BRPI0719115B1 - Sistema terapêutico transdérmico para administração de buprenorfina à pele - Google Patents

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BR
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transdermal therapeutic
therapeutic system
fact
buprenorphine
active substance
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BRPI0719115-4A
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Thomas Hille
Michael Horstmann
Walter Müller
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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Publication of BRPI0719115B1 publication Critical patent/BRPI0719115B1/pt
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Abstract

sistema terapêutico transdérmico para administração de buprenorfina à pele a presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração da substância ativa buprenorfina com, pelo menos, um ácido carboxílico que determina a solubilidade da buprenorfina na camada matriz e ao mesmo tempo pode ser absorvido para a terapia da dor com utilização nitidamente aumentada da substância ativa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO PARA ADMINISTRAÇÃO DE BUPRENORFINA À PELE.
[001] A presente invenção se refere a um sistema terapêutico transdérmico para a administração da substância ativa Buprenorfina com, pelo menos, um ácido carboxílico que determina a solubilidade da Buprenorfina na camada matriz e ao mesmo tempo pode ser absorvido para a terapia da dor com utilização nitidamente aumentada da substância ativa.
[002] A substância ativa Buprenorfina (17-(ciclopropilmetil)-a-(1, 1 dimetiletil)-4,5-epoxi-18-19-di-hidro-6-metoxi-a-metil-etenomorfinam-7metanol) é um opiato sintético parcial, cuja vantagem em relação aos outros compostos desta classe de substâncias está situada em uma maior eficácia. Isto significa que pode ser alcançado o alívio da dor em câncer - ou pacientes com tumores com diagnóstico sem expectativas em estágio final - com doses diárias em torno de 1 mg. Com isso, a Buprenorfina destaca-se em relação ao opioide fentanila e seus análogos pelo fato de que o seu potencial de dependência é inferior ao destes compostos. A desvantagem consiste no fato de que em razão do alto peso molecular da Buprenorfina, isto é 467,64 Dalton, somente é difícil submeter o mesmo à absorção transdérmica.
[003] Apesar disso, já há sistemas transdérmicos com teor de Buprenorfina (por exemplo, Transtec® ou Norspan®) disponíveis no mercado. Na patente alemã DE 39 39 376 C1 está descrito o seu modo de operação. A substância ativa é diluída de modo homogêneo em uma matriz de poliacrilato, na qual um ácido carboxílico serve de ativador de permeação e de agente de solubilidade.
[004] Os sistemas nos quais a substância ativa apresenta-se diluída de modo homogêneo, normalmente, caracterizam-se por uma baixa utilização de substância ativa. A razão disso é que a atividade terPetição 870180126225, de 04/09/2018, pág. 3/33
2/13 modinâmica que determina a liberação da substância ativa durante a aplicação diminui através da carga de substância ativa em declínio. Uma liberação uniforme de substância ativa durante todo o período de aplicação somente é possível obter através de uma carga de substância ativa relativamente alta em comparação com a quantidade a ser liberada. A partir dos dados publicados em relação ao produto Transtec® 35 comercializado na Europa pode-se deduzir, por exemplo, uma utilização de substância ativa de somente 17% durante o período de utilização. Visto que a Buprenorfina é uma substância ativa dispendiosa, uma utilização mais alta da substância ativa seria, sob o aspecto de custos, uma vantagem considerável.
[005] Portanto, a menor carga possível do sistema com a Buprenorfina que pertence aos agentes anestésicos e o menor residual possível resultante da mesma após a aplicação nos sistemas utilizados é, além disso, muito desejável sob o aspecto da segurança.
[006] Por esta razão, o objetivo da presente invenção foi desenvolver um TTS que permita à substância ativa Buprenorfina, que somente é levada à absorção transdérmica com muita dificuldade, com utilização nitidamente mais elevada de substância ativa.
[007] De acordo com a invenção, de modo surpreendente o objetivo é atingido através de um sistema terapêutico transdérmico para administração de Buprenorfina na pele, no qual o TTS compreende uma camada posterior impermeável à substância ativa, pelo menos, uma camada matriz adesiva que contém a substância ativa Buprenorfina e, pelo menos, um ácido carboxílico e, conforme o caso, uma camada de proteção que pode ser removida antes da utilização. A camada matriz está estruturada a base de polissiloxano ou poliisobutileno. A Buprenorfina é dissolvida no ácido carboxílico ou nos ácidos carboxílicos e esta solução, em forma de gotículas, é dispersa na camada matriz. Isso é ainda mais surpreendente porque a BuprePetição 870180126225, de 04/09/2018, pág. 4/33
3/13 norfina, em razão de suas propriedades físico-químicas conhecidas, especialmente através de sua má solubilidade, o seu, comparativamente, alto ponto de fusão de 216°C e o seu alto peso molecular já mencionado, tende, facilmente, à cristalização. Por estas razões é utilizado um agente diluente com, pelo menos, um grupo ácido, para impedir a cristalização de Buprenorfina durante a armazenagem do produto farmacêutico. Tanto a própria Buprenorfina bem como o ácido carboxílico em polissiloxanos ou poli-isobutilenos apresentam uma solubilidade extremamente baixa. Por isso é possível diluir a Buprenorfina em um ácido carboxílico e esta solução em forma de gotículas é dispersa em um dimetilpolissiloxano, de preferência resistente à amina, a base de polissiloxano, especialmente preferível uma mistura de um dimetilpolissiloxano resistente à amina e um dimetilpolissiloxano não-resistente à amina, no qual está contido o dimetilpolissiloxano não resistente à amina, no máximo, em 40% por peso, de preferência de 2 até 20% por peso, ou poli-isobutileno como camada matriz produzida como polímero básico. Sendo que nisso é importante que a mistura de Buprenorfina e ácido ou ácidos carboxílicos esteja presente na forma líquida.
[008] Normalmente, os ácidos carboxílicos utilizados nos agentes diluentes orgânicos dos adesivos são de difícil solução. Por esta razão, a mistura líquida de Buprenorfina e ácido carboxílico pode ser dispersa na solução do adesivo, no qual a dispersão é mantida após a remoção do agente diluente. A solubilidade da Buprenorfina em uma camada matriz deste tipo depende praticamente somente da quantidade de ácido carboxílico ou ácidos carboxílicos. A quantidade da solução dispersa pode ser de até 40% por peso, na qual, de preferência, não devem ser ultrapassados 20% por peso. O próprio tamanho das gotículas, de preferência, não deve ultrapassar 50 pm. Além disso, o tamanho preferido depende da espessura da camada matriz.
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4/13 [009] A figura 1 apresenta uma representação esquemática de tal sistema autoadesivo de uma camada. Na figura 2 está apresentado um sistema com camada em contato com a pele, a figura 3 apresenta um sistema de múltiplas camadas com sobreadesivo. Em que:
Camada posterior
Camada matriz a base de polissiloxanos com gotículas dispersas de uma solução de ácido carboxílico e Buprenorfina
Camada de proteção a ser removida antes da utilização
Camada de contato com a pele a base de um adesivo de poliacrilato
Camada adesiva sem Buprenorfina
Camada posterior (por exemplo, da cor da pele) [0010] Visto que os ácidos carboxílicos também podem ser absorvidos pela pele, reduz-se a sua quantidade no sistema durante o tempo de aplicação e com isso também a solubilidade de saturação da Buprenorfina. Por esta razão, é compensada a redução da atividade termodinâmica causada pela liberação da Buprenorfina. A seleção do ácido carboxílico orienta-se de acordo com a absorção pela pele, a qual, quando comparada com a Buprenorfina, é na mesma rapidez, de preferência, mais rápida. De preferência, são utilizados ácidos carboxílicos líquidos na temperatura da pele. O ácido ou ácidos carboxílicos são selecionados a partir do grupo que consiste em ácido oleico, ácido lavulínico e ácido linoleico. Em uma execução apropriada é possível atingir estados superssaturados durante o tempo de aplicação. Em sistemas superssaturados, a atividade termodinâmica da substância ativa é elevada e com isso também o índice de permeação por unidade de área correspondente ao fator de superssaturação. Com isso, vantajosamente, podem ser minimizadas a área de liberação e também a área do sistema. Durante a armazenagem, tanto a Buprenorfina quanto a ácido permanecem na camada matriz, de modo que o sistema duPetição 870180126225, de 04/09/2018, pág. 6/33
5/13 rante este período fica saturado no mais alto grau e fica excluída uma recristalização da substância ativa.
[0011] Outro aspecto da invenção se refere ao efeito que a elevação da atividade termodinâmica em tais sistemas, em uma liberação excessivamente rápida do ácido, pode fazer com que o índice de permeação após a aplicação eleve-se excessivamente. A consequência é que o TTS através de uma liberação muito rápida esgote-se antes do tempo. E então foi descoberto que um efeito deste tipo poderia ser evitado com a introdução de uma camada adicional a base de poliacrilatos. Esta camada situa-se, de preferência, entre a camada matriz de polímero que contém a substância ativa e a pele ou entre a camada matriz e a camada posterior. Esta camada adicional é produzida, de preferência, como camada autoadesiva de contato com a pele.
[0012] A solubilidade da Buprenorfina em poliacrilatos é nitidamente mais elevada do que em polissiloxanos ou poli-isobutilenos e atinge, dependendo da exatidão da composição, até aproximadamente 10 percentuais de peso. Visto que com isso o sistema completo apresenta uma solubilidade de saturação mais elevada para Buprenorfina, é reduzido o grau de superssaturação ocasionado pela liberação do ácido através da redistribuição da Buprenorfina da camada matriz para a camada de poliacrilato. A liberação de substância ativa forma-se de um modo mais uniforme e é evitado um esgotamento antes do tempo. Revelou-se que em uma forma de configuração vantajosa com uma carga de camada matriz com aproximadamente 0,4 mg de Buprenorfina e a utilização do ácido lavulínico do ácido carboxílico, para atingir o efeito desejado é suficiente uma camada de contato com a pele com um peso de aplicação de 15 - 30 g/m2 por cm2.
[0013] No que diz respeito aos monômeros utilizados para a produção do adesivo de poliacrilato não há quaisquer restrições básicas. Com base em considerações teóricas, certamente são preferidos os
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6/13 adesivos sem grupos carboxila livres, visto que estes não podem imobilizar a Buprenorfina básica através da formação de sais.
[0014] A figura 2 apresenta uma representação esquemática de um sistema deste tipo e a fabricação está descrita no exemplo 1. A espessura da camada matriz e da camada em contato com a pele deve sempre ser otimizada em conformidade com a concentração selecionada de substância ativa na camada matriz ou a quantidade de substância ativa por unidade de área. A quantidade ou a concentração do ácido na camada matriz depende de sua capacidade de solubilidade para a Buprenorfina. Na utilização preferencial do ácido lavulínico são utilizadas a Buprenorfina e o ácido nas mesmas proporções de peso. Comprovou-se como apropriada a concentração selecionada para as duas substâncias de 7 até 9% por peso, porém também pode ser selecionada de outro modo mediante consideração correspondente na seleção do peso da camada sem impacto sobre a capacidade do TTS. [0015] Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com o exemplo 1 foram comparados em um estudo farmacocinético em humanos com TTS já comercializados como sistemas de referência. Revelou-se que um sistema com a dimensão de 17 cm2, de acordo com o exemplo 1, com um conteúdo de 6,3 mg de Buprenorfina corresponde a um TTS de referência na dimensão de 25 cm2 com um conteúdo de substância ativa de 20 mg. Levando em consideração a liberação declarada do TTS produto de referência de 35 pg/h, resulta com isso uma utilização de substância ativa de 17% para o produto de referência e uma utilização de substância ativa de 53% para um TTS de acordo com o exemplo 1. Isso demonstra claramente que foi atingida uma utilização de substância ativa consideravelmente aperfeiçoada com os sistemas transdérmicos de acordo com o exemplo 1. Com o TTS de acordo com a invenção com Buprenorfina como substância ativa, consequentemente, podem ser previstas utilizações in vivo de substâncias
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7/13 ativas de, pelo menos, 30%, de preferência, pelo menos 40% e, especialmente preferenciais, pelo menos, 50%. Além disso, determina-se a vantagem de que estes sistemas, devido ao mais alto índice de permeação de acordo com a área, podem ser utilizados em dimensões menores de aproximadamente 30% do que os sistemas de referência. [0016] Especialmente vantajoso é que através desta utilização melhorada de substância ativa a carga do sistema com a Buprenorfina que pertence aos agentes anestésicos pode ser adicionalmente reduzida e com isso o conteúdo residual remanescente em Buprenorfina nos sistemas utilizados após a utilização pode ser adicionalmente minimizado.
[0017] Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a invenção podem ser preparados com perfis diferenciados de liberação e em concentrações diferenciadas de doses. Conforme já descrito acima, por exemplo, através de correspondente variação de espessura de camada da matriz com conteúdo de substância ativa e/ou da camada em contato com a pele ou por meio de modificação da concentração de substância ativa na matriz pode-se exercer influência sobre o perfil de liberação de substância ativa. A concentração da dose do TTS de acordo com a invenção pode, por exemplo, assim ser adequada de modo que, em composição e espessura de camada da matriz e camada em contato com a pele igual, possa ser variada a área da matriz que contém a substância ativa, para obter assim concentrações diferenciadas de doses. De preferência, podem ser obtidos sistemas terapêuticos transdérmicos, de modo que apresentem propriedades comparáveis aos sistemas terapêuticos transdérmicos já existentes no mercado.
[0018] Através da preparação de TTS dosados com concentrações diferenciadas é possível ajustar individualmente a quantidade de substância ativa necessária para um paciente. Além disso, deste modo é
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8/13 possível ajustar a liberação de substância ativa ao paciente de modo que a mesma, por meios em princípio conhecidos através de um esquema correspondente, seja submetida à titulação na quantidade de substância ativa necessária para o mesmo. Com isso, a quantidade de substância ativa administrada ao paciente é, por exemplo, equivalentemente aumentada por meio de administração sequencial de sistemas terapêuticos transdérmicos com concentrações diferenciadas de doses. Através do aumento sequencial da dose de substância ativa podem ser ainda mais reduzidos os conhecidos efeitos colaterais para a substância ativa Buprenorfina que, conforme os casos podem ocorrer na sua administração. Nos pedidos de patente WO 2006/030030 A2 e EP 1572167, por exemplo, estão descritos exemplos da adequação sequencial da liberação da substância ativa a um paciente através do correspondente esquema de dosagem estão. Com isso, a presente invenção abrange também sistemas, por exemplo Kits, que abrangem vários TTS de acordo com a invenção com concentrações diferenciadas de dosagem.
[0019] Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a invenção podem ser formados de modo que possibilitem uma subdivisão dos TTS em subunidades diferenciadas. Através de uma divisibilidade deste tipo também torna-se possível uma adequação adicional dos TTS à necessidade de substância ativa individual de um paciente ou a utilização de um TTS para colocar em execução um correspondente esquema de dosagem. Neste caso, de maneira vantajosa, apresentam-se nos TTS divisíveis uma multiplicidade de áreas de matrizes de polímeros que estão separadas, em relação ao espaço, por meio de áreas isentas de substância ativa. A divisão dos TTS pode então ocorrer ao longo das áreas isentas de substância ativa, por exemplo, através de cortes, de modo que uma ou mais áreas de matriz de polímero sejam separadas do restante do TTS. Exemplos para a preparaPetição 870180126225, de 04/09/2018, pág. 10/33
9/13 ção das variantes de TTS divisíveis estão, por exemplo, descritas nos pedidos de patentes WO 2003/079962 A2 e WO 02/41878 A2.
[0020] Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a invenção podem ser utilizados ou adequados para períodos de tempo de aplicação diferenciados. Os TTS de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser aplicados, respectivamente, para, no mínimo, 12 horas ou 24 horas. De preferência, cada um dos TTS de acordo com a invenção pode, no entanto, também ser utilizado por um período de tempo de aplicação respectivo de, pelo menos, 72 horas, 84 horas ou 96 horas. No entanto, períodos mais prolongados de tempo de aplicação também são possíveis, como, por exemplo, 120 horas, 144 horas ou 168 horas.
[0021] A invenção é explicada em mais pormenores por meio dos seguintes exemplos, sem, no entanto, com isso limitar a sua abrangência:
Exemplo 1:
A Em um recipiente de aço inoxidável suspende-se 3,65 kg de Buprenorfina em 3,65 kg de ácido lavulínico e 2,6 kg de etanol. Sob agitação são adicionados 60,6 kg de um adesivo de polissiloxano como solução em n-heptano com um conteúdo de substância sólida de 74% por peso e 9,72 kg de heptano. Agita-se até a completa solução da base de Buprenorfina e se obtém 80,22 kg de uma solução adesiva de teor de buprenorfina com 4,55% de Buprenorfina em um teor de substância sólida de 64,8% (solução adesiva 1).
B Para a camada em contato com a pele é utilizado um adesivo de poliacrilato produzido a partir de 2-etil-hexilacrilato, acetato de vinila e 2-hidroxietilacrilato. A 31,87 kg de uma solução deste adesivo com um teor de substância ativa de 51% por peso adiciona-se 6,5 kg de acetato de etila e 1,81 kg de ácido oleico em forma pura ou como mistura com outros ácidos carboxílicos e se obtém após homogeneiPetição 870180126225, de 04/09/2018, pág. 11/33
10/13 zação, aproximadamente, 40 kg de solução de poliacrilato isenta de substância ativa (solução adesiva 2).
C Com os meios auxiliares conhecidos pelo especialista aplica-se, para o adesivo selecionado, uma película preparada nãoadesiva com a solução adesiva 1 com teor de Buprenorfina. A espessura da camada é selecionada de modo que após a remoção do agente diluente resulta um peso de revestimento da camada matriz de 55 g/m2. A concentração de Buprenorfina e ácido lavulínico nesta camada é de 7 até 9% por peso. Na camada matriz seca é então laminada a camada posterior do sistema futuro. A solução adesiva 2 também é aplicada sobre uma película preparada não-adesiva (futura película protetora a ser removida antes da utilização do sistema) e o agente diluente orgânico removido. A espessura resultante do revestimento da camada em contato com a pele, após a remoção do agente diluente, deve constituir-se de aproximadamente 20 g/m2. Então, da camada matriz previamente produzida é removida a película preparada nãoadesiva e a camada matriz é laminada na camada em contato com a pele. A partir do laminado total resultante podem ser então estampados os sistemas individuais.
[0022] Em formas especiais de configuração, um TTS pode, conforme acima descrito, estar provido de um sobreadesivo maior em área de superfície, de preferência com cantos arredondados, abrangendo uma camada matriz adesiva isenta de substância ativa com camada posterior, preferencialmente, da cor da pele. Isso é vantajoso quando a camada em contato com a pele, em razão de suas propriedades físicas, por si própria não adere suficientemente na pele e/ou quando a camada matriz com teor de Buprenorfina apresenta cantos marcados para evitar que descole (por exemplo, formas quadradas ou retangulares).
Exemplo 2 - 5
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11/13 [0023] A fabricação ocorre de forma análoga ao exemplo 1, somente a concentração e espessura da camada matriz foram variadas de acordo com a tabela 1.
Exemplo 6 [0024] Como exemplo 6 foi utilizado o produto comercial Transtec® da Grunenthal GmbH.
Tabela 1: Composição do TTS com teor de Buprenorfina com referência à matriz com teor de substância ativa.
Exem- plo Peso de área de camada matriz [g/m2] Conteúdo de Buprenorfina na camada matriz [% por peso] Conteúdo de Bupre- norfina [mg/cm2] Conteúdo de ácido lavulínico Laminado 1 [% por peso]
1 55 7 0,385 7
2 60 7 0,42 7
3 65 8,4 0,546 8,4
4 80 7 0,56 7
[0025] Com este TTS foram efetuados ensaios in vitro com a célula de difusão de acordo com Franz conhecida do especialista mediante utilização de epiderme de pele total humana. Para isso foram estampadas amostras de estampagem com uma área de 2,54 cm2 de laminados e testados em relação a amostras de estampagem do produto comercial Transtec®. O produto Transtec® pode ser obtido no mercado em três concentrações de dosagem; no entanto as mesmas são proporcionais às áreas. Foram medidas as concentrações de Buprenorfina em meio de aceitação de célula-Franz (tabela 2). Adicionalmente foram analisados os TTS de acordo com o experimento quanto ao seu teor de Buprenorfina e ácido lavulínico. Os resultados das análises do exemplo 1 estão apresentados em forma de tabelas e gráficos em comparação aos dos demais exemplos.
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12/13
Tabela 2: Quantidades médias acumuladas em Buprenorfina em microgramas/hora que foram liberadas na célula-Franz a partir dos TTS de acordo com a invenção.
Exemplo 2 h 4 h 8 h 24 h 32 h 48 h 56 h 72 h
1 < NG 0,015 0,118 1,79 3,40 7,56 13,6 21,1
2 < NG 0,007 0,062 0,87 1,72 5,3 9,63 19,3
3 0,013 0,027 0,076 0,689 1,36 4,7 9,15 21,5
4 0,035 0,071 0,184 1,64 3,27 8,86 12,9 25,9
T rans- tec® n.b. 0,061 0,167 2,35 n.b 11,4 n.b. 25,4
[0026] Ao comparar os índices de fluxo acumulados da tabela 2 entre si, revela-se que os índices de permeação dos TTS de acordo com a invenção situam-se na ordem de grandeza do preparado comercial Transtec®. Além disso, quando a célula-Franz não serve para ser utilizada para testes clínicos, mas é utilizada para a discriminação entre as diferentes fórmulas TTS, os resultados apresentados na tabela 2 podem ser avaliados no sentido de que sob as condições in vitro o TTS de acordo com o exemplo 1 libera a Buprenorfina de modo equivalente a Transtec®. Conforme anteriormente descrito, o TTS de acordo com o exemplo 1 foi comparado em um estudo farmacocinético em humanos com o TTS já comercializado como sistema de referência e para o TTS produto de referência foi comprovada uma utilização de substância ativa de 17% em comparação com uma utilização de substância ativa de 53% de um TTS de acordo com o exemplo 1.
[0027] Todos os TTS exemplo de acordo com a invenção foram examinados em conformidade com os estudos de permeação em relação aos teores residuais de ácido lavulínico. As quantidades residuais e as quantidades relativas liberadas a partir das mesmas em ácido lavulínico estão reproduzidas na tabela 3.
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13/13
Tabela 3: Liberação de ácido lavulínico
Exemplo Teor de ácido la- vulínico [mg/cm2] Residual de ácido lavu- línico no TTS [mg/cm2] Ácido lavulínico liberado [%]
1 0,385 0,025 93,5
2 0,42 0,026 93,8
3 0,546 0,033 94
4 0,56 0,039 93
[0028] A tabela 2 indica que, conforme a doutrina de acordo com a invenção, os TTS durante a utilização perdem ácido lavulínico e com isso condicionam a surpreendentemente alta utilização de substância ativa em Buprenorfina.

Claims (17)

  1. reivindicações
    1. Sistema terapêutico transdérmico para administração de Buprenorfina à pele, caracterizado pelo fato de que compreende:
    uma camada posterior impermeável à substância ativa; pelo menos uma camada matriz adesiva sensível à pressão, que compreende a substância ativa Buprenorfina e ácido lavunílico;
    sendo que a camada matriz compreende um polímero selecionado dentre polissiloxanos ou poli-isobutileno;
    sendo que a Buprenorfina é dissolvida no ácido lavunílico para formar uma solução;
    sendo que a solução está dispersa, na forma de gotículas, na camada matriz; e sendo que a camada matriz está em contato de difusão com uma camada à base de poliacrilato.
  2. 2. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polissiloxano é um dimetilpolissiloxano resistente à amina.
  3. 3. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polissiloxano é uma mistura a partir de dimetilpolissiloxano resistente à amina e um dimetilpolissiloxano não resistente à amina, no qual o dimetilpolissiloxano não resistente à amina está contido em até a 40% por peso.
  4. 4. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido lavunílico difunde mais rápido na pele do que a substância ativa Buprenorfina.
  5. 5. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade da solução dispersa é de até 40% por peso.
  6. 6. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reiPetição 870190014656, de 13/02/2019, pág. 4/10
    2/3 vindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido lavunílico é líquido na temperatura da pele.
  7. 7. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a Buprenorfina e o ácido lavulínico estão presentes na mesma proporção em peso.
  8. 8. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada de poliacrilato é incorporada como uma camada autoadesiva de contato com a pele.
  9. 9. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o adesivo de poliacrilato não dispõe de quaisquer grupos carboxila livres.
  10. 10. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a utilização da substância ativa sob condições in vivo é atingida pelo menos em 30%.
  11. 11. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polissiloxano é uma mistura de um dimetilpolissiloxano resistente à amina e não resistente à amina;
    sendo que o dimetilpolissiloxano não resistente à amina está presente na mistura em até 40% em peso;
    sendo que o ácido lavulínico se difunde na pele mais rapidamente do que o ingrediente ativo Buprenorfina, e sendo que o ácido lavulínico é líquido na temperatura da pele; e sendo que a quantidade da solução dispersa na camada matriz é de até 40% em peso.
  12. 12. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a utilização da substância ativa sob condições in vivo é atingida pelo menos em 40%.
  13. 13. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a utilização da substância
    Petição 870190014656, de 13/02/2019, pág. 5/10
    3/3 ativa sob condições in vivo é atingida pelo menos em 50%.
  14. 14. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada matriz compreende poli-isobutileno.
  15. 15. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as gotículas na camada matriz consistem essencialmente na buprenorfina e no ácido lavulínico.
  16. 16. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a camada matriz compreende polissiloxano.
  17. 17. Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma camada protetora a ser destacada antes do uso.
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