DE4407995A1 - Topische Zubereitungen - Google Patents

Topische Zubereitungen

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Description

Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft Arzneimittelzubereitungen zur topischen Anwendung von proliferationshemmenden Pyridinderivaten mit basisch substituierten Seitenketten.
Stand der Technik
Aus WO 91/15484 sind proliferationshemmende Pyridinderivate mit basisch substituierten Seitenketten bekannt. Gemäß der Lehre der WO 93/11766 eignen sich diese Verbindungen zur topischen Behandlung von Dermatosen. Als Derma­ tosen seien beispielsweise entzündliche und allergische Hauterkrankungen erwähnt sowie insbesondere solche Hauterkrankungen, die auf einer krankhaft vermehrten Zellneubildung beruhen. Besonders interessant sind die Verbin­ dungen (-)1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3,5-dicarbon­ säure-3-methyl-5-[3-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)propyl]ester (B8509-035, International Nonproprietary Name: Dexniguldipin, beschrieben in EP-A 0296316), 5-Acetyl-2,6-dimethyl-3-[8-(4,4-diphenyl-1-piperidinyl)octanoyl]- 4-(3-nitrophenyl)pyridin (B9203-009) und 3-[8-(4,4-Diphenyl-1-piperidinyl)­ octanoyl]-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinoli-n (B9203-016) und deren Salze.
Es bestand daher das Bedürfnis, für die genannten Verbindungen Zubereitun­ gen zur topischen Anwendung zur Verfügung zu stellen. Diese Wirkstoffe zei­ gen lipophiles Verhalten. Lipophile Wirkstoffe werden üblicherweise in Fettsalben oder Cremes eingearbeitet oder Werden in einem geeigneten orga­ nischen Lösungsmittel gelöst mit anschließender Eindickung durch Zusatz ge­ eigneter Hilfsstoffe. Es zeigte sich nun, daß es nicht möglich ist, lager­ stabile Zubereitungen der genannten Wirkstoffe durch Einarbeiten in Fett­ salben oder Cremes zu erhalten, weil sich hierin ein unerwünschtes Teil­ chenwachstum zeigt. Da die Wirkstoffe auf bereits vorgeschädigte Hautareale aufgetragen werden müssen, kommt auch eine Einarbeitung in verdickte orga­ nische Lösungsmittel nicht in Frage, weil starke Hautirritationen zu erwarten sind.
Beschreibung der Erfindung
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß Zubereitungen enthaltend Pyridinderivate mit basisch substituierten Seitenketten, Lecithin, organi­ sche Lösungsmittel und Wasser streichfähige, transparente formen bilden, die lagerstabil sind und auch auf vorgeschädigter Haut überraschend ver­ träglich sind. Daß diese Zubereitungen streichfähig und transparent sind überrascht, da die entsprechenden wirkstofffreien Mischungen der Hilfsstof­ fe dünnflüssig und milchig trüb sind.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittelzubereitungen von Pyridin­ derivaten mit basisch substituierten Seitenketten zur topischen Anwendung dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in einer Mischung enthaltend Le­ cithine und organische Lösungsmittel und Wasser eingearbeitet sind.
Weitere Gegenstände ergeben sich aus den Unteransprüchen.
Die Wirkstoffe sind in den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen ei­ ner Konzentration von 2 bis 5, vorzugsweise 3 bis 4 Gew.-% enthalten.
Als Lecithine kommen insbesondere solche in Frage, die mindestens 70 Gew.-% an hydrierten und/oder ungesättigten Phosphatidylcholinen enthalten. Der Lecithinanteil an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 8 bis 20, vorzugsweise 12 bis 17 Gew.-%.
Als organische Lösungsmittel kommen vor allem Polyethylenglycole, insbeson­ dere Polyethylenglycol 400, Propylenglycol und Ethanol in Frage, wobei die Verwendung von Ethanol bevorzugt ist. Der Anteil organischer Lösungsmittel an den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen beträgt 5 bis 30, vor­ zugsweise 8 bis 15 Gew.-%.
Wasser ist zu 40 bis 85, vorzugsweise 65 bis 75 Gew.-% in den erfindungsge­ mäßen Zubereitungen enthalten.
Gewünschtenfalls enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen 0,5 bis 7, vorzugsweise 2 bis 5 Gew.-% ölige Triglyceride.
Weiterhin können den erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen übliche physiologisch verträgliche Hilfsstoffe, wie z. B. Duftstoffe, Antioxidan­ tien und Konservierungsstoffe, in den üblicherweise verwendeten Mengen zu­ gefügt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen erfolgt, indem zuerst der bzw. die Wirkstoffe zusammen mit dem bzw. den Lecithinen in dem auf 30 bis 40°C erwärmten organischen Lösungsmittel gelöst werden. Das ebenfalls auf 30 bis 40°C erwärmte Wasser wird sodann unter Rühren hin­ zugefügt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man transparente Salben.
Herstellungsbeispiele Beispiel 1
Zusammensetzung für 1 kg Salbe
B9203-009|20,0 g
Epikuron® 200 (Phosphatidylcholin, MG ∼790) 80,0 g
Epikuron® 200 SH (hydriertes Epikuron® 200) 80,0 g
Ethanol 100,0 g
Gereinigtes Wasser 720,0 g
In der angegebenen Menge Ethanol werden bei 30 bis 40°C der Wirkstoff und die beiden Phospholipide gelöst. Die auf 30 bis 40°C erwärmte Wassermenge wird unter Rühren hinzugegeben. Die beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhal­ tene transparente Salbe wird in Tuben abgefüllt.
Beispiel 2
Zusammensetzung für 1 kg Salbe
B9203-016|20,0 g
Epikuron® 200 (Phosphatidylcholin, MG ∼790) 160,0 g
Ethanol 100,0 g
Gereinigtes Wasser 720,0 g
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 1.

Claims (7)

1. Topische Arzneimittelzubereitungen von Pyridinderivaten mit basisch substituierten Seitenketten zur topischen Anwendung, dadurch gekennzeich­ net, daß die Wirkstoffe in einer Mischung enthaltend Lecithine und organi­ sche Lösungsmittel und Wasser eingearbeitet sind.
2. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Wirkstoffe in einer Menge von 2 bis 5, Lecithine in einer Menge von 8 bis 20, organische Lösungsmittel in einer Menge von 5 bis 30 und Wasser in einer Menge von 40 bis 85 Gew.-% enthalten sind.
3. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 2, dadurch gekenn­ zeichnet, daß zusätzlich 2 bis 5 Gewichtsprozent ölige Triglyceride enthal­ ten sind.
4. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Lecithine mindestens 70 Gew.-% hydrierte und/oder unge­ sättigte Phosphatidylcholine enthalten.
5. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als organische Lösungsmittel Polyethylenglycole, Propylengly­ col und/oder Ethanol enthalten sind.
6. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Ethanol enthalten ist.
7. Topische Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als Wirkstoffe Dexniguldipin, (B9203-009) und/oder (B9203-016) enthalten sind.
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