TWI433904B - 多奈哌齊經皮貼片 - Google Patents

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Description

多奈哌齊經皮貼片
本發明係關於一種經皮貼片，且特別關於一種多奈哌齊經皮貼片，其具有極佳經皮吸收作用及藥物持續性。
癡呆症，特別是阿滋海默氏症(Alzheimer's disease)，是一種老年人發生率高且需耗費較多之醫療照顧及社會成本之疾病。由於醫藥科技的進步造成老年人口與日遽增，因此發展治療阿滋海默氏症的藥物逐漸受到重視。
多奈哌齊(donepezil)，(±)-2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮是一種哌啶化合物，其具有乙醯膽鹼酯酶抑制作用，可用來治療阿滋海默氏症。目前阿滋海默氏症的治療方法多為口服劑型。然而，由於阿滋海默氏症患者中較多高齡者，多數難以經口咽下口服製劑，且對於正在發病的阿滋海默氏症患者，亦存在難以服用口服製劑的情形。除此之外，阿滋海默氏症患者大多呈現記憶減退及失智等症狀，往往忘記或拒絕接受口服藥物治療。因此，已發展出一種多奈哌齊經皮貼片，其可解決上述問題。
一般而言，經皮貼片是由黏合劑基質層、支持層及離型襯墊所組成，其中黏合劑基質層包含藥物、黏合劑及其他添加劑。然而，由於皮膚的角質層具有非常高的脂溶性，因此藥物滲透率通常很低；且正常皮膚的角質層具有阻隔作用以避免外來物質的侵犯，因此，當使用傳統的經皮貼片時，其中所含的藥物通常無法有效的經皮吸收。為了增加在經皮貼片中之藥物的經皮吸收作用，已進行許多研究。
US 2008/0138388 A1揭示一種經皮吸收貼片，其包含高濃度的鹽酸多奈哌齊、黏合劑基質及具有羧基之(甲基)丙烯酸酯共聚物。然而，長期使用高濃度的鹽酸多奈哌齊可能會使患者產生較多的副作用，如噁心、嘔吐、腹瀉、胃酸增加、頭痛、失眠、眩暈、疲倦、暈厥、熱潮紅、血壓改變及肌肉抽痛等。
US 2010/0080842 A1揭示一種經皮延伸傳遞之多奈哌齊活性劑組合物，其包含多奈哌齊活性劑、經皮吸收促進劑及包含羧酸官能基之壓敏黏合劑。該組合物係調配為可提供至少1.5 μg/cm2 /hr之多奈哌齊活性劑的皮膚滲透率。然而，US 2010/0080842 A1之實例所例示之多奈哌齊活性劑的皮膚滲透率最高僅為3.4 μg/cm2 /hr。
因此，目前仍在尋找一種適用於治療阿滋海默氏症之經皮貼片，其具有足夠的經皮吸收作用及藥物持續性。
本發明之主要目的即在於解決上述問題，以提供一種具有極佳經皮吸收作用以達到令人滿意的生物可利用性之多奈哌齊經皮貼片。
本發明之另一目的是提供一種具有良好藥物持續性之多奈哌齊經皮貼片，其可有效地提供持續施用於患者之局部皮膚上至少3天。
以下，利用本發明之較佳實施態樣來說明本發明。
本發明之多奈哌齊經皮貼片包含：
(a)　支持層，及
(b)　壓敏黏合劑基質層，其包含：
(i)　多奈哌齊游離鹼，及
(ii)　丙烯酸系壓敏黏合劑，其係選自由2-乙基己基丙烯酸酯與乙酸乙烯酯之共聚物及2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯與含羥基單體之共聚物所組成之群，其中以共聚物之總重量計，2-乙基己基丙烯酸酯之含量為約65至75重量%，乙酸乙烯酯之含量為約25至35重量%，及含羥基單體之含量為約0至10重量%。
在本發明中，支持層並無特別限定，且為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所習知者。在本發明之一實施態樣中，該支持層係由聚酯、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、離子聚合物樹脂或其他合成成分製得。
本發明經皮貼片中所包含之多奈哌齊游離鹼(donepezil free base)係本發明所屬技術領域中具有通常知識者所習知者，且可由任何習知方法製得。在本發明之經皮貼片中，多奈哌齊游離鹼較佳為非結晶形式。亦即，在壓敏黏合劑基質層中不含固體或未溶解之多奈哌齊游離鹼。
在本發明中，多奈哌齊游離鹼之含量以壓敏黏合劑基質層之總重量計，較佳為約1至15重量%，更佳為約3至12、5至12或8至12重量%，及最佳為約10重量%。
在本發明之經皮貼片中，壓敏黏合劑層中所含的丙烯酸系壓敏黏合劑係選自由2-乙基己基丙烯酸酯與乙酸乙烯酯之共聚物及2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯與含羥基單體之共聚物所組成之群，其中以共聚物之總重量計，2-乙基己基丙烯酸酯單體之含量為約65至75重量%，較佳為約67至72重量%，乙酸乙烯酯單體之含量為約25至35重量%，較佳為約28至30重量%，及含羥基單體之含量為約0至10重量%，較佳為約5至8重量%。
在本發明之較佳實施態樣中，壓敏黏合劑係選自由GMS 737(其包含約72重量%之2-乙基己基丙烯酸酯及約28重量%之乙酸乙烯酯，購自Cytec Industries,Inc.)、GMS 788(其包含約70重量%之2-乙基己基丙烯酸酯及約30重量%之乙酸乙烯酯，購自Cytec Industries,Inc.)及Duro-2516(其包含約67重量%之2-乙基己基丙烯酸酯、約28重量%之乙酸乙烯酯及約5重量%之含羥基單體，購自Henkel Corporation)所組成之群。
在本發明之一實施態樣中，所使用的含羥基單體並無特別限制，例如但不限於羥甲基丙烯酸酯、羥甲基丙烯酸甲酯、羥乙基丙烯酸酯、羥乙基丙烯酸甲酯、羥丙基丙烯酸酯、羥丙基丙烯酸甲酯、羥丁基丙烯酸酯、羥丁基丙烯酸甲酯、羥戊基丙烯酸酯、羥戊基丙烯酸甲酯、羥己基丙烯酸酯或羥己基丙烯酸甲酯。
在本發明中，丙烯酸系壓敏黏合劑之含量以壓敏黏合劑基質層之總重量計，為約50至99重量%，較佳為約60至95重量%、70至95重量%或80至95重量%，更佳為85至92.5重量%。
本發明之多奈哌齊經皮貼片可於壓敏黏合劑基質層中另包含適合的皮膚滲透促進劑。適合的滲透促進劑，例如但不限於月桂醇乳酸酯、肉荳蔻酸異丙酯、油醇及N-甲基吡咯烷酮。
根據本發明，滲透促進劑的含量以壓敏黏合劑基質層之總重量計，為約1至10重量%，較佳為約3至8重量%或3至6重量%，更佳為約5重量%。
只要不降低阿滋海默氏症之治療作用，本發明之多奈哌齊經皮貼片若需要，可另包含適合的塑化劑、穩定劑或其他添加劑。
在本發明中，壓敏黏合劑基質層的厚度並無特別限定，較佳為約40至200微米，更佳為約80至120微米，及最佳為90至100微米。
本發明之經皮貼片較佳包含離型襯墊。合適的離型襯墊在本領域中是習知的，包括但不限於由聚合物，如聚乙烯、聚丙烯或聚酯，或紙來源所製得者，較佳為由聚對苯二甲酸乙二酯(PET)所製得者。在本發明之一實施態樣中，離型襯墊具有分割線，因此可以在手指不接觸壓敏黏合劑基質層的情況下，容易地將離型襯墊從經皮貼片上剝離，及將經皮貼片貼附至皮膚上。該分割線可為直線或曲線，例如但不限於水平線、垂直線、波浪形線及鋸齒線。
在本發明經皮貼片中，亦可將聚矽氧系、氟系或蠟等背面處理劑塗佈於支持層上，不使用離型襯墊而製成捲狀型態。
在本發明之一實施態樣中，經皮貼片可於支持層之另一面包含一防水透濕膜。
本發明之多奈哌齊經皮貼片係適用於治療一般癡呆症，如阿滋海默氏症。又，可作為其他用途，如抗腦血管性癡呆症及預防偏頭痛等。
本發明之多奈哌齊經皮貼片可貼於患者身體任何適合的部位，例如但不限於前胸、背部、上臂、大腿及額頭等，且施加至少3至5天，以獲得最佳的治療效果。
用於製造本發明之多奈哌齊經皮貼片的方法並無特別限定，只要其是常用方法。該方法之一個實例包括：在如甲苯、己烷或乙酸乙酯的溶劑中溶解含多奈哌齊游離鹼及丙烯酸系壓敏黏合劑之組合物，在離型襯墊或支持層上塗覆該溶液，隨後以乾燥去除溶劑，然後將塗覆以該溶液之層合物與支持層或離型襯墊結合在一起。
以下實例意欲進一步說明本發明而不限制其範疇。說明書及隨附申請專利範圍之揭示內容的範疇中包括熟習此項技術者可輕易達成之修改及變化。
實施例 實施例1：多奈哌齊經皮貼片的製備
製造在丙烯酸系壓敏黏合劑基質層中包含下表1和2所示成分之多奈哌齊經皮貼片。首先，將表1和表2中列出的多奈哌齊游離鹼、丙烯酸系壓敏黏合劑及滲透促進劑(若使用)，在乙酸乙酯中於室溫下進行溶液混合，然後以形成約95微米厚度之壓敏黏合劑基質層之方式，將該溶液塗覆於聚對苯二甲酸乙二酯(PET)離型襯墊上，進行乾燥以去除乙酸乙酯，接著再與聚酯支持層結合在一起，以製得多奈哌齊經皮貼片，其中樣本A1至A3及B1至B4為本發明實施例，而樣本C1至C5為比較例。
實施例2：皮膚通量方法
1.樣本：樣本A1至A3及B1至B4及樣本C1至C5之多奈哌齊經皮貼片
2.測試方法及條件
(1)　皮膚滲透裝置：將皮膚切成具有預定面積，如1 cm2 之多片，將皮膚片放置在皮膚滲透裝置的並排小室(side by side cell)中，將並排小室之外側夾套控制在32℃，將多奈哌齊經皮貼片的離型襯墊剝離後，將基質層黏附固定在皮膚片上。將3.5 ml 20% PEG 400作為介質添加到小室中。在適當時間取得0.5 ml介質並測試，並且隨後將0.5 ml介質添加到小室中
(2)　受體介質：20%之聚乙二醇400(PEG 400)
(3)　溫度：32℃
(4)　取樣時間：第24、48及72小時
(5)　樣本分析：使用色譜技術分析樣本
3.結果
圖1顯示本發明實施例與比較例之多奈哌齊經皮貼片的皮膚滲透量與時間的關係圖。如圖1所示，在貼附72小時之後，樣本A1、A2及A3經皮貼片的皮膚滲透量比樣本C1、C2、C3及C4高很多，而樣本A2之皮膚滲透量最高，A1次之，最後是A3。
圖2顯示本發明使用不同或未使用滲透促進劑之多奈哌齊經皮貼片的皮膚滲透量與時間的關係圖。如圖2所示，在貼附72小時之後，樣本B1經皮貼片的皮膚滲透量最高，亦即皮膚穿透能力最佳，B3及B2次之，然後是C5，最後是B4。此結果顯示滲透促進劑的使用與否及種類對於經皮貼片的皮膚滲透量有影響。
圖3顯示本發明實施例B1之多奈哌齊經皮貼片的皮膚滲透量與時間的關係圖。如圖3所示，本發明之多奈哌齊經皮貼片在貼附約48小時後達到極高的皮膚滲透量，最高為約8.03 μg/cm2 /hr，且可持續、穩定地提供藥物活性至少3天，甚至可維持7天。
下表3為本發明多奈哌齊貼片(B1)與美國第2010/0080842 A1號公開案之多奈哌齊貼片(即說明書表1樣本4及表3樣本4調配物(C6及C7))中所含的主要成分及達到穩定狀態之皮膚滲透結果：
如表3所示結果可知，本發明多奈哌齊貼片於穩定狀態時提供極佳，相較於美國第2010/0080842 A1號公開案之多奈哌齊貼片，至少2倍的皮膚滲透量。
實施例3：人體預試驗結果
取相同大小(約20 mg/20 cm2 )的表2中樣本B1，分別貼於4名受試者的前胸進行給藥；及以5 mg/錠之多奈哌齊口服給藥於另外4名受試者。在不同時間點抽血測定受試者血漿中的多奈哌齊濃度，以測定多奈哌齊的皮膚滲透率。圖4顯示本發明多奈哌齊經皮貼片之人體預試驗結果及多奈哌齊之人體口服試驗結果。如圖4所示，使用本發明多奈哌齊經皮貼片(20 mg/20 cm2 )的受試者與使用口服多奈哌齊錠劑(5 mg/錠)的受試者之血漿中多奈哌齊的最高濃度相近。
實施例4：人體多重劑量模擬試驗結果
使用實施例B1之多奈哌齊經皮貼片(30 mg/30 cm2 )進行人體多重劑量模擬試驗。此試驗係根據實施例3之人體實驗來進行模擬，圖5顯示本發明多奈哌齊經皮貼片(每次貼72小時，連續貼換6次)及多奈哌齊之人體口服(每次5 mg，累積18次劑量)試驗模擬結果。如圖5所示，當模擬貼片與口服錠劑血漿濃度達到穩定狀態時，使用本發明多奈哌齊經皮貼片與口服多奈哌齊之多奈哌齊平均血漿濃度相近。根據此試驗結果，可預估本發明多奈哌齊經皮貼片能提供與口服多奈哌齊類似的治療效果。
綜上所述，本發明之多奈哌齊經皮貼片使用特定的丙烯酸系壓敏黏合劑及若需要，使用特定的皮膚滲透促進劑，因此無須包含高濃度的活性成分，也能得到極佳的皮膚滲透量，獲得更佳的治療效果。此外，無須額外使用助溶劑，也不會在壓敏黏合劑基質層中產生固體或未溶解之多奈哌齊活性劑。本發明之多奈哌齊經皮貼片另提供長時間作用及維持穩定持久的血藥濃度，其可提供持續施用於患者之局部皮膚上至少3天。基於上述說明，相較於習知貼片，本發明之多奈哌齊經皮貼片具有極佳的經皮吸收作用及藥物持續性。
熟習此項技術者將明白在不脫離本發明之範疇或精神的情況下可對本發明之結構作出各種修改及變化。鑒於前述內容，本發明意欲涵蓋本發明之修改及變化，限制條件為其屬於以下申請專利範圍及其等效物之範疇內。
圖1顯示本發明實施例與比較例之多奈哌齊經皮貼片的皮膚滲透量與時間的關係圖。
圖2顯示本發明使用不同滲透促進劑之多奈哌齊經皮貼片的皮膚滲透量與時間的關係圖。
圖3顯示本發明實施例B1之多奈哌齊經皮貼片的皮膚滲透量與時間的關係圖。
圖4顯示本發明多奈哌齊經皮貼片之人體預試驗結果及多奈哌齊之人體口服試驗結果。
圖5顯示本發明多奈哌齊經皮貼片及多奈哌齊之人體口服當多重劑量血漿濃度達穩定狀態時的模擬試驗結果。
(無元件符號說明)

Claims (12)

  1. 一種多奈哌齊經皮貼片，其包含：(a)支持層，及(b)壓敏黏合劑基質層，其包含：(i)多奈哌齊游離鹼，(ii)丙烯酸系壓敏黏合劑，其係選自由2-乙基己基丙烯酸酯與乙酸乙烯酯之共聚物及2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯與含羥基單體之共聚物所組成之群，其中以共聚物之總重量計，2-乙基己基丙烯酸酯之含量為約65至75重量%，乙酸乙烯酯之含量為約25至35重量%，及含羥基單體之含量為約0至10重量%，及(iii)滲透促進劑，其係選自由月桂醇乳酸酯、肉荳蔻酸異丙酯及油醇所組成之群，其中以壓敏黏合劑基質層之總重量計，多奈哌齊游離鹼之含量為約1至15重量%，丙烯酸系壓敏黏合劑之含量為約50至99重量%，及滲透促進劑之含量為約1至10重量%。
  2. 如請求項1之經皮貼片，其中以壓敏黏合劑基質層之總重量計，多奈哌齊游離鹼之含量為約5至12重量%。
  3. 如請求項1之經皮貼片，其中丙烯酸系壓敏黏合劑為約72重量%之2-乙基己基丙烯酸酯及約28重量%之乙酸乙烯酯之共聚物。
  4. 如請求項1之經皮貼片，其中丙烯酸系壓敏黏合劑為約 70重量%之2-乙基己基丙烯酸酯及約30重量%之乙酸乙烯酯之共聚物。
  5. 如請求項1之經皮貼片，其中該丙烯酸系壓敏黏合劑為約67重量%之2-乙基己基丙烯酸酯、約28重量%之乙酸乙烯酯及約5重量%之含羥基單體之共聚物。
  6. 如請求項5之經皮貼片，其中含羥基單體係選自由羥甲基丙烯酸酯、羥乙基丙烯酸酯、羥丙基丙烯酸酯、羥丁基丙烯酸酯、羥戊基丙烯酸酯、及羥己基丙烯酸酯所組成之群。
  7. 如請求項5之經皮貼片，其中含羥基單體係選自由羥甲基丙烯酸甲酯、羥乙基丙烯酸甲酯、羥丙基丙烯酸甲酯、羥丁基丙烯酸甲酯、羥戊基丙烯酸甲酯及羥己基丙烯酸甲酯所組成之群。
  8. 如請求項1之經皮貼片，其中以壓敏黏合劑基質層之總重量計，丙烯酸系壓敏黏合劑之含量為約80至95重量%。
  9. 如請求項1之經皮貼片，其中以壓敏黏合劑基質層之總重量計，該滲透促進劑之含量為約3至6重量%。
  10. 如請求項1之經皮貼片，其另包含離型襯墊。
  11. 如請求項10之經皮貼片，其中該離型襯墊具有分割線。
  12. 如請求項11之經皮貼片，其中該分割線係直線或曲線。
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