JP2018518502A - 難溶性治療剤を含む経皮接着性組成物 - Google Patents

難溶性治療剤を含む経皮接着性組成物 Download PDF

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Abstract

ドネペジルなどの活性剤を経皮投与するための方法、組成物、およびデバイスを提供する。この組成物は、接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、前記接着性マトリックスが、（ａ）少なくとも約５〜５０重量％のドネペジル遊離塩基、（ｂ）少なくとも約５〜５０重量％の少なくとも１種の接着性ポリマー、（ｃ）少なくとも１種の溶解度エンハンサー、および（ｄ）少なくとも約１〜２０重量％の、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーを含む。

Description

関連出願の相互参照
この部分は意図的に空白として残してある。
技術分野
本明細書に記載される主題は、ドネペジル、および接着性マトリックスに難溶性である他の活性剤を経皮投与するための、組成物、デバイス、および方法に関する。
背景
ドネペジルは、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンという化学構造を有するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。
ドネペジルは、３７９．５という分子量を有し、親油性である（ＬｏｇＰ値は３．０８〜４３１１）。
エーザイ株式会社への米国特許第４，８９５，８４１号は、アルツハイマー型老年認知症、ハンチントン舞踏病、ピック病、および運動失調を含む認知症の治療において使用するための、ドネペジルを含む環状アミン化合物について記載している。
ドネペジル塩酸塩の経口用錠剤（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））は、米国において、アルツハイマー型認知症の治療における使用のために認可されている。経口用ドネペジルは、吐き気、嘔吐、および下痢を含む胃腸系に関連する有害なコリン作動性効果、ならびに睡眠妨害に関連付けられる場合がある。さらに、ドネペジルの経口投与は、頻繁な血漿変動とも関連付けられる。経口用ドネペジルは迅速に吸収され、約３時間以内でピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）に到達する（Ｔｉｓｅｏら、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９８年、４６巻（補遺１号）：１３〜１８頁）。認知障害の性質に起因して、経口投薬は、特に１日を通じて摂取する必要がある製剤の場合、患者コンプライアンスとの問題にさらされる場合がある。
認知障害を患っている患者への、経皮、注射、または直腸（坐薬）経路による医薬品の送達が調査されてきた。米国特許第７，８５８，１１４号は、抗認知症薬物を長期送達するためのパップ剤として使用するための、ドネペジルの経皮吸収調製物について記載している。米国特許出願公開第２０１４／０３７００７６号は、ｎ−ヘキサンを伴わないプロセスによって調製されたアクリレート−ゴムハイブリッド接着剤を使用する、ドネペジルまたはその塩を含む経皮薬物送達系について記載している。提案されている他の経皮送達系は、オーバーレイまたは他の律速膜を使用して、経皮デバイスからの薬物の送達を制御している。例えば、第１および第２のオーバーレイの使用について記載している、米国特許出願公開第２０１０／０１７８３０７号を参照されたい。これらの教示にもかかわらず、米国においては、利用可能なドネペジル経皮パッチまたはデバイスは存在しない。
長期間（例えば数日間またはそれ超）にわたる抗認知症薬物の送達は困難である。ドネペジルを含む塩基性薬物の経皮送達は、皮膚透過性が不良であることに起因して、特に困難であり得る。さらに、一部の活性剤は、典型的な経皮製剤において使用される接着剤および／または他の構成成分における溶解度が不良であるか、または低い。さらに、投与期間にわたって安定かつ効果的な薬剤の放出をもたらし、長期投与の間、適切な接着力を有する、抗認知症薬剤の安定した長期投与（例えば、１〜１０日間またはそれ超）に対する必要性が存在する。
したがって、これら、少なくともこれらの欠点に対処する、経皮組成物、デバイス、および方法に対する必要性が存在する。
関連技術の前述の例およびそれらに関連する限定は、例証的であることを意図するものであり、排他的であることを意図するものではない。関連技術の他の限定は、本明細書を読解し、図面を検討することで当業者に明らかとなる。
米国特許第７，８５８，１１４号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０３７００７６号明細書 米国特許出願公開第２０１０／０１７８３０７号明細書
Ｔｉｓｅｏら、Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９８年、４６巻（補遺１号）：１３〜１８頁
簡単な要旨
以下の態様、ならびに下に記載および例証されるそれらの実施形態は、例示的かつ例証的であることを意図するものであり、範囲の限定を意図するものではない。
本発明の目的は、ドネペジルなどの活性剤の経皮送達をもたらすための方法および組成物を提供することである。
一態様では、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物が提供される。実施形態では、組成物は、少なくとも約５〜５０重量％のドネペジル遊離塩基、少なくとも約５〜５０重量％の少なくとも１種の接着性ポリマー、少なくとも１種の溶解度エンハンサー、および少なくとも約１〜２０重量％の、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーを含む接着性マトリックスを含む。
一部の実施形態では、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーは、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される。一部の実施形態では、脂肪酸は、不飽和脂肪酸である。一部の実施形態では、脂肪酸は、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびレブリン酸から選択される。一部の実施形態では、α−ヒドロキシ酸は、乳酸およびグリコール酸から選択される。
一部の実施形態では、少なくとも１種の溶解度エンハンサーは、二塩基エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶解度エンハンサーは、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される。
一部の実施形態では、組成物は、少なくとも第２の透過エンハンサーをさらに含む。一部の実施形態では、前記第２の透過エンハンサーは、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、乳酸ラウリル、ラウリドン、および乳酸ミリスチルから選択される。
一部の実施形態では、ポリマー接着剤は、感圧性ポリマー接着剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種の接着性ポリマーは、アクリル系ポリマー、アクリレートポリマー、アクリル系エステルポリマー、ピロリドン基を含むポリマー、ポリイソブチレン、ポリブテン、アセテート基を含むポリマー、これらの誘導体およびコポリマーから選択される。一部の実施形態では、アクリレートポリマーは、前記組成物中に約３５〜８０重量％で存在する。一部の実施形態では、少なくとも１種の接着性ポリマーは、架橋ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、およびこれらのコポリマーから選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種の接着性ポリマーは、前記組成物中に約５〜３５重量％で存在するポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである。一部の実施形態では、少なくとも１種の接着性ポリマーは、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物であり、前記混合物が、前記組成物中に約３５〜８０重量％で存在する。
一部の実施形態では、本組成物は、ゲル化剤をさらに含み、このゲル化剤は、セルロース誘導体またはカルボマーであってもよい。一部の実施形態では、本組成物は、１種または複数のマトリックス改質剤をさらに含む。一部の実施形態では、マトリックス改質剤が、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイト、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
別の態様では、接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物が提供される。一部の実施形態では、組成物は、約５〜２０重量％の遊離塩基形態のドネペジル、約２〜６重量％の乳酸ラウリルまたはラウリルピロリドンカルボキシレート、約５〜２０重量％のコハク酸ジメチル、約０〜１５％のジメチルスルホキシド、約１〜１０重量％のレブリン酸または乳酸、約３〜２０重量％のヒュームドシリカおよび／または架橋ポリビニルピロリドン、約３５〜８０重量％の、ポリイソブチレンとポリブテンまたは水添ポリブテンとの混合物を含む接着剤を含む接着性マトリックスを含む。
さらに別の態様では、接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物が提供される。一部の実施形態では、組成物は、約５〜２０重量％の遊離塩基形態のドネペジル、約２〜６重量％の乳酸ラウリル、約５〜１５重量％の酢酸ビニルとＮ−ビニルピロリドンとのコポリマー、約４０〜６０重量％のアクリル系接着剤、および約５〜２０重量％の、ポリイソブチレンとポリブテンとを含む接着剤を含む接着性マトリックスを含む。
別の態様では、経皮送達用パッチが提供される。一部の実施形態では、パッチは、バッキング層、ドネペジル遊離塩基、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサー、少なくとも１種の溶解度エンハンサー、および少なくとも１種の接着性ポリマーを含む接着層、ならびに剥離ライナーを含む。一部の実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆材料である。一部の実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆ＰＥＴ、フルオロカーボン、またはフルオロカーボン被覆ＰＥＴである。一部の実施形態では、接着層は、約５〜５０重量％のドネペジル塩基を含む。一部の実施形態では、接着層は、接着性マトリックスである。
一部の実施形態では、接着層は、少なくとも約１〜２０重量％の少なくとも１種の溶解度エンハンサーを含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の溶解度エンハンサーは、二塩基エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される。一部の実施形態では、ジカルボン酸のエステルは、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される。
一部の実施形態では、接着層は、約１〜２０重量％の、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーを含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーは、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される。一部の実施形態では、脂肪酸は、不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸から選択される。一部の実施形態では、α−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸は、グリコール酸、乳酸、β−ヒドロキシプロピオン酸、およびβ−ヒドロキシ酪酸から選択される。一部の実施形態では、ケト酸は、レブリン酸、アセト酢酸、およびピルビン酸から選択される。
一部の実施形態では、接着層は、少なくとも第２の透過エンハンサーをさらに含む。一部の実施形態では、第２の透過エンハンサーは、ジカルボン酸のエステルまたはジアルキルスルホキシドから選択される。一部の実施形態では、ジカルボン酸のエステルは、カルボン酸ジアルキルおよびアジピン酸ジメチルから選択される。一部の実施形態では、第２の透過エンハンサーが、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、乳酸ラウリル、ラウリドン、乳酸ミリスチル、およびラウリルピロリドンカルボキシレートから選択される。
一部の実施形態では、接着層が、少なくとも１種のマトリックス改質剤をさらに含む。一部の実施形態では、少なくとも１種のマトリックス改質剤が、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、架橋ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイト、およびこれらの組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート誘導体、およびこれらのコポリマーのうちの少なくとも１種を含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物を含む。
さらなる態様では、活性剤の経皮送達用パッチを作製する方法が提供される。一部の実施形態では、活性剤はドネペジルである。一部の実施形態では、方法は、（ａ）（ｉ）１種または複数の溶解度エンハンサー、（ｉｉ）１種または複数の透過エンハンサー、および（ｉｉｉ）適切な溶媒の混合物中に溶解させることによって、ドネペジル溶液を調製するステップと、（ｂ）（ｉ）１種もしくは複数の親水性ポリマーを（ａ）の前記ドネペジル溶液中に溶解もしくは分散させ、かつ／または１種もしくは複数の疎水性ポリマーを適切な溶媒中に溶解させ、疎水性ポリマー溶液を（ａ）の前記ドネペジル溶液と混合して、均質なまたは分散された混合物を形成することによって、接着性ポリマー溶液を調製するステップと、（ｃ）接着性薬物製剤を、シリコーン被覆ポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングするステップと、（ｄ）コーティングされたフィルムを乾燥させるステップとを含む。一部の実施形態では、少なくとも１種の親水性ポリマーが、前記ドネペジル溶液中に溶解または分散される前に、適切な溶媒または溶媒の混合物中に溶解または分散される。
一部の実施形態では、少なくとも１種の親水性ポリマーが、約４〜３５％ｗ／ｗの濃度で前記溶媒中に溶解または分散される。一部の実施形態では、少なくとも１種の疎水性ポリマーは、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物である。一部の実施形態では、親水性ポリマーは、アクリル系エステルポリマーである。
一部の実施形態では、接着性薬物製剤は、約９０ｍｍの乾燥厚さにコーティングされる。一部の実施形態では、乾燥させるステップは、必要とされる賦形剤含有量を維持するのに適切な温度および持続期間でフィルムを乾燥させることを含む。一部の実施形態では、乾燥させるステップは、約７０℃で約２０分間乾燥させることを含む。一部の実施形態では、本方法は、バッキング層を、シリコーン被覆ＰＥＴフィルム層の反対側で、接着層に適用するステップをさらに含む。
本発明の、方法および組成物などの追加の実施形態は、以下の記載、図面、実施例、および請求項から明らかにされよう。前述および以下の記載から理解できるように、本明細書に記載されるそれぞれおよび全ての特色と、そのような特色の２つまたはそれ超のそれぞれおよび全ての組合せは、そのような組合せに含まれる特色が相互に矛盾しないことを前提として、本開示の範囲内に含まれる。さらに、任意の特色または特色の組合せを、本発明の任意の実施形態から特に除外してもよい。本発明の追加の態様および利点は、付随する実施例および図面と併せて特に考慮した場合に、以下の記載および請求項に記載される。
図１Ａ〜１Ｂは、一部の実施形態における、経皮パッチの構成の図解である。
Ｉ．定義
ここで、様々な態様について、より完全に以下に記載する。しかしそのような態様は、多くの異なる形に具体化されてもよく、本明細書に記載される実施形態に限定するものではないと解釈すべきであり；むしろこれらの実施形態は、本開示が徹底して完了するように、かつその範囲を当業者に完全に伝えるように、提供される。
本組成物、デバイス、および方法は、本明細書に記載される特定のポリマー、賦形剤、架橋剤、添加剤、製造プロセス、または接着性製品に限定されるものではない。本明細書において使用される特定の専門用語は、特定の実施形態について説明することを目的とするものであり、限定を意図するものではないことが理解され得る。
ある範囲の値が提供された場合は、その範囲の上限と下限との間に介在する各値と、支持された範囲内の任意のその他の指示されたまたは介在する値とが、本開示に包含される。例えば、１μｍから８μｍの範囲が示された場合、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍも明らかに開示され、それと共に、１μｍ超またはこれに等しい値の範囲と８μｍ未満またはこれに等しい値の範囲が開示される。
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が他に明示しない限り、複数指示対象を含む。したがって例えば、１つの「ポリマー」と言う場合には、単一のポリマー、ならびに同じまたは異なるポリマーの２種またはそれ超を含み、１つの「賦形剤」と言う場合には、単一の賦形剤、ならびに同じまたは異なる賦形剤の２種またはそれ超を含み、以下同様である。
「第１の」および「第２の」を含む、順序または重要性の用語の使用は、個別の要素を区別および識別するためのものであり、文脈によって明確に示されない限り、特定の順序または重要性を表したり示唆したりするものではない。
本明細書において使用される場合、「活性剤」という用語は、所望の効果を誘発する、局所投与または経皮投与にとって適切な化学物質または化合物を指す。この用語には、治療上有効な、予防上有効な、および美容上有効な作用物質である薬剤が含まれる。「活性剤」、「薬物」、「治療剤」という用語は、本明細書において交換可能に使用される。
本明細書において記載される場合、「接着性マトリックス」には、一体に作製されたマトリックス、例えば溶媒キャストまたは押出によって作製されたマトリックス、および２つまたはそれ超の部分として形成された後、一緒にプレスまたは接合されたマトリックスが含まれる。
本明細書において使用される場合、「皮膚」という用語は、粘膜の裏打ちを有する体腔の内面を含む、皮膚または粘膜組織を指す。「皮膚」という用語は、「粘膜組織」を含むものとして解釈されるべきであり、逆もまた同様である。
本明細書において使用される場合、「ドネペジル」は、２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オンを指す。
本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、無毒性であるが、所望の治療効果をもたらすには十分である活性剤の量を指す。「有効」である量は、当業者には公知であるように、個体の年齢および全身状態、特定の活性剤などに応じて対象毎に異なり得る。
本明細書において使用される場合、「経皮」または「経皮送達」という用語は、薬剤が体表面、例えば皮膚を通過し、個体の血流内に入るように、個体の体表面に活性剤を投与することを指す。「経皮」という用語は、経粘膜投与、すなわち、薬剤が粘膜組織を通過し、個体の血流内に入るように、個体の粘膜（例えば、舌下、頬側、膣、直腸）表面に薬物を投与することを含むことを意図するものである。
ＩＩ．組成物／デバイス
本明細書に記載される組成物およびデバイスは、ドネペジルなどの活性剤の経皮送達用に設計されている。本組成物は、薬剤の経皮送達にとって適切なデバイス、パッチ、または系において使用され得る。活性剤については、下でドネペジルを参照して考察している。しかしながら、この考察は他の適切な活性剤にも適用可能であることが理解され得る。
経皮送達にとっての妨げの１つは、ドネペジルなどの多くの活性剤が、接着性マトリックスにおける溶解度が低いことである。複数の実施形態では、本組成物は、低い溶解度、すなわち、ゴムまたはシリコーン接着剤における約３重量％未満の溶解度を有する活性剤にとって適切である。一部の実施形態では、活性剤は、本組成物において少なくとも約１０重量％の溶解度を有する。本組成物は、接着剤または接着性マトリックスを含み、これは、活性剤と、少なくとも１種の親油性浸透エンハンサーと、マトリックスにおける薬剤の溶解度を上昇させ、かつ／またはマトリックスにおける薬剤の沈殿を防止するための、少なくとも１種の可溶化剤とを含む。好ましい実施形態では、活性剤は、遊離塩基形態のドネペジルである。一部の実施形態では、ドネペジル遊離塩基は、非晶質形態である。一部の実施形態では、本組成物は、接着性マトリックスを含み、これは、活性剤と、１種または複数の接着性ポリマーと、二塩基エステルと、酸とを含む。一部の実施形態では、接着性マトリックスは、約５〜５０重量％の活性剤を含む。一部の実施形態では、接着性マトリックスは、約５〜４０重量％、５〜３０重量％、５〜２５重量％、５〜２０重量％、５〜１５重量％、５〜１０重量％、１０〜５０重量％、１０〜４０重量％、１０〜３０重量％、１０〜２５重量％、１０〜２０重量％、１０〜１５重量％、２０〜５０重量％、２０〜４０重量％、２０〜３０重量％、２０〜２５重量％、３０〜５０重量％、３０〜４０重量％、または４０〜５０重量％の活性剤を含む。
接着性マトリックスは、１種または複数のポリマーを含む。複数の実施形態では、ポリマーのうちの１種または複数は、接着性ポリマーである。複数の実施形態では、接着性マトリックスは、接着性マトリックスの重量に対して、少なくとも約２５〜８０重量％のポリマーを含む（部分範囲を含む）。実施形態では、マトリックスは、少なくとも約３５〜８０％、３０〜７５％、少なくとも約４０〜７５％、少なくとも約５０〜７５％、少なくとも約６０〜７５％、少なくとも約２５〜７０％、少なくとも約３０〜７０％、少なくとも約４０〜７０％、少なくとも約５０〜７０％、少なくとも約６０〜７０％、少なくとも約２５〜６０％、少なくとも約３０〜６０％、少なくとも約４０〜６０％、少なくとも約５０〜６０％、少なくとも約２５〜５０％、少なくとも約３０〜５０％、少なくとも約４０〜５０％、少なくとも約２５〜４０％、少なくとも約３０〜４０％、または少なくとも約２５〜３０％のポリマー（全て重量％の百分率）を含む。接着性マトリックスには、１種もしくは複数の、または少なくとも１種のポリマーが含まれ得ることが理解され得る。複数の実施形態では、接着性マトリックスは、マトリックス中のポリマーの総重量に対して、少なくとも約５〜７５％の個別のポリマーを含む。実施形態では、接着性マトリックスは、少なくとも約５〜１０％、５〜１５％、５〜２０％、５〜２５％、５〜３０％、５〜４０％、５〜５０％、５〜６０％、５〜７０％、５〜７５％、１０〜１５％、１０〜２０％、１０〜２０％、１０〜２５％、１０〜３０％、１０〜４０％、１０〜５０％、１０〜６０％、１０〜７０％、１０〜７５％、１５〜２０％、１５〜２５％、１５〜３０％、１５〜４０％、１５〜５０％、１５〜６０％、１５〜７０％、１５〜７５％、２０〜２５％、２０〜３０％、２０〜４０％、２０〜５０％、２０〜６０％、２０〜７０％、２０〜７５％、２５〜３０％、２５〜４０％、２５〜５０％、２５〜６０％、２５〜７０％、２５〜７５％、３０〜４０％、３０〜５０％、３０〜６０％、３０〜７０％、３０〜７５％、４０〜５０％、４０〜６０％、４０〜７０％、４０〜７５％、５０〜６０％、５０〜７０％、５０〜７５％、６０〜７０％、６０〜７５％、または７０〜７５％の個別のポリマーを含む。
一実施形態では、マトリックスは、１種または複数の感圧性接着性ポリマーで構成される。複数の実施形態では、接着性ポリマーは、アクリル系ポリマーである。一部の実施形態では、接着性ポリマーは、アクリル系感圧性接着性ポリマーである。複数の実施形態では、アクリル系ポリマーは、ポリアクリレート接着性ポリマーである。アクリル系感圧性接着性ポリマーは、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルから選択されるモノマー（単数または複数）のコポリマーのポリマーである、ポリアクリレートである。アクリル酸および酢酸ビニルなどの他のモノマーが存在してもよい。複数の実施形態では、アクリル系ポリマーは、アクリル酸２−エチルヘキシル（２−ＥＨＡ）およびアクリル酸エチルなどのアクリル系エステルに基づく。一部の実施形態では、ポリアクリレートポリマーは、アクリル酸および酢酸ビニルから選択されるモノマー（単数または複数）のポリマーまたはコポリマーである。複数の実施形態では、アクリル系ポリマー接着剤は、側鎖であるカルボキシル（−ＣＯＯＨ）またはヒドロキシル（−ＯＨ）官能基を有する。複数の実施形態では、アクリル系ポリマー接着剤は、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、これらの誘導体、およびこれらのコポリマーのうちの少なくとも１種を含む。複数の実施形態では、アクリル系接着剤は、アクリル系エステルモノマーまたは酢酸ビニルモノマーを含むアクリレートコポリマーで構成される。例示的なアクリレートコポリマーは、ＤＵＲＯ−ＴＡＫという商品名で販売されており、限定されるものではないが、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ ３８７−２５１６、３８７−２０５１、および３８７−２０７４が挙げられる。
一部の実施形態では、マトリックスは、１種または複数の、ピロリドン基を含むポリマー、ポリイソブチレン、ポリブテン、これらの混合物およびコポリマーで構成される。複数の実施形態では、接着性マトリックスは、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーのブレンドまたは混合物を含む。ポリイソブチレンは、イソブチレンモノマーで構成されたビニルポリマーである。ポリブテンは、１−および２−ブテンと、少量のイソブチレンとの共重合によって調製された、粘稠な不乾性液体ポリマーである。一部の実施形態では、一実施形態におけるポリブテンは、約７５０〜６０００ドルトンの間、好ましくは約９００〜４０００ドルトンの間、および好ましくは約９００〜３０００ドルトンの間の分子量を有する。一部の実施形態では、混合物は、ポリイソブチレンブレンド中に、約４０重量パーセントでポリブテンを含む。より一般的には、ポリブテンは、ポリイソブチレンブレンド中に、２０〜５０重量パーセントの間の量で、または２５〜４５重量パーセントの間の量で存在する。一部の実施形態では、接着性マトリックスは、アクリレート−ゴム接着剤を含まない。
複数の実施形態では、コポリマーは、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー、および酢酸ビニル／酢酸エチレンコポリマーから選択される。一実施形態では、コポリマーは、Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｓ６３０（Ａｓｈｌａｎｄ）として販売されているコポリマーなどの、酢酸ビニル／Ｎ−ビニルピロリドンコポリマーである。別の実施形態では、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの直鎖状ランダムコポリマーである。一実施形態では、コポリマーは、ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの６０：４０コポリマーである。例示的実施形態では、アクリル系ポリマーは、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）として販売されているポリマーおよびコポリマーなどの感圧性接着剤である。具体的ではあるが限定的ではない実施形態では、マトリックスは、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（商標）の３８７−２５１６番、３８７−２０５１番、および３８７−２０７４番から選択される、少なくとも１種のアクリレートコポリマーを含む。複数の実施形態では、接着性マトリックスは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含む。ＰＶＰは、Ｎ−ビニルピロリドンモノマーで構成された水溶性ポリマーである。
一部の実施形態では、接着性マトリックスは、親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーを含む。当業者であれば、当該技術分野において公知の手段によって、適切な親水性ポリマーおよび／または疎水性ポリマーを決定することができる。例として、ポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーは親水性ポリマーであり、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンとポリブテンとの混合物、およびアクリル酸／酢酸ビニルコポリマーの各々は疎水性である。複数の実施形態では、ポリマーは架橋剤を含んでもよい。
複数の実施形態では、接着性マトリックスは、少なくとも１種の親油性透過エンハンサーを含む。一部の実施形態では、透過エンハンサーは酸である。複数の実施形態では、透過エンハンサーは、脂肪酸、脂肪アルコールエステル、α−ヒドロキシ酸、β−プロピオン酸、二塩基エステル、およびジカルボン酸のエステルから選択される。接着性マトリックスには、少なくとも１種の透過エンハンサーが含まれ得ることが理解され得る。一部の実施形態では、接着性マトリックスは、少なくとも２種の透過エンハンサーを含む。
一部の実施形態では、脂肪酸は、Ｃ５〜Ｃ２０脂肪酸である。一部の実施形態では、脂肪酸は、Ｃ５〜Ｃ８またはＣ８〜Ｃ２０脂肪酸である。脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても不飽和脂肪酸であってもよい。一部の実施形態では、脂肪酸は、吉草酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、レブリン酸、およびアラキジン酸のうちの１種または複数から選択される。
一部の実施形態では、脂肪アルコールエステルは、ＣＨ３（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ’またはＣＨ３（ＣＨ２）ｍ−ＯＣＯＣＨＲ１Ｒ２という化学式（式中、ｍは８〜１４の間の整数であり、Ｒ’は非置換または１、２、もしくは３個のヒドロキシル基で置換されている低級Ｃ１〜Ｃ３アルキル残基であり、Ｒ１およびＲ２は個別に水素、ヒドロキシル、または低級Ｃ１〜Ｃ２アルキルである）を有する。一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの一方は水素であり、他方はヒドロキシルである。他の実施形態では、Ｒ１およびＲ２のうちの一方はヒドロキシルであり、他方は低級Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
一部の実施形態では、α−ヒドロキシ酸は、乳酸およびグリコール酸から選択される。脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、および／またはβ−プロピオン酸は、室温で液体形態であり、かつ当該技術分野において公知であるように経皮投与にとって安全である任意の適切な酸であってもよいことが理解され得る。
親油性浸透エンハンサーは、少なくとも活性剤が皮膚を横切って十分に輸送されるような量で、接着性マトリックス中に含まれる。親油性浸透エンハンサー、および追加的な浸透または透過エンハンサーの量は、活性剤の透過性に基づいて決定され得る。複数の実施形態では、親油性浸透エンハンサーは、接着性マトリックスの重量に対して約１〜１５％の間の量で含まれる（部分範囲を含む）。実施形態では、親油性浸透エンハンサーは、接着性マトリックスの重量に対して約１〜５％、１〜１０％、２〜５％、２〜１０％、２〜１５％、３〜５％、３〜１０％、３〜１５％、４〜５％、４〜１０％、４〜１５％、５〜１０％、５〜１５％、１０〜１５％などの間の量で含まれる（部分範囲を含む）。
接着性マトリックスにおける活性剤の溶解度を上昇させ、かつ／またはマトリックスにおける薬剤の沈殿を防止するために、少なくとも１種の可溶化剤または溶解度向上剤を使用してもよい。複数の実施形態では、少なくとも１種の可溶化剤または溶解度向上剤は、二塩基エステルである。一部の実施形態では、二塩基エステルは、ジカルボン酸である。一部の実施形態では、二塩基エステルは、コハク酸のエステルである。一部の実施形態では、コハク酸のエステルは、コハク酸ジメチルまたはコハク酸ジエチルのうちの１つである。実施形態では、可溶化剤または溶解度向上剤は、接着性マトリックスの重量に対して約５〜５０％、約５〜４０％、５〜３０％、５〜２５％、５〜２０％、５〜１５％、５〜１０％、１０〜５０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２５％、１０〜２０％、１０〜１５％、１５〜５０％、１５〜４０％、１５〜３０％、１５〜２５％、１５〜２０％、２０〜５０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２０〜２５％、２５〜５０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３０〜５０％、３０〜４０％、または４０〜５０％の間の量で含まれる（部分範囲を含む）。
一部の実施形態では、本組成物は、限定されるものではないが、追加的な浸透もしくは透過エンハンサー、および／またはマトリックス改質剤を含む、１種または複数の添加剤または賦形剤を含む。
一部の実施形態では、浸透または透過エンハンサーが、（上記の親油性浸透または透過エンハンサーに加えて）接着性マトリックスに含まれる。複数の実施形態では、追加的な浸透または透過エンハンサーは、５員ラクタムを含むピロリドン化合物である。一部の実施形態では、ピロリドン化合物は、ラウリドン、ピロリドンのラウリン酸エステル、および少なくとも５〜８個の炭素の脂肪酸鎖または８個の炭素よりも長い脂肪酸鎖を有するピロリドン誘導体のうちの１種または複数から選択される。
浸透または透過エンハンサーは、当該技術分野において公知の、幅広い範囲のこのような化合物から選択することができる。一部の実施形態では、接着性マトリックスにおいて使用するための透過エンハンサーとしては、限定されるものではないが、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および酢酸ドデシルが挙げられる。追加的な透過エンハンサーについては、米国特許第８，８７４，８７９号に記載されており、この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書における組成物には、１種もしくは複数の、または少なくとも１種の透過エンハンサーが含まれ得ることが理解され得る。複数の実施形態では、浸透または透過エンハンサーは、接着性マトリックスの重量に対して約１〜１０％、約２〜５％、約２〜１０％の間の量で含まれる（部分範囲を含む）。
透過エンハンサーは、送達速度および／または投与される投与量を調整するために使用することができる。投与量は、パッチから血流への透過度の速度および／または経皮デバイスのサイズ（例えば、ｃｍ２）によって影響を及ぼされ得る。
接着性マトリックスは、１種または複数のマトリックス改質剤をさらに含んでもよい。理論によって束縛されることを意図するものではないが、マトリックス改質剤は、接着性マトリックスの均質化を促進すると考えられる。親水性部分の吸着が、このプロセスにとって可能性のある機序である。したがって、ある程度吸水性である公知のマトリックス改質剤が使用され得る。例えば、可能性のあるマトリックス改質剤としては、コロイド状二酸化ケイ素（ｃｏｌｌｏｉｄａｌ ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｄｉｏｘｉｄｅ）、ヒュームドシリカ、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、可溶性ＰＶＰ、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、またはカオリンもしくはベントナイトなどのクレイが挙げられる。例示的な市販のヒュームドシリカ製品は、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ．）である。また、米国特許出願公開第２００３／０１７０３０８号に記載されている親水性混合物、例えば、ＰＶＰとＰＥＧとの混合物、またはＰＶＰと、ＰＥＧと、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００−５５などの水膨張性ポリマーとの混合物を用いることもできる。複数の実施形態では、マトリックス改質剤は、接着性マトリックスの重量に対して約１〜２５％、約２〜２５％、約５〜２５％、約５〜７％、約７〜２０％、または約７〜２５％の間の量で個別に含まれる（部分範囲を含む）。一部の実施形態では、マトリックス改質剤は、エチルセルロースを含まない。
また、本組成物は、当該技術分野において公知であるような、接着剤、抗酸化剤、架橋剤または硬化剤、ｐＨ調節剤、顔料、染料、屈折粒子、導電種、抗微生物剤、乳白剤、ゲル化剤、粘度調整剤または増粘剤、安定化剤などの、他の従来型の添加剤を含んでもよい。また、接着力を低減または排除する必要があるような実施形態では、従来型の脱粘着剤を使用することもできる。また、保管中の損傷を防止するために、すなわち、酵母菌およびカビなどの微生物の増殖を阻害するために、抗微生物剤などの他の薬剤を添加することもできる。適切な抗微生物剤は、典型的には、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチルおよびプロピルエステル（すなわち、メチルおよびプロピルパラベン）、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、イミド尿素、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。これらの添加剤およびそれらの量は、接着剤および／または活性剤の所望される化学的および物理的特性に対して有意に干渉しないように選択される。
本組成物はまた、薬物、エンハンサー、または本組成物の他の構成成分に起因する皮膚刺激および／または皮膚損傷の可能性を最小化または排除するために、刺激緩和添加剤を含有することもできる。適切な刺激緩和添加剤としては、例えば：α−トコフェロール；モノアミンオキシダーゼ阻害剤、特に２−フェニル−１−エタノールなどのフェニルアルコール；グリセリン；サリチル酸およびサリチレート；アスコルビン酸およびアスコルベート；モネンシンなどのイオノフォア；両親媒性アミン；塩化アンモニウム；Ｎ−アセチルシステイン；シス−ウロカニン酸；カプサイシン；およびクロロキンが挙げられる。また、副腎皮質ステロイド（Ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄｓ）も、刺激緩和添加剤として当該技術分野において公知である。
また、接着性マトリックスを調製または製造するための方法も提供される。実施例１を参照すると、複数の実施形態では、本方法は、（ｉ）１種または複数のポリマーを、１０〜３０重量％の適切な溶媒（単数または複数）に可溶化するステップと、（ｉｉ）少なくとも１種の溶解度エンハンサーおよび少なくとも１種の親油性透過エンハンサーと（ｉ）とを混合するステップと、（ｉｉｉ）少なくとも約５％ｗ／ｗのドネペジル遊離塩基などの活性剤を（ｉｉ）に溶解させ、この接着性溶液から、少なくとも約５〜５０重量％の少なくとも１種の接着性ポリマー、少なくとも約５〜５０重量％の溶解度エンハンサー、および少なくとも約１〜２０重量％の親油性浸透エンハンサーを含む、接着性マトリックスを形成するステップとを含む。
接着性マトリックスは、経皮デバイス、装置、またはパッチにおいて、接着層として使用することができる。一部の例示的デバイスを、図１Ａ〜１Ｂに示している。図１Ａに見られるように、１つの例示的パッチ１０は、バッキング層１２、接着性マトリックス層１４、および任意選択の剥離ライナー１６を含む。
一部の実施形態では、バッキング層は、接着層を保持または支持するための構造要素を提供する。バッキング層は、当該技術分野において公知であるような任意の適切な材料で形成され得る。一部の実施形態では、バッキング層は閉塞性である。一部の実施形態では、バッキングは湿気に対して不透過性または実質的に不透過性であることが好ましい。例示的な一実施形態では、このバリア層は、約５０ｇ／ｍ２・日未満のＭＶＴＲ（水蒸気透過率）を有する。一部の実施形態では、バッキング層は、不活性であり、かつ／または活性剤を含む接着層の構成成分を吸収しないことが好ましい。一部の実施形態では、バッキング層は、接着層の構成成分が、バッキング層を通って放出されるのを防止することが好ましい。バッキング層は、可撓性であっても可撓性でなくてもよい。バッキング層は、パッチが適用される場所の皮膚の形状に対して少なくとも部分的に適合することができるように、少なくとも部分的に可撓性であることが好ましい。一部の実施形態では、バッキング層は、パッチが適用される場所の皮膚の形状に対して適合するように可撓性である。一部の実施形態では、バッキング層は、動き、例えば皮膚の動きを伴う適用部位における接触を維持するように、十分に可撓性である。典型的には、バッキング層に使用される材料は、皮膚とデバイスとの可撓性または弾力性における差異に起因する、デバイスの皮膚からの脱離の見込みをほとんどまたはまったく伴わずに、デバイスが皮膚または他の適用部位の外形に従い、機械的歪みに通常供される関節または他の屈曲点などの皮膚の領域において快適に着用されることを許容するものであるべきである。
一部の実施形態では、バッキング層は、フィルム、不織布、織布、積層体、およびこれらの組合せのうちの１種または複数で形成される。一部の実施形態では、フィルムは、１種または複数のポリマーで構成されたポリマーフィルムである。適切なポリマーが当該技術分野において公知であり、エラストマー、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、およびポリエーテルアミドが挙げられる。一部の実施形態では、バッキング層は、ポリエチレンテレフタレート、様々なナイロン、ポリプロピレン、金属化ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデン、およびアルミニウム箔のうちの１種または複数で形成される。一部の実施形態では、バッキング層は、ポリエチレンテレフタレートなどのポリエステル、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、およびポリエチレンのうちの１種または複数で形成される布地である。特定的ではあるが限定的ではない一実施形態では、バッキング層は、ポリエステルフィルム積層体で形成される。特定のポリエステルフィルム積層体の１つは、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）＃９７２３の名称で販売されている積層体などの、ポリエチレンとポリエステルとの積層体である。
デバイスは、バッキング層に隣接して、少なくとも１つの接着層を含む。複数の実施形態では、接着層は、上記のような活性剤を含む接着性マトリックスである。接着層は、バッキング層および／または投与部位の皮膚に接着する。また、接着層マトリックスは、活性剤を皮膚に対して放出するようにも働く。
複数の実施形態では、デバイスは、適用前の接着層を保護するために、少なくとも接着層と少なくとも部分的に接触している剥離ライナーを含む。剥離ライナーは、典型的には使い捨ての層であり、治療部位に対してデバイスを適用する前に取り外される。一部の実施形態では、剥離ライナーは、活性剤を含む接着層の構成成分を吸収しないことが好ましい。一部の実施形態では、剥離ライナーは、接着層の構成成分（活性剤を含む）に対して不透過性であり、かつ接着層の構成成分が、剥離ライナーを通って放出されるのを防止することが好ましい。一部の実施形態では、剥離ライナーは、フィルム、不織布、織布、積層体、およびこれらの組合せのうちの１種または複数で形成される。一部の実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆ポリマーフィルムまたは紙である。一部の非限定的実施形態では、剥離ライナーは、シリコーン被覆ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム、フルオロカーボンフィルム、またはフルオロカーボン被覆ＰＥＴフィルムである。
一部の実施形態では、デバイスは、接着性マトリックス内に布地またはつなぎ（ｔｉｅ）層１８をさらに含む。つなぎ層は、限定されるものではないが、ポリエステル、酢酸ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリエチレン、ならびにこれらの組合せを含む、任意の適切な材料で形成され得る。一実施形態では、つなぎ層は、Ｒｅｅｍａｙ（登録商標）（Ｋａｖｏｎ Ｆｉｌｔｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｏ．）の名称で販売されているフィルムなどの、ポリエステル繊維の不織層である。複数の実施形態では、つなぎ層は、接着層からの活性剤の放出速度に影響を及ぼさない。
デバイスおよび／または接着性マトリックスの厚さおよび／またはサイズは、当業者であれば、少なくとも着用性および／または必要とされる用量の検討に基づいて決定することができる。デバイスの投与部位は、投与部位の利用可能なサイズおよび投与部位の使用（例えば、動きを支持するための可撓性に対する必要性）に起因して、着用性の検討に影響を及ぼすことが理解され得る。一部の実施形態では、デバイスおよび／または接着性マトリックスは、約２５〜５００μｍの間の厚さを有する。一部の実施形態では、デバイスおよび／または接着性マトリックスは、約５０〜５００μｍの間の厚さを有する。一部の実施形態では、パッチは、約１６ｃｍ２〜２２５ｃｍ２の範囲のサイズを有する。ここで提供される厚さおよびサイズは例示的であるに過ぎず、実際の厚さおよび／またはサイズは、特定の製剤にとって必要とされるように、より薄く／より小さいか、またはより厚く／より大きくてもよいことが理解され得る。
接着性製剤は、剥離ライナーなどの適切なフィルムに対してキャストまたは別様に適用され、すべての溶媒および／または揮発性化合物を除去するために乾燥させる。一部の実施形態では、製剤は、約５〜１００℃の間の温度で乾燥させる。次いで、接着性マトリックスが、バッキング層またはフィルムなどの適切なフィルムに対して積層される。
本明細書に記載される実施形態を例証するために、接着性製剤および接着性マトリックスを調製した。実施例１および２〜７は、遊離塩基形態のドネペジルを使用する、例示的製剤および結果として得られた接着性マトリックスを呈示する。
実施例１においては、活性剤を１０．０重量％で、接着性ポリマーを４０．０重量％で、溶解度エンハンサーを１０〜３０重量％で、および酸である親油性透過エンハンサーを３．０重量％で含む接着性製剤。接着性ポリマーは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーであった。接着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚浸透エンハンサーをさらに含んだ。ドネペジルなどの活性剤をその遊離塩基形態で使用できることにより、薬物の塩形態での送達と同様の送達を、接着性マトリックス中のより低い薬物負荷で達成できる。実施例１の製剤は、ジカルボン酸のエステル（コハク酸ジメチル）を含み、これは、活性剤がポリマー中で沈殿するのを防止するのに有効である。また、溶解度エンハンサーは、薬物が溶解して溶液中に留まるためのマトリックスを提供する。接着性マトリックスにおける活性剤の溶解度の上昇により、安定性が高まり、結果として保存可能期間が増加する。また、実施例１の製剤は、酸である透過エンハンサー（レブリン酸）も含む。透過エンハンサーは活性剤と複合体を形成し、それにより皮膚における活性剤の溶解度を上昇させ、結果として、皮膚を通って活性剤が浸透するのを増進する。
実施例３においては、活性剤を１０．０重量％で、接着性ポリマーを４５．０〜５５重量％で、溶解度エンハンサーを１０〜３０重量％で、および酸である親油性透過エンハンサーを３．０重量％で含む接着性製剤。接着性ポリマーは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーとの均質なブレンドで構成された。接着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚浸透エンハンサーをさらに含んだ。
実施例４においては、活性剤を１０．０重量％で、接着性ポリマーを５０．０〜６０．０重量％で、溶解度エンハンサーを１０〜３０重量％で、および酸である親油性透過エンハンサーを３．０重量％で含む接着性製剤。接着性ポリマーは、アクリル酸／酢酸ビニルコポリマーと、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーと、アクリル酸コポリマーとの均質なブレンドで構成された。接着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚浸透エンハンサーをさらに含んだ。
実施例５においては、活性剤を１０．０重量％で、および接着性ポリマーを約５６．０重量％で含む接着性製剤。接着性ポリマーは、ポリイソブチレン／ポリブテン混合物で構成された。この接着性製剤は、溶解度エンハンサーまたは酸である親油性透過エンハンサーを含まなかった。
実施例６においては、活性剤を１０．０重量％で、接着性ポリマーを約５６重量％で、溶解度エンハンサーを１０〜３０重量％で、および酸である親油性透過エンハンサーを３．０重量％で含む接着性製剤。接着性ポリマーは、ポリイソブチレン／ポリブテン混合物で構成された。接着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚浸透エンハンサーをさらに含んだ。
実施例７においては、活性剤を１０．０重量％で、接着性ポリマーを約５６重量％で、溶解度エンハンサーを１０〜３０重量％で、および酸である親油性透過エンハンサーを３．０重量％で含む接着性製剤。接着性ポリマーは、ポリイソブチレン／ポリブテン混合物で構成された。接着性マトリックスは、マトリックス改質剤およびさらなる皮膚浸透エンハンサーをさらに含んだ。
ＩＩＩ．処置の方法
本明細書に記載される例示的組成物およびデバイス、ならびに接着性の皮膚接触層からのドネペジルの放出を示すデータに基づいて、適切な状態をドネペジルで処置するための方法を提供する。
複数の実施形態では、ドネペジルを含む組成物およびデバイスは、認知障害または疾患の症状の、処置、進行の遅延、発症の遅延、進行の遅延化、予防、緩解の提供、および改善にとって有用であり、これらが本明細書において提供される。複数の実施形態では、限定されるものではないが、思考、記憶、話す能力の維持、および認知障害または疾患の１種または複数の行動症状の管理または緩和のうちの少なくとも１つを含む、精神機能の維持のための、ドネペジルを含む組成物およびデバイスが提供される。複数の実施形態では、認知障害は、アルツハイマー病である。特定の実施形態では、認知障害は、アルツハイマー型認知症である。複数の実施形態では、軽度、中程度、または重度のアルツハイマー病の処置などにおいて使用するための、ドネペジルを含む組成物およびデバイスが提供される。
アルツハイマー病は、老年認知症の最も一般的な原因であり、コリン作動性ニューロンの変性に関連する認知欠損によって特徴付けられる。アルツハイマーは、認知機能および行動能力の喪失を伴って、６５歳を超える人々のうち６〜８％、および８５歳を超える人々のうちほぼ３０％に影響を及ぼしている（Ｓｏｚｉｏら、Ｎｅｕｒｏｐｈｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、２０１２年、８巻：３６１〜３６８頁）。アルツハイマー病の原因は、まだ完全には理解されていない。アルツハイマー病は、アセチルコリン（Ａｃｈ）を含むいくつかの脳神経伝達物質のレベルの低減と関連付けられているため、現在の処置は、コリンエステラーゼ阻害剤を投与することを含む。コリンエステラーゼ阻害剤は、コリンエステラーゼおよび／またはブチリルコリンエステラーゼを阻害することによって、シナプス間隙におけるアセチルコリンの加水分解を低減し、これによってアセチルコリンレベルが上昇し、結果として神経伝達の改善がもたらされる（Ｓｏｚｉｏら）。
本明細書に記載される経皮デバイスは、長期の使用および／または活性剤の継続投与のために設計され得る。ＦＤＡは、５ｍｇ、１０ｍｇ、および２３ｍｇのドネペジルの１日経口用量について認可している。経皮デバイス当たりの活性剤の総用量は、デバイスのサイズおよび接着性マトリックス内の活性剤の負荷によって決定されることが理解され得る。ある実施形態では、活性剤は、遊離塩基形態のドネペジルである。ドネペジル塩基のより低い薬物負荷は、塩形態（例えば、ドネペジル塩酸塩）と比較して有効であり得る。効力を達成するために含まれる薬物負荷をより低くできることによって、デバイスのより低いプロファイル（より薄い）および／またはより小さいサイズがもたらされ、これらの両方が、違和感を低減するために望ましい。一部の実施形態では、経皮デバイスの適用期間は、約１〜１０日間、１〜７日間、１〜５日間、１〜２日間、３〜１０日間、３〜７日間、３〜５日間、５〜１０日間、および５〜７日間の間である（両端を含む）。一部の実施形態では、活性剤は、適用期間にわたる継続放出および／または持続放出として、接着性マトリックスから放出される。
ＩＶ．実施例
以下の実施例は本質的に例証的なものであり、決して限定的であることを意図するものではない。
（実施例１）
ドネペジルを含む接着性製剤の調製
アクリル酸／酢酸ビニルコポリマー（ＤｕｒｏＴａｋ ３８７−２５１６）を溶媒中に溶解させて溶液を得ることによって、アクリレート接着剤溶液を調製した。
接着性製剤は、アクリレート接着剤溶液、レブリン酸、ジメチルスルホキシド、乳酸ラウリル、架橋ポリビニルピロリドン、ヒュームドシリカ（Ｃａｂ−ｏ−ｓｉｌ）を、均質な溶液が形成されるまで混合することによって調製した。遊離塩基形態のドネペジルをこの溶液に添加し、溶解するまでボルテックス混合した。接着性製剤は、以下のような最終組成を有した。
（実施例２）
ドネペジルを含む経皮デバイスの調製
シリコーン被覆（ｓｉｌｉｃｏｎ−ｃｏａｔｅｄ）ポリエチレンテレフタレート剥離ライナーに、２０ミルの湿潤厚さで実施例１の接着性製剤をコーティングした後、約７０℃で約２０分間乾燥させることによって、接着性マトリックスを調製した。乾燥後、接着性薬物製剤は、約９０ｍｍの乾燥厚さを有する。
接着性マトリックスにバッキング層（Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ ９７３２）を積層し、この積層体から１０ｃｍ２の経皮デバイスをダイカットした。
（実施例３）
ドネペジルを含む接着性製剤の調製
実質的に実施例１において記載されているように接着性製剤を調製して、以下の組成を有する接着性製剤を得た。
（実施例４）
ドネペジルを含む接着性製剤の調製
実質的に実施例１において記載されているように接着性製剤を調製して、以下の組成を有する接着性製剤を得た。
（実施例５）
ドネペジルを含む接着性製剤の調製
実質的に実施例１において記載されているように接着性製剤を調製して、以下の組成を有する接着性製剤を得た。
（実施例６）
ドネペジルを含む接着性製剤の調製
実質的に実施例１において記載されているように接着性製剤を調製して、以下の組成を有する接着性製剤を得た。
（実施例７）
ドネペジルを含む接着性製剤の調製
実質的に実施例１において記載されているように接着性製剤を調製して、以下の組成を有する接着性製剤を得た。
いくつかの例示的な態様および実施形態について、これまで論じてきたが、当業者なら、それらのある特定の修正、置換え、付加、およびそれらの部分組合せが理解されよう。したがって、以下の添付される請求項および以後導入される請求項は、それらの真の精神および範囲内にあるように、そのような修正、置換え、付加、および部分組合せの全てを含むと解釈されるものとする。
本明細書で述べた全ての特許、特許出願、特許公開および他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特許、出願、または刊行物が明確な定義を含有する場合、それらの定義は、それらが見出される組み込まれた特許、出願、または刊行物に適用され、特段述べない限り本出願に適用されることはない。
実施形態：
１．接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、
前記接着性マトリックスが、
（ａ）少なくとも約５〜５０重量％のドネペジル遊離塩基、
（ｂ）少なくとも約５〜５０重量％の少なくとも１種の接着性ポリマー、
（ｃ）少なくとも１種の溶解度エンハンサー、および
（ｄ）少なくとも約１〜２０重量％の、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサー
を含む、組成物。
２．前記少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーが、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される、実施形態１に記載の組成物。
３．前記脂肪酸が不飽和脂肪酸である、合わせたまたは別々の実施形態１〜２に記載の組成物。
４．前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびレブリン酸から選択される、合わせたまたは別々の実施形態１〜３に記載の組成物。
５．前記α−ヒドロキシ酸が、乳酸およびグリコール酸から選択される、合わせたまたは別々の実施形態１〜４に記載の組成物。
６．前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーが、二塩基エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される、合わせたまたは別々の実施形態１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
７．前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーが、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される、合わせたまたは別々の実施形態１〜６に記載の組成物。
８．少なくとも第２の透過エンハンサーをさらに含む、合わせたまたは別々の実施形態１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
９．前記第２の透過エンハンサーが、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、乳酸ラウリル、ラウリドン、および乳酸ミリスチルから選択される、合わせたまたは別々の実施形態１〜８に記載の組成物。
１０．ポリマー接着剤が、感圧性ポリマー接着剤である、合わせたまたは別々の実施形態１〜９に記載の組成物。
１１．前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、アクリル系ポリマー、アクリレートポリマー、アクリル系エステルポリマー、ピロリドン基を含むポリマー、ポリイソブチレン、ポリブテン、アセテート基を含むポリマー、これらの誘導体およびコポリマーから選択される、合わせたまたは別々の実施形態１〜１０に記載の組成物。
１２．前記アクリレートポリマーが、前記組成物中に約３５〜８０重量％で存在する、合わせたまたは別々の実施形態１〜１１に記載の組成物。
１３．前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、架橋ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、およびこれらのコポリマーから選択される、合わせたまたは別々の実施形態１〜１２に記載の組成物。
１４．前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、前記組成物中に約５〜３５重量％で存在するポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、合わせたまたは別々の実施形態１〜１３に記載の組成物。
１５．前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物であり、前記混合物が、前記組成物中に約３５〜８０重量％で存在する、合わせたまたは別々の実施形態１〜１４に記載の組成物。
１６．ゲル化剤をさらに含む、合わせたまたは別々の実施形態１〜１５に記載の組成物。
１７．前記ゲル化剤が、セルロース誘導体またはカルボマーである、合わせたまたは別々の実施形態１〜１６に記載の組成物。
１８．１種または複数のマトリックス改質剤をさらに含む、合わせたまたは別々の実施形態１〜１７に記載の組成物。
１９．前記マトリックス改質剤が、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、合わせたまたは別々の実施形態１〜１８に記載の組成物。
２０．接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、
前記接着性マトリックスが、
（ａ）約５〜２０重量％の遊離塩基形態のドネペジル、
（ｂ）約２〜６重量％の乳酸ラウリルまたはラウリルピロリドンカルボキシレート、
（ｃ）約５〜２０重量％のコハク酸ジメチル、
（ｄ）約０〜１５％のジメチルスルホキシド、
（ｅ）約１〜１０重量％のレブリン酸または乳酸、
（ｆ）約３〜２０重量％のヒュームドシリカおよび／または架橋ポリビニルピロリドン、
（ｇ）約３５〜８０重量％の、ポリイソブチレンとポリブテンまたは水添ポリブテンとの混合物を含む接着剤
を含む、組成物。
２１．接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、
前記接着性マトリックスが、
（ａ）約５〜２０重量％の遊離塩基形態のドネペジル、
（ｂ）約２〜６重量％の乳酸ラウリル、
（ｃ）約５〜１５重量％の酢酸ビニルとＮ−ビニルピロリドンとのコポリマー、
（ｄ）約４０〜６０重量％のアクリル系接着剤、および
（ｅ）約５〜２０重量％の、ポリイソブチレンとポリブテンとを含む接着剤
を含む、組成物。
２２．（ａ）バッキング層、
（ｂ）ドネペジル遊離塩基、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサー、少なくとも１種の溶解度エンハンサー、および少なくとも１種の接着性ポリマーを含む接着層、ならびに
（ｃ）剥離ライナー
を含む、経皮送達用パッチ。
２３．前記剥離ライナーが、シリコーン被覆材料である、実施形態２２に記載の経皮パッチ。
２４．前記剥離ライナーが、シリコーン被覆ＰＥＴ、フルオロカーボン、またはフルオロカーボン被覆ＰＥＴである、合わせたまたは別々の実施形態２２〜２３に記載の経皮パッチ。
２５．前記接着層が、約５〜５０重量％の前記ドネペジル塩基を含む、合わせたまたは別々の実施形態２２〜２４に記載の経皮パッチ。
２６．前記接着層が、接着性マトリックスである、実施形態２２〜２５のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
２７．前記接着層が、少なくとも約１〜２０重量％の前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーを含む、合わせたまたは別々の実施形態２２〜２６に記載の経皮パッチ。
２８．前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーが、二塩基エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜２７に記載の経皮パッチ。
２９．前記ジカルボン酸のエステルが、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜２８に記載の経皮パッチ。
３０．前記接着層が、約１〜２０重量％の、前記少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーを含む、合わせたまたは別々の実施形態２２〜２９に記載の経皮パッチ。
３１．前記少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーが、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３０に記載の経皮パッチ。
３２．前記脂肪酸が、不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸から選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３１に記載の経皮パッチ。
３３．前記α−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、β−ヒドロキシプロピオン酸、およびβ−ヒドロキシ酪酸から選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３２に記載の経皮パッチ。
３４．前記ケト酸が、レブリン酸、アセト酢酸、およびピルビン酸から選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３３に記載の経皮パッチ。
３５．前記接着層が、少なくとも第２の透過エンハンサーをさらに含む、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３４のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
３６．前記第２の透過エンハンサーが、ジカルボン酸のエステルまたはジアルキルスルホキシドから選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３５に記載の経皮パッチ。
３７．前記ジカルボン酸のエステルが、カルボン酸ジアルキルおよびアジピン酸ジメチルから選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３６に記載の経皮パッチ。
３８．前記第２の透過エンハンサーが、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、乳酸ラウリル、ラウリドン、乳酸ミリスチル、およびラウリルピロリドンカルボキシレートから選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３７に記載の経皮パッチ。
３９．前記接着層が、少なくとも１種のマトリックス改質剤をさらに含む、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３８に記載の経皮パッチ。
４０．前記少なくとも１種のマトリックス改質剤が、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、架橋ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、合わせたまたは別々の実施形態２２〜３９に記載の経皮パッチ。
４１．前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート誘導体、およびこれらのコポリマーのうちの少なくとも１種を含む、合わせたまたは別々の実施形態２２〜４０に記載の経皮パッチ。
４２．前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物を含む、合わせたまたは別々の実施形態２２〜４１に記載の経皮パッチ。
４３．ドネペジルの経皮送達用パッチを作製する方法であって、
（ａ）ドネペジルを、（ｉ）１種または複数の溶解度エンハンサー、（ｉｉ）１種または複数の透過エンハンサー、および（ｉｉｉ）適切な溶媒の混合物中に溶解させることによって、ドネペジル溶液を調製するステップと、
（ｂ）（ｉ）１種もしくは複数の親水性ポリマーを（ａ）の前記ドネペジル溶液中に溶解もしくは分散させ、かつ／または１種もしくは複数の疎水性ポリマーを適切な溶媒中に溶解させ、疎水性ポリマー溶液を（ａ）の前記ドネペジル溶液と混合して、均質なまたは分散された混合物を形成することによって、接着性ポリマー溶液を調製するステップと、
（ｃ）接着性薬物製剤を、シリコーン被覆ポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングするステップと、
（ｄ）コーティングされたフィルムを乾燥させるステップと
を含む方法。
４４．前記少なくとも１種の親水性ポリマーが、前記ドネペジル溶液中に溶解または分散される前に、適切な溶媒または溶媒の混合物中に溶解または分散される、実施形態４３に記載の方法。
４５．前記少なくとも１種の親水性ポリマーが、約４〜３５％ｗ／ｗの濃度で前記溶媒中に溶解または分散される、合わせたまたは別々の実施形態４３〜４４に記載の方法。
４６．前記少なくとも１種の疎水性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物である、合わせたまたは別々の実施形態４３〜４５に記載の方法。
４７．前記少なくとも１種の親水性ポリマーが、アクリル系エステルポリマーである、合わせたまたは別々の実施形態４３〜４６に記載の方法。
４８．前記接着性薬物製剤が、約９０ｍｍの乾燥厚さにコーティングされる、合わせたまたは別々の実施形態４３〜４７に記載の方法。
４９．乾燥させるステップが、必要とされる賦形剤含有量を維持するのに適切な温度および持続期間で前記フィルムを乾燥させることを含む、合わせたまたは別々の実施形態４３〜４８に記載の方法。
５０．乾燥させるステップが、約７０℃で約２０分間乾燥させることを含む、合わせたまたは別々の実施形態４３〜４９に記載の方法。
５１．バッキング層を、前記シリコーン被覆ＰＥＴフィルム層の反対側で、接着層に適用するステップ
をさらに含む、合わせたまたは別々の実施形態４３〜５０に記載の方法。
本発明の、方法および組成物などの追加の実施形態は、以下の記載、図面、実施例、および請求項から明らかにされよう。前述および以下の記載から理解できるように、本明細書に記載されるそれぞれおよび全ての特色と、そのような特色の２つまたはそれ超のそれぞれおよび全ての組合せは、そのような組合せに含まれる特色が相互に矛盾しないことを前提として、本開示の範囲内に含まれる。さらに、任意の特色または特色の組合せを、本発明の任意の実施形態から特に除外してもよい。本発明の追加の態様および利点は、付随する実施例および図面と併せて特に考慮した場合に、以下の記載および請求項に記載される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、
前記接着性マトリックスが、
（ａ）少なくとも約５〜５０重量％のドネペジル遊離塩基、
（ｂ）少なくとも約５〜５０重量％の少なくとも１種の接着性ポリマー、
（ｃ）少なくとも１種の溶解度エンハンサー、および
（ｄ）少なくとも約１〜２０重量％の、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサー
を含む、組成物。
（項目２）
前記少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーが、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記脂肪酸が不飽和脂肪酸である、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびレブリン酸から選択される、項目２または３に記載の組成物。
（項目５）
前記α−ヒドロキシ酸が、乳酸およびグリコール酸から選択される、項目２に記載の組成物。
（項目６）
前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーが、二塩基エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される、項目１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーが、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される、項目６に記載の組成物。
（項目８）
少なくとも第２の透過エンハンサーをさらに含む、項目１から７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
前記第２の透過エンハンサーが、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、乳酸ラウリル、ラウリドン、および乳酸ミリスチルから選択される、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
ポリマー接着剤が、感圧性ポリマー接着剤である、項目１から９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、アクリル系ポリマー、アクリレートポリマー、アクリル系エステルポリマー、ピロリドン基を含むポリマー、ポリイソブチレン、ポリブテン、アセテート基を含むポリマー、これらの誘導体およびコポリマーから選択される、項目１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
前記アクリレートポリマーが、前記組成物中に約３５〜８０重量％で存在する、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、架橋ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、およびこれらのコポリマーから選択される、項目１１に記載の組成物。
（項目１４）
前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、前記組成物中に約５〜３５重量％で存在するポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物であり、前記混合物が、前記組成物中に約３５〜８０重量％で存在する、項目１１に記載の組成物。
（項目１６）
ゲル化剤をさらに含む、項目１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
前記ゲル化剤が、セルロース誘導体またはカルボマーである、項目１６に記載の組成物。
（項目１８）
１種または複数のマトリックス改質剤をさらに含む、項目１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
前記マトリックス改質剤が、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１８に記載の組成物。
（項目２０）
接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、
前記接着性マトリックスが、
（ａ）約５〜２０重量％の遊離塩基形態のドネペジル、
（ｂ）約２〜６重量％の乳酸ラウリルまたはラウリルピロリドンカルボキシレート、
（ｃ）約５〜２０重量％のコハク酸ジメチル、
（ｄ）約０〜１５％のジメチルスルホキシド、
（ｅ）約１〜１０重量％のレブリン酸または乳酸、
（ｆ）約３〜２０重量％のヒュームドシリカおよび／または架橋ポリビニルピロリドン、
（ｇ）約３５〜８０重量％の、ポリイソブチレンとポリブテンまたは水添ポリブテンとの混合物を含む接着剤
を含む、組成物。
（項目２１）
接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、
前記接着性マトリックスが、
（ａ）約５〜２０重量％の遊離塩基形態のドネペジル、
（ｂ）約２〜６重量％の乳酸ラウリル、
（ｃ）約５〜１５重量％の酢酸ビニルとＮ−ビニルピロリドンとのコポリマー、
（ｄ）約４０〜６０重量％のアクリル系接着剤、および
（ｅ）約５〜２０重量％の、ポリイソブチレンとポリブテンとを含む接着剤
を含む、組成物。
（項目２２）
（ａ）バッキング層、
（ｂ）ドネペジル遊離塩基、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサー、少なくとも１種の溶解度エンハンサー、および少なくとも１種の接着性ポリマーを含む接着層、ならびに
（ｃ）剥離ライナー
を含む、経皮送達用パッチ。
（項目２３）
前記剥離ライナーが、シリコーン被覆材料である、項目２２に記載の経皮パッチ。
（項目２４）
前記剥離ライナーが、シリコーン被覆ＰＥＴ、フルオロカーボン、またはフルオロカーボン被覆ＰＥＴである、項目２３に記載の経皮パッチ。
（項目２５）
前記接着層が、約５〜５０重量％の前記ドネペジル塩基を含む、項目２２から２４のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目２６）
前記接着層が、接着性マトリックスである、項目２２から２５のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目２７）
前記接着層が、少なくとも約１〜２０重量％の前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーを含む、項目２２から２６のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目２８）
前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーが、二塩基エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される、項目２２から２７のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目２９）
前記ジカルボン酸のエステルが、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される、項目２８に記載の経皮パッチ。
（項目３０）
前記接着層が、約１〜２０重量％の、前記少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーを含む、項目２２から２９のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目３１）
前記少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーが、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される、項目２２から３０のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目３２）
前記脂肪酸が、不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸から選択される、項目３１に記載の経皮パッチ。
（項目３３）
前記α−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、β−ヒドロキシプロピオン酸、およびβ−ヒドロキシ酪酸から選択される、項目３１に記載の経皮パッチ。
（項目３４）
前記ケト酸が、レブリン酸、アセト酢酸、およびピルビン酸から選択される、項目３１に記載の経皮パッチ。
（項目３５）
前記接着層が、少なくとも第２の透過エンハンサーをさらに含む、項目２２から３４のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目３６）
前記第２の透過エンハンサーが、ジカルボン酸のエステルまたはジアルキルスルホキシドから選択される、項目３５に記載の経皮パッチ。
（項目３７）
前記ジカルボン酸のエステルが、カルボン酸ジアルキルおよびアジピン酸ジメチルから選択される、項目３６に記載の経皮パッチ。
（項目３８）
前記第２の透過エンハンサーが、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、乳酸ラウリル、ラウ
リドン、乳酸ミリスチル、およびラウリルピロリドンカルボキシレートから選択される、項目３５に記載の経皮パッチ。
（項目３９）
前記接着層が、少なくとも１種のマトリックス改質剤をさらに含む、項目２２から３８のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目４０）
前記少なくとも１種のマトリックス改質剤が、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、架橋ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目３９に記載の経皮パッチ。
（項目４１）
前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート誘導体、およびこれらのコポリマーのうちの少なくとも１種を含む、項目２２から４０のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目４２）
前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物を含む、項目２２から４１のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
（項目４３）
ドネペジルの経皮送達用パッチを作製する方法であって、
（ａ）ドネペジルを、（ｉ）１種または複数の溶解度エンハンサー、（ｉｉ）１種または複数の透過エンハンサー、および（ｉｉｉ）適切な溶媒の混合物中に溶解させることによって、ドネペジル溶液を調製するステップと、
（ｂ）（ｉ）１種もしくは複数の親水性ポリマーを（ａ）の前記ドネペジル溶液中に溶解もしくは分散させ、かつ／または１種もしくは複数の疎水性ポリマーを適切な溶媒中に溶解させ、疎水性ポリマー溶液を（ａ）の前記ドネペジル溶液と混合して、均質なまたは分散された混合物を形成することによって、接着性ポリマー溶液を調製するステップと、
（ｃ）接着性薬物製剤を、シリコーン被覆ポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングするステップと、
（ｄ）コーティングされたフィルムを乾燥させるステップと
を含む方法。
（項目４４）
前記少なくとも１種の親水性ポリマーが、前記ドネペジル溶液中に溶解または分散される前に、適切な溶媒または溶媒の混合物中に溶解または分散される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記少なくとも１種の親水性ポリマーが、約４〜３５％ｗ／ｗの濃度で前記溶媒中に溶解または分散される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記少なくとも１種の疎水性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物である、項目４３から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記少なくとも１種の親水性ポリマーが、アクリル系エステルポリマーである、項目４３から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記接着性薬物製剤が、約９０ｍｍの乾燥厚さにコーティングされる、項目４３から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
乾燥させるステップが、必要とされる賦形剤含有量を維持するのに適切な温度および持続期間で前記フィルムを乾燥させることを含む、項目４３から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
乾燥させるステップが、約７０℃で約２０分間乾燥させることを含む、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
バッキング層を、前記シリコーン被覆ＰＥＴフィルム層の反対側で、接着層に適用するステップ
をさらに含む、項目４３から５０のいずれか一項に記載の方法。

Claims (51)

  1. 接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、
    前記接着性マトリックスが、
    （ａ）少なくとも約５〜５０重量％のドネペジル遊離塩基、
    （ｂ）少なくとも約５〜５０重量％の少なくとも１種の接着性ポリマー、
    （ｃ）少なくとも１種の溶解度エンハンサー、および
    （ｄ）少なくとも約１〜２０重量％の、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサー
    を含む、組成物。
  2. 前記少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーが、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記脂肪酸が不飽和脂肪酸である、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびレブリン酸から選択される、請求項２または３に記載の組成物。
  5. 前記α−ヒドロキシ酸が、乳酸およびグリコール酸から選択される、請求項２に記載の組成物。
  6. 前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーが、二塩基エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーが、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される、請求項６に記載の組成物。
  8. 少なくとも第２の透過エンハンサーをさらに含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 前記第２の透過エンハンサーが、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、乳酸ラウリル、ラウリドン、および乳酸ミリスチルから選択される、請求項８に記載の組成物。
  10. ポリマー接着剤が、感圧性ポリマー接着剤である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、アクリル系ポリマー、アクリレートポリマー、アクリル系エステルポリマー、ピロリドン基を含むポリマー、ポリイソブチレン、ポリブテン、アセテート基を含むポリマー、これらの誘導体およびコポリマーから選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 前記アクリレートポリマーが、前記組成物中に約３５〜８０重量％で存在する、請求項１１に記載の組成物。
  13. 前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、架橋ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、およびこれらのコポリマーから選択される、請求項１１に記載の組成物。
  14. 前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、前記組成物中に約５〜３５重量％で存在するポリビニルピロリドン−酢酸ビニルコポリマーである、請求項１３に記載の組成物。
  15. 前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物であり、前記混合物が、前記組成物中に約３５〜８０重量％で存在する、請求項１１に記載の組成物。
  16. ゲル化剤をさらに含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 前記ゲル化剤が、セルロース誘導体またはカルボマーである、請求項１６に記載の組成物。
  18. １種または複数のマトリックス改質剤をさらに含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の組成物。
  19. 前記マトリックス改質剤が、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１８に記載の組成物。
  20. 接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、
    前記接着性マトリックスが、
    （ａ）約５〜２０重量％の遊離塩基形態のドネペジル、
    （ｂ）約２〜６重量％の乳酸ラウリルまたはラウリルピロリドンカルボキシレート、
    （ｃ）約５〜２０重量％のコハク酸ジメチル、
    （ｄ）約０〜１５％のジメチルスルホキシド、
    （ｅ）約１〜１０重量％のレブリン酸または乳酸、
    （ｆ）約３〜２０重量％のヒュームドシリカおよび／または架橋ポリビニルピロリドン、
    （ｇ）約３５〜８０重量％の、ポリイソブチレンとポリブテンまたは水添ポリブテンとの混合物を含む接着剤
    を含む、組成物。
  21. 接着性マトリックスを含む、ドネペジルの経皮送達用パッチを調製するための組成物であって、
    前記接着性マトリックスが、
    （ａ）約５〜２０重量％の遊離塩基形態のドネペジル、
    （ｂ）約２〜６重量％の乳酸ラウリル、
    （ｃ）約５〜１５重量％の酢酸ビニルとＮ−ビニルピロリドンとのコポリマー、
    （ｄ）約４０〜６０重量％のアクリル系接着剤、および
    （ｅ）約５〜２０重量％の、ポリイソブチレンとポリブテンとを含む接着剤
    を含む、組成物。
  22. （ａ）バッキング層、
    （ｂ）ドネペジル遊離塩基、少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサー、少なくとも１種の溶解度エンハンサー、および少なくとも１種の接着性ポリマーを含む接着層、ならびに
    （ｃ）剥離ライナー
    を含む、経皮送達用パッチ。
  23. 前記剥離ライナーが、シリコーン被覆材料である、請求項２２に記載の経皮パッチ。
  24. 前記剥離ライナーが、シリコーン被覆ＰＥＴ、フルオロカーボン、またはフルオロカーボン被覆ＰＥＴである、請求項２３に記載の経皮パッチ。
  25. 前記接着層が、約５〜５０重量％の前記ドネペジル塩基を含む、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  26. 前記接着層が、接着性マトリックスである、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  27. 前記接着層が、少なくとも約１〜２０重量％の前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーを含む、請求項２２から２６のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  28. 前記少なくとも１種の溶解度エンハンサーが、二塩基エステル、ジカルボン酸のエステル、およびジアルキルスルホキシドから選択される、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  29. 前記ジカルボン酸のエステルが、コハク酸ジメチルおよびコハク酸ジエチルから選択される、請求項２８に記載の経皮パッチ。
  30. 前記接着層が、約１〜２０重量％の、前記少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーを含む、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  31. 前記少なくとも１種の酸である親油性透過エンハンサーが、脂肪酸、α−ヒドロキシ酸、β−ヒドロキシ酸、およびケトカルボン酸から選択される、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  32. 前記脂肪酸が、不飽和脂肪酸および飽和脂肪酸から選択される、請求項３１に記載の経皮パッチ。
  33. 前記α−ヒドロキシ酸またはβ−ヒドロキシ酸が、グリコール酸、乳酸、β−ヒドロキシプロピオン酸、およびβ−ヒドロキシ酪酸から選択される、請求項３１に記載の経皮パッチ。
  34. 前記ケト酸が、レブリン酸、アセト酢酸、およびピルビン酸から選択される、請求項３１に記載の経皮パッチ。
  35. 前記接着層が、少なくとも第２の透過エンハンサーをさらに含む、請求項２２から３４のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  36. 前記第２の透過エンハンサーが、ジカルボン酸のエステルまたはジアルキルスルホキシドから選択される、請求項３５に記載の経皮パッチ。
  37. 前記ジカルボン酸のエステルが、カルボン酸ジアルキルおよびアジピン酸ジメチルから選択される、請求項３６に記載の経皮パッチ。
  38. 前記第２の透過エンハンサーが、ラウリン酸メチル、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール、乳酸ラウリル、ラウリドン、乳酸ミリスチル、およびラウリルピロリドンカルボキシレートから選択される、請求項３５に記載の経皮パッチ。
  39. 前記接着層が、少なくとも１種のマトリックス改質剤をさらに含む、請求項２２から３８のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  40. 前記少なくとも１種のマトリックス改質剤が、ヒュームドシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、架橋ポリビニルピロリドン、可溶性ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、カオリン、ベントナイト、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３９に記載の経皮パッチ。
  41. 前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート誘導体、およびこれらのコポリマーのうちの少なくとも１種を含む、請求項２２から４０のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  42. 前記少なくとも１種の接着性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物を含む、請求項２２から４１のいずれか一項に記載の経皮パッチ。
  43. ドネペジルの経皮送達用パッチを作製する方法であって、
    （ａ）ドネペジルを、（ｉ）１種または複数の溶解度エンハンサー、（ｉｉ）１種または複数の透過エンハンサー、および（ｉｉｉ）適切な溶媒の混合物中に溶解させることによって、ドネペジル溶液を調製するステップと、
    （ｂ）（ｉ）１種もしくは複数の親水性ポリマーを（ａ）の前記ドネペジル溶液中に溶解もしくは分散させ、かつ／または１種もしくは複数の疎水性ポリマーを適切な溶媒中に溶解させ、疎水性ポリマー溶液を（ａ）の前記ドネペジル溶液と混合して、均質なまたは分散された混合物を形成することによって、接着性ポリマー溶液を調製するステップと、
    （ｃ）接着性薬物製剤を、シリコーン被覆ポリエチレンテレフタレートフィルム上にコーティングするステップと、
    （ｄ）コーティングされたフィルムを乾燥させるステップと
    を含む方法。
  44. 前記少なくとも１種の親水性ポリマーが、前記ドネペジル溶液中に溶解または分散される前に、適切な溶媒または溶媒の混合物中に溶解または分散される、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記少なくとも１種の親水性ポリマーが、約４〜３５％ｗ／ｗの濃度で前記溶媒中に溶解または分散される、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記少なくとも１種の疎水性ポリマーが、ポリイソブチレンおよびポリブテンポリマーの混合物である、請求項４３から４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記少なくとも１種の親水性ポリマーが、アクリル系エステルポリマーである、請求項４３から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記接着性薬物製剤が、約９０ｍｍの乾燥厚さにコーティングされる、請求項４３から４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 乾燥させるステップが、必要とされる賦形剤含有量を維持するのに適切な温度および持続期間で前記フィルムを乾燥させることを含む、請求項４３から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 乾燥させるステップが、約７０℃で約２０分間乾燥させることを含む、請求項４９に記載の方法。
  51. バッキング層を、前記シリコーン被覆ＰＥＴフィルム層の反対側で、接着層に適用するステップ
    をさらに含む、請求項４３から５０のいずれか一項に記載の方法。
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