JP5899243B2

JP5899243B2 - ドネペジル経皮吸収型パッチ

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Publication number: JP5899243B2
Application number: JP2013549552A
Authority: JP
Inventors: クオ−ファヤン; チ−シェンヤン; シェン−ヤオリン
Original assignee: Taiwan Biotech Co Ltd
Current assignee: Taiwan Biotech Co Ltd
Priority date: 2011-01-12
Filing date: 2012-01-12
Publication date: 2016-04-06
Anticipated expiration: 2032-01-12
Also published as: EP2663296B1; CN102579409B; US20140052081A1; TW201229170A; EP2663296A1; WO2012097197A1; JP2014502639A; CN102579409A; KR20130121139A; EP2663296A4; KR101617927B1; TWI433904B

Description

本発明は、経皮吸収型パッチに関し、より詳しくは、ドネペジルの吸収性および薬物効果の持続性に優れたドネペジル経皮吸収型パッチに関する。

痴呆症、特に、アルツハイマー病は、高齢者がかかりやすい疾病の１つであり、より多くの医療介護および社会的コストを必要とする。医療技術の進歩によって、高齢者人口はますます増加している。これにともない、アルツハイマー病の薬を開発する必要性が高まってきている。

ドネペジル、(±)-2,3-dihydro-5,6-dimethoxy-2-[[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyl]-1H-inden-1-one、は、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有するピペリジン化合物であり、アルツハイマー病の治療に用いられる。現在、アルツハイマー病の治療のほとんどは、錠剤を経口投与することによって行われている。しかしながら、アルツハイマー病の患者はたいてい高齢であるため、経口剤を摂取するのは困難である。また、アルツハイマー病の症状を呈している患者にとって、経口剤を摂取するのは困難である。さらに、アルツハイマー病の患者は、通常、物忘れおよび痴呆の症状を有するので、治療を受けるのを忘れるかあるいは拒む場合も少なくない。したがって、上記のような問題を解決すべく、ドネペジル経皮吸収型パッチが開発されている。

一般的に、経皮吸収型パッチは、粘着性マトリクス層、裏打ち層、および、剥離ライナーによって構成される。粘着性マトリクス層は、薬物、粘着剤、および、他の添加物を含む。しかしながら、角質層は、非常に高い脂溶性を有し、薬物の皮膚透過性は一般的に低く、普通肌の角質層には、異物の侵入を防ごうとするバリア機能がある。したがって、従来の経皮吸収型パッチが用いられても、多くの場合、内部に混入された薬物は、十分に経皮吸収されることができない。したがって、経皮吸収型パッチにおける薬物の経皮吸収性を高めるべく、さまざまな研究がなされてきた。

特許文献１は、高濃度の塩酸ドネペジル、粘着剤層、および、カルボキシル基を有する（メタ）アクリレート共重合体によって構成される経皮吸収型パッチを開示している。しかしながら、高濃度の塩酸ドネペジルを長期にわたって使用すると、患者は、吐き気、嘔吐、下痢、胃液分泌増、頭痛、不眠、眩暈、疲労、失神、ほてり、血圧変化、および、筋痙攣などの副作用をおこす場合がある。

特許文献２は、ドネペジル活性剤と、経皮吸収促進剤と、カルボン酸官能基を含む感圧粘着剤と、から構成される経皮持続送達ドネペジル活性剤組成物を開示している。この組成物は、ドネペジル活性剤の皮膚透過度が、少なくとも１時間当たり１．５μｇ／ｃｍ^２となるよう調製される。しかしながら、特許文献２の実施例で示されるドネペジル活性剤の最高皮膚透過度は、１時間当たり３．４μｇ／ｃｍ^２でしかない。

したがって、アルツハイマー病の治療に用いられるのに適し、かつ、経皮吸収性および薬物効果の持続性に優れた経皮吸収型パッチをなおも探究し続けている。

米国特許公開公報第２００８−０１３８３９９米国特許公開公報第２０１０−００８０８４２

よって、本発明の主な目的は、上記課題を解決し、かつ、経皮吸収性に優れ、生物学的利用能を満たすドネペジル経皮吸収型パッチを提供することである。

また、本発明の他の目的は、少なくとも３日間、患者の皮膚のある部位に効果的に貼付することができる、薬物効果の持続性に優れたドネペジル経皮吸収型パッチを提供することである。

本発明の実施例および比較例における、ドネペジル経皮吸収型パッチの皮膚透過量と、時間との関係を示す。本発明による種々の透過促進剤を含むドネペジル経皮吸収型パッチの皮膚透過量と、時間との関係を示す。本発明によるサンプルＢ１のドネペジル経皮吸収型パッチの皮膚透過量と、時間との関係を示す。本発明によるドネペジル経皮吸収型パッチを被験者に貼付した試験結果、および、ドネペジルを被験者に経口投与した試験結果を示す。複数回の服用で血漿濃度が定常状態である場合の、本発明のドネペジル経皮吸収型パッチと、ドネペジル経口投与とに関するシミュレーション試験結果を示す。

以下、本発明の好適な実施形態を詳細に説明する。

（ａ）裏打ち層と、
（ｂ）感圧粘着性マトリクス層と、
を含み、該感圧粘着性マトリクス層は、
（ｉ）ドネペジル遊離塩基と、
（ｉｉ）２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルの共重合体と、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、および、ヒドロキシル基含有モノマーの共重合体と、からなる群から選択されるアクリレート感圧粘着剤と、
（ｉｉｉ）乳酸ラウリル、イソプロピルミリステート、および、オレイン酸アルコールからなる群から選択される透過促進剤と、
を含み、
共重合体の総重量に対し、６５〜７５重量％の２−エチルヘキシルアクリレート、２５〜３５重量％の前記酢酸ビニル、および、０〜１０重量％のヒドロキシル基含有モノマーが含まれ、
前記感圧粘着性マトリクス層の総重量に対し、１〜１５％の前記ドネペジル遊離塩基、５０〜９９重量％の前記アクリレート感圧粘着剤、および、１〜１０重量％の前記透過促進剤が含まれる。

本発明において、裏打ち層は、特に制限されず、当業者に周知のものでよい。本発明の一実施形態では、裏打ち層は、ポリエステル、ナイロン、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、イオン性ポリマー樹脂、または、他の合成成分から調製される。

本発明の経皮吸収型パッチに含まれるドネペジル遊離塩基は、当業者に周知であり、従来の方法によって調製可能である。本発明の経皮吸収型パッチのドネペジル遊離塩基は、好ましくは、非結晶状である。つまり、感圧粘着性マトリクス層は、固体、または、未溶解のドネペジル遊離塩基を含まない。

本発明によれば、感圧粘着性マトリクス層の総重量に対し、より好ましくは約３〜１２重量％、約５〜１２重量％、約８〜１２重量％、約３〜５重量％、約３〜８重量％、約５〜８重量％、約６〜１１重量％、約７〜１２重量％、あるいは、約９〜１２重量％、最も好ましくは、約１０重量％のドネペジル遊離塩基が含まれてよい。

本発明の経皮吸収型パッチにおいて、感圧粘着性マトリクス層に含まれるアクリル感圧粘着剤は、２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルの共重合体と、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、および、ヒドロキシル基含有モノマーの共重合体と、からなる群から選択される。共重合体の総重量に対し、約６５〜７５重量％、好ましくは、約６７〜７２重量％の２−エチルヘキシルアクリレート、約２５〜３５重量％、好ましくは、約２８〜３０重量％の酢酸ビニル、および、約０〜１０重量％、好ましくは、約５〜８重量％のヒドロキシル基含有モノマーが含まれてよい。

本発明の好適な実施形態によれば、感圧粘着剤は、Ｇｅｌｖａ（登録商標）ＧＭＳ７３７（その約７２重量％がエチルヘキシルアクリレート、約２８重量％が酢酸ビニルであり、サイテックインダストリーズから入手可能である）と、Ｇｅｌｖａ（登録商標）ＧＭＳ７８８（その約７０重量％がエチルヘキシルアクリレート、約３０重量％が酢酸ビニルであり、サイテックインダストリーズから入手可能である）と、Ｄｕｒｏ−ｔａｋ（登録商標）２５１６（その約６７重量％がエチルヘキシルアクリレート、約２８重量％が酢酸ビニル、約５重量％がヒドロキシル基含有モノマーであり、ヘンケルコーポレイションから入手可能である）と、からなる群から選択される。

本発明の一実施形態によれば、ヒドロキシ含有モノマーは、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシメチルアクリレート、メチルヒドロキシメチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシブチルメタクリレート、ヒドロキシペンチルアクリレート、ヒドロキシペンチルメタクリレート、ヒドロキシヘキシルアクリレート、および、ヒドロキシヘキシルメタクリレートであってよい。

本発明によれば、感圧粘着性マトリクス層の総重量に対し、好ましくは約５０〜９５重量％、約５０〜９０重量％、約５０〜８５重量％、約５０〜８０重量％、約６０〜９５重量％、約６０〜９０重量％、約６０〜８５重量％、約６０〜８０重量％、約７０〜９５重量％、約７０〜９０重量％、約７０〜８８重量％、約８０〜９５重量％、あるいは、約８０〜９０重量％、より好ましくは、約８５〜９２．５重量％のアクリル感圧粘着剤が含まれてよい。

ドネペジル経皮吸収型パッチの感圧粘着性マトリクス層に含まれる皮膚透過促進剤は、例えば、Ｎ−メチルピロリドンであってよい。

本発明によれば、感圧粘着性マトリクス層の総重量に対し、好ましくは、約３〜８重量％、あるいは、約３〜６重量％、より好ましくは、約５重量％の透過促進剤が含まれてよい。

本発明のドネペジル経皮吸収型パッチは、アルツハイマー病の治療効果を低下させない限りにおいて、必要に応じて適切な可塑剤、安定剤、あるいは、他の添加剤をさらに含んでよい。

本発明による感圧粘着性マトリクス層の厚みは、特に制限されないが、好ましくは約４０〜２００マイクロメータ、より好ましくは、約８０〜１２０マイクロメータ、さらに好ましくは、約９０〜１００マイクロメータであってよい。

本発明による経皮吸収型パッチは、好ましくは、剥離ライナーを含む。適切な剥離ライナーは、当技術分野で周知であり、特に限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、および、ポリエステルなどのポリマーから調製されてよく、あるいは、紙の原料となる、好ましくはポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）から構成されてもよい。本発明の一実施形態によれば、剥離ライナーは、分割線を有しているので、感圧粘着性マトリクス層に指で触れることなく、経皮吸収型パッチから容易にはがすことができ、その後、経皮吸収型パッチを皮膚に貼ることができる。分割線は、直線、または、曲線であってよく、特に限定されないが、例えば、水平線、垂直線、波線、および、ギザギザの線であってよい。

本発明の経皮吸収型パッチは、シリコーン系裏面処理剤、フッ素系裏面処理剤、ワックスなどの裏面処理剤で裏打ち層をコーティングすることにより、めくることができ、剥離ライナーを必要としない。

本発明の一実施形態によれば、経皮吸収型パッチは、裏打ち層のもう一方の側に防水透湿フィルムを含んでよい。

本発明のドネペジル経皮吸収型パッチは、アルツハイマー病のような、一般的な痴呆の治療のために用いられるのに適し、また、非脳血管性痴呆などの他の疾病、あるいは、片頭痛の予防に用いられてもよい。

本発明のドネペジル経皮吸収型パッチは、患者の身体の適切な部位に貼ることができ、例えば、これに限定されないが、胸部、背中、上腕、大腿、および、額に貼ることができる。パッチは、少なくとも３日から５日間患者に貼ることにより、最適な治療効果を得ることができる。

本発明のドネペジル経皮吸収型パッチを製造する方法は、従来の方法であれば特に限定されない。方法の一例は、トルエン、ヘキサン、および、酢酸エチルなどの溶媒に、ドネペジル遊離塩基およびアクリル感圧粘着剤を含む組成物を溶解させるステップと、この溶液で剥離ライナーまたは裏打ち層をコーティングするステップと、溶液を乾燥させて除去するステップと、溶液がコーティングされることにより得られた積層体と、裏打ち層または剥離ライナーとを接着させるステップと、を含む。

以下に示す実施形態は、本発明の範囲を限定するのではなく、本発明を例示することを意図している。当業者によって容易になされうる修正および変更も、本発明の明細書および添付の請求項の範囲に開示される範囲内であるものとする。
［実施例］

実施例１：ドネペジル吸収型パッチの調製

ドネペジル吸収型パッチが調製される。アクリル感圧粘着性マトリクス層は、表１および２に示す組成物を含む。まず、ドネペジル遊離塩基、アクリル感圧粘着剤、および、透過促進剤（任意）を室温において酢酸エチル中で混合する。その後、この溶液でＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）の剥離ライナーをコーティングすることにより、厚さ約９５マイクロメータの感圧粘着性マトリクス層が形成される。酢酸エチルは、乾燥させて除去する。その後、剥離ライナーとポリエステルの裏打ち層とを接着させることにより、ドネペジル経皮吸収型パッチが形成される。表１および２において、サンプルＡ１〜Ａ３およびＢ１〜Ｂ４は、本発明の実施例であり、サンプルＣ１〜Ｃ５は、比較例である。

実施例２：皮膚透過（ｓｋｉｎｆｌｕｘ）試験
１．サンプル：ドネペジル経皮吸収型パッチＡ１〜Ｂ１、Ｂ１〜Ｂ４、および、Ｃ１〜Ｃ５
２．試験方法および条件
（１）皮膚透過装置
皮膚を切断して予め決められた質量の大きさ、すなわち、１ｃｍ^２のいくつかの断片とする。皮膚の断片を皮膚透過装置の隣り合うセルに対して位置決めする。隣り合うセルのジャケット内の温度は、摂氏３２度に維持される。ドネペジル経皮吸収型パッチの剥離ライナーを剥がした後、皮膚の断片にマトリクス層をしっかり接着する。２０重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）３．５ｍｌを媒質としてセルに加える。適切な時間に、０．５ｍｌの媒質を試験用に抽出し、さらに０．５ｍｌの媒質をセルに加える。
（２）レセプター媒質：２０重量％のポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）
（３）温度：摂氏３２度
（４）サンプリング時間：２４時間、４８時間、および、７２時間
（５）サンプル分析：サンプルは、クロマトグラフィ技術を用いて分析した。
３．結果
図１は、本発明の実施例および比較例におけるドネペジル経皮吸収型パッチの皮膚透過量と時間との関係を示す。図１および図２に示すように、７２時間後には、サンプルＡ１、Ａ２およびＡ３の皮膚透過量は、サンプルＣ１、Ｃ２、Ｃ３およびＣ４の皮膚透過量より大きくなる。サンプルＡ１〜Ａ３については、サンプルＡ２の皮膚透過量が最高であり、サンプルＡ１が２番目に多く、サンプルＡ３は最低である。図２は、本発明の種々の透過促進剤を含む、または、含まないドネペジル経皮吸収型パッチの皮膚透過量と時間との関係を示す。図２に示すように、７２時間後には、サンプルＢ１の皮膚透過量が最高になり、サンプルＢ２およびＢ３が２番目に多く、サンプルＣ５は３番目に多く、サンプルＢ４が最低である。換言すると、サンプルＢ１は、他の全てのサンプルよりも高い皮膚透過性を有する。透過促進剤およびその種の使用と、経皮吸収型パッチの皮膚透過量とは関連性があるという結果が明らかになった。図３は、本発明のサンプルＢ１のドネペジル経皮吸収型パッチの皮膚透過量と時間との関係を示す。図３に示すように、本発明のドネペジル経皮吸収型パッチの皮膚透過量は、ほぼ４８時間後にピークに達し、最大透過度は、時間当たり約８．０３μｇ／ｃｍ^２である。経皮吸収型パッチは、少なくとも３日間、それどころか７日間も継続的かつ安定して薬物活性を呈することができる。表３は、主成分と、本発明の経皮吸収型パッチの定常状態における皮膚透過結果（サンプルＢ１）と、米国特許公開公報第２０１０／００８０８４２のドネペジル経皮吸収型パッチ（明細書の表１におけるサンプル４の製剤、および、表３におけるサンプル４の製剤（サンプルＣ６およびＣ７）とを示す。

表３に示すように、定常状態において、本発明のドネペジル経皮吸収型パッチは、米国特許公開公報２０１０／００８０８４２のパッチの少なくとも２倍を上回る優れた皮膚透過性を有する。

例３：人体への予備試験結果

表２におけるサンプルＢ１の４つの比較的同じ大きさのパッチ（約２０ｍｇ／２０ｃｍ^２）が４人の被験者の胸部に貼られ、１錠あたり５ｍｇの含有量のドネペジル錠剤が他の４人の被験者に経口投与された。その後、被験者から摂取した血液サンプル中のドネペジル濃度を異なる時間間隔で測定することによって、ドネペジルの皮膚透過度が検査された。図４は、本発明のドネペジル経皮吸収型パッチを被験者に貼付した試験結果と、ドネペジルを被験者に経口投与した試験結果とを示す。本発明のドネペジル経皮吸収型パッチ（２０ｍｇ／２０ｃｍ^２）を用いた被験者の血液サンプル中のドネペジルの最高濃度と、錠剤のドネペジル（１錠あたり５ｍｇ）を経口投与された被験者の血液サンプル中のドネペジルの最高濃度とは同様である。

例４：被験者が複数回にわたり服用するシミュレーション試験の結果

被験者の複数回にわたる服用のシミュレーション試験は、サンプルＢ１のドネペジル経皮吸収型パッチを用いて行われる。シミュレーション試験は、実施例３の被験者への試験に基づいて行われる。図５は、本発明のドネペジル経皮吸収型パッチ（毎回７２時間貼り続け、６回貼り換え）、および、ドネペジルの経口投与（毎回５ｍｇずつ１８回投与）のシミュレーション試験結果を示す。図５に示すように、パッチおよび経口錠剤を用いている被験者の血漿中のドネペジル濃度が定常状態にある場合、本発明のドネペジル経皮吸収型パッチを用いる被験者の血漿中のドネペジル平均濃度と、ドネペジル経口錠剤を用いる被験者の血漿中のドネペジル平均濃度とは同様である。これらの結果に基づき、本発明のドネペジル経皮吸収型パッチは、ドネペジルの経口投与と同様の治療効果を有することが予測できる。

上記を前提として、本発明のドネペジル経皮吸収型パッチは、特定のアクリル感圧粘着剤を含み、必要に応じて、特定の皮膚透過促進剤を用いることを特徴とする。本発明のパッチは、皮膚透過量に優れ、高濃度の活性成分を用いずとも優れた治療効果をもたらす。さらに、感圧粘着性マトリクス層に固体または未溶解のドネペジル活性剤を含まないので、パッチに可溶化剤を用いる必要がない。本発明のドネペジル経皮吸収型パッチは、持続的効果をもたらし、安定であり、血中における薬物濃度を満たし、少なくとも３日間患者の皮膚に連続して貼付されることができる。上記を前提として、従来のパッチと比較した場合、本発明のドネペジル経皮吸収型パッチは、経皮吸収特性に優れ、薬物効果が長期間持続する。

本発明の範囲または趣旨を逸脱せずに本発明の構造にさまざまな修正および変更を加えうることが当業者には明らかであろう。上記に鑑み、本発明は、以下の請求項およびその均等物の範囲内に収まる限りにおいて、修正および変更を含むことが意図される。

Claims

（ａ）裏打ち層と、
（ｂ）感圧粘着性マトリクス層とを含み、
前記感圧粘着性マトリクス層は、
（ｉ）非結晶状のドネペジル遊離塩基と、
（ｉｉ）２−エチルヘキシルアクリレートおよび酢酸ビニルの共重合体と、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、および、ヒドロキシル基含有モノマーの共重合体と、からなる群から選択されるアクリレート感圧粘着剤と、
（ｉｉｉ）乳酸ラウリル、イソプロピルミリステート、および、オレイン酸アルコールからなる群から選択される透過促進剤と、
のみからなり、
前記共重合体の総重量に対し、６５〜７５重量％の前記２−エチルヘキシルアクリレート、２５〜３５重量％の前記酢酸ビニル、および、０〜１０重量％の前記ヒドロキシル基含有モノマーが含まれ、
前記感圧粘着性マトリクス層の総重量に対し、１〜１５重量％の前記ドネペジル遊離塩基、５０〜９５重量％の前記アクリレート感圧粘着剤、および、１〜１０重量％の前記透過促進剤が含まれる、
ドネペジル経皮吸収型パッチ。
前記感圧粘着性マトリクス層の総重量に対し、５〜１２重量％の前記ドネペジル遊離塩基が含まれている、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記アクリレート感圧粘着剤は、約７２重量％の２−エチルヘキシルアクリレートと、約２８重量％の酢酸ビニルとの共重合体である、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記アクリレート感圧粘着剤は、約７０重量％の２−エチルヘキシルアクリレートと、約３０重量％の酢酸ビニルとの共重合体である、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記アクリレート感圧粘着剤は、約６７重量％の２−エチルヘキシルアクリレートと、約２８重量％の酢酸ビニルと、約５重量％のヒドロキシル基含有モノマーとの共重合体である、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記ヒドロキシル基含有モノマーは、ヒドロキシメチルアクリレート、メチルヒドロキシメチルアクリレート（methyl hydroxymethyl acrylate）、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシブチルメタクリレート、ヒドロキシペンチルアクリレート、ヒドロキシペンチルメタクリレート、ヒドロキシヘキシルアクリレート、および、ヒドロキシヘキシルメタクリレートからなる群から選択される、請求項５に記載の経皮吸収型パッチ。
前記感圧粘着性マトリクス層の総重量に対し、８０〜９５重量％の前記アクリレート感圧粘着剤が含まれる、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記感圧粘着性マトリクス層の総重量に対し、３〜６重量％の前記透過促進剤が含まれる、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
剥離ライナーをさらに含む、請求項１に記載の経皮吸収型パッチ。
前記剥離ライナーは、分割線を有する、請求項９に記載の経皮吸収型パッチ。
前記分割線は、直線または曲線である、請求項１０に記載の経皮吸収型パッチ。