DE3750264T2

DE3750264T2 - Durchdringungserhöhende mittel für transdermale verabreichung systemischer mittel.

Info

Publication number: DE3750264T2
Application number: DE3750264T
Authority: DE
Inventors: Gevork Minaskanian; James Peck
Original assignee: Whitby Research Inc
Current assignee: Whitby Research Inc
Priority date: 1986-10-07
Filing date: 1987-10-07
Publication date: 1994-11-17
Anticipated expiration: 2007-10-08
Also published as: JPH02501303A; CA1319613C; KR880701552A; JPH0729940B2; AU609429B2; EP0325616A4; AU8151587A; WO1988002626A1; DE3750264D1; EP0325616A1; EP0325616B1

Description

1) Feld der Erfindung

Die Erfindung betrifft allgemein ein verbessertes Verfahren zur Verabreichung von Medikamenten. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung eines verbesserten Membranpenetrationsverstärkers in einem Medikament zur Verbesserung der transdermalen Verabreichung bestimmter systemisch aktiver Medikamente an Menschen und Tiere.

2) Hintergrund des Standes der Technik

Seit Jahren suchen Forscher auf dem Gebiet der Pharmazie nach einem wirksamen Mittel zur Einleitung von Medikamenten in den Blutstrom durch Aufbringen auf die intakte Haut. Neben anderen Vorteilen kann diese Art der Verabreichung eine bequeme, einfache und sichere Methode zur Gabe vieler Mittel darstellen, die derzeit oral verabreicht bzw. intravenös oder intramuskulär gespritzt werden.
Die Nutzung der Haut als "Pforte" für die Einleitung von Medikamenten bietet einzigartige Möglichkeiten, weil die transdermale Verabreichung eine genaue Kontrolle über die Medikamentenabsorption ermöglicht. Beispielsweise werden dabei Faktoren vermieden, die die unvorhersehbare Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt verursachen können, darunter Veränderungen im Säuregrad, der Motorik und dem Gehalt von Lebensmitteln. Auch wird dadurch die anfängliche Verstoffwechselung des Medikaments durch die Leber vermieden. So kann die kontrollierte Gabe von Medikamenten durch die Haut ein hohes Maß an Kontrolle über die Konzentration des Medikaments im Blut zur Verfügung stellen.
Genaue Kontrolle der Medikamentenkonzentration im Blut kann zur erhöhten Sicherheit und Bequemlichkeit einer Behandlung führen: Wenn die nachteiligen Wirkungen eines Medikaments bei höheren Konzentrationen als die erwünschten auftreten, kann die Steuerung der Verabreichungsmenge die Konzentrationen aufrechterhalten, die ausschließlich oder überwiegend die erwünschte Wirkung des Medikaments auslösen. Diese Möglichkeit, unerwünschte Wirkungen von Medikamenten zu verringern, kann die Toxizitätsrisiken, die heute die Verwendung vieler wirksamer Mittel einschränken oder verhindern, erheblich senken.
Die transdermale Verabreichung kommt vor allem Patienten mit chronischen Krankheiten zugute. Vielen dieser Patienten fällt es schwer, sich an ein Regime zu halten, bei dem mehrere Dosen täglich von Medikamenten mit unangenehmen Nebenwirkungen erforderlich sind. Für sie sind die gleichen Medikamente viel leichter verträglich, wenn sie in transdermalen Systemen verabreicht werden, die nicht so oft gegeben werden müssen - in einigen Fällen nur ein- oder zweimal pro Woche - und die unangenehmen Nebenwirkungen verringern.
Die transdermale Verabreichung ist möglich für Medikamente, die in Mengen wirksam sind, welche die Haut durchdringen können und im wesentlichen frei von lokalisierten reizenden oder allergischen Wirkungen sind. Diese Einschränkungen können zwar einige Mittel ausschließen, jedoch verbleiben viele andere, die für die transdermale Gabe geeignet sind. Darüber hinaus wird ihre Zahl mit der Entwicklung pharmazeutischer Mittel mit größerer Potenz wachsen. Besonders geeignet für die transdermale Gabe sind stark wirksame Medikamente, bei denen die Bandbreite zwischen toxischen und sicheren Konzentrationen im Blut nur gering ist, sowie Mittel, die sich gastrointestinal schwer absorbieren lassen oder häufig in oralen oder injizierbaren Dosen gegeben werden müssen.
Die transdermale Therapie gestattet eine wesentlich breitere Anwendung natürlicher Substanzen wie Hormone. Oft ist die Lebensspanne dieser Substanzen im Körper so kurz, daß sie in üblichen Dosierungsformen mehrmals täglich eingenommen werden müßten. Die kontinuierliche transdermale Gabe ist eine praktische Verabreichungsform, vor allem, weil dabei die natürlichen Sekretionsmuster des Körpers nachgeahmt werden.
Gegenwärtig erscheint die kontrollierte transdermale Therapie für viele Medikamente möglich, die bei zahlreichen Gesundheitsstörungen gegeben werden - darunter Kreislaufprobleme, Hormonmangel, Atembeschwerden - sowie zur Schmerzlinderung.
Die perkutane Verabreichung hat den Vorteil, daß sie über einen längeren Zeitraum die kontinuierliche Gabe des Medikaments in den Kreislauf gestattet, wodurch eine gleichmäßige Verabreichungsgeschwindigkeit und ein gleichbleibender Gehalt des Medikaments im Blut erreicht werden. Beginn und Ende der Medikamententherapie werden durch das Auflegen bzw. die Wegnahme der Dosierungsträger von der Haut bestimmt. Dadurch umgeht man Unsicherheiten wie bei der Verabreichung durch den Magen-Darm-Trakt oder die Unbequemlichkeit des Spritzens. Da niemals eine hohe Konzentration des Medikaments in den Körper gelangt, fallen Probleme wie bei der Pulseinleitung weg, und die metabolische Halbwertzeit ist kein entscheidender Faktor.
US-A-3,989,815, 3,989,816, 3,991,203, 4,122,170, 4,316,893, 4,316,893, 4,415,563, 4,423,040, 4,424,210 und 4,444,762 beschreiben allgemein ein Verfahren zur Verbesserung der topischen (im Gegensatz zur systemischen) Verabreichung physiologisch aktiver Mittel durch die Kombination eines solchen Mittels mit einer wirksamen Menge eines Penetrationsverstärkers und die topische Gabe an Menschen und Tiere in Form von Cremes, Lotionen und Gels.
Penetrationsverstärker zur Verbesserung der systemischen Verabreichung therapeutischer Mittel auf transdermalem Weg werden in US-A-4,405,616, 4,562,075, 4,031,894, 3,996,934 und 3,921,636 behandelt.
Darüber hinaus sind in WO-A-87 04 706, die zum Stand der Technik gemäß Art. 54 (3) gerechnet wird, Zusammensetzungen beschrieben, die zusammen mit bestimmten aktiven Stoffen einen Penetrationsverstärker wie in dieser Anmeldung genannt enthalten.
EP-A-0 129 284 und US-A-4,405,616 beschreiben die Verwendung von Penetrationsverstärkern für die topische Gabe systemisch wirksamer Mittel. Der verwendete Penetrationsverstärker unterscheidet sich insofern von den erfindungsgemäßen Produkten, als der Substituent x in der Strukturformel Sauerstoff bedeutet.

Zusammenfassung der Erfindung

Man hat herausgefunden, daß die Penetrationsverstärker zur Verbesserung der topischen Verabreichung physiologisch aktiver Mittel, die in den vorstehend aufgeführten Patenten offenbart sind, auch die transdermale Verabreichung systemisch wirksamer Mittel durch die Haut oder andere Körpermembranen von Menschen und Tieren direkt in den Blutstrom verbessern.
Erfindungsgemäß zur Verfügung gestellt wird deshalb die Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Strukturformel
in der X Schwefel oder zwei Wasserstoffatome bedeutet;
R' H oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in 2 bis 6 ist; n 0 bis 18 und R -CH&sub3; ist,
in der R'' H oder Halogen ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der transdermalen Verabreichung von systemisch aktiven Mitteln, die aus der aus Haloperidol, Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Estradiol, Clonidin, Dichlorfenac und Metaproterenol bestehenden Gruppe ausgewählt sind, durch die Haut oder andere Körpermembranen von Menschen und Tieren.
Bevorzugt ist R -CH&sub3; und R' ist H.
In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der Erfindung ist R -CH&sub3;, R' ist H und m ist gleich 4. Noch bevorzugter ist n 4 bis 17, z. B. 11.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Zu den typischen Beispielen für durch die vorstehende Strukturformel dargestellte Verbindungen gehören:
1-n-Dodecylazacycloheptan
1-n-Dodecylazacycloheptan-2-thion
1-n-Butylazacyclohexan-2-thion
1-n-Butylazacyclopentan-2-thion
1-n-Octylazacyclopentan-2-thion
1-n-Dodecylazacyclopentan-2-thion
1-n-Butylazacycloheptan-2-thion
1-n-Octylazacycloheptan-2-thion
1,1'-Hexamethylendiazacyclopentan-2-thion
1-n-Dodecylazacyc1ohexan-2-thion
l-n-Decylazacycloheptan
1-n-Hexadecylazacycloheptan
1-n-Octadecylazacycloheptan
1-n-Undecylazacycloheptan
1-n-Tetradecylazacycloheptan
Typische systemisch wirksame Mittel, die transdermal verabreicht werden, sind die oben erwähnten.
Zu den Dosierungsformen für die Anwendung auf die Haut oder andere Membranen von Menschen und Tieren gehören Cremes, Lotionen, Gels, Salben, Zäpfchen, Sprays, Aerosols, bukkal oder sublingual zu verabreichende Tabletten sowie die verschiedensten transdermalen Vorrichtungen zur Verwendung für die kontinuierliche Verabreichung systemisch aktiver Medikamente durch Absorption durch die Haut, Mundschleimhaut und andere Membranen, siehe z. B. US-A-3,598,122, 3,598,123, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299 und 4,292,303.
Zu den typischen inerten Trägerstoffen, die in die vorstehend aufgeführten Dosierungsformen eingearbeitet werden können, gehören herkömmliche Formulierungssubstanzen wie z. B. Wasser, Isopropylalkohol, gasförmige Fluorkohlenwasserstoffe, Ethylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Propylenglykol, Duftstoffe, gelbildende Materialien wie "Carbopol®", Stearylalkohol, Stearinsäure, Walrat, Sorbitanmonooleat, "Polysorbates®", "Tweens®", Sorbital und Methylcellulose.
Systemisch aktive Mittel werden in Mengen verwendet, die so berechnet sind, daß man über den gewünschten Zeitraum beim Menschen oder Tier einen therapeutischen Gehalt im Blut erreicht und aufrechterhält. Diese Mengen schwanken je nach Potenz jeder systemisch aktiven Substanz, der für den erwünschten therapeutischen oder einen anderen Effekt erforderlichen Menge, der Geschwindigkeit der Eliminierung oder Aufspaltung der Substanz durch den Körper, wenn sie einmal in den Blutstrom eingedrungen ist, und der Menge an Penetrationsverstärker in der Formulierung. Gemäß herkömmlichen gewissenhaften Formulierungspraktiken wird anfänglich eine Dosierung am unteren Ende des Wirkungsbereiches eines bestimmten Mittels gewählt und diese dann je nach Reaktion erhöht oder gesenkt, wie es dem routinemäßigen Vorgehen des Arztes entspricht.
Die erfindungsgemäß verwendete Menge an Penetrationsverstärker schwankt zwischen 1 und 100 Prozent, obwohl man bereits im Bereich von 1 bis 10 Gew.-% der zu verabreichenden Formulierungen eine angemessene Penetrationsverbesserung festgestellt hat. Der hier offenbarte Penetrationsverbesserer kann in Kombination mit der aktiven Substanz oder getrennt zur Vorbehandlung der Haut oder einer anderen Körpermembran, durch die die systemisch aktive Substanz verabreicht werden soll, verwendet werden.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, in denen eine spezifische Vorgehensweise der Erfindung vorgestellt wird.

Beispiel 1

Eine Zusammensetzung in Form eines Gels, die zur transdermalen Verabreichung von Haloperidol, einem antidyskinetischen oder antipsychotischen Medikament, geeignet ist, wird durch Vermischen folgender Komponenten in den angegebenen Konzentrationen hergestellt.
Komponente Gew.-%
Haloperidol 1-5
Penetrationsverbesserer 1-10
Carbopol® 934 P (erh. von B.F. Goodrich) 0,5-2
Neutralisierungsmittel (NaOH) q.s.
Tween®-20 (erh. von Atlas Chemical, einer Unterabteilung von ICI) 1-10
Konservierungsstoff (Sorbinsäure) q.s.
Antioxidationsmittel (Ascorbinsäure) q.s.
Chelierungsmittel (Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure) q.s.
Entionisiertes Wasser q.s. auf 100
Diese Zubereitung wird topisch auf die Haut eines Menschen aufgebracht; nach Ablauf eines geeigneten Zeitraums ist Haloperidol in dessen Blutstrom nachweisbar.

Beispiel 2

Wenn ein Amin, z. B. Triethylamin oder Triethanolamin, für NaOH substituiert wird, sind die Ergebnisse im wesentlichen ähnlich, d. h. man erhält eine topische Zubereitung, die für die transdermale Gabe von Haloperidol in den Blutstrom geeignet ist.

Beispiel 3

Wenn das Konservierungsmittel von Beispiel 1 durch Kaliumsorbat oder ein Niedrigalkylparaben, z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylparaben, substituiert wird, sind die Ergebnisse im wesentlichen gleich, d. h. man erhält eine für die transdermale Gabe von Haloperidol in den Blutstrom geeignete topische Zusammensetzung.

Beispiel 4

Wenn man das Antioxidans der in Beispiel 1 formulierten Zubereitung durch Ascorbylpalmitat, Vitamin E, Thioglycerin, Thioglykolsäure, Natriumformaldehydsulfoxylat, BHA, BHT, Propylgallat oder Natriummetabisulfit substituiert, sind die Ergebnisse im wesentlich ähnlich, d. h. man erhält eine topische Zusammensetzung, die für die transdermale Gabe von Haloperidol in den Blutstrom geeignet ist.

Beispiel 5

Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wird durch Vermischen folgender Komponenten in den vorgegebenen Konzentrationen als Natriumalginatgel hergestellt:
Komponente Gew.-%
Haloperidol 1-5
Penetrationsverstärker 1-10
Natriumalginat 0,5-5
Calciumsalze q.s.
Tween®-20 1-10
Konservierungsmittel* q.s.
Antioxidationsmittel** q.s.
Chelierungsmittel*** q.s.
entionisiertes Wasser auf 100
* Geeignete Konservierungsstoffe sind die in Beispiel 3 verwendeten sowie Sorbinsäure.
** Geeignete Antioxidantien sind die in Beispiel 4 verwendeten einschließlich Ascorbinsäure.
*** Das Chelierungsmittel ist das Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure.
Wenn diese Zusammensetzung topisch angewandt wird, ist die transdermale Verabreichung von Haloperidol in den Blutstrom eines Probanden nachweisbar.

Beispiel 6

Die Zusammensetzung von Beispiel 1 wird durch Vermischen folgender Komponenten als hydrophile Creme hergestellt.
Komponente Gew.-%
Ölphase
Cetylalkohol 5-15
Stearylalkohol 1-5
Penetrationsverstärker 0,5-10
Glycerinmonostearat 2-7
Wasserphase
Natriumlaurylsulfat 0,1
Lösungsmittel* 2-20
Tween®-20 1-5
Wasser q.s. auf 100
* Geeignete Lösungsmittel sind Propylenglykol, Glycerin, Alkohole, z. B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol usw. sowie Polyethylenglykole.
Die Öl- und die Wasserphase werden getrennt hergestellt und dann gerührt, um eine Emulsion zu bilden. (Wenn der aktive Wirkstoff wie in Beispiel 8 nicht Haloperidol ist, wird er je nach seiner Mischbarkeit mit Fett in der Öl- oder in der Wasserphase verteilt.) Wenn diese hydrophile Creme topisch auf die Haut eines Menschen aufgebracht wird, ist die transdermale Gabe von Haloperidol in den Blutstrom festzustellen.

Beispiel 7

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch durch Verwendung einer polymeren Matrix verabreicht werden. Beispielsweise wird ein festes Polymer, wie z. B. ein Cellulosetriacetat, Polyvinylacetat, Terpolymere und Copolymere von Vinylchlorid und Vinylacetat, Copolymere von Polyvinylalkohol und Polyvinylacetat und Silikonelastomere mit einer Flüssigkeit getränkt, die folgende Komponenten in den angegebenen Konzentrationen enthält:
Komponente Gew.-%
Polymer 5-40
Haloperidol q.s.
Penetrationsverbesserer 0,5-80
Lösungsmittel* 5-90
Oberflächenaktives Mittel** 1-10
Konservierungsmittel*** q.s.
Antioxidans**** q.s.
* Die Lösungsmittel können die gleichen sein wie in Beispiel 6.
** Das oberflächenaktive Mittel kann Tween®-20, Glycerinmonostearat oder Natriumlaurylsulfat usw. sein.
*** Das Konservierungsmittel kann eines der in Beispiel 3 verwendeten sein.
**** Die Antioxidantien können alle in Beispiel 4 verwendeten sein.
Wenn eine feste Matrix, die die vorstehend formulierten Inhaltsstoffe enthält, in Kontakt mit der Haut eines Menschen gebracht wird, ist die aktive Substanz nach einem bestimmten Zeitraum in dessen Blutstrom nachweisbar.

Beispiel 8

Die Beispiele 1 bis 7 werden wiederholt mit dem Unterschied, daß Haloperidol durch folgende aktive Substanzen in den angegebenen Konzentrationen substituiert wird:
Aktive Substanz Gew.-%
Isosorbiddinitrat 5-15
Nitroglycerin 1-5
Estradiol 1-5
Clonidin 0,5-3
Propranolol 1-5
Nifedipin 1-5
Nicardipin 1-5
Dichlorfenac 5-15
Metaproterenol 1-5
Ähnliche Ergebnisse erhält man insofern, als die aktive Substanz transdermal in den Blutstrom eines Tieres geleitet wird.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Strukturformel

in der X Schwefel oder zwei Wasserstoffatome bedeutet; R' H oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, in 2 bis 6 ist; n 0 bis 18 und R -CH&sub3; ist,

in der R'' H oder Halogen ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Verbesserung der transdermalen Verabreichung von systemisch aktiven Mitteln, die aus Haloperidol, Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Estradiol, Clonidin, Dichlorfenac, Propranolol, Nifedipin, Nicardipin und Metaproterenol ausgewählt sind, durch die Haut oder andere Körpermembranen von Menschen und Tieren.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der R' Wasserstoff, m 4, n 4 bis 17 und R -CH&sub3; ist.

3. Verwendung nach Anspruch 2, bei der X Schwefel ist.

4. Verwendung nach Anspruch 2, bei der X zwei Wasserstoffatome bedeutet.

5. Verwendung nach Anspruch 3, bei der n 11 ist.

6. Verwendung nach Anspruch 4, bei der n 11 ist.

7. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Verabreichung gleichzeitig erfolgt.