DE4407995C2

DE4407995C2 - Topische Zubereitungen

Info

Publication number: DE4407995C2
Application number: DE19944407995
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dr Linder
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1994-03-10
Filing date: 1994-03-10
Publication date: 1996-07-11
Anticipated expiration: 2014-03-11
Also published as: DE4407995A1; WO1995024193A1

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen zur topischen Anwendung von proliferationshemmenden Pyridinderivaten mit basisch substituierten Seitenketten.

Aus WO 91/15484 sind proliferationshemmende Pyridinderivate mit basisch substituierten Seitenketten bekannt. Gemäß der Lehre der WO 93/11766 eignen sich diese Verbindungen zur topischen Behandlung von Dermatosen. Als Derma tosen seien beispielsweise entzündliche und allergische Hauterkrankungen erwähnt sowie insbesondere solche Hauterkrankungen, die auf einer krankhaft vermehrten Zellneubildung beruhen. Besonders interessant sind die Verbin dungen (-)1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]ester (B8509-035, International Nonproprietary Name: Dexniguldipin, beschrieben in EP-A 0296316), 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]- 4-(3-nitrophenyl)pyridin (B9203-009) und 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl) octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinol in (B9203-016) und deren Salze.

Es bestand daher das Bedürfnis, für die genannten Verbindungen Zubereitun gen zur topischen Anwendung zur Verfügung zu stellen. Diese Wirkstoffe zei gen lipophiles Verhalten. Lipophile Wirkstoffe werden üblicherweise in Fettsalben oder Cremes eingearbeitet oder werden in einem geeigneten orga nischen Lösungsmittel gelöst mit anschließender Eindickung durch Zusatz ge eigneter Hilfsstoffe. Es zeigte sich nun, daß es nicht möglich ist, lager stabile Zubereitungen der genannten Wirkstoffe durch Einarbeiten in Fett salben oder Cremes zu erhalten, weil sich hierin ein unerwünschtes Teil chenwachstum zeigt. Da die Wirkstoffe auf bereits vorgeschädigte Hautareale aufgetragen werden müssen, kommt auch eine Einarbeitung in verdickte orga nische Lösungsmittel nicht in Frage, weil starke Hautirritationen zu erwarten sind.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Zubereitungen enthaltend Pyridinderivate mit basisch substituierten Seitenketten, Lecithin, organi sche Lösungsmittel und Wasser streichfähige, transparente Formen bilden, die lagerstabil sind und auch auf vorgeschädigter Haut überraschend ver träglich sind. Daß diese Zubereitungen streichfähig und transparent sind überrascht, da die entsprechenden wirkstofffreien Mischungen der Hilfsstof fe dünnflüssig und milchig trüb sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittelzubereitungen zur topischen Verabreichung enthaltend als Wirkstoffe Dexniguldipin, 5-Acetyl-2,6-di methyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-4-(3-nitrophenyl)p-yridin oder 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl-)- 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und deren Salze, die dadurch gekennzeich net sind, daß die Wirkstoffe in einer Menge von 2 bis 5 Gew. -%, Lecithine in einer Menge von 8 bis 20 Gew. -%, organische Lösungsmittel in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-% und Wasser in einer Menge von 40 bis 85 Gew.-% enthal ten sind.

Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Unteransprüchen.

Die Wirkstoffe sind in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen ei ner Konzentration von 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 4 Gew. -% enthalten.

Als Lecithine kommen insbesondere solche in Frage, die mindestens 70 Gew. -% an hydrierten und/oder ungesättigten Phosphatidylcholinen enthalten. Der Lecithinanteil an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 8 bis 20, vorzugsweise 12 bis 17 Gew. -%.

Als organische Lösungsmittel kommen vor allem Polyethylenglycole, insbeson dere Polyethylenglycol 400, Propylenglycol und Ethanol in Frage, wobei die Verwendung von Ethanol bevorzugt ist. Der Anteil organischer Lösungsmittel an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 5 bis 30, vor zugsweise 8 bis 15 Gew.-%.

Wasser ist zu 40 bis 85, vorzugsweise 65 bis 75 Gew. -% in den erfindungsge mäßen Zubereitungen enthalten.

Gewünschtenfalls enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen 0,5 bis 7, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-% ölige Triglyceride.

Weiterhin können den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen übliche physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie z. B. Duftstoffe, Antioxidan tien und Konservierungsstoffe, in den üblicherweise verwendeten Mengen zu gefügt werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen erfolgt, indem zuerst der bzw. die Wirkstoffe zusammen mit dem bzw. den Lecithinen in dem auf 30 bis 40°C erwärmten organischen Lösungsmittel gelöst werden. Das ebenfalls auf 30 bis 40°C erwärmte Wasser wird sodann unter Rühren hin zugefügt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man transparente Salben.

Dexniguldipin wurde in vier verschiedene übliche Salbengrundlagen eingear beitet und die Teilchengröße zu Beginn, nach einer Woche sowie nach vier Wochen bestimmt. Die Versuchsergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich:

Es ergibt sich hieraus, daß klassische Salbengrundlagen für Dexniguldipin und die nahe verwandten Pyridinderivate nicht zu brauchbaren topischen Zu bereitungen führen. Demgegenüber zeigen anmeldungsgemäße Zubereitungen nach einem Jahr Lagerung noch kein Teilchenwachstum. Sie zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Verträglichkeit aus.

Herstellungsbeispiele Beispiel 1

Zusammensetzung für 1 kg Salbe
B9203-009\|20,0 g
Epikuron® 200 (Phosphatidylcholin, MG ∼790)	80,0 g
Epikuron® 200 SH (hydriertes Epikuron® 200)	80,0 g
Ethanol	100,0 g
Gereinigtes Wasser	720,0 g

In der angegebenen Menge Ethanol werden bei 30 bis 40°C der Wirkstoff und die beiden Phospholipide gelöst. Die auf 30 bis 40°C erwärmte Wassermenge wird unter Rühren hinzugegeben. Die beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhal tene transparente Salbe wird in Tuben abgefüllt.

Beispiel 2

Zusammensetzung für 1 kg Salbe
B9203-016\|20,0 g
Epikuron® 200 (Phosphatidylcholin, MG ∼790)	160,0 g
Ethanol	100,0 g
Gereinigtes Wasser	720,0 g

Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.

Claims

1. Arzneimittelzubereitung zur topischen Verabreichung enthaltend als Wirkstoffe Dexniguldipin, 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-4-(3-nitrophenyl)pyridin oder 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in einer Menge von 2 bis 5 Gew. -%, Lecithine in einer Menge von 8 bis 20 Gew. -%, or ganische Lösungsmittel in einer Menge von 5 bis 30 Gew. -% und Wasser in einer Menge von 40 bis 85 Gew. -% enthalten sind.

2. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß zusätzlich 2 bis 5 Gew.-% ölige Triglyceride enthalten sind.

3. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß als organische Lösungsmittel Polyethylenglycole, Propylengly col und/oder Ethanol enthalten sind.