WO2022039195A1 - 貼付剤 - Google Patents

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WO2022039195A1
WO2022039195A1 PCT/JP2021/030188 JP2021030188W WO2022039195A1 WO 2022039195 A1 WO2022039195 A1 WO 2022039195A1 JP 2021030188 W JP2021030188 W JP 2021030188W WO 2022039195 A1 WO2022039195 A1 WO 2022039195A1
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drug
adhesive layer
mass
moiety
vinyl
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PCT/JP2021/030188
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寛人 寺島
豊 加藤
友美 星野
俊一 薦田
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東洋インキＳｃホールディングス株式会社
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to a patch having excellent transdermal absorbability of a drug and adhesiveness to the skin.
  • oral preparations such as tablets, capsules, and syrups.
  • oral preparations may cause problems such as decomposition due to the first pass effect in the liver, occurrence of gastrointestinal disorders, and side effects due to rapid fluctuations in blood concentration.
  • a method has been proposed in which a patch containing a drug is attached to the skin to administer the drug to the human body through the skin.
  • the patch generally comprises a support and an adhesive layer containing an adhesive polymer and a drug. Since the patch allows the drug to be gradually absorbed through the skin, side effects caused by an excessive increase in the blood concentration of the drug can be reduced. In addition, when an intolerable side effect occurs, the transdermal administration of the drug can be immediately stopped by removing the patch from the skin. Furthermore, for patients who have difficulty swallowing a drug, it is possible to easily administer the drug simply by applying a patch.
  • the skin has a barrier function to prevent chemical substances and bacteria from entering the body through the skin. Therefore, the conventional patch cannot sufficiently exhibit the transdermal absorbability of the drug, and has a problem that the expected percutaneous absorption amount of the drug cannot be obtained. In order to solve such a problem, various studies have been conducted on patches.
  • the drug contained in the adhesive layer In order to improve the transdermal absorbability of the drug, it is necessary to make the drug contained in the adhesive layer in a dissolved state and transfer the dissolved drug to the skin surface.
  • the drug is easily crystallized in the adhesive layer, and it is difficult to stably contain the drug in a state of being dissolved in the adhesive layer.
  • Patent Document 1 discloses a patch having an adhesive layer containing buprenorphine, which is a kind of drug, a carboxylic acid, and a polysiloxane adhesive.
  • This pressure-sensitive adhesive layer has a structure in which a solution in which buprenorphine is dissolved in a carboxylic acid is dispersed as droplets in a polysiloxane pressure-sensitive adhesive.
  • Specific examples of the carboxylic acid include oleic acid, levulinic acid, linoleic acid, and linolenic acid.
  • the patch of Patent Document 1 has a problem that the cohesive force of the adhesive layer is insufficient due to the use of the carboxylic acid, and the adhesiveness to the skin is low. As described above, it has been difficult to achieve both transdermal absorbability of a drug and adhesiveness to the skin with a conventional patch.
  • an object of the present invention is to provide a patch having excellent transdermal absorbability of a drug and adhesiveness to the skin.
  • the patch of the present invention includes a support and an adhesive layer laminated and integrated on one surface of the support, wherein the adhesive layer contains a drug, levulinic acid, and a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ). It contains an acrylic pressure-sensitive adhesive containing an acrylic polymer (A) containing a vinyl-based monomer (I) moiety that is 1/2 or more.
  • the patch of the present invention is With the support, An acrylic polymer (A) that is laminated and integrated on one surface of the support and contains a drug, levulinic acid, and a vinyl-based monomer (I) moiety having a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more. ) Containing an acrylic pressure-sensitive adhesive and a pressure-sensitive adhesive layer containing the same.
  • the patch contains an adhesive layer laminated and integrated on one surface of the support.
  • the adhesive layer contains a drug, levulinic acid, and an acrylic adhesive.
  • the adhesive layer contains the drug.
  • a drug that can be dissolved in levulinic acid is preferable.
  • the solubility of a drug is determined as follows. Put 1 mL of levulinic acid in a test tube and keep it warm at 35 ° C to make levulinic acid a liquid. 0.1 g of the drug is added to the liquid levulinic acid to obtain a mixed solution. While keeping the mixture at 35 ° C., the mixture in the test tube is vibrated for 10 minutes using an ultrasonic cleaner (for example, a glasses cleaner). The test tube taken out from the ultrasonic cleaner is allowed to stand in an environment of 35 ° C. for 4 hours, and then the mixed solution in the test tube is visually observed to confirm the presence or absence of residual or precipitation of the drug.
  • an ultrasonic cleaner for example, a glasses cleaner
  • Examples of the drug include acidic drugs, basic drugs, and amphoteric drugs, and basic drugs are preferable.
  • Acidic drugs are those that can release protons in the adhesive layer to become anions (anions).
  • the acidic drug preferably has a molecular structure that releases protons in the adhesive layer to become an anion (anion).
  • Examples of the acidic drug include an acidic functional group (anion) such as a carboxy group (-COOH), a sulfonic acid group (-SO 3 H), or a phosphate group (H 2 PO 4- ) represented by the following chemical formula (1).
  • Drugs having a sexual functional group can be mentioned.
  • a basic drug is one that can accept a proton in the adhesive layer to become a cation (cation).
  • the basic drug preferably has a molecular structure that accepts a proton in the adhesive layer and becomes a cation (cation).
  • Examples of the basic drug include a drug having an amine structure and the like.
  • Amphoteric drugs can be both cations and anions by releasing and accepting protons in the adhesive layer.
  • Examples of the amphoteric drug include compounds having both an acidic functional group and an amine structure.
  • Acidic drugs have a molecular structure that releases protons in the adhesive layer to become anions (anions) and a molecular structure that accepts protons in the adhesive layer to become cations (cations). It is preferable to have only a molecular structure that releases an anion (anion). That is, it is preferable that the acidic drug does not have a molecular structure that accepts a proton in the adhesive layer and becomes a cation (cation).
  • a basic drug has a molecular structure in which a proton is released in the adhesive layer to become an anion (anion) and a molecular structure in which the proton is received in the adhesive layer to become a cation (cation). It preferably has only a molecular structure that accepts protons and becomes a cation (cation). That is, it is preferable that the basic drug does not have a molecular structure that releases a proton in the adhesive layer to become an anion (anion).
  • the amphoteric drug has both a molecular structure that releases a proton in the adhesive layer to become an anion (anion) and a molecular structure that accepts the proton in the adhesive layer to become a cation (cation). Is preferable.
  • Examples of the molecular structure that releases protons in the adhesive layer to become an anion (anion) include a carboxy group (-COOH), a sulfonic acid group (-SO 3H ), or phosphorus represented by the above chemical formula (1). Examples thereof include acidic functional groups (anionic functional groups) such as acid groups (H 2 PO 4- ). Examples of the molecular structure that receives a proton in the adhesive layer and becomes a cation (cation) include an amine structure. Examples of the amine structure include the same amine structure as the following amine structure in a basic drug.
  • Examples of the basic drug include drugs having an amine structure.
  • Examples of the amine structure include a primary amine structure, a secondary amine structure, and a tertiary amine structure.
  • the primary amine structure means the structure represented by -NH 2 .
  • the secondary amine structure means a structure represented by -NHR 1 (in the formula, R 1 is a monovalent organic group bonded to N).
  • the tertiary amine structure means the structure represented by ⁇ NR 2 R 3 .
  • the tertiary amine structure means a structure represented by the following chemical formula (A).
  • R 2 and R 3 are independently bound to N, respectively.
  • R 2 and R 3 may be monovalent organic groups.
  • R 2 and R 3 may be bonded directly or via one or more other atoms. In this case, R 2 and R 3 form a cyclic structure together with the nitrogen atom.
  • the organic group means an atomic group containing at least a carbon atom.
  • the number of ring members of the cyclic structure is not particularly limited, but is preferably 4 to 20 and more preferably 5 to 8.
  • the number of ring members means the number of atoms constituting the basic ring in the cyclic structure.
  • the basic ring means a skeletal ring excluding a substituent in the cyclic structure.
  • the atoms constituting the basic ring may contain heteroatoms such as oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom.
  • acidic drugs examples include salicylic acid, aspirin, sazapyrin, alcrophenac, suprofen, ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, fenbufen, glycyrrhetinic acid, sulindac, diflunisal, and thiaprofenic acid.
  • amphoteric drug examples include tolfenamic acid, mefenamic acid, flufenamic acid, indomethacin, acemetacin, methiadic acid, protidic acid, and pranoprofen.
  • Examples of the drug include blonanserin, buprenorphine, rotigotine, guanfacine and the like, and blonanserin, rotigotine, and guanfacine are preferable.
  • These are basic drugs by having an amine structure. Therefore, it has high solubility in levulinic acid and can improve the transdermal absorbability of the drug.
  • the drug may be used alone or in combination of two or more.
  • Blonanserin, buprenorphine, rotigotine, and guanfacine can each be dissolved in an amount of 0.1 g or more in 1 mL of levulinic acid having a liquid temperature of 35 ° C.
  • Drugs include free drugs and physiologically acceptable salts of this drug.
  • the adhesive layer may contain at least one of a free drug and a salt drug. Of these, free drugs are preferred. According to the free form drug, it is possible to provide a patch having better transdermal absorbability of the drug. Examples of the free drug include a free basic drug when the drug is a basic drug, and a free acid drug when the drug is an acidic drug.
  • a free base drug and a physiologically acceptable acid addition salt of this drug are included.
  • the physiologically acceptable acid addition salt is not particularly limited, and is, for example, an inorganic acid salt such as a hydrochloride, a hydrobromide, a nitrate, a sulfate, or a phosphate; a formate, an acetate, or a trifluoro.
  • organic acid salts such as acid acid, propionate, butyrate, pamoate, p-toluenesulfonate (tosylate) and benzenesulfonate (vesylate).
  • a free base type (free form) drug is preferable. According to the free base type drug, it is possible to provide a patch having better transdermal absorbability of the drug.
  • the content ratio of the drug in the adhesive layer is preferably 0.1 part by mass or more, more preferably 0.5 part by mass or more, and 1 part by mass or more in 100 parts by mass of the total amount of the drug, levulinic acid, and acrylic pressure-sensitive adhesive. Is more preferable, 5 parts by mass or more is more preferable, and 10 parts by mass or more is particularly preferable.
  • the content ratio of the drug in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 50 parts by mass or less, more preferably 40 parts by mass or less, and more preferably 35 parts by mass or less based on 100 parts by mass of the total amount of the drug, levulinic acid, and acrylic pressure-sensitive adhesive. It is preferably 30 parts by mass or less, more preferably 25 parts by mass or less.
  • the content ratio of the drug is 0.1 part by mass or more, the blood concentration of the drug can be rapidly increased to a desired range.
  • the content ratio of the drug is 50 parts by mass or less, it is possible to reduce excessive precipitation of an excessive amount of the drug as crystals in the adhesive layer and improve the transdermal absorbability of the drug and the adhesiveness of the adhesive layer. can.
  • the patch of the present invention since the patch of the present invention has excellent transdermal absorbability of the drug, the blood concentration of the therapeutically effective drug can be achieved even if the content of the drug in the adhesive layer is lowered. ..
  • the content ratio of the drug in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 35 parts by mass or less, more preferably 15 parts by mass or less, and 10 parts by mass, based on 100 parts by mass of the total amount of the drug, levulinic acid, and acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • the amount of parts or less is more preferable, and the amount of 8 parts by mass or less is particularly preferable.
  • the patch of the present invention when calculating the content ratio of each component contained in the adhesive layer and the mass ratio (for example, mass ratio) of the component contained in the adhesive layer, it is used as a drug.
  • a drug salt is used instead of a free drug
  • the mass of the drug obtained by converting the drug salt into the free form is used as the mass of the drug salt.
  • the mass of the drug obtained by converting the salt of the drug into the free form is the mass of the free form drug having the same molar amount as the salt of the drug.
  • the adhesive layer contains levulinic acid.
  • Levulinic acid can dissolve the drug well. Therefore, by using levulinic acid, the drug can be contained in the adhesive layer in a dissolved state. The drug dissolved by levulinic acid can be easily diffused and migrated in the adhesive layer, and has excellent skin permeability. Therefore, by using levulinic acid, it becomes possible to provide a patch having excellent transdermal absorbability of a drug.
  • Basic drugs can accept protons in the adhesive layer to become cations.
  • levulinic acid has a carboxy group, and the carboxy group of levulinic acid in the adhesive layer is ionized to become an anion (-COO- ) .
  • a basic drug accepts a proton and becomes a cation
  • the carboxy group of levulinic acid is ionized to generate an anion
  • the cation derived from the basic drug and the anion derived from levulinic acid form an ionic bond. It is formed, which further improves the lipophilicity of the basic drug, facilitates the penetration of the basic drug into the skin, and makes it possible to further improve the transdermal absorbability of the basic drug.
  • the transdermal absorbability of the drug can be improved, the content of the drug in the patch can be reduced. As a result, it is possible to reduce the occurrence of unexpected side effects due to the absorption of an excessive amount of the drug into the body. Furthermore, the application area of the patch can be reduced to reduce the discomfort given to the patient during the patch application, and to reduce the repeated application of the patch to the same site when the patch is replaced. be able to.
  • the content ratio of levulinic acid in the adhesive layer is preferably 1 part by mass or more, more preferably 2 parts by mass or more, and more preferably 3 parts by mass or more in 100 parts by mass of the total amount of the drug, levulinic acid, and acrylic pressure-sensitive adhesive. 5 parts by mass or more is particularly preferable.
  • the content ratio of levulinic acid in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 25 parts by mass or less, more preferably 20 parts by mass or less, and 15 parts by mass or less based on 100 parts by mass of the total amount of the drug, levulinic acid, and acrylic pressure-sensitive adhesive. Especially preferable.
  • the content ratio of levulinic acid By setting the content ratio of levulinic acid to 1 part by mass or more, a sufficient amount of the drug can be efficiently dissolved in the adhesive layer, and the transdermal absorbability of the drug can be improved.
  • the content ratio of levulinic acid By setting the content ratio of levulinic acid to 25 parts by mass or less, it is possible to reduce the exudation (bleeding) of an excessive amount of levulinic acid on the surface of the adhesive layer, thereby maintaining the excellent adhesiveness of the patch. can.
  • the mass ratio of levulinic acid to the drug [(mass of levulinic acid) / (mass of drug)] in the adhesive layer is preferably 0.2 or more, more preferably 0.3 or more, and particularly preferably 0.4 or more. ..
  • the mass ratio of levulinic acid to the drug [(mass of levulinic acid) / (mass of drug)] in the adhesive layer is preferably 4 or less, more preferably 3 or less, more preferably 2.5 or less, and 1 It is more preferably 5.5 or less, and more preferably 1.0 or less.
  • the adhesive layer contains an acrylic adhesive.
  • This acrylic pressure-sensitive adhesive contains an acrylic polymer (A) containing a vinyl-based monomer (I) moiety having a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more.
  • the vinyl-based monomer means a monomer having an ethylenically unsaturated double bond.
  • the drug can be present in a dissolved state by using levulinic acid in the adhesive layer.
  • levulinic acid since levulinic acid has a low affinity with the pressure-sensitive adhesive, it may excessively exude to the surface of the pressure-sensitive adhesive layer and reduce the stickiness of the pressure-sensitive adhesive layer. Therefore, in the adhesive layer using levulinic acid, it may be difficult to achieve both the transdermal absorbability of the drug and the adhesiveness.
  • the acrylic polymer (A) contains a vinyl-based monomer (I) moiety having a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more, so that the affinity for levulinic acid is moderately improved. There is.
  • this acrylic polymer (A) as an acrylic pressure-sensitive adhesive, it is possible to appropriately retain levulinic acid in the pressure-sensitive adhesive layer and reduce excessive exudation of levulinic acid onto the surface of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the adhesive layer can exhibit excellent adhesiveness. Therefore, according to the present invention, by using levulinic acid and the acrylic polymer (A) in combination, it is possible to provide a patch having both transdermal absorbability and adhesiveness of a drug.
  • the drug exists in the adhesive layer in a dissolved state, but a part of the drug may be precipitated as crystals.
  • the storage temperature may change during storage of the patch, but even if the storage temperature of the patch changes, the dissolved state and precipitation state of the drug in the adhesive layer are maintained unchanged before and after storage. Is preferable. This is because when the dissolved state and the precipitation state of the drug change, the transdermal absorbability of the drug also changes, which may affect the treatment without obtaining the expected drug effect. In particular, excessive precipitation of drug crystals due to changes in the storage temperature of the patch may result in non-uniform or reduced transdermal absorbability of the drug.
  • the acrylic polymer (A) has a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more, which is derived from the vinyl-based monomer (I) (also simply referred to as “vinyl-based monomer (I) portion”). Includes. Specifically, the acrylic polymer (A) is a polymer of a monomer containing a vinyl-based monomer (I) having a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more. The vinyl-based monomer (I) having a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more may be simply referred to as “vinyl-based monomer (I)”.
  • the vinyl-based monomer (I) may or may not have a functional group having an affinity for a drug, but may not have a functional group having an affinity for a drug. preferable. This makes it possible to improve the transdermal absorbability of the drug.
  • the functional group having an affinity for the drug in the vinyl-based monomer (I) include the same functional groups having an affinity for the drug described later for the acrylic polymer (A).
  • the solubility parameter of the vinyl-based monomer (I) is 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more, preferably 9.2 (cal / cm 3 ) 1/2 or more, and 9.4 (cal / cm 3 ) or more. ) 1/2 or more is more preferable, and 9.5 (cal / cm 3 ) 1/2 or more is particularly preferable.
  • the solubility parameter of the vinyl-based monomer (I) is preferably 15 (cal / cm 3 ) 1/2 or less, more preferably 14 (cal / cm 3 ) 1/2 or less, and 11 (cal / cm 3 ) 1/2 . The following are particularly preferred.
  • the solubility parameter of the vinyl-based monomer (I) is 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more, the affinity of the acrylic-based polymer (A) for levulinic acid can be improved. As a result, levulinic acid can be appropriately retained in the adhesive layer, the levulinic acid can be reduced from being excessively exuded to the surface of the adhesive layer, and the excellent adhesiveness of the adhesive layer can be maintained.
  • the solubility parameter of the vinyl-based monomer (I) is 15 (cal / cm 3 ) 1/2 or less, it is possible to reduce the affinity between the acrylic-based polymer (A) and levulinic acid from becoming too high. .. As a result, levulinic acid can be gradually released from the adhesive layer after application, and the drug can be gradually released from the adhesive layer accordingly. As a result, the transdermal drug can be transdermal while maintaining excellent adhesiveness. Absorption can be further improved.
  • the vinyl-based monomer (I) includes N-vinyl-2-pyrrolidone (SP value: 9.7 (cal / cm 3 ) 1/2 ) and diacetoneacrylamide (SP value: 9.8 (cal / cm 3 )). 1/2 ), methyl acrylate (SP value: 9.4 (cal / cm 3 ) 1/2 ), 2-hydroxyethyl acrylate (SP value: 12.1 (cal / cm 3 ) 1/2 ), 2- Hydroxylethyl methacrylate (SP value: 11.3 (cal / cm 3 ) 1/2 ), acrylic acid (11.7 (cal / cm 3 ) 1/2 ) and the like can be mentioned.
  • the vinyl-based monomer (I) preferably contains at least one selected from the group consisting of N-vinyl-2-pyrrolidone, diacetoneacrylamide, methyl acrylate, and 2-hydroxyethyl acrylate.
  • the numerical values in parentheses are the solubility parameters of each vinyl-based monomer (I). Among them, as the vinyl-based monomer (I), N-vinyl-2-pyrrolidone, methyl acrylate, and 2-hydroxyethyl acrylate are preferable, and N-vinyl-2-pyrrolidone is more preferable.
  • the vinyl-based monomer (I) preferably contains N-vinyl-2-pyrrolidone.
  • the vinyl-based monomer (I) preferably contains methyl acrylate and 2-hydroxyethyl acrylate. According to these, it is possible to provide a patch having better transdermal absorbability and adhesiveness of a drug.
  • the vinyl-based monomer (I) may be used alone or in combination of two or more.
  • solubility parameter of the vinyl-based monomer (I) and the vinyl-based monomer (II) described later the values described in the above-mentioned document "Hansen Solubility Parameters: A User's Handbook" can be used. Further, for vinyl-based monomers whose solubility parameter values are not described in the above documents, the solubility parameter can be calculated based on the following formula (i) proposed by Hansen.
  • ⁇ ( ⁇ d 2 + ⁇ p 2 + ⁇ h 2 ) 1/2 (i)
  • ⁇ is a solubility parameter
  • ⁇ d is a term (dispersion term) due to the dispersion force (Van der Waals force) of London
  • ⁇ p is a term (polarity term) due to the polarity of the molecule.
  • ⁇ h is a hydrogen bond term (hydrogen bond term).
  • ⁇ d ⁇ F di / V (ii)
  • ⁇ p ( ⁇ F pi 2 ) 1/2 / V (iii)
  • ⁇ h ( ⁇ E hi / V) 1/2
  • F di in the equation (ii) is a molar attractive force constant due to the dispersion force of London
  • F pi in the equation (iii) is a molar attractive force constant due to the dipole interpolar force
  • E in the equation (iv). hi is the hydrogen binding energy
  • V in the formulas (ii) to (iv) is the molar volume of the vinyl-based monomer.
  • the molar gravitational constants F di , F pi , and E hi are the values determined by the Van Krevelen and Hoftyzer methods. Further, the molar volume V is a value calculated by dividing the molar mass of the vinyl-based monomer by the density of the vinyl-based monomer.
  • the content of the vinyl-based monomer (I) portion in the acrylic polymer (A) is preferably 5% by mass or more, more preferably 7% by mass or more, more preferably 10% by mass or more, and particularly preferably 15% by mass or more. preferable.
  • the content of the vinyl-based monomer (I) portion in the acrylic polymer (A) is preferably 40% by mass or less, more preferably 35% by mass or less, more preferably 30% by mass or less, and particularly preferably 27% by mass or less. preferable.
  • the acrylic polymer (A) is derived from a vinyl-based monomer (II) having a solubility parameter of less than 9 (cal / cm 3 ) 1/2 (also simply referred to as “vinyl-based monomer (II) moiety”). It is preferable to include. Specifically, the acrylic polymer (A) has a vinyl-based monomer (I) having a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more, and a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ) 1 /. It is preferably a copolymer of a monomer containing a vinyl-based monomer (II) of less than 2 .
  • a vinyl-based monomer (II) having a solubility parameter of less than 9 (cal / cm 3 ) 1/2 may be simply referred to as "vinyl-based monomer (II)".
  • the vinyl-based monomer (II) may or may not contain a functional group having an affinity for a drug, but may not contain a functional group having an affinity for a drug. preferable. As a result, it is possible to impart excellent adhesive strength to the adhesive layer while suppressing a decrease in transdermal absorbability of the drug due to a functional group having an affinity for the drug.
  • the functional group having an affinity for the drug in the vinyl-based monomer (II) include the same functional groups having an affinity for the drug described later for the acrylic polymer (A).
  • the solubility parameter of the vinyl-based monomer (II) is preferably less than 9 (cal / cm 3 ) 1/2 , more preferably 8.8 (cal / cm 3 ) 1/2 or less, and 8.6 (cal / cm 3 ). ) 1/2 or less is particularly preferable.
  • the solubility parameter of the vinyl-based monomer (II) is preferably 7 (cal / cm 3 ) 1/2 or more, and more preferably 7.5 (cal / cm 3 ) 1/2 or more.
  • the levulinic acid to be gradually released from the adhesive layer after application, and the drug can be gradually released from the adhesive layer accordingly, and as a result, excellent adhesiveness is maintained.
  • the transdermal absorbability of the drug can be improved.
  • the solubility parameter of the vinyl-based monomer (II) is 7 (cal / cm 3 ) 1/2 or more, the affinity between levulinic acid and the acrylic polymer (A) is improved, and levulinic acid is present on the surface of the adhesive layer. Excessive exudation from the skin can be reduced and skin adhesiveness can be improved.
  • Examples of the vinyl-based monomer (II) include alkyl (meth) acrylate, vinyl acetate, vinyl chloride, ⁇ -olefin, and styrene.
  • Examples of the ⁇ -olefin include ethylene, propylene, 1-butene, 1-pentene, 1-hexene, 4-methyl-1-pentene, 1-octene, 1-nonene, 1-decene, 1-tetradecene and 1-. Hexadecene, 1-octadecene, 1-eikosen and the like can be mentioned.
  • the vinyl-based monomer (II) is preferably an alkyl (meth) acrylate.
  • the alkyl (meth) acrylate According to the alkyl (meth) acrylate, an appropriate cohesive force can be imparted to the adhesive layer, and the adhesiveness of the adhesive layer can be improved.
  • the vinyl-based monomer (II) may be used alone or in combination of two or more.
  • the (meth) acrylate means acrylate or methacrylate.
  • the alkyl group of the alkyl (meth) acrylate is the group represented by ⁇ C n H 2n + 1 (where n is a positive integer).
  • the alkyl group of the alkyl (meth) acrylate preferably has 1 to 16 carbon atoms, more preferably 1 to 14 carbon atoms, more preferably 2 to 12 carbon atoms, and particularly preferably 2 to 10 carbon atoms.
  • alkyl (meth) acrylate examples include ethyl acrylate (SP value: 8.8 (cal / cm 3 ) 1/2 ) and n-propyl acrylate (SP value: 8.7 (cal / cm 3 ) 1/2 ).
  • alkyl (meth) acrylate ethyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, n-octyl acrylate, and dodecyl methacrylate are preferably mentioned.
  • the alkyl (meth) acrylate preferably contains at least one selected from the group consisting of ethyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, 2-ethylhexyl methacrylate, n-octyl acrylate and dodecyl methacrylate.
  • the vinyl-based monomer (II) preferably contains at least one of 2-ethylhexyl acrylate and 2-ethylhexyl methacrylate.
  • the vinyl-based monomer (II) preferably contains n-octyl acrylate and ethyl acrylate.
  • the content of the alkyl (meth) acrylate in the vinyl-based monomer (II) is preferably 80% by mass or more, more preferably 90% by mass or more, and particularly preferably 100% by mass. That is, it is particularly preferable that the vinyl-based monomer (II) is composed of only an alkyl (meth) acrylate.
  • the content of the vinyl-based monomer (II) portion in the acrylic polymer (A) is preferably 95% by mass or less, more preferably 93% by mass or less, more preferably 90% by mass or less, and particularly preferably 85% by mass or less. preferable.
  • the content of the vinyl-based monomer (II) portion in the acrylic polymer (A) is preferably 60% by mass or more, more preferably 65% by mass or more, more preferably 70% by mass or more, and more preferably 73% by mass or more. It is preferable, and 75% by mass or more is particularly preferable.
  • the above-mentioned vinyl-based monomer (I) portion can be contained in the acrylic polymer (A) in a sufficient amount.
  • the adhesiveness of the adhesive layer can be improved by setting the cohesive force of the adhesive layer in an appropriate range.
  • the acrylic polymer (A) has a vinyl-based monomer (I) having a solubility parameter of 9 (cal / cm 3 ) 1/2 or more and a vinyl having a solubility parameter of less than 9 (cal / cm 3 ) 1/2 . It is preferably a copolymer of a monomer containing the system monomer (II).
  • the total content of the vinyl-based monomer (I) portion and the vinyl-based monomer (II) moiety in the copolymer is preferably 70% by mass or more, preferably 80% by mass or more, more preferably 90% by mass or more, and 95% by mass. By mass or more is more preferable, 99% by mass or more is more preferable, and 100% by mass is particularly preferable.
  • the acrylic polymer (A) does not have a functional group having an affinity for a drug from the viewpoint of transdermal absorbability.
  • a functional group having an affinity for a drug is a functional group that can be ionized in the adhesive layer to become an anion or a cation and form an ionic bond with the drug.
  • the acrylic polymer (A) has a functional group having an affinity for a drug, the affinity of this functional group makes it difficult for the drug to diffuse and migrate in the adhesive layer, and the drug in the adhesive layer. May stay and reduce the transdermal absorbability of the drug. Therefore, in the present invention, it is preferable that the acrylic polymer (A) does not have a functional group having an affinity for a drug. That is, it is particularly preferable that the content of the monomer portion containing a functional group having an affinity for a drug in the acrylic polymer (A) is 0% by mass.
  • the acrylic polymer (A) does not contain a functional group having an affinity for the drug, the diffusion transfer of the drug is not suppressed in the adhesive layer, and the transdermal absorbability of the drug can be further improved. can.
  • the acrylic polymer (A) preferably does not have a functional group having an affinity for a drug, but the patch is being manufactured or stored. From the viewpoint of suppressing the volatilization and decomposition of the drug, the acrylic polymer (A) having a functional group having an affinity for the drug can also be selected.
  • the content of the monomer portion containing a functional group having an affinity for the drug in the acrylic polymer (A) can be appropriately determined according to the type of the drug, the production conditions of the patch, and the storage conditions. However, when the acrylic polymer (A) has a functional group having an affinity for a drug, the acrylic polymer has a balance with transdermal absorbability, which is the basic required performance as a patch.
  • the content of the monomer portion containing a functional group having an affinity for a drug in (A) is preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, more preferably 1% by mass or less, and 0. It is more preferably 1% by mass or less, and particularly preferably 0.05% by mass or less.
  • the acrylic polymer (A) has a functional group having an affinity for a drug. Even in this case, the affinity of the functional group can reduce the suppression of drug diffusion and migration in the adhesive layer, and the transdermal absorbability of the drug can be improved.
  • the functional group having an affinity for the drug examples include an anionic functional group such as a carboxy group (-COOH), a sulfonic acid group, and a phosphate group, an amino group (-NH 2 ), and an amino group.
  • an anionic functional group such as a carboxy group (-COOH), a sulfonic acid group, and a phosphate group, an amino group (-NH 2 ), and an amino group.
  • a cationic functional group such as a mono-substituted amino group in which one of the hydrogen atoms having is substituted with another atom or a monovalent organic group.
  • Drugs include acidic drugs, basic drugs, and neutral drugs. These drugs become cations or anions by accepting or releasing protons (H + ) in the adhesive layer.
  • the acrylic polymer (A) has a functional group having an affinity for a drug
  • the acrylic polymer (A) has a functional group having an affinity for a drug
  • the acrylic polymer (A) The residue portion of the functional group remaining bonded to the polymer chain of A) becomes an anion or a cation.
  • an ionic bond is generated between the cationic or anionic moiety in the drug and the functional group residue moiety of the acrylic polymer (A), and the drug is captured by the acrylic polymer (A) in the adhesive layer. It becomes difficult for the drug to spread and migrate.
  • the acrylic polymer (A) has an anionic functional group such as a carboxy group, a sulfonic acid group, or a phosphate group as a functional group having an affinity for a drug, these anions.
  • the sex functional group has a structure represented by -COO- , -SO 3- , or the following chemical formula (2) as a residue portion remaining after being bonded to the polymer chain of the acrylic polymer (A) after ionization (2).
  • -OPO 3 2- Generated and becomes an anion.
  • the acrylic polymer (A) has a cationic functional group such as an amino group or a mono-substituted amino group as a functional group having an affinity for a drug
  • these cationic properties are used.
  • the functional group forms a -NH 3+ or a structure represented by the following chemical formula (3 ) as a residue portion remaining after being bonded to the polymer chain of the acrylic polymer (A) and becomes a cation. ..
  • R 4 is an atom bonded to a nitrogen atom and is an atom other than a hydrogen atom or a monovalent organic group.
  • basic drugs such as drugs having an amine structure receive protons in the adhesive layer and become cations.
  • the acrylic polymer (A) has the above-mentioned anionic functional group as a functional group having an affinity for a drug, the anionic functional group releases a proton to become an anion. Then, an ionic bond is formed between the cation portion of the basic drug and the anionic portion consisting of the residue portion of the anionic functional group remaining bonded to the polymer chain of the acrylic polymer (A).
  • the drug is trapped by the acrylic polymer (A), making it difficult for the drug to diffuse and migrate in the adhesive layer.
  • the "mono-substituted amino group” means a functional group in which one of the hydrogen atoms of the amino group is substituted with another atom or a monovalent organic group. Specifically, it is a functional group represented by -NHR 4 (R 4 is an atom bonded to a nitrogen atom and is an atom other than a hydrogen atom or a monovalent organic group).
  • R 4 is an atom bonded to a nitrogen atom and is an atom other than a hydrogen atom or a monovalent organic group.
  • Examples of the mono-substituted amino group include a monoalkyl-substituted amino group in which one hydrogen atom of the amino group (-NH 2 ) is substituted with an alkyl group.
  • the alkyl group is a group represented by ⁇ C n H 2n + 1 (where n is a positive integer).
  • Examples of the monoalkyl substituted amino group include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group and the like.
  • Examples of the monomer containing a functional group having an affinity for a drug include a vinyl-based monomer containing a functional group having an affinity for a drug.
  • Examples of vinyl-based monomers containing a functional group having an affinity for a drug include, for example.
  • Carboxy group-containing vinyl monomers such as acrylic acid, methacrylic acid, itaconic acid, maleic acid, mesaconic acid, citraconic acid, glutaconic acid, and butylmaleic acid; Sulfonic acid group-containing (meth) acrylates such as 3-sulfopropyl (meth) acrylate; Phosphate group-containing (meth) acrylates such as 2-acryloyloxyethyl acid phosphate, 2-methacryloyloxyethyl acid phosphate; and Amino group such as aminoethyl (meth) acrylate, ethylaminoethyl (meth) acrylate, aminopropyl (meth) acrylate, ethylaminopropyl (meth) acrylate, acrylamide or monoalkyl-substituted amino group-containing (meth) acrylate; And so on.
  • Sulfonic acid group-containing (meth) acrylates
  • a conventionally known method may be used.
  • a method of polymerizing the above-mentioned monomer in the presence of a polymerization initiator can be mentioned.
  • a predetermined amount of the monomer, the polymerization initiator, and the polymerization solvent are supplied to the reactor and heated at a temperature of 60 to 80 ° C. for 4 to 48 hours to carry out radical polymerization of the monomer.
  • polymerization initiator examples include 2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN), 1,1'-azobis (cyclohexane-1-carbonitrile), and 2,2'-azobis- (2,4').
  • -Azobis-based polymerization initiators such as dimethylvaleronitrile
  • peroxide-based polymerization initiators such as benzoyl peroxide (BPO), lauroyl peroxide (LPO), and di-tert-butyl peroxide.
  • BPO benzoyl peroxide
  • LPO lauroyl peroxide
  • di-tert-butyl peroxide examples include ethyl acetate, cyclohexane and toluene. Further, the polymerization reaction is preferably carried out in a nitrogen gas atmosphere.
  • the acrylic polymer (A) may be crosslinked.
  • the cross-linking method of the acrylic polymer (A) include a chemical cross-linking method using an organic peroxide, a cross-linking aid, a cross-linking agent, and a physical cross-linking method of irradiating ionizing radiation.
  • ionizing radiation include electron beams, ⁇ rays, ⁇ rays, and ⁇ rays.
  • organic peroxides examples include benzoyl peroxide, acetyl peroxide, decanoyle peroxide, lauroyl peroxide, dicumyl peroxide, di-t-butyl peroxide, t-butyl peroxybenzoate, and t-butyl peroxy-.
  • organic peroxides include benzoyl peroxide, acetyl peroxide, decanoyle peroxide, lauroyl peroxide, dicumyl peroxide, di-t-butyl peroxide, t-butyl peroxybenzoate, and t-butyl peroxy-.
  • examples thereof include 2-ethylhexanoate, cumenehydropaoside, and t-butylhydropaoside.
  • cross-linking aid examples include divinylbenzene, trimethylolpropane trimethacrylate, trimethylolpropane triacrylate, 1,6-hexanediol di (meth) acrylate, 1,9-nonanediol di (meth) acrylate, and triallyl trimethylate.
  • examples thereof include esters, triethylene glycol diacrylates, tetraethylene glycol diacrylates, cyanoethyl acrylates, and bis (4-acryloxypolyethoxyphenyl) propane.
  • cross-linking agent examples include isocyanate compounds (for example, tetramethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, xylylene diisocyanate, tolylene diisocyanate, 4,4-diphenylmethane diisocyanate, trimethylolpropane and hexamethylene diisocyanate trimeric adducts.
  • isocyanate compounds for example, tetramethylene diisocyanate, hexamethylene diisocyanate, isophorone diisocyanate, xylylene diisocyanate, tolylene diisocyanate, 4,4-diphenylmethane diisocyanate, trimethylolpropane and hexamethylene diisocyanate trimeric adducts.
  • Isocyanate compounds eg, 2,2-bishydroxymethylbutanol-tris [3- (1-aziridinyl) propionic acid], 4,4-bis (ethyleneiminocarbonylamino) diphenylmethane, etc.
  • Organic metal compounds eg) For example, zirconium and zinc alaninate, zinc acetate, glycine ammonium zinc, titanium compounds, etc.; metal alcoholates (eg, tetraethyl titanate, tetraisopropyl titanate, aluminum isopropyrate, aluminum sec-butyrate, etc.); and metal chelate compounds (eg, di Examples thereof include propoxybis (acetylacetonate) titanium, tetraoctylene glycol titanium, aluminum isopropyrate, ethylacetacetate aluminum diisopropyrate, aluminum tris (ethylacetacetate), aluminum tris (acetylacetonate) and the like).
  • the acrylic polymer (A) When the acrylic polymer (A) is crosslinked by a chemical crosslinking method, the acrylic polymer (A) is brought to a temperature at which the crosslinking reaction proceeds in the presence of an organic peroxide, a crosslinking aid or a crosslinking agent. By heating, the acrylic polymer (A) can be crosslinked.
  • a cross-linking aid is used, at the time of polymerization of the above-mentioned acrylic polymer (A), the monomer of the acrylic polymer (A), the polymerization initiator, the polymerization solvent, and further cross-linking are carried out in the reactor.
  • an acrylic polymer (A) crosslinked by the crosslinking auxiliary agent can also be obtained.
  • the acrylic polymer (A) may be crosslinked as described above. However, when the acrylic polymer (A) is crosslinked, the cohesive force of the adhesive layer may be excessively increased to suppress the diffusion and migration of the drug in the adhesive layer, which may cause the drug to be transdermal. May reduce absorbability. Therefore, it is preferable that the acrylic polymer (A) is not crosslinked.
  • the gel content of the adhesive layer is preferably 1% by mass or less, more preferably 0.5% by mass or less, and 0.1. It is more preferably 0% by mass or less, more preferably 0.05% by mass or less, and particularly preferably 0% by mass.
  • the gel fraction of the adhesive layer is a value measured as follows.
  • the mass [W 0 (g)] of the adhesive layer is measured, immersed in xylene at 120 ° C. for 24 hours, the insoluble matter is filtered through a 200 mesh wire mesh, and the residue on the wire mesh is vacuum dried.
  • the mass [W 1 (g)] of the obtained dry residue is measured, and the gel fraction of the adhesive layer is calculated by the following formula.
  • Gel fraction (% by mass) (W 1 / W 0 ) x 100
  • the content of the acrylic polymer (A) in the acrylic pressure-sensitive adhesive is preferably 80% by mass or more, more preferably 90% by mass or more, and particularly preferably 100% by mass. That is, it is particularly preferable that the acrylic pressure-sensitive adhesive is composed of only the acrylic polymer (A).
  • the content ratio of the acrylic pressure-sensitive adhesive in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 45 parts by mass or more, more preferably 50 parts by mass or more, and 55 parts by mass or more based on 100 parts by mass of the total amount of the drug, levulinic acid, and acrylic pressure-sensitive adhesive. More preferably, 60 parts by mass or more is more preferable, and 70 parts by mass or more is particularly preferable.
  • the content ratio of the acrylic pressure-sensitive adhesive in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 95 parts by mass or less, preferably 90 parts by mass or less, and more preferably 85 parts by mass or less based on 100 parts by mass of the total amount of the drug, levulinic acid, and acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • the content ratio of the acrylic pressure-sensitive adhesive is 45 parts by mass or more, the adhesiveness of the pressure-sensitive adhesive layer to the skin can be improved.
  • the drug or other additives can be added to the pressure-sensitive adhesive layer in a required amount.
  • the adhesive layer preferably contains a plasticizer.
  • the plasticizer includes esters such as isopropyl myristate, decyl oleate, and isopropyl adipate, monohydric alcohols such as myristyl alcohol, cetanol, octyldodecanol, isostearyl alcohol, and stearyl alcohol, and dihydric alcohols such as octanediol. Kind, and liquid paraffin and the like.
  • isopropyl myristate isopropyl adipic acid, and octyldodecanol are preferable, and isopropyl myristate is more preferable.
  • the plasticizer may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the plasticizer in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 1 part by mass or more, more preferably 5 parts by mass or more, and particularly preferably 10 parts by mass or more with respect to 100 parts by mass of the acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • the content of the plasticizer in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 50 parts by mass or less, more preferably 45 parts by mass or less, based on 100 parts by mass of the acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • the content of the plasticizer is 1 part by mass or more, the adhesiveness of the adhesive layer can be improved by the plasticizer.
  • the content of the plasticizer is 50 parts by mass or less, the excellent cohesive force of the adhesive layer can be maintained.
  • the content of the plasticizer in the pressure-sensitive adhesive layer is based on 100 parts by mass of the acrylic pressure-sensitive adhesive. 1 part by mass or more is preferable, 5 parts by mass or more is more preferable, and 10 parts by mass or more is particularly preferable.
  • the content of the plasticizer in the pressure-sensitive adhesive layer is based on 100 parts by mass of the acrylic pressure-sensitive adhesive. 50 parts by mass or less is preferable, 25 parts by mass or less is more preferable, and 15 parts by mass or less is particularly preferable.
  • the content of the plasticizer is 1 part by mass or more, the adhesiveness of the adhesive layer can be improved by the plasticizer.
  • the content of the plasticizer is 50 parts by mass or less, the excellent cohesive force of the adhesive layer can be maintained.
  • the content of the plasticizer in the pressure-sensitive adhesive layer is based on 100 parts by mass of the acrylic pressure-sensitive adhesive. 1 part by mass or more is preferable, 5 parts by mass or more is more preferable, and 10 parts by mass or more is more preferable.
  • the content of the plasticizer in the pressure-sensitive adhesive layer is based on 100 parts by mass of the acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • the content of the plasticizer is 1 part by mass or more, the adhesiveness of the adhesive layer can be improved by the plasticizer.
  • the content of the plasticizer is 50 parts by mass or less, the excellent cohesive force of the adhesive layer can be maintained.
  • the adhesive layer may contain other additives such as a tackifier and a filler as long as it does not affect the skin irritation of the patch.
  • terpene resin As the tackifier, terpene resin, modified terpene resin, hydrogenated terpene resin, terpene phenol resin, rosin, hydrogenated rosin, rosin ester, petroleum resin, kumaron inden resin, phenol resin, xylene resin, alicyclic saturated carbon dioxide Examples include hydrogen resin.
  • the tackifier may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the tackifier in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 20 to 80 parts by mass, more preferably 30 to 70 parts by mass with respect to 100 parts by mass of the acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • the filler is used to adjust the shape retention of the adhesive layer.
  • the filler include inorganic fillers such as light anhydrous silicic acid, titanium oxide and zinc oxide; organic metal salts such as calcium carbonate and magnesium stearate; lactose, crystalline cellulose, ethyl cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose. Cellulose derivatives; cross-linked polyvinylpyrrolidone and the like can be mentioned.
  • the filler may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the filler in the pressure-sensitive adhesive layer is preferably 5 parts by mass or less, more preferably 0.1 to 2 parts by mass, based on 100 parts by mass of the acrylic pressure-sensitive adhesive.
  • the thickness of the adhesive layer is preferably 20 to 200 ⁇ m, more preferably 30 to 150 ⁇ m, and particularly preferably 50 to 120 ⁇ m.
  • the adhesive layer can contain an amount of a drug required to obtain a desired medicinal effect.
  • the thickness of the adhesive layer is 200 ⁇ m or less, strong drying conditions are not required at the time of production in order to reduce the residual solvent in the adhesive layer, so that volatilization or decomposition of the drug in the adhesive layer can be suppressed.
  • the adhesive layer is laminated and integrated on one surface of the support.
  • the support is required to have strength to prevent the loss of the drug in the adhesive layer and to impart self-retention to the patch.
  • Examples of such a support include a resin film, a non-woven fabric, a woven fabric, a knitted fabric, and an aluminum sheet.
  • Examples of the resin constituting the resin film include cellulose acetate, rayon, polyethylene terephthalate, plasticized vinyl acetate-vinyl acetate copolymer, nylon, ethylene-vinyl acetate copolymer, plasticized polyvinylidene chloride, polyurethane and polyethylene. Examples thereof include polypropylene and polyvinylidene chloride. Of these, polyethylene terephthalate is preferable because even a volatile drug can prevent the drug from being lost from the adhesive layer.
  • non-woven fabric examples include polyethylene, polypropylene, ethylene-vinyl acetate copolymer, ethylene-methyl acrylate copolymer, nylon, polyester, vinylon, SIS copolymer, and SEBS copolymer. Examples thereof include rayon and cotton, and polyester is preferable. These materials may be used alone or in combination of two or more.
  • the support may be a single layer or a laminated sheet in which a plurality of layers are laminated and integrated.
  • the laminated sheet include a laminated sheet in which a polyethylene terephthalate sheet and a non-woven fabric or a flexible resin film are laminated and integrated.
  • the thickness of the support is not particularly limited, but is preferably 2 to 200 ⁇ m, more preferably 2 to 100 ⁇ m.
  • a release liner may be laminated and integrated so as to be removable on one surface of the adhesive layer.
  • the release liner is used to prevent the loss of the drug in the adhesive layer and to protect the adhesive layer.
  • Examples of the release liner include paper and resin film.
  • Examples of the resin constituting the resin film include polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene, polyvinyl chloride, polyvinylidene chloride and the like. It is preferable that the surface of the release liner facing the adhesive layer is subjected to a mold release treatment.
  • a pressure-sensitive adhesive layer-forming solution containing a drug, a levulinic acid, an acrylic pressure-sensitive adhesive, a solvent, and if necessary, other additives can be used as a support. After coating on one surface, the adhesive layer was laminated and integrated on one surface of the support by drying to remove the solvent, and if necessary, the adhesive layer was coated with a release liner and the release liner was demolded. A method of laminating so that the surface faces the adhesive layer, (2) The adhesive layer forming solution is applied onto the surface of the release liner that has been subjected to the mold release treatment, and dried to obtain the release liner. A method of forming an adhesive layer on the surface of the adhesive layer and laminating and integrating a support on the adhesive layer can be mentioned.
  • the pressure-sensitive adhesive layer-forming solution is obtained by uniformly stirring a drug, levulinic acid, an acrylic pressure-sensitive adhesive, a solvent, and if necessary, other additives.
  • the solvent include toluene, normal hexane, cyclohexane, normal heptane, ethyl acetate and the like.
  • the solvent may be used alone or in combination of two or more.
  • the adhesive of the present invention contains an adhesive layer having excellent adhesiveness. Therefore, it is preferable to use the adhesive by directly attaching the adhesive layer to the skin.
  • the patch of the present invention has the above-mentioned structure, it is excellent in both transdermal absorbability of the drug and adhesiveness to the skin.
  • the above-mentioned monomer is copolymerized while adding a polymerization initiator solution prepared by dissolving 1.2 parts by mass of lauroyl peroxide in the above reaction solution in 30 parts by mass of ethyl acetate and 20 parts by mass of cyclohexane over 24 hours to complete the polymerization. Later, ethyl acetate was further added to the above reaction solution to obtain an acrylic polymer (A1) solution having an acrylic polymer (A1) content of 30% by mass.
  • a polymerization initiator solution prepared by dissolving 1.2 parts by mass of lauroyl peroxide in the above reaction solution in 30 parts by mass of ethyl acetate and 20 parts by mass of cyclohexane over 24 hours to complete the polymerization.
  • ethyl acetate was further added to the above reaction solution to obtain an acrylic polymer (A1) solution having an acrylic polymer (A1) content of 30% by mass.
  • the above-mentioned monomer is copolymerized while adding a polymerization initiator solution prepared by dissolving 1 part by mass of lauroyl peroxide in the above-mentioned reaction solution in 30 parts by mass of ethyl acetate and 20 parts by mass of cyclohexane over 24 hours.
  • Ethyl acetate was further added to the reaction solution to obtain an acrylic polymer (A2) solution having an acrylic polymer (A2) content of 30% by mass.
  • the above-mentioned monomer is copolymerized while adding a polymerization initiator solution prepared by dissolving 0.5 part by mass of benzoyl peroxide in 10 parts by mass of ethyl acetate and 10 parts by mass of cyclohexane in the above reaction solution over 24 hours to complete the polymerization. Later, ethyl acetate was further added to the above reaction solution to obtain an acrylic polymer (A3) solution having an acrylic polymer (A3) content of 30% by mass.
  • a polymerization initiator solution prepared by dissolving 0.5 part by mass of benzoyl peroxide in 10 parts by mass of ethyl acetate and 10 parts by mass of cyclohexane in the above reaction solution over 24 hours to complete the polymerization.
  • ethyl acetate was further added to the above reaction solution to obtain an acrylic polymer (A3) solution having an acrylic polymer (A3) content of 30% by mass.
  • the above-mentioned monomer is copolymerized while adding a polymerization initiator solution prepared by dissolving 0.5 part by mass of benzoyl peroxide in 10 parts by mass of n-hexane to the above-mentioned reaction solution over 24 hours, and the above-mentioned reaction solution is completed after the polymerization is completed. Further, ethyl acetate was added to obtain an acrylic polymer (A4) solution having an acrylic polymer (A4) content of 40% by mass.
  • the monomer was copolymerized while adding a polymerization initiator solution prepared by dissolving 0.4 parts by mass of lauroyl peroxide in 20 parts by mass of ethyl acetate to the reaction solution over 14 hours, and after the polymerization was completed, the reaction solution was added to the reaction solution. Further, ethyl acetate was added to obtain an acrylic polymer (A5) solution having an acrylic polymer (A5) content of 30% by mass.
  • Table 1 shows the solubility parameters of the monomers used in the preparation of the acrylic polymers (A1) to (A7).
  • Example 1 In the adhesive layer, the free base bronanserin, levulinic acid, and the acrylic polymer (A1) are blended in the amounts shown in Table 2, respectively, so that the free base bronanserin, levulinic acid, and the acrylic polymer (A1) are blended in the amounts shown in Table 2.
  • the solutions were mixed to prepare an adhesive layer forming solution.
  • a 38 ⁇ m-thick polyethylene terephthalate film subjected to a silicone mold release treatment was prepared as a mold release liner.
  • An adhesive layer forming solution was applied to the silicone release-treated surface of the polyethylene terephthalate film and dried at 60 ° C.
  • 0.1 g or more of free base type blonanserin could be dissolved in 1 mL of levulinic acid having a liquid temperature of 35 ° C.
  • Example 2 In the adhesive layer, the free base bronanserin, levulinic acid, and the acrylic polymer (A2) are blended in the amounts shown in Table 2 respectively, so that the free base bronanserin, levulinic acid, and the acrylic polymer (A2) are blended in the amounts shown in Table 2.
  • the patch was produced in the same manner as in Example 1 except that the solution was mixed to prepare an adhesive layer forming solution.
  • the gel fraction of the adhesive layer is shown in Table 2.
  • Example 3 In the adhesive layer, the free base bronanserin, levulinic acid, and the acrylic polymer (A4) are blended in the amounts shown in Table 2 so that the free base bronanserin, levulinic acid, and the acrylic polymer (A4) are respectively.
  • the patch was produced in the same manner as in Example 1 except that the solution was mixed to prepare an adhesive layer forming solution.
  • the gel fraction of the adhesive layer is shown in Table 2.
  • Example 4 In the adhesive layer, the free base guanfacin, levulinic acid, isopropyl myristate, and the acrylic polymer (A2) are blended in the amounts shown in Table 3, respectively, so that the free base guanfacin, levulinic acid, and isopropyl myristate are blended in the amounts shown in Table 3. , And the acrylic polymer (A2) solution were mixed to prepare a pressure-sensitive adhesive layer forming solution. Next, a 75 ⁇ m-thick polyethylene terephthalate film subjected to silicone mold release treatment was prepared as a mold release liner, and an adhesive layer forming solution was applied to the silicone mold release treated surface of this polyethylene terephthalate film at 60 ° C. for 30.
  • a laminated body in which an adhesive layer having a thickness of 70 ⁇ m was formed on the silicone release-treated surface of the polyethylene terephthalate film was prepared. Then, a polyethylene terephthalate film having a thickness of 38 ⁇ m is prepared as a support, and one surface of the support is laminated so that the adhesive layer of the laminated body faces each other, and the adhesive layer of the laminated body is transferred to the support.
  • a patch was manufactured by laminating and integrating them. The gel fraction of the adhesive layer is shown in Table 3.
  • the free base type guanfacine could be dissolved in 0.1 g or more in 1 mL of levulinic acid having a liquid temperature of 35 ° C.
  • the blending amounts of the free base guanfacine, levulinic acid, isopropyl myristate, and the acrylic polymer (A2) in the adhesive layer are shown by the numerical values not enclosed in parentheses.
  • the content ratio of the free base guanfacine, levulinic acid, and the acrylic polymer (A2) in 100 parts by mass of the total amount of the free base guanfacine, levulinic acid, and the acrylic polymer (A2) in the adhesive layer Is shown by the numerical value enclosed in parentheses in the column of each component in Table 3.
  • the content of isopropyl myristate in 100 parts by mass of the acrylic polymer (A2) in the adhesive layer is shown by the numerical value enclosed in parentheses in the column of isopropyl myristate in Table 3.
  • Example 5 In the adhesive layer, the free base rotigotin, levulinic acid, isopropyl myristate, and the acrylic polymer (A2) are blended in the amounts shown in Table 4, respectively, so that the free base rotigotin, levulinic acid, and isopropyl myristate are blended in the amounts shown in Table 4. , And the acrylic polymer (A2) solution were mixed to prepare a pressure-sensitive adhesive layer forming solution. Next, a 38 ⁇ m-thick polyethylene terephthalate film subjected to silicone mold release treatment was prepared as a mold release liner, and an adhesive layer forming solution was applied to the silicone mold release treated surface of this polyethylene terephthalate film at 60 ° C. for 30.
  • a laminated body in which an adhesive layer having a thickness of 45 ⁇ m was formed on the silicone release-treated surface of the polyethylene terephthalate film was prepared. Then, a polyethylene terephthalate film having a thickness of 25 ⁇ m is prepared as a support, and one surface of the support is laminated so that the adhesive layer of the laminated body faces each other, and the adhesive layer of the laminated body is transferred to the support.
  • a patch was manufactured by laminating and integrating them. The gel fraction of the adhesive layer is shown in Table 4.
  • 0.1 g or more of free base rotigotine could be dissolved in 1 mL of levulinic acid having a liquid temperature of 35 ° C.
  • the blending amounts of the free base rotigotine, levulinic acid, isopropyl myristate, and the acrylic polymer (A) in the adhesive layer are shown by the numerical values not enclosed in parentheses. Further, the content ratio of each of the free base type rotigotine, levulinic acid and the acrylic polymer (A) in 100 parts by mass of the total amount of the free base type rotigotine, levulinic acid and the acrylic polymer (A) in the adhesive layer is determined. In the column of each component in Table 4, the numerical values enclosed in parentheses are shown. Further, the content of isopropyl myristate in 100 parts by mass of the acrylic polymer (A) in the adhesive layer is shown by the numerical value enclosed in parentheses in the column of isopropyl myristate in Table 4.
  • the adhesive layers were each dissolved in a solvent, the drug amount was measured using HPLC, and the arithmetic mean value of these was measured as "the drug amount after the test ( ⁇ g / cm 2 )". ".
  • the value obtained by subtracting the "drug amount after the test” from the “drug amount before the test” was defined as the "transdermal absorption amount ( ⁇ g / cm 2 )", which is shown in Tables 2 to 4.
  • the adhesive layer When the drug contained in the adhesive layer is free base bronanceline or free base rotigotin, tetrahydrofuran is used as the solvent in which the adhesive layer is dissolved for measuring the amount of the drug using HPLC, and the adhesive layer is used.
  • the drug contained in was a free base type guanfacin, dimethylformamide was used.
  • Adhesive test A test piece (length 1.7 mm x width 1.7 mm) was cut out from the patch. The peeling liner was peeled off from the test piece to expose the adhesive layer, and the test piece was placed on a horizontal plane with the adhesive layer facing up. 17th revision According to the "3.4 Probe tack test method" of the general test method "6.13 Adhesive strength test method” of the Japanese Pharmacopoeia, after contacting a columnar probe with the surface of the adhesive layer, the adhesive layer The columnar probe was moved in the vertical direction from the surface and peeled off, and the resistance force received by the columnar probe due to the adhesive force on the surface of the adhesive layer was measured as a load (N / cm 2 ). The load was measured a plurality of times while changing the measurement interval for each moving distance of the columnar probe in contact with the surface of the adhesive layer.
  • the load was measured every time the columnar probe moved 0.01 mm until the moving distance of the columnar probe in contact with the surface of the adhesive layer became 0.12 mm (measurement number n: 1 to 12 times). ). The load was measured every time the columnar probe moved 0.02 mm from the time when the moving distance of the columnar probe exceeded 0.12 mm until it became 0.48 mm (measurement number n: 13 to 30 times). The load was measured every time the columnar probe moved 0.03 mm from the time when the moving distance of the columnar probe exceeded 0.48 mm until it became 1.02 mm (measurement number n: 31 to 48 times).
  • the load was measured every time the columnar probe moved 0.04 mm from the time when the moving distance of the columnar probe exceeded 1.02 mm to 1.98 mm (measurement number n: 49 to 72 times). After that, the load was measured every time the columnar probe moved by 0.05 mm (measurement number n: 73 times or later).
  • the maximum load (N / cm 2 ) and load area [(N / cm 2 ) ⁇ mm] required to peel off the columnar probe are shown in Tables 2 to 4.
  • the load area is calculated by the following formula (N / cm 2), where the load measured at the nth time is L n (N / cm 2 ) for the load measured until the moving distance of the columnar probe in contact with the surface of the adhesive layer becomes 27 mm. Calculated based on 1). The description of the load area is described below. First, the measured values of the load measured as described above are plotted on a graph with the X-axis as the moving distance (mm) of the cylindrical probe and the Y-axis as the load (N / cm 2 ) to draw a curve. A schematic diagram of the above graph is shown in FIG.
  • the maximum load in the probe tack test method is preferably 23 N / cm 2 or more.
  • the adhesive layer has excellent adhesiveness, reduces the peeling of the adhesive from the skin during application, and stably attaches the adhesive to the skin. be able to. If the maximum load is too high, the skin may be damaged when the patch is peeled off from the skin. Therefore, the maximum load in the probe tack test method is preferably 100 N / cm 2 or less.
  • the load area in the probe tack test method is preferably 20 (N / cm 2 ) ⁇ mm or more.
  • the adhesive layer has better adhesiveness, and the adhesive is more likely to be peeled off from the skin during application. Can be more stably attached to the skin. If the load area is too high, the skin may be damaged when the patch is peeled off from the skin. Therefore, the load area in the probe tack test method is preferably 120 (N / cm 2 ) ⁇ mm or less.

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Abstract

薬物の経皮吸収性及び皮膚に対する粘着性の双方に優れている貼付剤を提供することを目的とする。本発明の貼付剤は、支持体と、上記支持体の一面に積層一体化された粘着層とを含み、上記粘着層が、薬物と、レブリン酸と、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）部分を含むアクリル系重合体（Ａ）を含むアクリル系粘着剤と、を含有することを特徴とする。本発明によれば、薬物の経皮吸収性及び皮膚に対する粘着性の双方に優れている貼付剤を提供することができる。

Description

貼付剤
　本発明は、薬物の経皮吸収性及び皮膚に対する粘着性の双方に優れている貼付剤に関する。
　従来、薬物は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤などの経口剤の形態として、口を介して人体へ投与されている。しかしながら、経口剤は、肝臓での初回通過効果による分解、消化管障害の発生、及び血中濃度の急激な変動による副作用の発生などの問題を生じる場合がある。
　そこで、薬物を含有する貼付剤を皮膚に貼付することにより、薬物を皮膚を介して人体へ投与する方法が提案されている。貼付剤は、一般的に、支持体と、粘着性ポリマー及び薬物を含む粘着層とを含む。貼付剤によれば薬物を皮膚から徐々に吸収させることができるので、過度な薬物血中濃度の上昇によって引き起こされる副作用を軽減することができる。また、耐え難い副作用の発現時に、貼付剤を皮膚から取り除くことで薬物の経皮投与を直ちに停止することもできる。さらに、薬物の嚥下が困難な患者に対して、貼付剤を貼るだけで容易に投薬することもできる。
　一方、化学物質や細菌が皮膚を通じて体内へ侵入するのを防止するために、皮膚はバリア機能を有している。そのため、従来の貼付剤では、薬物の経皮吸収性を十分に発揮することができず、期待する薬物の経皮吸収量が得られないといった問題を有している。このような問題を解決するために、貼付剤について、種々の研究が行われている。
　薬物の経皮吸収性を向上させるためには、粘着層中に含まれている薬物を溶解させた状態とし、この溶解させた状態の薬物を皮膚表面へ移行させる必要がある。しかしながら、薬物は、粘着層中で容易に結晶化し易く、粘着層中に溶解させた状態で安定的に薬物を含ませるのは困難であった。
　そこで、特許文献１では、薬物の一種であるブプレノルフィン、カルボン酸、及びポリシロキサン粘着剤を含む粘着層を有する貼付剤が開示されている。この粘着層は、カルボン酸中にブプレノルフィンを溶解させた溶液が、ポリシロキサン粘着剤中に液滴として分散されている構造を有している。カルボン酸の具体例としては、オレイン酸、レブリン酸、リノール酸、及びリノレン酸が挙げられている。
特表２０１０－５１０２５９号公報
　しかしながら、特許文献１の貼付剤では、カルボン酸の使用によって粘着層の凝集力が不足して、皮膚に対する粘着性が低いという問題があった。このように、従来の貼付剤では、薬物の経皮吸収性と、皮膚に対する粘着性とを両立させることが困難であった。
　そこで、本発明は、薬物の経皮吸収性及び皮膚に対する粘着性の双方に優れている貼付剤を提供することを目的とする。
　本発明の貼付剤は、支持体と、上記支持体の一面に積層一体化された粘着層とを含み、上記粘着層が、薬物と、レブリン酸と、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）部分を含むアクリル系重合体（Ａ）を含むアクリル系粘着剤と、を含有する。
　即ち、本発明の貼付剤は、
　支持体と、
　上記支持体の一面に積層一体化され、且つ薬物と、レブリン酸と、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）部分を含むアクリル系重合体（Ａ）を含むアクリル系粘着剤とを含有する粘着層とを含む。
　［粘着層］
　貼付剤は、支持体の一面に積層一体化された粘着層を含んでいる。粘着層は、薬物、レブリン酸、及びアクリル系粘着剤を含有している。
　（薬物）
　粘着層は、薬物を含んでいる。薬物としては、レブリン酸に溶解できるものが好ましい。例えば、液温が３５℃であるレブリン酸１ｍＬに対して薬物が０．１ｇ以上溶解できることが好ましい。
　薬物の溶解性は、具体的には、以下のようにして判断する。試験管にレブリン酸１ｍＬを入れ、３５℃に保温し、レブリン酸を液体とする。液体としたレブリン酸に薬物０．１ｇを添加して混合液を得る。混合液を３５℃に保温しながら、超音波洗浄機（例えば、メガネ洗浄機）を用いて、試験管内の混合液を１０分間振動させる。超音波洗浄機から取り出した試験管を３５℃の環境下で４時間静置した後、試験管内の混合液を目視で観察し、薬物の残存や析出の有無を確認する。混合液中に薬物の残存や析出が認められない場合、液温が３５℃であるレブリン酸１ｍＬに対して薬物が０．１ｇ以上溶解できると判断する。また、混合液中に薬物の残存や析出が認められた場合は、液温が３５℃であるレブリン酸１ｍＬに対して薬物が０．１ｇ以上溶解できないと判断する。
　薬物としては、例えば、酸性薬物、塩基性薬物、及び両性薬物が挙げられ、塩基性薬物が好ましい。酸性薬物は、粘着層中でプロトンを放出してアニオン（陰イオン）になることができるものである。酸性薬物は、粘着層中でプロトンを放出してアニオン（陰イオン）になる分子構造を有していることが好ましい。酸性薬物としては、例えば、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、スルホン酸基（－ＳＯ3Ｈ）、又は下記化学式（１）で示されるリン酸基（Ｈ2ＰＯ4－）などの酸性官能基（アニオン性官能基）を有する薬物が挙げられる。塩基性薬物は、粘着層中でプロトンを受容してカチオン（陽イオン）になることができるものである。塩基性薬物は、粘着層中でプロトンを受容してカチオン（陽イオン）になる分子構造を有していることが好ましい。塩基性薬物としては、例えば、アミン構造などを有する薬物が挙げられる。両性薬物は、粘着層中でプロトンを放出及び受容して、カチオンにもアニオンにもなることができるものである。両性薬物としては、例えば、酸性官能基及びアミン構造の双方を有する化合物などが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　酸性薬物は、粘着層中でプロトンを放出してアニオン（陰イオン）になる分子構造、及び粘着層中でプロトンを受容してカチオン（陽イオン）になる分子構造のうち、粘着層中でプロトンを放出してアニオン（陰イオン）になる分子構造のみを有していることが好ましい。すなわち、酸性薬物は、粘着層中でプロトンを受容してカチオン（陽イオン）になる分子構造を有していないことが好ましい。
　塩基性薬物は、粘着層中でプロトンを放出してアニオン（陰イオン）になる分子構造、及び粘着層中でプロトンを受容してカチオン（陽イオン）になる分子構造のうち、粘着層中でプロトンを受容してカチオン（陽イオン）になる分子構造のみを有していることが好ましい。すなわち、塩基性薬物は、粘着層中でプロトンを放出してアニオン（陰イオン）になる分子構造を有していないことが好ましい。
　両性薬物は、粘着層中でプロトンを放出してアニオン（陰イオン）になる分子構造、及び粘着層中でプロトンを受容してカチオン（陽イオン）になる分子構造の双方を有していることが好ましい。
　粘着層中でプロトンを放出してアニオン（陰イオン）になる分子構造としては、例えば、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、スルホン酸基（－ＳＯ3Ｈ）、又は上記化学式（１）で示されるリン酸基（Ｈ2ＰＯ4－）などの酸性官能基（アニオン性官能基）が挙げられる。粘着層中でプロトンを受容してカチオン（陽イオン）になる分子構造としては、例えば、アミン構造などが挙げられる。アミン構造としては、塩基性薬物における下記アミン構造と同様のものが挙げられる。
　塩基性薬物としては、アミン構造を有する薬物が挙げられる。アミン構造としては、例えば、１級アミン構造、２級アミン構造、及び３級アミン構造が挙げられる。１級アミン構造とは、－ＮＨ2で示される構造を意味する。２級アミン構造とは、－ＮＨＲ1（式中、Ｒ1はＮと結合する一価の有機基である）で示される構造を意味する。３級アミン構造とは、－ＮＲ2Ｒ3で示される構造を意味する。３級アミン構造とは、下記化学式（Ａ）で示される構造を意味する。Ｒ2及びＲ3は、それぞれ独立してＮと結合している。Ｒ2及びＲ3は、一価の有機基であってもよい。Ｒ2及びＲ3は、直接、又は他の１個若しくは複数個の原子を介して結合していてもよい。この場合、Ｒ2及びＲ3は、窒素原子とともに環式構造を形成する。なお、有機基とは、少なくとも炭素原子を含む原子団を意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　上記環式構造の環員数は、特に制限されないが、４～２０が好ましく、５～８がより好ましい。なお、環員数とは、環式構造中の基本環を構成する原子数を意味する。また、基本環とは、環式構造において置換基を除いた骨格環を意味する。環式構造において、基本環を構成する原子は、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を含んでいてもよい。
　酸性薬物としては、例えば、サリチル酸、アスピリン、サザピリン、アルクロフェナク、スプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェンブフェン、グリチルレチン酸、スリンダク、ジフルニサル、及びチアプロフェン酸などが挙げられる。
　両性薬物としては、トルフェナム酸、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、アセメタシン、メチアジン酸、プロチジン酸、及びプラノプロフェンなどが挙げられる。
　薬物としては、ブロナンセリン、ブプレノルフィン、ロチゴチン、及びグアンファシンなどが挙げられ、ブロナンセリン、ロチゴチン、及びグアンファシンが好ましい。これらは、アミン構造を有することで塩基性薬物である。そのため、レブリン酸に対する溶解性が高く、薬物の経皮吸収性を向上させることが可能となる。薬物は、一種単独でも用いても、二種以上を併用してもよい。
　液温が３５℃であるレブリン酸１ｍＬに対して、ブロナンセリン、ブプレノルフィン、ロチゴチン、及びグアンファシンは、それぞれ、０．１ｇ以上溶解することができる。
　薬物には、遊離型の薬物と、この薬物の生理学的に許容される塩が含まれる。粘着層は、遊離型の薬物及び塩型の薬物のうち少なくとも一方を含んでいればよい。なかでも、遊離型（フリー体）の薬物が好ましい。遊離型の薬物によれば、薬物の経皮吸収性がより優れる貼付剤を提供することができる。遊離型の薬物としては、例えば、薬物が塩基性薬物である場合には遊離塩基型薬物が挙げられ、薬物が酸性薬物である場合には遊離酸型薬物が挙げられる。
　塩基性薬物の場合には、遊離塩基型の薬物と、この薬物の生理学的に許容される酸付加塩が含まれる。生理学的に許容される酸付加塩としては、特に制限されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、カンファー酸塩、アジピン酸塩、ソルビン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、フタル酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、イソステアリン酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、パモ酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩（トシレート）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）などの有機酸塩が挙げられる。なかでも、塩基性薬物としては、遊離塩基型（フリー体）の薬物が好ましい。遊離塩基型の薬物によれば、薬物の経皮吸収性がより優れる貼付剤を提供することができる。
　粘着層中における薬物の含有比率は、薬物、レブリン酸、及びアクリル系粘着剤の総量１００質量部中、０．１質量部以上が好ましく、０．５質量部以上がより好ましく、１質量部以上がより好ましく、５質量部以上がより好ましく、１０質量部以上が特に好ましい。また、粘着層中における薬物の含有比率は、薬物、レブリン酸、及びアクリル系粘着剤の総量１００質量部中、５０質量部以下が好ましく、４０質量部以下がより好ましく、３５質量部以下がより好ましく、３０質量部以下がより好ましく、２５質量部以下がより好ましい。薬物の含有比率が０．１質量部以上であると、薬物の血中濃度を所望の範囲まで速やかに上昇させることができる。薬物の含有比率が５０質量部以下であると、過剰量の薬物が粘着層中に結晶として過剰に析出するのを低減し、薬物の経皮吸収性や粘着層の粘着性を向上させることができる。
　特に、本発明の貼付剤は薬物の経皮吸収性が優れていることから、粘着層中の薬物の含有量を低くしても、治療に有効な薬物の血中濃度を達成することができる。このような観点から、粘着層中における薬物の含有比率は、薬物、レブリン酸、及びアクリル系粘着剤の総量１００質量部中、３５質量部以下が好ましく、１５質量部以下がより好ましく、１０質量部以下がより好ましく、８質量部以下が特に好ましい。
　なお、本発明の貼付剤において、粘着層中に含まれる各構成成分の含有比率、及び、粘着層中に含まれる構成成分の質量割合（例えば、質量比など）を算出するにあたっては、薬物として遊離型薬物ではなく薬物の塩を用いる場合、薬物の塩の質量として、薬物の塩を遊離型に換算して得られる薬物の質量を用いる。薬物の塩を遊離型に換算して得られる薬物の質量は、薬物の塩と等モル量の遊離型の薬物の質量とする。
　（レブリン酸）
　粘着層は、レブリン酸を含む。レブリン酸は、薬物を良好に溶解させることができる。したがって、レブリン酸を用いることにより、粘着層中に薬物を溶解させた状態で含有させることができる。レブリン酸によって溶解させた薬物は、粘着層中を容易に拡散移行することができ、皮膚透過性にも優れる。したがって、レブリン酸を用いることにより、薬物の経皮吸収性に優れる貼付剤を提供することが可能となる。
　薬物として、塩基性薬物を用いることが好ましい。塩基性薬物は、粘着層中でプロトンを受容してカチオンになることができる。一方で、レブリン酸はカルボキシ基を有しており、粘着層中でレブリン酸が有するカルボキシ基は電離してアニオン（－ＣＯＯ-）となる。塩基性薬物が、プロトンを受容してカチオンとなる一方、レブリン酸が有するカルボキシ基が電離してアニオンを生成し、塩基性薬物に由来したカチオンと、レブリン酸に由来するアニオンとがイオン結合を形成し、これにより塩基性薬物の脂溶性がさらに向上して、塩基性薬物が皮膚を透過し易くなり、塩基性薬物の経皮吸収性をさらに向上させることが可能となる。
　本発明によれば、薬物の経皮吸収性を向上させることができるので、貼付剤中の薬物の含有量を低くすることができる。これにより過剰量の薬物が体内に吸収されることによる予期せぬ副作用の発生を低減することができる。さらに、貼付剤の貼付面積を小さくすることもでき、貼付剤の貼付中に患者に与える違和感を低減したり、貼付剤の張り替え時に同じ部位に貼付剤が繰り返し貼付されるのを低減したりすることができる。
　粘着層中におけるレブリン酸の含有比率は、薬物、レブリン酸、及びアクリル系粘着剤の総量１００質量部中、１質量部以上が好ましく、２質量部以上がより好ましく、３質量部以上がより好ましく、５質量部以上が特に好ましい。また、粘着層中におけるレブリン酸の含有比率は、薬物、レブリン酸、及びアクリル系粘着剤の総量１００質量部中、２５質量部以下が好ましく、２０質量部以下がより好ましく、１５質量部以下が特に好ましい。レブリン酸の含有比率を１質量部以上とすることにより、粘着層中に十分な量の薬物を効率的に溶解させて、薬物の経皮吸収性を向上させることができる。レブリン酸の含有比率を２５質量部以下とすることにより、過剰量のレブリン酸が粘着層表面に滲み出る（ブリードする）のを低減し、これにより貼付剤の優れた粘着性を維持することができる。
　粘着層中における、薬物に対するレブリン酸の質量比［（レブリン酸の質量）／（薬物の質量）］は、０．２以上が好ましく、０．３以上がより好ましく、０．４以上が特に好ましい。一方、粘着層中における、薬物に対するレブリン酸の質量比［（レブリン酸の質量）／（薬物の質量）］は、４以下が好ましく、３以下がより好ましく、２．５以下がより好ましく、１．５以下がより好ましく、１．０以下がより好ましい。上記質量比を０．２以上とすることにより、粘着層中に十分な量の薬物を効率的に溶解させて、薬物の経皮吸収性を向上させることができる。上記質量比を４以下とすることにより、粘着層中で過剰量のレブリン酸が薬物の拡散移行を抑制するのを低減し、貼付剤から薬物を安定的に放出させることができる。
　（アクリル系粘着剤）
　粘着層は、アクリル系粘着剤を含む。このアクリル系粘着剤は、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）部分を含むアクリル系重合体（Ａ）を含む。
　なお、ビニル系モノマーとは、エチレン性不飽和二重結合を有するモノマーを意味する。
　本発明では、粘着層においてレブリン酸を用いることにより薬物を溶解状態として存在させることができる。しかしながら、レブリン酸は粘着剤との親和性が低いため、粘着層表面に過剰に滲み出て、粘着層の粘着性を低下させる場合がある。したがって、レブリン酸を用いた粘着層では、薬物の経皮吸収性と、粘着性とを両立させることが困難な場合がある。しかしながら、アクリル系重合体（Ａ）は、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）部分を含むことにより、レブリン酸に対する親和性が適度に向上されている。このアクリル系重合体（Ａ）をアクリル系粘着剤として用いることにより、粘着層中にレブリン酸を適度に保持して、レブリン酸が粘着層表面に過剰に滲み出るのを低減することができ、粘着層が優れた粘着性を発揮することができる。したがって、本発明によれば、レブリン酸とアクリル系重合体（Ａ）を組み合わせて用いることにより、薬物の経皮吸収性と粘着性とが両立された貼付剤を提供することが可能となる。
　粘着層中で薬物は溶解している状態で存在しているが、薬物の一部が結晶として析出していてもよい。貼付剤の保存中に保存温度が変化することがあるが、貼付剤の保存温度が変化したとしても、粘着層中における薬物の溶解状態及び析出状態が保存前後で変化せずに維持されていることが好ましい。薬物の溶解状態及び析出状態が変化すると、薬物の経皮吸収性も変化し、予定していた薬効が得られずに治療に影響を与える可能性があるからである。特に、貼付剤の保存温度の変化によって、薬物の結晶が過剰に析出すると、薬物の経皮吸収性が不均一となったり低下したりする可能性がある。
　本発明では、上述した通り、アクリル系重合体（Ａ）を含むアクリル系粘着剤を用いることにより、粘着層中にレブリン酸を適度に保持することができる。これにより粘着層中で薬物の溶解状態を安定して維持することができる。したがって、貼付剤の保存温度が変化したとしても、粘着層中における薬物の溶解状態及び析出状態が変化するのを低減して、これにより薬物の経皮吸収性が変化するのも低減することができる。このように本発明によれば、薬物の保存安定性にも優れる貼付剤を提供することが可能となる。
　（ビニル系モノマー（Ｉ））
　アクリル系重合体（Ａ）は、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）に由来する部分（単に、「ビニル系モノマー（Ｉ）部分」ともいう）を含んでいる。具体的には、アクリル系重合体（Ａ）は、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）を含むモノマーの重合体である。なお、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）を単に「ビニル系モノマー（Ｉ）」ということがある。
　ビニル系モノマー（Ｉ）は、薬物に対して親和性を有する官能基を有していても有していなくてもよいが、薬物に対して親和性を有する官能基を有していないことが好ましい。これにより薬物の経皮吸収性を向上させることができる。ビニル系モノマー（Ｉ）における薬物に対して親和性を有する官能基としては、アクリル系重合体（Ａ）について後述する薬物に対して親和性を有する官能基と同様のものが挙げられる。
　ビニル系モノマー（Ｉ）の溶解度パラメーターは、９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるが、９．２（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上が好ましく、９．４（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上がより好ましく、９．５（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上が特に好ましい。ビニル系モノマー（Ｉ）の溶解度パラメーターは、１５（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以下が好ましく、１４（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以下がより好ましく、１１（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以下が特に好ましい。ビニル系モノマー（Ｉ）の溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であると、アクリル系重合体（Ａ）のレブリン酸に対する親和性を向上させることができる。これにより粘着層中にレブリン酸を適度に保持して、レブリン酸が粘着層表面に過剰に滲み出るのを低減することができ、粘着層の優れた粘着性を維持することができる。ビニル系モノマー（Ｉ）の溶解度パラメーターが１５（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以下であると、アクリル系重合体（Ａ）とレブリン酸との親和性が高くなり過ぎることを低減することができる。これにより、貼付後に粘着層からレブリン酸を徐々に放出させることができ、これに伴い粘着層から薬物も徐々に放出させることができ、結果として、優れた粘着性を維持しつつ薬物の経皮吸収性をより向上させることができる。
　ビニル系モノマー（Ｉ）としては、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン（ＳＰ値：９．７（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ジアセトンアクリルアミド（ＳＰ値：９．８（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、メチルアクリレート（ＳＰ値：９．４（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、２－ヒドロキシエチルアクリレート（ＳＰ値：１２．１（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、２－ヒドロキシエチルメタクリレート（ＳＰ値：１１．３（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、及びアクリル酸（１１．７（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）などが挙げられる。ビニル系モノマー（Ｉ）としては、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、ジアセトンアクリルアミド、メチルアクリレート、及び２－ヒドロキシエチルアクリレートよりなる群から選択される少なくとも一種を含むことが好ましい。なお、括弧内の数値は、各ビニル系モノマー（Ｉ）の溶解度パラメーターである。なかでも、ビニル系モノマー（Ｉ）は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン、メチルアクリレート、及び２－ヒドロキシエチルアクリレートが好ましく、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンがより好ましい。ビニル系モノマー（Ｉ）は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンを含むことが好ましい。ビニル系モノマー（Ｉ）は、メチルアクリレート、及び２－ヒドロキシエチルアクリレートを含むことが好ましい。これらによれば薬物の経皮吸収性及び粘着性がより優れる貼付剤を提供できる。ビニル系モノマー（Ｉ）は、一種単独でも用いても、二種以上を併用してもよい。
　溶解度パラメーター（solubility parameter）の定義及び計算方法は、文献「Hansen Solubility Parameters: A User’s Handbook」（Charles M. Hansen著、CRC Press、２００７年６月１５日）の第２８頁～第３０頁に記載されている。
　ビニル系モノマー（Ｉ）、及び後述するビニル系モノマー（II）などのビニル系モノマーの溶解度パラメーターは、上記文献「Hansen Solubility Parameters: A User’s Handbook」に記載されている値を用いることができる。また、上記文献に溶解度パラメーターの値が記載されていないビニル系モノマーについては、Hansenにより提唱された下記式（ｉ）に基づいて溶解度パラメーターを算出することができる。
　　　δ＝（δd 2＋δp 2＋δh 2）1/2　　 （ｉ）
（式（ｉ）中、δは溶解度パラメーターであり、δdはLondonの分散力（ファンデルワールス力）による項（分散項）であり、δpは分子の極性による項（極性項）であり、δhは水素結合による項（水素結合項）である。）
　また、上記式（ｉ）におけるδd、δp、及びδhは、Van Krevelen及びHoftyzer法に基づく下記式（ii）～（iv）により求めることができる。
　　　δd＝ΣＦdi／Ｖ　　　　　　 （ii）
　　　δp＝（ΣＦpi 2）1/2／Ｖ　　　（iii）
　　　δh＝（ΣＥhi／Ｖ）1/2　　　 （iv）
（式（ii）におけるＦdiは、Londonの分散力に起因するモル引力定数であり、式（iii）におけるＦpiは双極子間力に起因するモル引力定数であり、式（iv）におけるＥhiは水素結合エネルギーであり、式（ii）～（iv）におけるＶは、ビニル系モノマーのモル体積である。）
　なお、本発明において、モル引力定数Ｆdi、Ｆpi、及びＥhiは、Van Krevelen及びHoftyzer法により定められた値を用いる。また、モル体積Ｖは、ビニル系モノマーのモル質量を、このビニル系モノマーの密度で除して算出された値とする。
　アクリル系重合体（Ａ）中におけるビニル系モノマー（Ｉ）部分の含有量は、５質量％以上が好ましく、７質量％以上がより好ましく、１０質量％以上がより好ましく、１５質量％以上が特に好ましい。アクリル系重合体（Ａ）中におけるビニル系モノマー（Ｉ）部分の含有量は、４０質量％以下が好ましく、３５質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がより好ましく、２７質量％以下が特に好ましい。ビニル系モノマー（Ｉ）部分の含有量を５質量％以上とすることにより、レブリン酸に対するアクリル系重合体（Ａ）の親和性を向上させることができ、これにより粘着層中にレブリン酸を適度に保持して、レブリン酸が粘着層表面に過剰に滲み出るのを低減することができる。一方、ビニル系モノマー（Ｉ）部分の含有量を３５質量％以下とすることにより、粘着層の凝集力を適度に維持し、粘着層の優れた粘着性を維持することができる。
　（ビニル系モノマー（II））
　アクリル系重合体（Ａ）は、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2未満であるビニル系モノマー（II）に由来する部分（単に、「ビニル系モノマー（II）部分」ともいう）を含むことが好ましい。具体的には、アクリル系重合体（Ａ）は、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）、及び溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2未満であるビニル系モノマー（II）を含むモノマーの共重合体であることが好ましい。ビニル系モノマー（II）を用いることにより、粘着層により優れた粘着力を付与することができる。なお、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2未満であるビニル系モノマー（II）を単に「ビニル系モノマー（II）」ということがある。
　ビニル系モノマー（II）は、薬物に対して親和性を有する官能基を含有していても有していなくてもよいが、薬物に対して親和性を有する官能基を含有していないことが好ましい。これにより薬物に対して親和性を有する官能基による薬物の経皮吸収性の低下を抑制しつつ、粘着層により優れた粘着力を付与することができる。ビニル系モノマー（II）における薬物に対して親和性を有する官能基とは、アクリル系重合体（Ａ）について後述する、薬物に対して親和性を有する官能基と同様のものが挙げられる。 
　ビニル系モノマー（II）の溶解度パラメーターは、９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2未満が好ましく、８．８（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以下がより好ましく、８．６（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以下が特に好ましい。ビニル系モノマー（II）の溶解度パラメーターは、７（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上が好ましく、７．５（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上がより好ましい。溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2未満であるビニル系モノマー（II）を用いると、粘着層中でのレブリン酸とアクリル系重合体（Ａ）との親和性を適度な範囲にすることができ、これにより、貼付後に粘着層からレブリン酸を徐々に放出させることができ、これに伴い粘着層から薬物も徐々に放出させることができ、結果として、優れた粘着性を維持しつつ薬物の経皮吸収性を向上させることができる。ビニル系モノマー（II）の溶解度パラメーターが７（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であると、レブリン酸とアクリル系重合体（Ａ）との親和性が向上して、レブリン酸が粘着層表面から過剰に滲み出るのを低減し、皮膚粘着性を向上させることができる。
　ビニル系モノマー（II）としては、アルキル（メタ）アクリレート、酢酸ビニル、塩化ビニル、α－オレフィン、及びスチレンなどが挙げられる。α－オレフィンとしては、例えば、エチレン、プロピレン、１－ブテン、１－ペンテン、１－ヘキセン、４－メチル－１－ペンテン、１－オクテン、１－ノネン、１－デセン、１－テトラデセン、１－ヘキサデセン、１－オクタデセン、１－エイコセンなどが挙げられる。なかでも、ビニル系モノマー（II）は、アルキル（メタ）アクリレートが好ましい。アルキル（メタ）アクリレートによれば、粘着層に適度な凝集力を付与し、粘着層の粘着性を向上させることができる。ビニル系モノマー（II）は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。なお、（メタ）アクリレートとは、アクリレート又はメタクリレートを意味する。
　アルキル（メタ）アクリレートのアルキル基は、－ＣnＨ2n＋1（式中、ｎは、正の整数である。）で示される基である。アルキル（メタ）アクリレートのアルキル基の炭素数は、１～１６が好ましく、１～１４がより好ましく、２～１２がより好ましく、２～１０が特に好ましい。
　アルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、エチルアクリレート（ＳＰ値：８．８（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ｎ－プロピルアクリレート（ＳＰ値：８．７（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、イソプロピルアクリレート（ＳＰ値：８．５（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ｎ－ブチルアクリレート（ＳＰ値：８．６（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、イソブチルアクリレート（ＳＰ値：８．５（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ヘキシルアクリレート（ＳＰ値：８．４（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ｎ－オクチルアクリレート（ＳＰ値：８．２（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、イソオクチルアクリレート（ＳＰ値：８．２（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、２－エチルヘキシルアクリレート（ＳＰ値：７．８（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、デシルアクリレート（ＳＰ値：８．３（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ドデシルアクリレート（ＳＰ値：８．３（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、トリデシルアクリレート（ＳＰ値：８．３（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ヘキサデシルアクリレート（ＳＰ値：８．２（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、及びシクロヘキシルアクリレート（ＳＰ値：８．８（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、メチルメタクリレート（ＳＰ値：８．８（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ｎ－プロピルメタクリレート（ＳＰ値：８．８（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、イソプロピルメタクリレート（ＳＰ値：８．３（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ｎ－ブチルメタクリレート（ＳＰ値：８．９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、イソブチルメタクリレート（ＳＰ値：８．３（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ヘキシルメタクリレート（ＳＰ値：８．２（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ｎ－オクチルメタクリレート（ＳＰ値：８．４（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、２－エチルヘキシルメタクリレート（ＳＰ値：８．３（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、デシルメタクリレート（ＳＰ値：８．３（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、ドデシルメタクリレート（ＳＰ値：８．２（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、トリデシルメタクリレート（ＳＰ値：８．３（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）、及びシクロヘキシルメタクリレート（ＳＰ値：８．８（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2）などが挙げられる。なお、括弧内の数値は、各アルキル（メタ）アクリレートの溶解度パラメーターである。アルキル（メタ）アクリレートは、単独で用いられても、２種以上を併用してもよい。
　なかでも、アルキル（メタ）アクリレートとしては、エチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、２－エチルヘキシルメタクリレート、ｎ－オクチルアクリレート、ドデシルメタクリレートが好ましく挙げられる。
　アルキル（メタ）アクリレートとしては、エチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、２－エチルヘキシルメタクリレート、ｎ－オクチルアクリレート及びドデシルメタクリレートよりなる群から選択される少なくとも一種を含むことが好ましい。
　ビニル系モノマー（II）は、２－エチルヘキシルアクリレート、及び２－エチルヘキシルメタアクリレートのうち少なくとも一種を含むことが好ましい。ビニル系モノマー（II）は、ｎ－オクチルアクリレート、及びエチルアクリレートを含むことが好ましい。
　ビニル系モノマー（II）中におけるアルキル（メタ）アクリレートの含有量は、８０質量％以上が好ましく、９０質量％以上がより好ましく、１００質量％が特に好ましい。すなわち、ビニル系モノマー（II）は、アルキル（メタ）アクリレートのみからなることが特に好ましい。
　アクリル系重合体（Ａ）中におけるビニル系モノマー（II）部分の含有量は、９５質量％以下が好ましく、９３質量％以下がより好ましく、９０質量％以下がより好ましく、８５質量％以下が特に好ましい。アクリル系重合体（Ａ）中におけるビニル系モノマー（II）部分の含有量は、６０質量％以上が好ましく、６５質量％以上がより好ましく、７０質量％以上がより好ましく、７３質量％以上がより好ましく、７５質量％以上が特に好ましい。ビニル系モノマー（II）部分の含有量を９５質量％以下とすることにより、アクリル系重合体（Ａ）中に上述したビニル系モノマー（Ｉ）部分を十分な量で含ませることができる。ビニル系モノマー（II）部分の含有量を６０質量％以上とすることにより、粘着層の凝集力を適度な範囲として、粘着層の粘着性を向上させることができる。
　アクリル系重合体（Ａ）は、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）と、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2未満であるビニル系モノマー（II）とを含むモノマーの共重合体であることが好ましい。上記共重合体中におけるビニル系モノマー（Ｉ）部分及びビニル系モノマー（II）部分の総含有量は、７０質量％以上が好ましく、８０質量％以上が好ましく、９０質量％以上がより好ましく、９５質量％以上がより好ましく、９９質量％以上がより好ましく、１００質量％が特に好ましい。ビニル系モノマー（Ｉ）部分及びビニル系モノマー（II）部分の総含有量を７０質量％以上とすることにより、薬物の経皮吸収性及び粘着性の双方に優れている貼付剤が得られる。
　ところで、アクリル系重合体（Ａ）は、経皮吸収性の点からは薬物に対して親和性を有する官能基を有していないことが好ましい。
　薬物に対して親和性を有する官能基とは、粘着層中で電離してアニオン又はカチオンとなり、薬物とイオン結合を形成することが可能な官能基である。アクリル系重合体（Ａ）が薬物に対して親和性を有する官能基を有している場合、この官能基の親和性によって、粘着層中で薬物が拡散移行し難くなって粘着層中に薬物が留まってしまい、薬物の経皮吸収性を低下させる可能性がある。したがって、本発明では、アクリル系重合体（Ａ）は薬物に対して親和性を有する官能基を有していないことが好ましい。すなわち、アクリル系重合体（Ａ）中において、薬物に対して親和性を有する官能基を含有するモノマー部分の含有量が０質量％であることが特に好ましい。
　アクリル系重合体（Ａ）が、薬物に対して親和性を有する官能基を含有しないことによって、粘着層中で薬物の拡散移行が抑制されず、薬物の経皮吸収性をより向上させることができる。
　上述の通り、経皮吸収性の点からは、アクリル系重合体（Ａ）は、薬物に対して親和性を有する官能基を有していないことが好ましいが、貼付剤の製造中や保存中における、薬物の揮発および分解の抑制の点からは、アクリル系重合体（Ａ）として薬物に対して親和性を有する官能基を有するものを選択することもできる。
　薬物の種類、貼付剤の製造条件や保存条件に応じて、アクリル系重合体（Ａ）中における薬物に対して親和性を有する官能基を含有するモノマー部分の含有量は適宜決めることができる。しかし、貼付剤としての基本的な要求性能である経皮吸収性とのバランスの点から、アクリル系重合体（Ａ）が薬物に対して親和性を有する官能基を有する場合、アクリル系重合体（Ａ）中における薬物に対して親和性を有する官能基を含有するモノマー部分の含有量は、１０質量％以下が好ましく、５質量％以下がより好ましく、１質量％以下がより好ましく、０．１質量％以下より好ましく、０．０５質量％以下が特に好ましい。
　薬物に対して親和性を有する官能基を含有するモノマー部分の含有量が１０質量％以下であれば、アクリル系重合体（Ａ）が薬物に対して親和性を有する官能基を有している場合であっても、上記官能基の親和性によって粘着層中で薬物の拡散移行が抑制されるのを低減することができ、薬物の経皮吸収性を向上させることができる。
　薬物に対して親和性を有する官能基として、具体的には、カルボキシ基（－ＣＯＯＨ）、スルホン酸基、及びリン酸基などのアニオン性官能基、アミノ基（－ＮＨ2）、アミノ基が有する水素原子の一個が他の原子又は一価の有機基で置換されたモノ置換アミノ基などのカチオン性官能基が挙げられる。
　薬物には酸性薬物、塩基性薬物、及び中性薬物が挙げられる。これらの薬物は、粘着層中でプロトン（Ｈ+）を受容又は放出することによってカチオン又はアニオンとなる。一方、アクリル系重合体（Ａ）が薬物に対して親和性を有する官能基を有している場合、薬物に対して親和性を有する官能基が粘着層中で電離すると、アクリル系重合体（Ａ）のポリマー鎖に結合して残っている上記官能基の残基部分がアニオン又はカチオンとなる。そうすると、薬物におけるカチオン又はアニオン部分と、アクリル系重合体（Ａ）の官能基の残基部分との間にイオン結合が生じて、アクリル系重合体（Ａ）に薬物が捕捉され、粘着層中で薬物が拡散移行し難くなる。
　例えば、アクリル系重合体（Ａ）が、薬物に対して親和性を有する官能基として、カルボキシ基、スルホン酸基、又はリン酸基などのアニオン性官能基を有している場合、これらのアニオン性官能基は、電離後に、アクリル系重合体（Ａ）のポリマー鎖に結合して残っている残基部分として、－ＣＯＯ-、－ＳＯ3 -、又は下記化学式（２）で示される構造（－ＯＰＯ3 2-）生じ、アニオンとなる。また、例えば、アクリル系重合体（Ａ）が、薬物に対して親和性を有する官能基として、アミノ基、又はモノ置換アミノ基などのカチオン性官能基を有している場合、これらのカチオン性官能基は、電離後に、アクリル系重合体（Ａ）のポリマー鎖に結合して残っている残基部分として、－ＮＨ3 +、又は下記化学式（３）で示される構造を生じ、カチオンとなる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
但し、上記化学式（３）において、Ｒ4は、窒素原子に結合するものであり且つ水素原子以外の他の原子又は一価の有機基である。
　特に、アミン構造を有する薬物などの塩基性薬物は、粘着層中でプロトンを受容してカチオンとなる。一方、アクリル系重合体（Ａ）が、薬物に対して親和性を有する官能基として上述したアニオン性官能基を有している場合、アニオン性官能基がプロトンを放出してアニオンとなる。そうすると、塩基性薬物のカチオンとなった部分と、アクリル系重合体（Ａ）のポリマー鎖に結合して残っているアニオン性官能基の残基部分からなるアニオン部分との間にイオン結合を生じて、薬物がアクリル系重合体（Ａ）に捕捉されて、粘着層中で薬物が拡散移行し難くなる。
　薬物に対して親和性を有する官能基において、「モノ置換アミノ基」とは、アミノ基が有する水素原子の１個が他の原子又は一価の有機基によって置換された官能基をいう。具体的には、－ＮＨＲ4（Ｒ4は、窒素原子に結合するものであり且つ水素原子以外の他の原子又は一価の有機基である。）で示される官能基である。モノ置換アミノ基としては、例えば、アミノ基（－ＮＨ2）が有している一個の水素原子がアルキル基によって置換されたモノアルキル置換アミノ基などが挙げられる。アルキル基は、－ＣnＨ2n＋1（式中、ｎは、正の整数である。）で示される基である。モノアルキル置換アミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、及びプロピルアミノ基などが挙げられる。
　薬物に対して親和性を有する官能基を含有するモノマーとしては、薬物に対して親和性を有する官能基を含有するビニル系モノマーが挙げられる。薬物に対して親和性を有する官能基を含有するビニル系モノマーとしては、例えば、
　アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、メサコン酸、シトラコン酸、グルタコン酸、ブチルマレイン酸などのカルボキシ基含有ビニル系モノマー；
　３－スルホプロピル（メタ）アクリレートなどのスルホン酸基含有（メタ）アクリレート；
　２－アクリロイルオキシエチルアシッドホスフェート、２－メタクリロイルオキシエチルアシッドホスフェートなどのリン酸基含有（メタ）アクリレート；及び、
　アミノエチル（メタ）アクリレート、エチルアミノエチル（メタ）アクリレート、アミノプロピル（メタ）アクリレート、エチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、アクリルアミドなどのアミノ基又はモノアルキル置換アミノ基含有（メタ）アクリレート；
などが挙げられる。
　アクリル系重合体（Ａ）を形成する方法としては、従来公知の方法にて行なえばよい。例えば、重合開始剤の存在下で、上述したモノマーを重合する方法が挙げられる。具体的には、所定量のモノマー、重合開始剤、及び重合溶媒を反応器に供給し、６０～８０℃の温度で４～４８時間に亘って加熱して、モノマーをラジカル重合させる。
　重合開始剤としては、例えば、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサン－１－カルボニトリル）、２，２’－アゾビス－（２，４’－ジメチルバレロニトリル）などのアゾビス系重合開始剤；ベンゾイルパーオキサイド（ＢＰＯ）、ラウロイルパーオキサイド（ＬＰＯ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルパーオキサイドなどの過酸化物系重合開始剤などが挙げられる。重合溶媒としては、例えば、酢酸エチル、シクロヘキサンやトルエンなどが挙げられる。更に、重合反応は、窒素ガス雰囲気下で行なうことが好ましい。
　アクリル系重合体（Ａ）は、架橋されていてもよい。アクリル系重合体（Ａ）の架橋方法としては、有機過酸化物、架橋助剤や架橋剤などを用いる化学的架橋方法、電離性放射線を照射する物理的架橋方法等が挙げられる。なお、電離性放射線としては、例えば、電子線、α線、β線、γ線などが挙げられる。
　有機過酸化物としては、ベンゾイルパーオキサイド、アセチルパーオキサイド、デカノイルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、ジクミルパーオキサイド、ジ－ｔ－ブチルパーオキサイド、ｔ－ブチルパーオキシベンゾエート、ｔ－ブチルパーオキシ－２－エチルヘキサノエート、クメンヒドロパーオサイド、及びｔ－ブチルヒドロパーオサイドなどが挙げられる。
　架橋助剤としては、ジビニルベンゼン、トリメチロールプロパントリメタクリレート、トリメチロールプロパントリアクリレート、１，６－ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、１，９－ノナンジオールジ（メタ）アクリレート、トリメリット酸トリアリルエステル、トリエチレングリコールジアクリレート、テトラエチレングリコールジアクリレート、シアノエチルアクリレート、及びビス（４－アクリロキシポリエトキシフェニル）プロパンなどが挙げられる。
　架橋剤としては、イソシアネート系化合物（例えば、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、トリレンジイソシアネート、４，４－ジフェニルメタンジイソシアネート、トリメチロールプロパンとヘキサメチレンジイソシアネートの三量体付加物等）；アジリジン系化合物（例えば、２，２－ビスヒドロキシメチルブタノール－トリス［３－（１－アジリジニル）プロピオン酸］、４，４－ビス（エチレンイミノカルボニルアミノ）ジフェニルメタン等）；有機金属化合物（例えば、ジルコニウムおよび亜鉛アラニネート、酢酸亜鉛、グリシンアンモニウム亜鉛、チタン化合物等）；金属アルコラート（例えば、テトラエチルチタネート、テトライソプロピルチタネート、アルミニウムイソプロピレート、アルミニウムｓｅｃ－ブチレート等）；及び金属キレート化合物（例えば、ジプロポキシビス（アセチルアセトナート）チタン、テトラオクチレングリコールチタン、アルミニウムイソプロピレート、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプロピレート、アルミニウムトリス（エチルアセトアセテート）、アルミニウムトリス（アセチルアセトネート）等）が挙げられる。
　化学的架橋方法によりアクリル系重合体（Ａ）の架橋を行う場合、有機過酸化物、架橋助剤又は架橋剤の存在下で、アクリル系重合体（Ａ）を、架橋反応が進行する温度に加熱することにより、アクリル系重合体（Ａ）を架橋させることができる。また、架橋助剤を用いる場合には、上述したアクリル系重合体（Ａ）の重合時に、反応器に、アクリル系重合体（Ａ）のモノマー、重合開始剤、及び重合溶媒の他、さらに架橋助剤を供給し、ラジカル重合を行うことにより、架橋助剤によって架橋されたアクリル系重合体（Ａ）を得ることもできる。
　アクリル系重合体（Ａ）は、上述した通り、架橋されていてもよい。しかしながら、アクリル系重合体（Ａ）が架橋されていると、粘着層の凝集力が過剰に増大して粘着層中における薬物の拡散移行を抑制してしまうことがあり、これにより薬物の経皮吸収性を低下させることがある。したがって、アクリル系重合体（Ａ）は架橋されていないことが好ましい。
　粘着層中に含まれているアクリル系重合体（Ａ）が架橋されていない場合、粘着層のゲル分率は、１質量％以下が好ましく、０．５質量％以下がより好ましく、０．１質量％以下がより好ましく、０．０５質量％以下がより好ましく、０質量％が特に好ましい。
　粘着層のゲル分率は下記の要領で測定された値をいう。粘着層の質量［Ｗ0（ｇ）］を測定し、これを１２０℃のキシレン中に２４時間浸漬して不溶解分を２００メッシュの金網で濾過し、金網上の残渣を真空乾燥する。得られた乾燥残渣の質量［Ｗ1（ｇ）］を測定し、下記式により粘着層のゲル分率を算出する。
　　ゲル分率（質量％）＝（Ｗ1／Ｗ0）×１００
　アクリル系粘着剤中におけるアクリル系重合体（Ａ）の含有量は、８０質量％以上が好ましく、９０質量％以上がより好ましく、１００質量％が特に好ましい。すなわち、アクリル系粘着剤はアクリル系重合体（Ａ）のみからなることが特に好ましい。アクリル系重合体（Ａ）の含有量を８０質量％以上とすることにより、粘着性及び薬物の経皮吸収性に優れた貼付剤を提供することができる。
　粘着層中におけるアクリル系粘着剤の含有比率は、薬物、レブリン酸、及びアクリル系粘着剤の総量１００質量部中、４５質量部以上が好ましく、５０質量部以上がより好ましく、５５質量部以上がより好ましく、６０質量部以上がより好ましく、７０質量部以上が特に好ましい。粘着層中におけるアクリル系粘着剤の含有比率は、薬物、レブリン酸、及びアクリル系粘着剤の総量１００質量部中、９５質量部以下が好ましく、９０質量部以下が好ましく、８５質量部以下がより好ましく、８０質量部以下が特に好ましい。アクリル系粘着剤の含有比率が４５質量部以上であると、粘着層の皮膚への粘着性を向上させることができる。アクリル系粘着剤の含有比率を９５質量部以下とすることにより、必要な量で薬物や他の添加剤を粘着層に添加することができる。
　（可塑剤）
　粘着層は、可塑剤を含んでいることが好ましい。可塑剤によれば、粘着層の粘着性を向上させることができる。可塑剤としては、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、アジピン酸イソプロピルなどのエステル類、ミリスチルアルコール、セタノール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、ステアリルアルコールなどの１価アルコール類、オクタンジオールなどの２価アルコール類、及び流動パラフィンなどが挙げられる。なかでも、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、及びオクチルドデカノールが好ましく、ミリスチン酸イソプロピルがより好ましい。可塑剤は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。
　粘着層中における可塑剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して、１質量部以上が好ましく、５質量部以上がより好ましく、１０質量部以上が特に好ましい。粘着層中における可塑剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して、５０質量部以下が好ましく、４５質量部以下がより好ましい。可塑剤の含有量が１質量部以上であると、可塑剤によって粘着層の粘着性を向上させることができる。可塑剤の含有量が５０質量部以下であると、粘着層の優れた凝集力を維持することができる。
　粘着層に含まれる薬物が、遊離塩基型のグアンファシン又はその生理学的に許容される塩を含んでいる場合、粘着層中における可塑剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して、１質量部以上が好ましく、５質量部以上がより好ましく、１０質量部以上が特に好ましい。粘着層に含まれる薬物が、遊離塩基型のグアンファシン又はその生理学的に許容される塩を含んでいる場合、粘着層中における可塑剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して、５０質量部以下が好ましく、２５質量部以下がより好ましく、１５質量部以下が特に好ましい。可塑剤の含有量が１質量部以上であると、可塑剤によって粘着層の粘着性を向上させることができる。可塑剤の含有量が５０質量部以下であると、粘着層の優れた凝集力を維持することができる。
　粘着層に含まれる薬物が、遊離塩基型のロチゴチン又はその生理学的に許容される塩を含んでいる場合、粘着層中における可塑剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して、１質量部以上が好ましく、５質量部以上がより好ましく、１０質量部以上がより好ましい。粘着層に含まれる薬物が、遊離塩基型のロチゴチン又はその生理学的に許容される塩を含んでいる場合、粘着層中における可塑剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して、５０質量部以下が好ましく、４５質量部以下がより好ましく、３５質量部以下がより好ましく、２０質量部以下がより好ましく、１５質量部以下がより好ましい。可塑剤の含有量が１質量部以上であると、可塑剤によって粘着層の粘着性を向上させることができる。可塑剤の含有量が５０質量部以下であると、粘着層の優れた凝集力を維持することができる。
　粘着層は、貼付剤の皮膚刺激性に影響を与えない範囲であれば、粘着付与剤、及び充填剤などの他の添加剤を含んでいてもよい。
　（粘着付与剤）
　粘着付与剤としては、テルペン樹脂、変性テルペン樹脂、水素添加テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、ロジン、水素添加ロジン、ロジンエステル、石油樹脂、クマロン・インデン樹脂、フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂などが挙げられる。粘着付与剤は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。粘着層中における粘着付与剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して、２０～８０質量部が好ましく、３０～７０質量部がより好ましい。
　（充填剤）
　充填剤は、粘着層の形状保持性を調整するために用いられる。充填剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、酸化亜鉛などの無機充填剤；炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの有機金属塩類；乳糖、結晶セルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。充填剤は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。粘着層中における充填剤の含有量は、アクリル系粘着剤１００質量部に対して、５質量部以下が好ましく、０．１～２質量部がより好ましい。
　粘着層の厚みは、２０～２００μｍが好ましく、３０～１５０μｍがより好ましく、５０～１２０μｍが特に好ましい。粘着層の厚みが２０μｍ以上であると、所望する薬効を得るために必要な量の薬物を粘着層中に含有させることができる。粘着層の厚みが２００μｍ以下であると、粘着層中の残存溶剤を低減するために製造時に強い乾燥条件を必要としないため、粘着層中の薬物の揮散又は分解を抑制することができる。
　［支持体］
　本発明の貼付剤では、支持体の一面に粘着層が積層一体化される。支持体は、粘着層中の薬物の損失を防ぎ、貼付剤に自己保持性を付与するための強度を有することが求められる。このような支持体としては、樹脂フィルム、不織布、織布、編布、アルミニウムシートなどが挙げられる。
　樹脂フィルムを構成する樹脂としては、例えば、酢酸セルロース、レーヨン、ポリエチレンテレフタレート、可塑化酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリプロピレン、及びポリ塩化ビニリデンなどが挙げられる。なかでも、揮散性のある薬物であっても粘着層からの薬物の損失を防げることから、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
　不織布を構成する素材としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、エチレン－（メタ）アクリル酸メチル共重合体、ナイロン、ポリエステル、ビニロン、ＳＩＳ共重合体、ＳＥＢＳ共重合体、レーヨン、綿などが挙げられ、ポリエステルが好ましい。なお、これらの素材は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。
　支持体は、単層であっても、複数層が積層一体化された積層シートであってもよい。積層シートとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレートシートと、不織布や柔軟な樹脂フィルムとが積層一体化された積層シートが挙げられる。
　支持体の厚みは、特に制限されないが、２～２００μｍが好ましく、２～１００μｍがより好ましい。
　［剥離ライナー］
　本発明の貼付剤では、粘着層の一面に、剥離ライナーが剥離可能に積層一体化されていてもよい。剥離ライナーは、粘着層中の薬物の損失防止や粘着層を保護するために用いられる。
　剥離ライナーとしては、例えば、紙及び樹脂フィルムが挙げられる。樹脂フィルムを構成する樹脂としては、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどが挙げられる。剥離ライナーの粘着層と対向させる面には離型処理が施されていることが好ましい。
　［貼付剤の製造方法］
　本発明の貼付剤の製造方法としては、例えば、（１）薬物、レブリン酸、アクリル系粘着剤、及び溶剤、並びに、必要に応じて他の添加剤を含む粘着層形成溶液を、支持体の一面に塗工した後に乾燥して溶剤を除去することにより、支持体の一面に粘着層を積層一体化し、必要に応じて、粘着層に剥離ライナーを、剥離ライナーの離型処理が施された面が粘着層に対向した状態となるように積層する方法、（２）上記粘着層形成溶液を剥離ライナーの離型処理が施された面上に塗工し、乾燥させることにより、剥離ライナー上に粘着層を形成し、この粘着層に支持体を積層一体化させる方法などが挙げられる。
　粘着層形成溶液は、薬物、レブリン酸、アクリル系粘着剤、及び溶剤、並びに、必要に応じて他の添加剤を均一に撹拌することにより得られる。溶剤としては、例えば、トルエン、ノルマルヘキサン、シクロヘキサン、ノルマルヘプタン、及び酢酸エチルなどが挙げられる。溶剤は、単独で用いられても、２種以上が併用されてもよい。
　本発明の貼付剤は、上述した通り、粘着性に優れた粘着層を含んでいることから、この粘着層を皮膚に直接貼着することにより、貼付剤を使用することが好ましい。
　本発明の貼付剤は、上述した構成を有するので、薬物の経皮吸収性及び皮膚に対する粘着性の双方に優れている。
プローブタック試験における円柱状プローブの移動距離と荷重との関係を模式的に示すグラフである。
　以下に、本発明を実施例を用いてより具体的に説明するが、本発明はこれに限定されない。
　（アクリル系重合体（Ａ１）の調製）
　２－エチルヘキシルアクリレート７５質量部、及びＮ－ビニル－２－ピロリドン２５質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル５０質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド１．２質量部を酢酸エチル３０質量部及びシクロヘキサン２０質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体（Ａ１）の含有量が３０質量％のアクリル系重合体（Ａ１）溶液を得た。
　（アクリル系重合体（Ａ２）の調製）
　ｎ－オクチルアクリレート４０質量部、エチルアクリレート５０質量部、及びＮ－ビニル－２－ピロリドン１０質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル５０質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド１質量部を酢酸エチル３０質量部及びシクロヘキサン２０質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体（Ａ２）の含有量が３０質量％のアクリル系重合体（Ａ２）溶液を得た。
　（アクリル系重合体（Ａ３）の調製）
　ドデシルメタクリレート１３質量部、２－エチルヘキシルメタクリレート７８質量部、及び２－エチルヘキシルアクリレート９質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル５０質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にベンゾイルパーオキサイド０．５質量部を酢酸エチル１０質量部とシクロヘキサン１０質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体（Ａ３）の含有量が３０質量％のアクリル系重合体（Ａ３）溶液を得た。
　（アクリル系重合体（Ａ４）の調製）
　２－エチルヘキシルアクリレート７１質量部、メチルアクリレート２４質量部、及び２－ヒドロキシエチルアクリレート５質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル５０質量部からなる反応液を重合機へ投入し、重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にベンゾイルパーオキサイド０．５質量部をｎ－ヘキサン１０質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を２４時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体（Ａ４）の含有量が４０質量％のアクリル系重合体（Ａ４）溶液を得た。
　（アクリル系重合体（Ａ５）の調製）
　ｎ－オクチルアクリレート５０質量部、エチルアクリレート４５質量部、及びＮ－ビニル－２－ピロリドン５質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル１４０質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド０．４質量部を酢酸エチル２０質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１４時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体（Ａ５）の含有量が３０質量％のアクリル系重合体（Ａ５）溶液を得た。
　（アクリル系重合体（Ａ６）の調製）
　２－エチルヘキシルアクリレート６５質量部、及びＮ－ビニル－２－ピロリドン３５質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル１８５質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド０．６質量部を酢酸エチル１７質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１４時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体（Ａ６）の含有量が３０質量％のアクリル系重合体（Ａ６）溶液を得た。
　（アクリル系重合体（Ａ７）の調製）
　２－エチルヘキシルアクリレート７５質量部、アクリル酸３質量部、及びＮ－ビニル－２－ピロリドン２２質量部を含むモノマー、並びに酢酸エチル１５０質量部からなる反応液を重合機に供給して重合機内を８０℃の窒素雰囲気とした。そして、上記反応液にラウロイルパーオキサイド０．６質量部を酢酸エチル１７質量部に溶解させてなる重合開始剤溶液を１４時間かけて加えながら上記モノマーを共重合させ、重合完了後に上記反応液に更に酢酸エチルを加えて、アクリル系重合体（Ａ７）の含有量が３０質量％のアクリル系重合体（Ａ７）溶液を得た。
　アクリル系重合体（Ａ１）～（Ａ７）の調製に用いたモノマーの溶解度パラメーターをそれぞれ表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　（実施例１）
　粘着層において、遊離塩基型ブロナンセリン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ１）が、それぞれ表２に示した配合量となるように、遊離塩基型ブロナンセリン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ１）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した。次に、シリコーン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを離型ライナーとして用意した。このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に、粘着層形成溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に厚さ８０μｍの粘着層が形成された積層体を作製した。そして、厚さ２５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを支持体として用意し、この支持体の一面と、上記積層体の粘着層とが対向するように重ね合わせて、積層体の粘着層を支持体に転写させて積層一体化させることによって貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表２に示す。
　なお、液温が３５℃であるレブリン酸１ｍＬに対して、遊離塩基型ブロナンセリンは０．１ｇ以上溶解することができた。
　（実施例２）
　粘着層において、遊離塩基型ブロナンセリン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ２）が、それぞれ表２に示した配合量となるように、遊離塩基型ブロナンセリン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ２）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表２に示す。
　（実施例３）
　粘着層において、遊離塩基型ブロナンセリン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ４）が、それぞれ表２に示した配合量となるように、遊離塩基型ブロナンセリン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ４）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表２に示す。
　（比較例１）
　粘着層において、遊離塩基型ブロナンセリン、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）が、それぞれ表２に示した配合量となるように、遊離塩基型ブロナンセリン、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表２に示す。
　（比較例２）
　粘着層において、遊離塩基型ブロナンセリン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ３）が、それぞれ表２に示した配合量となるように、遊離塩基型ブロナンセリン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ３）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した以外は、実施例１と同様にして貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表２に示す。しかしながら、比較例２の貼付剤では、製造直後に、レブリン酸と思われる液体成分が粘着層表面に過剰に滲み出て、粘着層の粘着性が低下したため、比較例２の貼付剤については後述する経皮吸収性の評価は行わなかった。
　（実施例４）
　粘着層において、遊離塩基型グアンファシン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）が、それぞれ表３に示した配合量となるように、遊離塩基型グアンファシン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した。次に、シリコーン離型処理が施された厚さ７５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを離型ライナーとして用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に、粘着層形成溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に厚さ７０μｍの粘着層が形成された積層体を作製した。そして、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを支持体として用意し、この支持体の一面と、上記積層体の粘着層とが対向するように重ね合わせて、積層体の粘着層を支持体に転写させて積層一体化させることによって貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表３に示す。
　なお、液温が３５℃であるレブリン酸１ｍＬに対して、遊離塩基型グアンファシンは０．１ｇ以上溶解することができた。
　（比較例３）
　粘着層において、遊離塩基型グアンファシン、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）が、それぞれ表３に示した配合量となるように、遊離塩基型グアンファシン、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した以外は、実施例４と同様に貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表３に示す。
　なお、表３において、粘着層中における遊離塩基型グアンファシン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）の各配合量は、括弧で囲まれていない数値で示した。また、粘着層中における、遊離塩基型グアンファシン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ２）の総量１００質量部中、遊離塩基型グアンファシン、レブリン酸、及びアクリル系重合体（Ａ２）の各含有比率を、表３の各成分の欄において、括弧で囲まれた数値で示した。さらに、粘着層中における、アクリル系重合体（Ａ２）１００質量部に対するミリスチン酸イソプロピルの含有量を、表３のミリスチン酸イソプロピルの欄において、括弧で囲まれた数値で示した。
　（実施例５）
　粘着層において、遊離塩基型ロチゴチン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）が、それぞれ表４に示した配合量となるように、遊離塩基型ロチゴチン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した。次に、シリコーン離型処理が施された厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを離型ライナーとして用意し、このポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に、粘着層形成溶液を塗布し、６０℃で３０分間乾燥させることにより、ポリエチレンテレフタレートフィルムのシリコーン離型処理面に厚さ４５μｍの粘着層が形成された積層体を作製した。そして、厚さ２５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを支持体として用意し、この支持体の一面と、上記積層体の粘着層とが対向するように重ね合わせて、積層体の粘着層を支持体に転写させて積層一体化させることによって貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表４に示す。
　なお、液温が３５℃であるレブリン酸１ｍＬに対して、遊離塩基型ロチゴチンは０．１ｇ以上溶解することができた。
　（比較例４）
　粘着層において、遊離塩基型ロチゴチン、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）が、それぞれ表４に示した配合量となるように、遊離塩基型ロチゴチン、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ２）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した以外は、実施例５と同様に貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表４に示す。
　（比較例５）
　粘着層において、遊離塩基型ロチゴチン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ３）が、それぞれ表４に示した配合量となるように、遊離塩基型ロチゴチン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、及びアクリル系重合体（Ａ３）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した以外は、実施例５と同様に貼付剤を製造した。しかしながら、比較例５の貼付剤では、製造直後に、レブリン酸と思われる液体成分が粘着層表面に過剰に滲み出て、粘着層の粘着性が低下したため、比較例５の貼付剤については後述する経皮吸収性の評価は行わなかった。粘着層のゲル分率を表４に示す。
　（実施例６～１６、及び比較例６～８）
　粘着層において、遊離塩基型ロチゴチン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、アクリル系重合体（Ａ１）～アクリル系重合体（Ａ３）、及び、アクリル系重合体（Ａ５）～アクリル系重合体（Ａ７）が、それぞれ表４に示した配合量となるように、遊離塩基型ロチゴチン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、アクリル系重合体（Ａ１）溶液～アクリル系重合体（Ａ３）溶液、及び、アクリル系重合体（Ａ５）溶液～アクリル系重合体（Ａ７）溶液を混合し、粘着層形成溶液を作製した以外は、実施例５と同様に貼付剤を製造した。粘着層のゲル分率を表４に示す。
　なお、表４において、粘着層中における遊離塩基型ロチゴチン、レブリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、アクリル系重合体（Ａ）の各配合量は、括弧で囲まれていない数値で示した。また、粘着層中における、遊離塩基型ロチゴチン、レブリン酸、アクリル系重合体（Ａ）の総量１００質量部中、遊離塩基型ロチゴチン、レブリン酸、アクリル系重合体（Ａ）の各含有比率を、表４の各成分の欄において、括弧で囲まれた数値で示した。さらに、粘着層中における、アクリル系重合体（Ａ）１００質量部に対するミリスチン酸イソプロピルの含有量を、表４のミリスチン酸イソプロピルの欄において、括弧で囲まれた数値で示した。
　（貼付剤の性能評価）
　実施例及び比較例の貼付剤について、下記手順に従って、経皮吸収性を評価した。また、実施例及び比較例の貼付剤について、下記手順に従って、粘着性を評価した。
　（経皮吸収性）
　貼付剤から面積が３ｃｍ2の平面正方形状の試験片を５枚打ち抜いた。試験片３枚の粘着層をそれぞれ溶媒に溶解させて、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）を用いて、薬物量を測定し、これらの相加平均値を「試験前の薬物量（μｇ／ｃｍ2）」とした。残りの試験片２枚それぞれから剥離ライナーを剥離して粘着層を全面的に露出した状態とした後、それぞれの試験片を背部を剃毛したＷｉｓｔａｒ系ラット（７週齢）の背部に２４時間に亘って貼着した。試験片をラット背部から剥離した後、粘着層をそれぞれ溶媒に溶解させて、ＨＰＬＣを用いて、薬物量を測定し、これらの相加平均値を「試験後の薬物量（μｇ／ｃｍ2）」とした。「試験前の薬物量」から「試験後の薬物量」を引いた値を「経皮吸収量（μｇ／ｃｍ2）」とし、これを表２～４に示した。
　なお、ＨＰＬＣを用いた薬物量の測定のために粘着層を溶解させた溶媒としては、粘着層に含まれる薬物が遊離塩基型ブロナンセリン又は遊離塩基型ロチゴチンである場合にはテトラヒドロフランを用い、粘着層に含まれる薬物が遊離塩基型グアンファシンである場合にはジメチルホルムアミドを用いた。
　（粘着性の試験）
　貼付剤から試験片（縦１．７ｍｍ×横１．７ｍｍ）を切り出した。試験片から剥離ライナーを剥離除去して粘着層を露出させ、試験片をその粘着層が上となるように水平面上に載置した。第十七改正日本薬局方の一般試験法「６．１３　粘着力試験法」の「３．４　プローブタック試験法」に準じて、粘着層表面に円柱状のプローブを接触させた後、粘着層表面から垂直方向に円柱状のプローブを移動させて引き剥がし、この引き剥がす際に、円柱状のプローブが粘着層表面の粘着力により受ける抵抗力を荷重（Ｎ／ｃｍ2）として測定した。なお、荷重の測定は、粘着層表面に接触させた円柱状プローブの移動距離ごとに測定間隔を変えながら複数回行った。
　具体的には、粘着層表面に接触させた円柱状プローブの移動距離が０．１２ｍｍとなるまでは円柱状プローブが０．０１ｍｍ移動する毎に荷重を測定した（測定回数ｎ：１～１２回目）。円柱状プローブの移動距離が０．１２ｍｍを超えてから０．４８ｍｍとなるまでは円柱状プローブが０．０２ｍｍ移動する毎に荷重を測定した（測定回数ｎ：１３～３０回目）。円柱状プローブの移動距離が０．４８ｍｍを超えてから１．０２ｍｍとなるまでは円柱状プローブが０．０３ｍｍ移動する毎に荷重を測定した（測定回数ｎ：３１～４８回目）。円柱状プローブの移動距離が１．０２ｍｍを超えてから１．９８ｍｍとなるまでは円柱状プローブが０．０４ｍｍ移動する毎に荷重を測定した（測定回数ｎ：４９～７２回目）。その後は、円柱状プローブが０．０５ｍｍ移動する毎に荷重を測定した（測定回数ｎ：７３回目以降）。そして、円柱状プローブを引き剥がすのに要した最大荷重（Ｎ／ｃｍ2）及び荷重面積［（Ｎ／ｃｍ2）×ｍｍ］を表２～４に示した。
　なお、荷重面積は、粘着層表面に接触させた円柱状のプローブの移動距離が２７ｍｍとなるまで測定した荷重について、ｎ回目に測定した荷重をＬn（Ｎ／ｃｍ2）として、下記式（１）に基づいて算出した。なお、荷重面積の説明を以下に記載する。先ず、上記の通りに測定した荷重の測定値を、Ｘ軸を円柱状のプローブの移動距離（ｍｍ）とし、Ｙ軸を荷重（Ｎ／ｃｍ2）としたグラフにプロットして曲線を描く。上記グラフの模式図を図１に示す。荷重面積は、上記グラフにおいて、上記曲線と、Ｘ軸と、Ｘ＝２７ｍｍとなる時のＸ軸上の点を通り且つＹ軸に平行な直線Ｌとによって囲まれた部分（図１における斜線部分）の面積に近似した値である。すなわち、荷重面積は、粘着層表面に接触させた円柱状のプローブの移動距離が２７ｍｍとなるまでの荷重の積分値に相当する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　プローブタック試験法における最大荷重は、２３Ｎ／ｃｍ2以上が好ましい。最大荷重が２３Ｎ／ｃｍ2以上であれば、粘着層が優れた粘着性を有しており、貼付中に貼付剤が皮膚から剥がれるのを低減して、貼付剤を皮膚に安定的に貼り付けることができる。なお、最大荷重が高すぎると、貼付剤を皮膚から剥離する際に皮膚を損傷させる可能性がある。したがって、プローブタック試験法における最大荷重は、１００Ｎ／ｃｍ2以下が好ましい。
　また、プローブタック試験法における荷重面積は、２０（Ｎ／ｃｍ2）×ｍｍ以上が好ましい。荷重面積が２０（Ｎ／ｃｍ2）×ｍｍ以上であれば、粘着層がより優れた粘着性を有しており、貼付中に貼付剤が皮膚から剥がれるのをより高く低減して、貼付剤を皮膚により安定的に貼り付けることができる。なお、荷重面積が高すぎると、貼付剤を皮膚から剥離する際に皮膚を損傷させる可能性がある。したがって、プローブタック試験法における荷重面積は、１２０（Ｎ／ｃｍ2）×ｍｍ以下が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　本発明によれば、薬物の経皮吸収性及び皮膚に対する粘着性の双方に優れている貼付剤を提供することができる。
　（関連出願の相互参照）
　本出願は、２０２０年８月１９日に出願された日本国特許出願第２０２０－１３８９５８号に基づく優先権を主張し、この出願の開示はこれらの全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。

Claims (9)

  1. 　支持体と、上記支持体の一面に積層一体化された粘着層とを含み、
    　上記粘着層が、薬物と、レブリン酸と、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2以上であるビニル系モノマー（Ｉ）部分を含むアクリル系重合体（Ａ）を含むアクリル系粘着剤と、を含有することを特徴とする貼付剤。
  2. 　薬物が、分子構造中にアミン構造を含むことを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  3. 　薬物が、ブロナンセリン、ブプレノルフィン、ロチゴチン、及びグアンファシンよりなる群から選択される少なくとも一種を含むことを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  4. 　薬物に対するレブリン酸の質量比［（レブリン酸の質量）／（薬物の質量）］が、０．２以上であり且つ４以下であることを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  5. 　ビニル系モノマー（Ｉ）部分が、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン部分、ジアセトンアクリルアミド部分、メチルアクリレート部分、及び２－ヒドロキシエチルアクリレート部分よりなる群から選択される少なくとも一種を含むことを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  6. 　アクリル系重合体（Ａ）が、溶解度パラメーターが９（ｃａｌ／ｃｍ3）1/2未満であるビニル系モノマー（II）部分を含むことを特徴とする請求項１に記載の貼付剤。
  7. 　ビニル系モノマー（II）部分が、アルキル基の炭素数が１～１６であるアルキル（メタ）アクリレート部分を含むことを特徴とする請求項６に記載の貼付剤。
  8. 　ビニル系モノマー（II）部分が、エチルアクリレート部分、２－エチルヘキシルアクリレート部分、２－エチルヘキシルメタクリレート部分、ｎ－オクチルアクリレート部分、及びドデシルメタクリレート部分よりなる群から選択される少なくとも一種を含むことを特徴とする請求項６に記載の貼付剤。
  9. 　薬物が、ブロナンセリン、ブプレノルフィン、ロチゴチン、及びグアンファシンよりなる群から選択される少なくとも一種を含み、
    　ビニル系モノマー（Ｉ）部分が、Ｎ－ビニル－２－ピロリドン部分、ジアセトンアクリルアミド部分、メチルアクリレート部分、２－ヒドロキシエチルアクリレート部分、及びアクリル酸部分よりなる群から選択される少なくとも一種を含み、且つ
    　ビニル系モノマー（II）部分が、エチルアクリレート部分、２－エチルヘキシルアクリレート部分、２－エチルヘキシルメタアクリレート部分、ｎ－オクチルアクリレート部分、及びドデシルメタクリレート部分よりなる群から選択される少なくとも一種を含むことを特徴とする請求項６に記載の貼付剤。
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