DE102014015625A1 - Lösungsvermittelnde Zusammenssetzungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft polymere Reaktionsprodukte zur Solubilisierung von wasserunlöslichen Verbindungen in wäßrigen Medien. Es werden Carbohydrate, Polysaccharide und Alkylpolyglucoside mit Epihalohydrinen oder Diepoxiden emulgiert zur Reaktion gebracht.
Description
- Stand der Technik
- In Wasser unlösliche Wirkstoffe benötigen Cosolvenzien oder Tenside, um in wäßrigen Systemen gelöst oder suspendiert zu werden. Im Falle von Salben und Cremen werden Emulgatoren eingesetzt. Die Wirkstoffe werden in allen Fällen als Formulierung verabreicht.
- Polymere die Wasserlöslichkeit vermitteln, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon, haben oft den Nachteil einer ungünstigen Biokompatibilität. Cosolvenzien wie z. B. Dimethylsulfoxid werden in Pharmaprodukten angewendet, leider werden sie aber auch unerwünscht in menschlichen Organen wie in den Hoden aufgenommen. Die dermale, parenterale oder perorale Anwendung von organischen Lösungsmitteln als Cosolvenzien ist unerwünscht und wird wenn möglich stets vermieden.
- Wasserunlösliche Wirkstoffe in Pharma-Präparaten kommen meistens als Emulsionen zur Anwendung.
- Emulsionen sind heterogene Mischungen einer unmischbaren Flüssigkeit dispergiert in einer anderen Flüssigkeit (vgl. „Surfaces, Interfaces and Colloids" von Myers, Verlag Chemie S. 221, 1991). Emulsionen bestehen vereinfacht betrachtet aus Mizellen, die eine hydrophobe Phase enthalten und in Wasser stabile Tröpfchen bilden. Diese Art von Emulsionen sind Öl in Wasser (O/W) Emulsionen. Die hydrophobe Phase, auch Öl-Phase genannt, dient zur Solvatisierung der Wirkstoffe. Typische Bestandteile der Öl Phase sind z. B. Glycerintriacetat, Triglyceridester von Fettsäuren, Polyvinylpyrrolidon. Typische Emulgatoren sind z. B. Polyalkylenglykole, Phospholipide und Tenside. Beispiele dieser Technologie geben die
DE4220616 und dieEP1067908 . - Bei Emulsionen einer wässrigen Phase in Öl (W/O) stellt die wässrige Phase die dispergierte Phase und die organische unpolare Öl-Phase die äußere Phase. Typische Ölphasen sind Paraffine, Xylol, Toluol, Cyclohexanon und Chlorwasserstoffe.
- Eine weitere Methode der Formulierung von Wirkstoffen bedient sich der Fähigkeit von Tensiden, eine Lipid-Doppelschicht aufzubauen und dadurch Liposome auszubilden. Typische Tenside sind Fettsäuren und Phospholipide. Liposome sind Vesikel, die aus einer doppelschichtigen Membran bestehen. Im Inneren des Liposom umhüllen polare Gruppen eine Wasserphase. Hydrophobe Wirkstoffe werden, wie in der
US4356167 beschrieben, in dem Liposom einformuliert. - In Liposomen und Emulsionen befinden sich die Wirkstoffe in chemisch ungebundener Form, sie liegen chemisch unverändert vor und werden aufgrund physikalischer Konstrukte in wäßrige Umgebungen eingebracht. Liposome enthalten die hydrophoben Substanzen kristallin.
- Eine grundsätzlich verschiedene Methode der Solubilisierung von hydrophoben Wirkstoffen bedient sich chemisch angebundener Funktionalitäten, um hydrophoben Wirkstoffen Wasserlöslichkeit zu vermitteln. Die angebundenen Stoffe sind hydrophil und können sogar aus sehr großen Makromolekülen als Träger bestehen.
- Beim Anbinden von solubilisierenden Resten werden die hydrophoben Wirkstoffe mit einer Wasserlöslichkeits-vermittelnden Gruppe oder mit einem Polymer chemisch funktionalisiert. Eine bevorzugte Funktionalisierungsart erfolgt mit Polyethylenglykol-Resten aufgrund der guten Biokompatibilität von Polyalkylenglykolen, wie in der
US8304565 dargestellt. - In der Ausführungsart der Träger-gebundenen Wirkstoffe werden Proteine oder Dextran als lösungsvermittelnde Träger verwendet (vgl. z. B.
WO2007/103364 - Vielfältige Verfahren zur Solubilisierung hydrophober Wirkstoffe sind bekannt, stets erfordern diese entweder spezifische Formulierentwicklungen (vgl. „Detergents and Cleaners", Lange, Hanser Verlag 1994) oder aber eine chemische Umwandlung am Wirkstoff.
- Aufgabenstellung
- Formulierte Wirkstoffe haben Grenzen in der Anwendungsfähigkeit, weil das Zusammenbrechen der Formulierung oft durch Freisetzung zur vorzeitigen Zerstörung des Wirkstoffes führt. Das Zusammenbrechen der Formulierung führt auch zur Einwirkung des Stoffes in seiner Gesamtheit und somit zur ungleichmäßigen und verkürzten therapeutischen Einwirkung. Die Biokompatibiltät der Formulierung muß stets in allen ihren Komponenten anwendungsbezogen dargestellt werden.
- Es ist wünschenswert Zusammensetzungen für die parenterale oder perorale Anwendung bereitzustellen, die für vielfältige hydrophobe Wirkstoffe als Träger fungieren können und dabei deren Biokompatibilität gleichbleibend ist. Liposome kommen dieser Anforderung nahe, enthalten jedoch die Wirkstoffe als Feststoff und sind begrenzt stabil.
- Ausführungsformen der Erfindung
- Die gewünschten lösungsvermittelnden Zusammensetzungen werden durch Reaktion eines Polyalkohols mit einem Vernetzer unter emulgierenden Bedingungen erhalten.
- Polyalkohle im Sinne der Erfindung sind Carbohydrate, Oligosaccharide, Polysaccharide und Alkylpolyglycoside.
- Vernetzer im Sinne der Erfindung sind bifunktionale Verbindungen, an denen Alkohole durch Bildung einer Ether-Bindung koppeln können. Dazu zählen Halogenide, Sulfonate und Epoxide.
- Emulgatoren im Sinne der Erfindung sind Tenside, insbesondere anionische und nichtionische Tenside
- Eine Ausführungsform der Erfindung beinhaltet die Verwendung von Alkylpolyglycosiden (Kurzform: APG) als Polyalkohole und deren chemische Umwandlung zu lösungsvermittelnden Zusammensetzungen
- Dem Fachmann sind die vielfältigen Anwendungen dieser Substanzklasse zur Herstellung von Emulsionen, Waschmittel und Formulierungen bekannt, vgl. „The Importance of the Emulsifying and Dipersing Capacity of Alkyl Polyglycosides for Applications in Detergent and Cleaning Agents" von Nickel, v. Rybinski, Kutschmann und Findenegg in Fett/Lipid 98 (1996) S. 363–369.
- Die Alkylpolyglycoside dieser Anmeldung dienen als Eigen-Emulgatoren. APG bestehen aus einem Monosaccharid, Oligossaccharid oder aus Monocyclische-Zuckerketten und einem langkettigen Alkyl- oder ungesättigten Fett-Rest.
- Monocyclische Zucker können mit glycosidischen Bindungen miteinander zu Ketten verknüpft vorliegen. Dabei sind Monosaccharide, Oligossaccharide oder der letzte Ring einer glycosidischen Kette aus Zuckern mit einem Alkohol acetalisiert.
- Die allgemeine Struktur der Alkylpolyglycoside ist in Formel 1 dargestellt:
H-(G)DP-O-R1 1
R1 entspricht einem Alkohol, der zur Bildung des glycosidischen Acetals verwendet wird. R1 ist ein langkettiger linearer, verzweigter oder teilweise ungesättigter aliphatischer Rest.
DP ist die Anzahl der zu einer Kette verknüpften glycosidischen Einheiten und kann 1 bis 5 betragen. - Alkylpolyglycoside auf Glucose-Basis sind Produkte von Fa. Cognis und von Fa. Dow Chemical.
-
- Alkylglucopyranoside und Alkylmaltoside werden von Fa. Aldrich vermarktet.
-
- Die APG werden in lösungsvermittelnde Zusammensetzungen überführt, indem sie zu größeren Makromolekülen durch Polykondensation mittels eines Kupplungsagens polymerisiert werden.
- Als Kupplungsagens (Vernetzer) dienen bevorzugt Epihalohydrine der Formel 2:
- Epichlorhydrin (X = Cl) und Epibromhydrin (X = Br) sind marktübliche Epihalohydrine.
- Die Polykondensation beruht auf der Verknüpfung von Alkoholgruppen aus dem Mono-, Di- oder Oligosaccharid enthalten in G mit Epihalohydrin unter Ringöffnung des Oxirans und Substitution des Halogenids (vgl. „Methoden d. Organischen Chemie", Bd. XIV/2, Houben-Weyl Müller, 1963, S. 475–477).
- Die Polykondensation von 1 mit 2 in alkalischer Lösung ergibt Polykondensate der Formel 3G ist eine glycosidische Einheit bestehend aus einem Mono-, Di- oder Oligosaccharid
R1 ist ein aliphatischer langkettiger linearer, verzweigter oder teilweise ungesättigter acetalisierender Rest.
DP ist die Anzahl der zu einer Kette verknüpften glycosidischen Einheiten und kann 1 bis 5 betragen.
G wird zum Di- oder Polysaccharid für R1 = H und DP = 1; bevorzugt werden Saccharose und Dextran - Die in Formel 3 dargestellte Struktur dient zur Veranschaulichung der Verknüpfungen dem Wesen nach und schließt weitere dem Fachmann geläufige Varianten nicht aus.
- Das Verhältnis der Komponenten Epihalohydrin zu Polyalkohol (APG, Carbohydrat oder Polysaccharid) bewirkt eine mehr oder weniger ausgeprägte Verzweigung in 3. Die Struktur in 3 schließt Vernetzungen nicht aus. Tritt Vernetzung ein, so können die Reaktionsprodukte unlöslich werden.
- Nach Anreaktion von 2 am Alkohol des APG, Carbohydrat oder Polysaccharid ist unter alkalischen Bedingungen eine nachfolgende Hydrolyse am Chlorhydrin-Rest möglich.
- In Carbohydrat oder Polysaccharid Gemischen mit APG werden die Polyalkohole analog dem APG über die Alkohol-Gruppen des Carbohydrats im Polymer eingebaut.
- Umsetzungen von Polyalkohlen ohne APG zu Polykondensaten mit Strukturen der Formel 3 können in Gegenwart von nichtreagierenden Tensiden durchgeführt werden. Dazu zählen z. B. anionische Tenside wie Dodecylsulfat und nichtionische Tenside mit sekundären Alkoholgruppen wie z. B. Sorbitanfettsäureester.
- Eine zweite Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verwendung von Diepoxiden als Kupplungsagens (Vernetzer).
- Bevorzugte Diepoxide sind Diglycidylether, Diglycidylethylenglycol, Diglycidylpolyethylenglycol und Diglycidylpolypropylenglycol der Formel 4 mit w = 0 bis 50 und R = H oder Methyl:w = 0 bis 50
R = H oder Methyl. - Diepoxide werden von Fa. Dow Chemical vermarktet und sind als Feinchemikalien von Fa. Aldrich erhältlich. Diepoxide dienen als Vernetzer zur Herstellung unlöslicher Harze oder Hydrogele (
US6921819 ). - Die Polykondensation beruht auf der Verknüpfung von Alkoholgruppen aus dem Mono-, Di- oder Oligosaccharid enthalten in G mit dem Dioxiran 4 unter Ringöffnung der Epoxid-Gruppen.
- Die Polykondensation von 1 mit 4 in alkalischer Lösung ergibt Polymere der Formel 5G ist eine glycosidische Einheit bestehend aus einem Mono-, Di- oder Oligosaccharid
R1 ist ein aliphatischer langkettiger linearer, verzweigter oder teilweise ungesättigter acetalisierender Rest.
DP ist die Anzahl der zu einer Kette verknüpften glycosidischen Einheiten und kann 1 bis 5 betragen.
G wird zum Di- oder Polysaccharid für R1 = H und DP = 1; bevorzugt werden Saccharose und Dextran - Die in Formel 5 dargestellte Struktur dient zur Veranschaulichung der Verknüpfungen dem Wesen nach und schließt weitere dem Fachmann geläufige Varianten nicht aus. Insbesondere wurde auf die Darstellung von Vernetzungspunkten verzichtet.
- Das Verhältnis der Komponenten Diepoxid zu Polyalkohol (APG, Carbohydrat oder Polysaccharid) bewirkt eine mehr oder weniger ausgeprägte Verzweigung in 5. Die Struktur in 5 schließt Vernetzungen nicht aus. Tritt Vernetzung ein, so können die Reaktionsprodukte unlöslich werden.
- In Gemischen von APG mit Saccharose oder Dextran wird Saccharose oder Dextran analog dem APG über die Alkohol-Gruppen im Polykondensat eingebaut.
- Polyalkylenglycole und deren Alkyletherderivate der Fa. Dow Chemical (Carbowax) und BASF (Lutensol, Pluronic, Pluriol, Plurafac und Emulan) werden als Tenside, Cosolvenzien, Conjugate (
US8304565 ) und Coemulgatoren (DE4220616 ) in Wasser verwendet. Diese vielfältigen Eigenschaften werden durch die Polykondensation von Saccharose mit Diglycidyl-Polyalkylenglycolen für lösungsvermittelnde Zusammensetzungen genutzt. - Diepoxide gebildet aus Poloxamere der Pluronic (Fa. BASF) oder Synperonic (Fa. Croda) Sorten durch Reaktion mit Epihalohydrin zum Diglycidyl-Poloxamer (vgl.
US2898349 ,US4287078 und „Synthesis and Cahracterization of Wareborne Epoxy Resins for Coating Application", Motavi, Sherif, Badr, Amer und Shehat in Australian J. of Basic and Appl. Sciences S. 1376–1382 (2010) - Die Reaktionsprodukte der Formeln 3, und 5 stellen aufgrund der gewählten Bestandteile gut abbaubare Stoffe mit zu erwartender guter Biokompatibilität. Die alkalische Reaktionsweise in Wasser ermöglicht wahlweise Chlorhydrin-freie Reaktionsprodukte.
- Die dargelegten Umsetzungen und Substanzklassen stellen die chemische Natur der Produkte dar. Am Beispiel der Liposome und Hydrogele wird jedoch deutlich, daß räumlich geprägte Strukturen für den Transport von Wirkstoffen zum Wirkort vorteilhaft sind.
- Ein makromolekularer Käfig, der im Inneren hydrophob solubilisierend wirkt und nach außen hydrophil ist, entspricht den Anforderungen am besten, um gelöste hydrophobe Wirkstoffe in wäßriger Umgebung zu transportieren.
- Die Emulsionspolymerisation ist ein lange bekanntes Verfahren (vgl. „Makromolekulare Chemie" von Lechner, Gehrke und Nordmeier, Birkhäuser Verlag 1993, S. 127–129) für die Radikalpolymerisation. Es wird dabei ein hydrophobes Monomer mittels Tenside in mizellaren Vesikel emulgiert. In der Wasserphase befindet sich der wasserlösliche Initiator. Die Polymerisation schreitet in den Mizellen fort.
- In der vorliegenden Zielstellung ist es wünschenswert, daß die Polymerisation vorzugsweise an der mizellaren Grenze stattfindet, sodaß der Innenraum des Vesikels möglichst unbehelligt bleibt. Eine dicht vernetzte Struktur ist dabei nicht gewünscht, unpolare Reste sollen sich nach Bedarf umorientieren und Wirkstoffe müssen ins Innere des Vesikels eindiffundieren können.
- Die Polykondensationen wurden entsprechend der Zielstellung in Gegenwart von Emulgatoren durchgeführt. Als Emulgator können anionische (z. B. Dodecylsulfat) und nichtionische Tenside verwendet werden. Emulgatoren ohne primäre Alkoholgruppen (z. B. Sorbitanfettsäureester, Fa. Aldrich) werden bevorzugt verwendet. APG dient vorteilhaft als Eigen-Emulgator. Emulgatoren sind für Umsetzungen ohne APG zwingend notwendig.
- Die Reaktionen wurden in W/O Emulsionen (vgl. z. B.
US328393 ,US4037040 ) oder in O/W Emulsionen durchgeführt. Ein Ultra Turrax T25 der Fa. IKA oder ein Ika Rührer bei 600–700 UpM diente zur Herstellung der Emulsionen. Sämtliche Reaktionen wurden unter Schutzgas bei 40 bis 90°C in Mehrhals-Glaskolben mit Rückflußkühler und Innenthermometer ausgeführt. - Das APG Glucopon 600 CS (BASF, 50%) diente als Reaktand und zugleich als Emulgator. Reaktionen ohne APG wurden mit Span 80 (Aldrich) als Emulgator ausgeführt. Natriumhydroxid wurde als Lauge der Reaktionslösung zugefügt, der Vernetzer wurde zugetropft. Als Vernetzer dienten Epihalohydrine (Aldrich) oder Polyethylenglycol-diglycidylether 500 (Aldrich). Als Ölphase wurde Toluol verwendet.
- Nach Phasentrennung und Neutralisation wurde im Cellulose-Schlauch MWCO 4000–6000 gegen Wasser dialysiert. W/O Emulsionen
Polyalkohol Vernetzer Katalysator Solvens Aussenphase 1 Saccharose APG 600 Epichlorhydrin Natriumhydroxid Wasser Toluol 2 4 g 2 g 3.8 g 1.2 g 1.8 ml 20 ml 3 - 12.4 g 7.5 g 2.1 g 7.4 ml 60 ml 4 8 g Span 5.7 g Epibromhydrin 9.7 g 2 g 18 ml 110 ml 5 7.8 g Span 5.9 g 8.4 g 2.5 g 15 ml 110 ml 6 7.8 g Span 5.9 g PEG-diglycidylether 34 g 1.0 g 15 ml 110 ml - O/W Emulsionen
- APG diente als Reaktand und zugleich als Emulgator. Als Ölphase wurde Toluol verwendet. Das Epihalohydrin kann ohne Solvens als Ölphase fungieren.
Polyalkohol Vernetzer Katalysator Aussenphase Solvens 7 Saccharose APG 600 Epichlorhydrin Natriumhydroxid Wasser Toluol 8 - 12.5 g 7.5 g 1.9 g 100 ml 20 ml 9 - 12.6 G 7.3 g 1:9 G 100 ml - - ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
- Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
- Zitierte Patentliteratur
-
- DE 4220616 [0004, 0043]
- EP 1067908 [0004]
- US 4356167 [0006]
- US 8304565 [0009, 0043]
- WO 2007/103364 [0010]
- US 6921819 [0037]
- US 2898349 [0044]
- US 4287078 [0044]
- US 328393 [0051]
- US 4037040 [0051]
- Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- „Surfaces, Interfaces and Colloids” von Myers, Verlag Chemie S. 221, 1991 [0004]
- „Detergents and Cleaners”, Lange, Hanser Verlag 1994 [0011]
- „The Importance of the Emulsifying and Dipersing Capacity of Alkyl Polyglycosides for Applications in Detergent and Cleaning Agents” von Nickel, v. Rybinski, Kutschmann und Findenegg in Fett/Lipid 98 (1996) S. 363–369 [0019]
- „Methoden d. Organischen Chemie”, Bd. XIV/2, Houben-Weyl Müller, 1963, S. 475–477 [0028]
- „Synthesis and Cahracterization of Wareborne Epoxy Resins for Coating Application”, Motavi, Sherif, Badr, Amer und Shehat in Australian J. of Basic and Appl. Sciences S. 1376–1382 (2010) [0044]
- „Makromolekulare Chemie” von Lechner, Gehrke und Nordmeier, Birkhäuser Verlag 1993, S. 127–129 [0048]
Claims (5)
- O/W- oder W/O-Emulsion zur Reaktion eines Polyalkohols mit einem Vernetzer, die Polyalkohol-Komponente bestehend aus a. Alkylpolyglycoside 1
H-(G)DP-O-R1 1 X = Cl, Br sie führen in Gegenwart von Alkali zu Polykondensaten mit der Hauptstruktur 3,
dabei bedeuten: G eine glycosidische Einheit bestehend aus einem Mono-, Di- oder Oligosaccharid R1 ein aliphatischer langkettiger linearer, verzweigter oder teilweise ungesättigter acetalisierender Rest. DP die Anzahl der zu einer Kette verknüpften glycosidischen Einheiten und kann 1 bis 5 betragen. G wird zum Di- oder Polysaccharid für R1 = H und DP = 1; bevorzugt werden Saccharose und Dextran
- O/W- oder W/O-Emulsion zur Reaktion eines Polyalkohols mit einer Polyalkohol-Komponente bestehend aus a. Alkylpolyglycoside 1
H-(G)DP-O-R1 1 w = 0 bis 50 R = H oder Methyl. dabei werden Diglycidylether, Diglycidylethylenglycol, Diglycidylpolyethylenglycol und Diglycidylpolypropylenglycol bevorzugt, sie führen in Gegenwart von Alkali zu Polykondensaten mit der Hauptstruktur 5,
dabei bedeuten. G eine glycosidische Einheit bestehend aus einem Mono-, Di- oder Oligosaccharid R1 ein aliphatischer langkettiger linearer, verzweigter oder teilweise ungesättigter acetalisierender Rest. DP die Anzahl der zu einer Kette verknüpften glycosidischen Einheiten und kann 1 bis 5 betragen. G wird zum Di- oder Polysaccharid für R1 = H und DP = 1; bevorzugt werden Saccharose und Dextran
- Umsetzungen gemäß Anspruch 1 oder 2 indem als Emulgator APG, nichtionische Tenside oder anionische Tenside verwendet werden und Toluol oder Cyclohexan als Ölphase dient. Bevorzugte Tenside sind Dodecylsulfat und Sorbitanfettsäureester.
- Umsetzungen gemäß Anspruch 1 oder 2, indem ein Hochgeschwindigkeitsrührer oder Ultra Turrax zur Emulsionsherstellung verwendet wird.
- Umsetzungen gemäß Anspruch 1 oder 2, indem die Reaktionstemperatur von 25° bis 90°C beträgt.
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|---|---|---|---|
| DE102014015625.7A DE102014015625A1 (de) | 2014-10-16 | 2014-10-16 | Lösungsvermittelnde Zusammenssetzungen |
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