CN102579409A - 多奈哌齐经皮贴片 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示一种多奈哌齐经皮贴片，其包括支持层和压敏黏合剂基质层，其中压敏黏合剂基质层包括多奈哌齐游离碱和选自由2-乙基己基丙烯酸酯与乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯与含羟基单体的共聚物所组成的群的丙烯酸系压敏黏合剂，且其中以共聚物的总重量计，2-乙基己基丙烯酸酯的含量为约65至75重量％，乙酸乙烯酯的含量为约25至35重量％，和含羟基单体的含量为约0至10重量％。

Description

多奈哌齐经皮贴片
技术领域
本发明有关一种经皮贴片，尤其是一种多奈哌齐经皮贴片，其具有极佳经皮吸收作用和药物持续性。
背景技术
痴呆症，尤其是阿滋海默氏症(Alzheimer′s disease)，是一种老年人发生率高且需耗费较多的医疗照顾和社会成本的疾病。由于医药科技的进步造成老年人口与日遽增，因此发展治疗阿滋海默氏症的药物逐渐受到重视。
多奈哌齐(donepezil)，(±)-2，3-二氢-5，6-二甲氧基-2-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮是一种哌啶化合物，其具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，可用来治疗阿滋海默氏症。目前阿滋海默氏症的治疗方法多为口服剂型。然而，由于阿滋海默氏症患者中较多高龄者，多数难以经口咽下口服制剂，且对于正在发病的阿滋海默氏症患者，亦存在难以服用口服制剂的情形。此外，阿滋海默氏症患者大多呈现记忆减退和失智等症状，往往忘记或拒绝接受口服药物治疗。因此，已发展出一种多奈哌齐经皮贴片，其可解决上述问题。
一般而言，经皮贴片是由黏合剂基质层、支持层和离型衬垫所组成，其中黏合剂基质层包括药物、黏合剂和其它添加剂。然而，由于皮肤的角质层具有非常高的脂溶性，因此药物渗透率通常很低；且正常皮肤的角质层具有阻隔作用以避免外来物质的侵犯，因此，当使用传统的经皮贴片时，其中所含的药物通常无法有效的经皮吸收。为了增加在经皮贴片中的药物的经皮吸收作用，已进行许多研究。
US 2008/0138388 A1揭示一种经皮吸收贴片，其包括高浓度的盐酸多奈哌齐、黏合剂基质和具有羧基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。然而，长期使用高浓度的盐酸多奈哌齐可能会使患者产生较多的副作用，如恶心、呕吐、腹泻、胃酸增加、头痛、失眠、眩晕、疲倦、晕厥、热潮红、血压改变和肌肉抽痛等。
US 2010/0080842 A1揭示一种经皮延伸传递的多奈哌齐活性剂组合物，其包括多奈哌齐活性剂、经皮吸收促进剂和包括羧酸官能基的压敏黏合剂。所述组合物是调配为可提供至少1.5μg/cm2/hr的多奈哌齐活性剂的皮肤渗透率。然而，US 2010/0080842 A1的实例所例示的多奈哌齐活性剂的皮肤渗透率最高仅为3.4μg/cm2/hr。
因此，目前仍在寻找一种适用于治疗阿滋海默氏症的经皮贴片，其具有足够的经皮吸收作用和药物持续性。
发明内容
因此，在第一方面，本发明提供一种具有极佳经皮吸收作用以达到令人满意的生物可利用性的多奈哌齐经皮贴片，以解决上述问题。
在第二方面，本发明提供一种具有良好药物持续性的多奈哌齐经皮贴片，其可有效地持续施用于患者的局部皮肤上至少3天。
附图说明
图1显示本发明实施例与比较例的多奈哌齐经皮贴片的皮肤渗透量与时间的关系图。
图2显示本发明使用不同渗透促进剂的多奈哌齐经皮贴片的皮肤渗透量与时间的关系图。
图3显示本发明实施例B1的多奈哌齐经皮贴片的皮肤渗透量与时间的关系图。
图4显示本发明多奈哌齐经皮贴片的人体预试验结果和多奈哌齐的人体口服试验结果。
图5显示本发明多奈哌齐经皮贴片和多奈哌齐的人体口服当多重剂量血浆浓度达稳定状态时的模拟试验结果。
具体实施方式
于本文中，除非特别限定，单数形「一」及「所述」亦包括其附复数形。本文中任何及所有实施例及例示性用语(如「例如」)目的仅为了更加突显本发明，并非针对本发明的范围构成限制，本案说明书中的用语不应被视为暗示任何未请求的组件可构成实施本发明时的必要组件。
以下，利用本发明的较佳实施态样来说明本发明。
本发明的多奈哌齐经皮贴片包括：
(a)支持层，和
(b)压敏黏合剂基质层，其包括：
(i)多奈哌齐游离碱，和
(ii)丙烯酸系压敏黏合剂，其是选自由2-乙基己基丙烯酸酯与乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯与含羟基单体的共聚物所组成的群，其中以共聚物的总重量计，2-乙基己基丙烯酸酯的含量为约65至75重量％，乙酸乙烯酯的含量为约25至35重量％，和含羟基单体的含量为约0至10重量％。
在本发明中，支持层并无特别限定，且为本发明所属技术领域中具有通常知识者所习知者。在本发明的一实施态样中，所述支持层是由聚酯、尼龙、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、离子聚合物树脂或其它合成成分制得。
本发明经皮贴片中所包括的多奈哌齐游离碱(donepezil free base)是本发明所属技术领域中具有通常知识者所习知者，且可由任何习知方法制得。在本发明的经皮贴片中，多奈哌齐游离碱较佳为非结晶形式。亦即，在压敏黏合剂基质层中不含固体或未溶解的多奈哌齐游离碱。
在本发明中，多奈哌齐游离碱的含量以压敏黏合剂基质层的总重量计，较佳为约1至15重量％，更佳为约3至12、5至12、8至12、3至5、3至8、5至8、6至11、7至12重量％或9至12，和最佳为约10重量％。
在本发明的经皮贴片中，压敏黏合剂层中所含的丙烯酸系压敏黏合剂是选自由2-乙基己基丙烯酸酯与乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯与含羟基单体的共聚物所组成的群，其中以共聚物的总重量计，2-乙基己基丙烯酸酯单体的含量为约65至75重量％，较佳为约67至72重量％，乙酸乙烯酯单体的含量为约25至35重量％，较佳为约28至30重量％，和含羟基单体的含量为约0至10重量％，较佳为约5至8重量％。
在本发明的较佳实施态样中，压敏黏合剂是选自由737(其包括约72重量％的2-乙基己基丙烯酸酯和约28重量％的乙酸乙烯酯，购自Cytec Industries，Inc.)、
Figure BSA00000664015800032
788(其包括约70重量％的2-乙基己基丙烯酸酯和约30重量％的乙酸乙烯酯，购自Cytec Industries，Inc.)和
Figure BSA00000664015800033
(其包括约67重量％的2-乙基己基丙烯酸酯、约28重量％的乙酸乙烯酯和约5重量％的含羟基单体，购自Henkel Corporation)所组成的群。
在本发明的一实施态样中，所使用的含羟基单体并无特别限制，例如但不限于羟甲基丙烯酸酯、羟甲基丙烯酸甲酯、羟乙基丙烯酸酯、羟乙基丙烯酸甲酯、羟丙基丙烯酸酯、羟丙基丙烯酸甲酯、羟丁基丙烯酸酯、羟丁基丙烯酸甲酯、羟戊基丙烯酸酯、羟戊基丙烯酸甲酯、羟己基丙烯酸酯和羟己基丙烯酸甲酯。
在本发明中，丙烯酸系压敏黏合剂的含量以压敏黏合剂基质层的总重量计，为约50至99重量％，较佳为约50至95重量％、约50至90重量％、约50至85重量％、约50至80重量％、约60至95重量％、约60至90重量％、约60至85重量％、约60至80重量％、约70至95重量％、约70至90重量％、约70至88重量％、80至95重量％或80至90重量％，更佳为85至92.5重量％。
本发明的多奈哌齐经皮贴片可于压敏黏合剂基质层中另包括适合的皮肤渗透促进剂。适合的渗透促进剂，例如但不限于月桂醇乳酸酯、肉荳蔻酸异丙酯、油醇和N-甲基吡咯烷酮。
根据本发明，渗透促进剂的含量以压敏黏合剂基质层的总重量计，为约1至10重量％，较佳为约3至8重量％或3至6重量％，更佳为约5重量％。
只要不降低阿滋海默氏症的治疗作用，本发明的多奈哌齐经皮贴片若需要，可另包括适合的塑化剂、稳定剂或其它添加剂。
在本发明中，压敏黏合剂基质层的厚度并无特别限定，较佳为约40至200微米，更佳为约80至120微米，和最佳为90至100微米。
本发明的经皮贴片较佳包括离型衬垫。合适的离型衬垫在本领域中是习知的，包括但不限于由聚合物，如聚乙烯、聚丙烯和聚酯，或纸来源所制得者，较佳为由聚对苯二甲酸乙二酯(PET)所制得者。在本发明的一实施态样中，离型衬垫具有分割线，因此可以在手指不接触压敏黏合剂基质层的情况下，容易地将离型衬垫从经皮贴片上剥离，和将经皮贴片贴附至皮肤上。所述分割线可为直线或曲线，例如但不限于水平线、垂直线、波浪形线和锯齿线。
在本发明经皮贴片中，亦可将聚硅氧系处理剂、氟系处理剂或蜡等背面处理剂涂布于支持层上，不使用离型衬垫而制成卷状型态。
在本发明的一实施态样中，经皮贴片可于支持层的另一面包括一防水透湿膜。
本发明的多奈哌齐经皮贴片是适用于治疗一般痴呆症，如阿滋海默氏症。又，可作为其它用途，如抗脑血管性痴呆症和预防偏头痛等。
本发明的多奈哌齐经皮贴片可贴于患者身体任何适合的部位，例如但不限于前胸、背部、上臂、大腿和额头等，且施加至少3至5天，以获得最佳的治疗效果。
用于制造本发明的多奈哌齐经皮贴片的方法并无特别限定，只要其是常用方法。所述方法的一个实例包括：在如甲苯、己烷或乙酸乙酯的溶剂中溶解含多奈哌齐游离碱和丙烯酸系压敏黏合剂的组合物，在离型衬垫或支持层上涂覆所述溶液，随后以干燥去除溶剂，然后将涂覆以所述溶液的层合物与支持层或离型衬垫结合在一起。
本发明一个或一个以上实施例的细节将于以下描述中予以阐述。根据这些描述以及权利要求书，将可容易地了解本发明的其它特征、目的和优势。
实施例1
实施例1：多奈哌齐经皮贴片的制备
制造在丙烯酸系压敏黏合剂基质层中包括下表1和2所示成分的多奈哌齐经皮贴片。首先，将表1和表2中列出的多奈哌齐游离碱、丙烯酸系压敏黏合剂和渗透促进剂(若使用)，在乙酸乙酯中于室温下进行溶液混合，然后以形成约95微米厚度的压敏黏合剂基质层的方式，将所述溶液涂覆于聚对苯二甲酸乙二酯(PET)离型衬垫上，进行干燥以去除乙酸乙酯，接着再与聚酯支持层结合在一起，以制得多奈哌齐经皮贴片，其中样本A1至A3和B1至B4为本发明实施例，而样本C1至C5为比较例。
表1
Figure BSA00000664015800051
q.s.：足量
表2
Figure BSA00000664015800052
q.s.：足量
实施例2：皮肤通量方法
1.样本：样本A1至A3和B1至B4和样本C1至C5的多奈哌齐经皮贴片
2.测试方法和条件
(1)皮肤渗透装置：
将皮肤切成具有预定面积，如1cm2的多片，将皮肤片放置在皮肤渗透装置的并排小室(side by side cell)中，将并排小室的外侧夹套控制在32℃，将多奈哌齐经皮贴片的离型衬垫剥离后，将基质层黏附固定在皮肤片上。将3.5ml 20％PEG 400作为介质添加到小室中。在适当时间取得0.5ml介质并测试，并且随后将0.5ml介质添加到小室中
(2)受体介质：20％的聚乙二醇400(PEG 400)
(3)温度：32℃
(4)取样时间：第24、48和72小时
(5)样本分析：使用色谱技术分析样本
3.结果
图1显示本发明实施例与比较例的多奈哌齐经皮贴片的皮肤渗透量与时间的关系图。如图1所示，在贴附72小时后，样本A1、A2和A3经皮贴片的皮肤渗透量比样本C1、C2、C3和C4高很多，而样本A2的皮肤渗透量最高，A1其次，最后是A3。
图2显示本发明使用不同或未使用渗透促进剂的多奈哌齐经皮贴片的皮肤渗透量与时间的关系图。如图2所示，在贴附72小时后，样本B1经皮贴片的皮肤渗透量最高，亦即皮肤穿透能力最佳，B3和B2其次，然后是C5，最后是B4。此结果显示渗透促进剂的使用与否和种类对于经皮贴片的皮肤渗透量有影响。
图3显示本发明实施例B1的多奈哌齐经皮贴片的皮肤渗透量与时间的关系图。如图3所示，本发明的多奈哌齐经皮贴片在贴附约48小时后达到极高的皮肤渗透量，最高为约8.03μg/cm2/hr，且可持续、稳定地提供药物活性至少3天，甚至可维持7天。
下表3为本发明多奈哌齐贴片(B1)与美国第2010/0080842 A1号公开案的多奈哌齐贴片(即说明书表1样本4和表3样本4调配物(C6和C7))中所含的主要成分和达到稳定状态的皮肤渗透结果：
表3
Figure BSA00000664015800071
如表3所示结果可知，本发明多奈哌齐贴片于稳定状态时提供极佳，相较于美国第2010/0080842 A1号公开案的多奈哌齐贴片，至少2倍的皮肤渗透量。
实施例3：人体预试验结果
取相同大小(约20mg/20cm2)的表2中样本B1，分别贴于4名受试者的前胸进行给药；和以5mg/锭的多奈哌齐口服给药于另外4名受试者。在不同时间点抽血测定受试者血浆中的多奈哌齐浓度，以测定多奈哌齐的皮肤渗透率。图4显示本发明多奈哌齐经皮贴片的人体预试验结果和多奈哌齐的人体口服试验结果。如图4所示，使用本发明多奈哌齐经皮贴片(20mg/20cm2)的受试者与使用口服多奈哌齐锭剂(5mg/锭)的受试者的血浆中多奈哌齐的最高浓度相近。
实施例4：人体多重剂量模拟试验结果
使用实施例B1的多奈哌齐经皮贴片(30mg/30cm2)进行人体多重剂量模拟试验。此试验是根据实施例3的人体实验来进行仿真，图5显示本发明多奈哌齐经皮贴片(每次贴72小时，连续贴换6次)和多奈哌齐的人体口服(每次5mg，累积18次剂量)试验模拟结果。如图5所示，当模拟贴片与口服锭剂血浆浓度达到稳定状态时，使用本发明多奈哌齐经皮贴片与口服多奈哌齐的多奈哌齐平均血浆浓度相近。根据此试验结果，可预估本发明多奈哌齐经皮贴片能提供与口服多奈哌齐类似的治疗效果。
给定上述内容，本发明的多奈哌齐经皮贴片使用特定的丙烯酸系压敏黏合剂和若需要，使用特定的皮肤渗透促进剂，因此无须包括高浓度的活性成分，也能得到极佳的皮肤渗透量，获得更佳的治疗效果。此外，无须额外使用助溶剂，也不会在压敏黏合剂基质层中产生固体或未溶解的多奈哌齐活性剂。本发明的多奈哌齐经皮贴片另提供长时间作用和维持稳定持久的血药浓度，其可提供持续施用于患者的局部皮肤上至少3天。基于上述说明，相较于习知贴片，本发明的多奈哌齐经皮贴片具有极佳的经皮吸收作用和药物持续性。
虽然已参考说明性实施例描述了本发明，但应理解，所属领域的技术人员可易于实现的任何修改或更改将属于本说明书和所附权利要求书的揭示内容的范围内。

Claims (16)

1.一种多奈哌齐经皮贴片，其包括：
(a)支持层，和
(b)压敏黏合剂基质层，其包括：
(i)多奈哌齐游离碱，和
(ii)丙烯酸系压敏黏合剂，其是选自由2-乙基己基丙烯酸酯与乙酸乙烯酯的共聚物和2-乙基己基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯与含羟基单体的共聚物所组成的群，其中以共聚物的总重量计，2-乙基己基丙烯酸酯的含量为约65至75重量％，乙酸乙烯酯的含量为约25至35重量％，和含羟基单体的含量为约0至10重量％。
2.根据权利要求1所述的经皮贴片，其中以压敏黏合剂基质层的总重量计，多奈哌齐游离碱的含量为约1至15重量％。
3.根据权利要求2所述的经皮贴片，其中以压敏黏合剂基质层的总重量计，多奈哌齐游离碱的含量为约5至12重量％。
4.根据权利要求1所述的经皮贴片，其中所述丙烯酸系压敏黏合剂为约72重量％的2-乙基己基丙烯酸酯和约28重量％的乙酸乙烯酯的共聚物。
5.根据权利要求1所述的经皮贴片，其中所述丙烯酸系压敏黏合剂为约70重量％的2-乙基己基丙烯酸酯和约30重量％的乙酸乙烯酯的共聚物。
6.根据权利要求1所述的经皮贴片，其中所述丙烯酸系压敏黏合剂为约67重量％的2-乙基己基丙烯酸酯、约28重量％的乙酸乙烯酯和约5重量％的含羟基单体的共聚物。
7.根据权利要求6所述的经皮贴片，其中所述含羟基单体是选自由羟甲基丙烯酸酯、羟甲基丙烯酸甲酯、羟乙基丙烯酸酯、羟乙基丙烯酸甲酯、羟丙基丙烯酸酯、羟丙基丙烯酸甲酯、羟丁基丙烯酸酯、羟丁基丙烯酸甲酯、羟戊基丙烯酸酯、羟戊基丙烯酸甲酯、羟己基丙烯酸酯和羟己基丙烯酸甲酯所组成的群。
8.根据权利要求1所述的经皮贴片，其中以压敏黏合剂基质层的总重量计，丙烯酸系压敏黏合剂的含量为约50至99重量％。
9.根据权利要求8所述的经皮贴片，其中以压敏黏合剂基质层的总重量计，丙烯酸系压敏黏合剂的含量为约80至95重量％。
10.根据权利要求1所述的经皮贴片，其中所述压敏黏合剂基质层另包括渗透促进剂。
11.根据权利要求10所述的经皮贴片，其中所述渗透促进剂是选自由月桂醇乳酸酯、肉荳蔻酸异丙酯、油醇和N-甲基吡咯烷酮所组成的群。
12.根据权利要求10所述的经皮贴片，其中以压敏黏合剂基质层的总重量计，渗透促进剂的含量为约1至10重量％。
13.根据权利要求12所述的经皮贴片，其中以压敏黏合剂基质层的总重量计，渗透促进剂的含量为约3至6重量％。
14.根据权利要求1所述的经皮贴片，其另包括离型衬垫。
15.根据权利要求14所述的经皮贴片，其中所述离型衬垫具有分割线。
16.根据权利要求14所述的经皮贴片，其中所述分割线是直线或曲线。
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