DE4407995C2 - Topische Zubereitungen - Google Patents

Topische Zubereitungen

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Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen zur topischen Anwendung von proliferationshemmenden Pyridinderivaten mit basisch substituierten Seitenketten.
Aus WO 91/15484 sind proliferationshemmende Pyridinderivate mit basisch substituierten Seitenketten bekannt. Gemäß der Lehre der WO 93/11766 eignen sich diese Verbindungen zur topischen Behandlung von Dermatosen. Als Derma­ tosen seien beispielsweise entzündliche und allergische Hauterkrankungen erwähnt sowie insbesondere solche Hauterkrankungen, die auf einer krankhaft vermehrten Zellneubildung beruhen. Besonders interessant sind die Verbin­ dungen (-)1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon­ säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]ester (B8509-035, International Nonproprietary Name: Dexniguldipin, beschrieben in EP-A 0296316), 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]- 4-(3-nitrophenyl)pyridin (B9203-009) und 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)­ octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinol in (B9203-016) und deren Salze.
Es bestand daher das Bedürfnis, für die genannten Verbindungen Zubereitun­ gen zur topischen Anwendung zur Verfügung zu stellen. Diese Wirkstoffe zei­ gen lipophiles Verhalten. Lipophile Wirkstoffe werden üblicherweise in Fettsalben oder Cremes eingearbeitet oder werden in einem geeigneten orga­ nischen Lösungsmittel gelöst mit anschließender Eindickung durch Zusatz ge­ eigneter Hilfsstoffe. Es zeigte sich nun, daß es nicht möglich ist, lager­ stabile Zubereitungen der genannten Wirkstoffe durch Einarbeiten in Fett­ salben oder Cremes zu erhalten, weil sich hierin ein unerwünschtes Teil­ chenwachstum zeigt. Da die Wirkstoffe auf bereits vorgeschädigte Hautareale aufgetragen werden müssen, kommt auch eine Einarbeitung in verdickte orga­ nische Lösungsmittel nicht in Frage, weil starke Hautirritationen zu erwarten sind.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Zubereitungen enthaltend Pyridinderivate mit basisch substituierten Seitenketten, Lecithin, organi­ sche Lösungsmittel und Wasser streichfähige, transparente Formen bilden, die lagerstabil sind und auch auf vorgeschädigter Haut überraschend ver­ träglich sind. Daß diese Zubereitungen streichfähig und transparent sind überrascht, da die entsprechenden wirkstofffreien Mischungen der Hilfsstof­ fe dünnflüssig und milchig trüb sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittelzubereitungen zur topischen Verabreichung enthaltend als Wirkstoffe Dexniguldipin, 5-Acetyl-2,6-di­ methyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-4-(3-nitrophenyl)p-yridin oder 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl-)- 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und deren Salze, die dadurch gekennzeich­ net sind, daß die Wirkstoffe in einer Menge von 2 bis 5 Gew. -%, Lecithine in einer Menge von 8 bis 20 Gew. -%, organische Lösungsmittel in einer Menge von 5 bis 30 Gew.-% und Wasser in einer Menge von 40 bis 85 Gew.-% enthal­ ten sind.
Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Die Wirkstoffe sind in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen ei­ ner Konzentration von 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 4 Gew. -% enthalten.
Als Lecithine kommen insbesondere solche in Frage, die mindestens 70 Gew. -% an hydrierten und/oder ungesättigten Phosphatidylcholinen enthalten. Der Lecithinanteil an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 8 bis 20, vorzugsweise 12 bis 17 Gew. -%.
Als organische Lösungsmittel kommen vor allem Polyethylenglycole, insbeson­ dere Polyethylenglycol 400, Propylenglycol und Ethanol in Frage, wobei die Verwendung von Ethanol bevorzugt ist. Der Anteil organischer Lösungsmittel an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 5 bis 30, vor­ zugsweise 8 bis 15 Gew.-%.
Wasser ist zu 40 bis 85, vorzugsweise 65 bis 75 Gew. -% in den erfindungsge­ mäßen Zubereitungen enthalten.
Gewünschtenfalls enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen 0,5 bis 7, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-% ölige Triglyceride.
Weiterhin können den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen übliche physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie z. B. Duftstoffe, Antioxidan­ tien und Konservierungsstoffe, in den üblicherweise verwendeten Mengen zu­ gefügt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen erfolgt, indem zuerst der bzw. die Wirkstoffe zusammen mit dem bzw. den Lecithinen in dem auf 30 bis 40°C erwärmten organischen Lösungsmittel gelöst werden. Das ebenfalls auf 30 bis 40°C erwärmte Wasser wird sodann unter Rühren hin­ zugefügt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man transparente Salben.
Dexniguldipin wurde in vier verschiedene übliche Salbengrundlagen eingear­ beitet und die Teilchengröße zu Beginn, nach einer Woche sowie nach vier Wochen bestimmt. Die Versuchsergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich:
Es ergibt sich hieraus, daß klassische Salbengrundlagen für Dexniguldipin und die nahe verwandten Pyridinderivate nicht zu brauchbaren topischen Zu­ bereitungen führen. Demgegenüber zeigen anmeldungsgemäße Zubereitungen nach einem Jahr Lagerung noch kein Teilchenwachstum. Sie zeichnen sich durch eine ausgezeichnete Verträglichkeit aus.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
Zusammensetzung für 1 kg Salbe
B9203-009|20,0 g
Epikuron® 200 (Phosphatidylcholin, MG ∼790) 80,0 g
Epikuron® 200 SH (hydriertes Epikuron® 200) 80,0 g
Ethanol 100,0 g
Gereinigtes Wasser 720,0 g
In der angegebenen Menge Ethanol werden bei 30 bis 40°C der Wirkstoff und die beiden Phospholipide gelöst. Die auf 30 bis 40°C erwärmte Wassermenge wird unter Rühren hinzugegeben. Die beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhal­ tene transparente Salbe wird in Tuben abgefüllt.
Beispiel 2
Zusammensetzung für 1 kg Salbe
B9203-016|20,0 g
Epikuron® 200 (Phosphatidylcholin, MG ∼790) 160,0 g
Ethanol 100,0 g
Gereinigtes Wasser 720,0 g
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.

Claims (3)

1. Arzneimittelzubereitung zur topischen Verabreichung enthaltend als Wirkstoffe Dexniguldipin, 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-4-(3-nitrophenyl)pyridin oder 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in einer Menge von 2 bis 5 Gew. -%, Lecithine in einer Menge von 8 bis 20 Gew. -%, or­ ganische Lösungsmittel in einer Menge von 5 bis 30 Gew. -% und Wasser in einer Menge von 40 bis 85 Gew. -% enthalten sind.
2. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß zusätzlich 2 bis 5 Gew.-% ölige Triglyceride enthalten sind.
3. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als organische Lösungsmittel Polyethylenglycole, Propylengly­ col und/oder Ethanol enthalten sind.
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