,
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documento se pueden encontrar en las referencias anteriores así como en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº 11/812.249, presentada el 15 de junio de 2007, publicado como U.S. 2008/0008745 A1.
Formulación en pulverización
En otra realización, el agonista de opioides (o profármaco del mismo) o agonista-antagonista de opioides (o
5 profármaco del mismo) pueden ser administrados por vía transdérmica con un sistema de pulverización. La pulverización de dosis medida dispensaría una dosis terapéuticamente eficaz a la piel. El nivel de dosificación podría lograrse mediante la creación de un sistema de pulverización que cubra un área de la piel deseada. El agonista de opioides (o profármaco del mismo) o agonista-antagonista de opioides (o profármaco del mismo) se absorbería en la piel, formando un depósito dentro de la capa córnea de esta piel y proporcionaría una liberación sostenida del
10 agonista de opioides (o profármaco del mismo) o agonista-antagonista de opioides (o profármaco del mismo). En realizaciones adicionales, la pulverización de dosis medida puede contener alcoholes, fragancias, potenciadores químicos (potenciadores de la penetración), plastificantes, agua, emolientes, agentes espesantes, modificadores de pH, cargas y conservantes, así como otros excipientes adecuados.
Ejemplos
15 Los ejemplos no pertenecientes a la invención reivindicada son sólo para fines ilustrativos.
Ejemplo 1
La buprenorfina y los diversos profármacos de buprenorfina identificados a continuación se sintetizaron y evaluaron para la penetración a través de la piel humana in vitro:
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y
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4.0 Estudios de permeación a través de la piel in vitro
Se usó piel humana con dermatoma cosechada de abdominoplastia y conservada a -20 ° para los experimentos. Se usó un sistema de celda de difusión de flujo PermeGear (In-Line, Hellertown, PA) para los estudios de permeación a través de la piel.
5 Las celdas de difusión se mantuvieron a 32 °C con un baño de agua circulante. Se dispuso epidermis de piel humana en la celda de difusión con el estrato córneo (capa superior de la piel) de cara al compartimento donador. El área de permeación de la piel era de 0,95 cm2. Los datos se recogieron de un donante de piel humana con cuatro celdas de difusión por tratamiento.
La solución receptora era etanol acuoso al 20 % y la tasa de flujo se ajustó a 0,8 ml/h. Cada celda tenía el respectivo 10 parche de 0,95 cm2 aplicado a la piel.
Las muestras se recogieron en viales de centelleo en incrementos de 8 h durante 72 horas para los parches de 5 % e incrementos de 8 h durante las primeras 24 horas, después incrementos de 6 h durante las siguientes 24-48 h e incrementos de 8 h incrementos durante las restantes 48-72 h para los parches de 7 %.Todas las muestras se conservaron a 4 °C hasta su análisis. Una alícuota de 1 ml de las muestras de difusión en etanol acuoso al 20 % se
15 colocó en viales de HPLC y se analizó.
Al final del experimento, el tejido de la piel se extrajo de la celda de difusión, se enjuagó con agua nanopura y se transfirió en seco con una toalla de papel. La piel fue removida dos veces utilizando cinta de libro (Scotch™, 3M, St. Paul, MN) para eliminar la formulación del fármaco adherida a la superficie del tejido. El área de la piel en contacto con el fármaco se extirpó, se cortó en trozos y se colocó en un vial de centelleo previamente pesado. Se añadieron
20 10 ml de acetonitrilo al vial y el fármaco se extrajo de la piel por agitación a temperatura ambiente durante la noche. Las muestras se analizaron por HPLC.
5.0
Método analítico
6.0
Análisis de los datos
Columna
Columna de fase inversa Brownlee® C18 Spheri 5 g, (4,6 x 220 mm) con una columna de respaldo de fase inversa Brownlee® C18 7 µm (3,2 x 150 mm)
Fase móvil
90:10 acetonitrilo:ácido trifluoroacético 0,1 % con acetonitrilo 5 %, pH = 3 con trietilamina
Tasa de flujo
1,5 ml/min
Longitud de onda
210 nm
Volumen de inyección
100 µl (muestras de difusión y patrones respectivos) 20 µl (muestras de piel, muestras de parches, y patrones respectivos)
Tiempo de análisis
5 minutos
Tiempos de retención
naltrexona = 3 min naloxona = 3 min Fórmula IV = 3,6 min buprenorfina = 4,2 min
Naltrexona (piel)
El LOD en los patrones de ACN es 0,173 µg/ml o 0,507 nmoles/ml Para una muestra de piel 20 mg (típica) y con un volumen de extracción igual a 2 ml, entonces: 2 ml x 0,507 nM/ml = 1,14 nM o 1,14 nM/20 mg de piel = 0,057 nM /mg de piel como LOD
Naloxona (piel)
El LOD en los patrones de ACN es 0,107 µg/ml o 0,327 nmoles/ml Para una muestra de piel 20 mg (típica)y con un volumen de extracción igual a 2 ml, entonces: 2 ml x 0,327 nM/ml = 0,654 nM o 0,654 piel nM/20 mg de piel = 0,033 nM /mg de piel como LOD
Naltrexona (líquido receptor)
0,0346 µg/ml
Naloxona (líquido receptor)
0,0215 µg/ml
25 La cantidad acumulada de fármaco recogido en el compartimiento receptor se representó gráficamente como una función del tiempo. El valor de flujo para un experimento dado se obtuvo de la pendiente de una parte en el estado estacionario de la cantidad acumulada de fármaco permeado frente al tiempo. El tiempo de retraso se obtuvo de la
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Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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