JPH04117325A - 経皮吸収貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、高血圧症の治療薬として近年開発された３−
（２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル］エチルｌ−２，４−（１Ｈ，３Ｂ）−キナゾリン
ジオン（以下これをｒｓＧＢ１５３４Ｊと略記する）の
新規剤型に関し、より詳細には、皮膚や粘膜のような生
体膜に貼付して該薬物を生体膜を経て体内循環器系へ投
与するのに用いられる経皮吸収貼付剤に関する。

（従来の技術） 高血圧症の薬物すなわち降圧剤としては、降圧利尿薬、
交感神経抑制薬、血管拡張薬などが知られており、近年
各種の新しい降圧剤が開発されている。そのうち、５Ｇ
Ｂ１５３４は、α１遮断作用と５−ＨＴ２遮断作用を合
わせ持つ新しいタイプの降圧剤であり、顕著な薬効を発
現する（特開昭５８−１５９４８０号公報参照）（本発
明が解決しようとする課題） 一般に、薬物の経口投与の場合には、胃または腸内のｐ
）Ｉの値、内容物の有無などの状態によって薬物の吸収
性が左右されるため、薬物の吸収量を常に一定に保つこ
とは困難であり、また一定量の薬物を長時間かけて徐々
に投与することも難しい。ＳＧＢ　１５３４のようなα
１遮断薬の経口投与においても、血圧低下効果は確実に
発揮されるが、吸収量が一定しないために時として急激
な血中濃度の上昇に起因してめまい、たち眩みなどの副
作用が生じることがあり、しかもこのような副作用は一
旦発生すると極めて取る除きにくい。

このような問題を解決するために、ＳＣ２１５３４の血
中濃度を投与初期には穏やかに上昇させることができる
と共に、投与中は有効血中濃度を長時間にわたって一定
値に維持でき、しかも簡便性、機能性などの向上が期待
できる５ＧＢ１５３４の新規剤型の開発が望まれている
。

本発明の目的は、上記の如き要望に応えることができ、
しかも皮膚に対する貼付性に優れ、皮膚刺激の殆どない
し全くない経皮吸収投与タイプの医薬製剤を提供するに
ある。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結
果、常温で皮膚に粘着性を有する粘着基剤と５ＧＢ１５
３４ないしその薬理上許容される酸付加塩を必須成分と
して含む貼付層を、柔軟で薬物非透過性の支持体上に保
持して成る経皮吸収貼付剤が上記課題を解決することが
できるという知見を得、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、粘着基剤と薬物５ＧＢ１５３４な
いしその薬理上許容される酸付加塩を含む貼付層を支持
体上に保持して成る経皮吸収貼付剤である。

本発明者らは、さらに、５Ｇ８１５３４が皮膚を経て体
内循環器系に確実に吸収され、血中濃度が貼付初期には
穏やかに上昇し、貼付中は一定した血中濃度が保たれる
経皮吸収製剤について検討を加えた。

その結果、貼付層が皮膚に所定時間確実に密着している
こと、粘着基剤に対する薬物の飽和溶解度が適度に大き
いこと、貼付層から皮膚に対して適度な放出性を有する
ことなどが、貼付剤に要求される条件であることを見い
田した。

以下、本発明による経皮吸収貼付剤の各構成成分および
製造法について詳しく説明する。

ｉ）　まず、粘着基剤については、上記条件を充分かつ
確実に満足しかつ５Ｇ８１５３４と組合せ可能な粘着基
剤としては、ガラス転移温度Ｔｇが一７０℃〜−１０℃
の範囲にあり、かつ常温で感圧接着性を有する合成また
は天然の高分子化合物およびこれら高分子化合物を含む
組成物であるものが好ましい。Ｔｇが一７０℃以下の粘
着基剤では貼付層の保形性が低下すると共に貼付剤剥離
時に皮膚に残留物ができ、−１０℃以上では皮膚への密
着性が低下し、いずれの場合も好ましくない。最も好ま
しいＴｇは、−６０℃〜−２０℃である。但し、共重合
体や２種以上の高分子化合物の混合物には数種のＴｇを
持つものもあるが、この場合には全てのＴｇが上記範囲
内にある必要はない。

Ｔｇが上記範囲にあり常温で感圧接着性を有する粘着基
剤は、下記の合成および／または天然高分子化合物の群
から選択されたもので構成せられる。すなわち、ポリビ
ニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレートなど
の合成樹脂；ポリウレタン、ポリエステル、ポリアミド
、エチレン−酢酸ビニル共重合体、スチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジェン
ゴム、ポリブテン、ポリイソプレンゴム、ブチルゴム、
シリコーンゴムなどの合成ゴム；天然ゴム（シス−１，
４−イソプレン）。好ましくはスチレン−イソプレン−
スチレンブロック共重合体、アクリル系共重合体が使用
される。

また、上記高分子化合物の単独使用では上記範囲のＴｇ
が得られない場合には、他の高分子化合物を組み合わせ
て使用したり公知の配合剤を添加して、Ｔｇを所要値に
調整する。

アクリル系共重合体のうち好ましいものは、アルキル基
の平均炭素数４以上、好ましくは４〜１８の（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルを少なくとも５０重量％含む
共重合物である。

この共重合物は、皮膚への密着性および薬物に対する溶
解性が良好であり、しがち皮膚を刺激することが少なく
、薬物を安定的に保持する。

このアクリル系共重合物は、少なくとも６０重量％の（
メタ）アクリル酸アルキルエステルと、０〜４０重量％
好ましくは０．５〜３０重量％の範囲の前記共重合性モ
ノマーとを主体とする。

該モノマーは、その種類と共重合比によって共重合物の
凝集性、薬物の溶解性および薬物の放出性を調節する機
能を有する。したがって、このアクリル系重合物あるい
はそれらの混合物は、５Ｇ８１５３４を担持する粘着基
剤として好適なものである。

アクリル系共重合物を構成するのに使用されるアクリル
系モノマーとしては、ｎ−ブチルアクリレート、ｎ−ブ
チルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、２−エチ
ルブチルアクリレート、イソオクチルアクリレート、２
−エチルへキシル了クリレート、２−エチルへキシルメ
タクリレート、デシルアクリレート、ドデシルアクリレ
ート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレー
ト、トリデシルメタクリレートなどの（メタ）アクリル
酸エステルが例示される。

前記アクリル系モノマーと共重合可能なモノマーとして
は、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無
水マレイン酸、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロ
キシプロピルアクリレート、アクリルアミド、ジメチル
アクリルアミド、アクリロニトリル、（メタ）アクリル
酸ジメチルアミノエチル、（メタ）アクリル酸ｔ−ブチ
ルアミノエチル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビ
ニルピロリドンなどが例示される。

前記粘着基剤には、その保形性を維持するために、ある
いは皮膚の薬物吸収能を高めるために、充填剤や吸収促
進剤などを配合することもある。充填剤の例としては微
粉末シリカ、チタン白、炭酸カルシウムなどが挙げられ
、吸収促進剤としてはプロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール、１，３−ブタンジオール、ミリスチン
酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ポリオキ
シエチレン詣肪族エステル・エーテルなどが例示される
。充填剤は貼付層に対して２０重量％以下の量で使用さ
れ、吸収促進剤は３０重量％以下の量で用いられる。

また、粘着基剤には一般的な粘着付与樹脂、軟化剤など
の配合剤を適宜添加したり、カユミ止め剤、抗酸化剤な
どの他の薬物を小量添加してもよい。

ＩＩ）　　本発明による経皮吸収貼付剤に使用される薬
物は、降圧剤として高血圧症などの治療に適用される５
ＧＢ１５３４ないしその薬理上許容される酸付加塩であ
る。酸付加塩として特に好ましいものは塩酸塩である。

その他の薬理上許容される酸付加塩としては、硝酸塩、
硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸塩、メシル酸塩
、酢酸塩などが例示される。

本薬物の含有量は、貼付層中に好ましくは０゜１〜２０
重量％の範囲である。この含有量が０゜１重量％未満で
あると、所期の薬効を発現させるに充分な量の薬物を吸
収せしめるために貼付剤のサイズを著しく大きくし、貼
付面積を拡げる必要がある。このような大型の貼付剤は
、使い勝手が悪い上に、貼付中の使用感が悪く、しかも
長時間の貼付が困難なものとなる。また、この含有量が
２０重量％を越えると、本薬物が粘着基剤中に過飽和状
態となり粘着基剤の表面に薬物の結晶が析出して貼付性
を低下させ、やはり長時間の貼付が困難になる。５Ｇ８
１５３４の特に好ましい含有量は貼付層中に０．５〜１
５重量％の範囲である。

１１１）支持体は、柔軟であるが経皮吸収貼付剤に自己
支持性を付与し、かつ貼付層中の薬物の揮散や移行を防
止する役目を果たすものであって、薬物非透過性のシー
トないしフィルムやこれらのラミネート、これらに金属
蒸着したもの、織布ないし不織布、紙、箔などで構成さ
れている。支持体の材料の例としては、酢酸セルロース
、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢
酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−
酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリウレ
タン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデン、アルミニウ
ムなどが挙げられる。これら素材のうち、皮膚面に対し
て追従性を有する素材が好適に用いられる。特に、ポリ
エチレンテレフタレートとエチレン酢酸ビニル共重合体
とのラミネートフィルムなどが好ましい。支持体の厚み
は５００μｍ以下、好ましくは５〜１５０μｍである。

実質的に通気性または透湿性を有さない素材で構成され
ている支持体は、皮膚の角質中の水分量を増し、経皮吸
収を刺激なく促進する作用を有するが、皮膚にカユミな
どを発生させる場合には物理的または化学的手法により
支持体に孔、切れ目などを形成するのが好ましい。

また、貼付剤が剥がれるのを防止たり貼付による違和感
を少なくするには、支持体の１０重量％以上、好ましく
は５０重量％以上を伸延性の材料で構成するか、または
伸縮加工を施したものを使用するのが好ましい。

ｉｖ）　　本発明による経皮吸収貼付剤は通常はその貼
付面に剥離紙を有している。剥離紙としてはポリエチレ
ンテレフタレートのフィルムをシリコン処理して成るも
のがよく用いられるが、もちろん剥離紙はこれに限定さ
れない。剥離紙の厚みは１００μｍ以下、好ましくは５
〜５０μｍである。

■）　本発明による経皮吸収貼付剤の製法としては、通
常の粘着テープの製造方法か適用できる。その代表例は
溶剤塗工法であり、これ以外にもエマルジョン塗工法、
ホ・ントメルト法、電子線架橋による方法などが用いら
れる。本発明による経皮吸収貼付剤を溶剤塗工法で製造
するには、たとえば、粘着基剤、薬物および吸収促進剤
、さらに必要に応じて配合剤を適当な溶媒に溶解ないし
分散させ、得られた溶液ないし分散液を支持体表面に直
接塗布・乾燥し、厚み５〜３００μ園の貼付層を形成す
る。また、この溶液ないし分散液を保護用の剥離紙上に
塗布し、乾燥後に得られた貼付層を支持体に密着させて
もよい。

貼付層は、支持体上に全面に形成しても、あるいは部分
的例えば筋状、格子状、波形状などに形成してもよい。

本発明による貼付剤の好ましい変形例として、一つの支
持体上に、異なる組成、厚みおよび／または薬物含有量
をそれぞれ有する二つ以上の異種の貼付層を、支持体の
一端から他端へ所定幅で順次形成したり、所定幅で交互
に形成したり、または海島状に形成したりすることもで
きる。このような混成パターンタイプの貼付剤は、異種
の貼付層の使用によって薬物の放出速度または放出量を
異ならしめることができるので、単一タイプの貼付剤に
比べて、全体として放出時間を長くすることができると
いう利点がある。

他の一つの好ましい変形例は、一つの支持体上に、異な
る組成、厚みおよび／または薬物含有量をそれぞれ有す
る二つ以上の異種の粘着物を層状に重ね合わせて、貼付
層を形成したものである。この場合、貼付層中の薬物量
が同層の外部から内部に行くに従い多くなるように貼付
層を構成し、薬物が層内部から外部へ徐々に供給される
ようにしておく。かかる積層タイプの貼付剤は、製剤を
皮膚に密着させた直後に、時に大量の薬物が経皮吸収す
るのを防止する効果がある。

（発明の効果） 本発明による経皮吸収貼付剤は、粘着基剤と薬物５Ｇ８
１５３４ないしその薬理上許容される酸付加塩を含む貼
付層を支持体上に保持して成るものであるので、本書冒
頭で述べた薬物の経口投与の場合の諸問題点を全て克服
し、５ＧＢ１５３４の血中濃度を投与初期には穏やかに
上昇させることができると共に、投与中は有効血中濃度
を長時間にわたって一定値に維持でき、しかも簡便性、
機能性などの向上を果たすことができる。

また、他の経皮吸収投与タイプの医薬製剤、たとえば薬
物を含む溶液を皮膚にスプレー塗布したり、軟膏を塗布
するなどの場合には、投与量のばらつきが生じたり、ス
プレー液や軟膏が衣服に付着して衣服を汚すといった種
々の問題が起きるが、本発明の貼付剤はこのような問題
を招く恐れの全くないものである。

（実　施　例） つぎに、上述した本発明の効果を実証するために、本発
明の具体的な実施例をいくつか示す。

実施例１ １）　ゴム系粘着基剤 ・スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（
シェル化学社製　カリフレックスＴＲ１１０７）　　　
　　　　　　　　　　１４　、６　ｇ・ポリブテン（白
石化学社製　ＨＶ−３００）４．９ｇ ・脂環族飽和炭化水素（アルコンＰ−７０）４１．２ｇ ・流動パラフィン　　　　　　　３６．３ｇ上記組成の
成分を配合し、ゴム系粘着基剤を調製した（Ｔｇ−−４
９℃）。

ｉｆ）　　テトラヒドロフラン２３３．３ｇに５Ｇ８１
５３４を３ｇとゴム系粘着基剤を９７ｇ配合し、この配
合物をデイシルバーにて均一に混合して溶液を得た。か
くして、固形分（粘着基剤および薬物の重量和）濃度３
０重量％の貼付用配合物を含有する塗工液を調製した。

１ｉｉ）　　厚さ４８μｍのポリエチレンテレフタレー
ト（ＰＥＴ）フィルムをシリコン処理して成る剥離紙上
に、工程ｉｔ）で得られた塗工液を塗布した後、６０℃
で３０分間ギヤオーブン内で乾燥し、厚さ８０μｍの貼
付層を形成した。ついで、ポリエチレンフィルムより成
る厚さ２０μｍの支持体を貼付層に密着させた。かくし
て、経皮吸収貼付剤を調製した。

実施例２ １）　アクリル酸−２−エチルヘキシル６５モル％（３
０２，０ｇ）、ビニルピロリドン３５モル％（９８，０
ｇ）　、およびジメタクリル酸１．６−へキサメチレン
グリコール０゜０２モル％（４０，０ｍｇ）をセパラブ
ルフラスコに仕込み、さらに酢酸エチル４００ｇを加え
て、モノマー濃度を５０重量％に調整した。この溶液を
窒素雰囲気下に温度６０℃に加熱し、２ｇの過酸化ラウ
ロイルをシクロヘキサン１００ｇと酢酸エチル２４０ｇ
の混合溶媒に溶解して成る重合開始剤溶液を少しずつ添
加し、１２時間にわたり重合反応を行なった。かくして
、固形分濃度３５重量％を有するアクリル系粘着基剤の
酢酸エチル溶液を得た。

ｉｔ）　　ゴム系粘着基剤の代わりに工程ｉ）で得られ
たアクリル系粘着基剤を用い、実施例１の工程１１）と
同様に、テトラヒドロフラン２３３．３部にＳＧＢ　１
５３４を３部とアクリル系粘着基剤を９７部溶解し、固
形分濃度３０重量％の貼付用配合物を含有する塗工液を
調製した。

１１ｉ）　　実施例１の工程１１１）と同じ操作により
、シリコン処理ＰＥＴフィルムより成る剥離紙上に貼付
層を形成し、この層にポリエチレンフィルムより成る支
持体を密着させて、経皮吸収貼付剤を調製した。

実施例３ 粘着基剤の原料として、アクリル酸２−エチルヘキシル
１０モル％（３５，０ｇ）　、メタクリル酸−２−エチ
ルヘキシル８０モル％（３０１，０ｇ）、メタクリル酸
ドデシル１０モル％（４８，２ｇ）　、ジメタアクリル
酸１，６−へキサメチレングリコール０．０２モル％（
５０ｍｇ）をセパラブルフラスコに仕込み、さらに酢酸
エチルを１６５．０ｇ加えて、モノマー濃度を７０重量
％に調整した。この溶液を８０℃に加熱し、４ｇの過酸
化ラウロイルをシクロヘキサン５０ｇと酢酸エチル３６
０ｇの混合溶媒に溶解して成る重合開始剤溶液を少しず
つ添加し、２４時間重合反応を行なった。かくして、固
形分濃度４０重量％を有するアクリル系粘着基剤の酢酸
エチル溶液を得た。

ついで、実施例２で得られた貼付剤の皮膚貼付面に、上
記塗工液を塗布した後、６０℃で３０分間ギヤオーブン
内で乾燥し、実施例２の貼付剤の皮膚貼付面上に厚さ１
０μｍの貼付層を形成した。かくして、積層タイプの貼
付剤を調製した。

比較例１ ０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む
蒸留水に５ＧＢ１５３４を０．０１％の濃度で懸濁し、
経口投与用の懸濁液製剤を調製した。

（ｂ）　　経皮吸収貼付剤の性能評価 ｉ）　皮膚粘着性試験 実施例１〜３で得られた各経皮吸収貼付剤について、試
験１に示す手法によりヘアレスウサギの皮膚に対する薬
物の粘着性試験を行なった。

試験１ ウサギにュージーランド・ホワイト種）の背部をバリカ
ンついでシェーバ−で刺毛し、この刺毛部に経皮吸収貼
付剤の試験片（面積３゜１４ｃｖ２）を貼付した。貼付
時および２４時間後、この試験片の面積に対する試験片
の付着保持面積の割合を求めた。この試験の繰り返し回
数は各製剤ごとに３回とした。求めた値の平均値（各回
における値の総和を繰り返し回数３で割った値）を各々
の経皮吸収貼付剤の皮膚粘着性指数とした。

各経皮吸収貼付剤についてこの値に基づく価を表１に示
す。

表１ 評 ［評価基準］ ・皮膚粘着性 ａ）　貼付時 優：皮膚貼付面積１００％ 良：皮膚貼付面積７０％以上〜１００％未満可：皮膚貼
付面積７０％未満 不可：皮膚に全く付着しない ｂ）２４時間後 優：皮膚貼付面積１００％かつ糊残りなし良：皮膚貼付
面積７０％以上〜１００％未満かつ糊残りなし 可：皮膚貼付面積７０％未満かつ糊残りなし不可：皮膚
に全く付着しないかまたは糊のこりあり ・刺激性 １）紅斑と面皮形成 ０：紅斑なし １；ごく軽度（辛うじて認められる程度）の紅斑 ２：明らかな紅斑 ３：中等度から強い紅斑゛ ４：深紅色の強い紅斑に軽い面皮形成 ２）浮腫形成 ０：浮腫なし １：ご（軽度（辛うじて認められる程度）の浮腫 ２：周囲と明らかに区別が可能な浮腫 ３：中等度の浮腫 ４：強い浮腫 評価は、１）紅斑と面皮形成および２）浮腫形成の評点
を加算した値で示す。

表１から明らかなように、本発明による経皮吸収貼付剤
は、優れた皮膚粘着性を有し、かつ皮膚刺激、面皮およ
び浮腫の形成を全く誘発しないものであることが認めら
れる。

）ｉ）　　皮膚刺激性試験 実施例１〜３で得られた各経皮吸収貼付剤について、試
験２に示す手法によりウサギの皮膚に対する刺激性試験
を行なった。

試験２ 試験１と同じ手法で刺毛処理したウサギの背部皮膚に経
皮吸収貼付剤の試験片（面積３．１４ｃｍ２）を貼付し
、２４時間後この試験片を剥離した。そして貼付剤剥離
後、１時間たってから貼付部の皮膚の紅斑状態を目視で
観察した。

この試験の繰り返し回数は各製剤ごとに３回とした。な
お、本試験において、面皮および浮腫の形成の有無も併
せて観測した。

紅斑の程度は５段階で行ない、評点の平均値（各回にお
ける評点の総和を繰り返し回数３で割った値）を各々の
経皮吸収貼付剤の皮膚刺激指数とした。

各経皮吸収貼付剤についてこの観察結果を表１に示す。

１１１）血中濃度測定 実施例１〜３で得られた各経皮吸収貼付剤について試験
３に示す手法により、また比較例１で得られた懸濁液製
剤については試験４に示す手法により、それぞれヘアレ
スラットの血中における５ＧＢ１５３４濃度を測定した
。

試験３ ラットの背部を試験１におけるウサギの場合と同様に刺
毛処理し、この刺毛部に経皮吸収貼付剤の試験片（面積
５×５Ｃ■２）を２４時間貼付した。この貼付時間中に
所定時間に血液を１゜５１ずつ採取し、血中の５Ｇ８１
５３４濃度を測定した。この測定結果を表２に示す。

試験４ 比較例１で得られた懸濁液製剤をラットに１０ｍ１／ｋ
ｇ（ＳＧＢ１５３４　１ｍｇ／ｋｇ）となるように経口
投与し、投与後１５分、３０分、４５分、１時間、２時
間、４時間後、試験３と同様に採血を行ない、血中の５
Ｇ８１５３４濃度を測定した。この測定結果をやはり表
２に示す。

（以下余白） 表 ラット血中濃度 （ｎｇ／−１） 一、データなし Ｎ、Ｄ。

検出限界以下 貼付後４時間で剥離 表２から明らかなように、本発明による経皮吸収貼付剤
（実施例１．２および３）は、経口投与用の懸濁液製剤
（比較例１）に比べ、５Ｇ８１５３４の血中濃度を投与
初期には穏やかに上昇させることができると共に、投与
中は有効血中濃度を長時間にわたって一定値に維持でき
るものであることが認められる。

ｉｖ）　　血圧測定 ラットの背部を試験１におけるウサギの場合と同様に刺
毛処理し、この刺毛部に実施例２で得られた経皮吸収貼
付剤の試験片（面積５×５ｃｍ２）を８時間貼付した後
、剥離した。貼付前、貼付４時間後、８時間後、２４時
間後および２８時間後に５ＨＲ−８Ｈラツト血圧を測定
した。

（以下余白） 表 ラット血圧 （ｓｓＨｇ） 表３から明らかなように、本発明による経皮吸収貼付剤
の剥離後は５Ｇ８１５３４か速やかに血中から消失した
ことか認められる。

以上 特許出願人　　積水化学工業株式会社 同　　　　中外製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）粘着基剤と薬物３−｛２−［４−（２−メトキシ
   フェニル）−１−ピペラジニル］エチル｝−２，４−（
   １Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオンないしその薬理上許容
   される酸付加塩を含む貼付層を支持体上に保持して成る
   経皮吸収貼付剤。