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Verwenduna von Benzvlisothiocvanat und dieses
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enthaltende medizinische Zubereitunaen zur Behandlung von Herpes simplex
I und II.
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Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Benzylisothiocyanat,
vorzugsweise in Form medizinischer Zubereitungen, zur Behandlung von Herpes simplex
I und II.
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Bislang stehen praktisch keine klinisch breit anwendbaren antiviralen
Chemotherapeutika zur Verfügung (DAZ-Fortbildung Pharmakologie, (1983) Teil 2, S.
151). Entsprechend schwierig und unsicher gestaltet sich die Therapie der von Herpes
simplex I und II-Viren ausgelösten Erkrankungen.
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So wird in Nord. Medizin, (1984) Teil 1, Seite 35 über eine hohe Allergierate
bei herkömmlich mit Tromantadin behandelten Herpes Patienten berichtet, und darüber
hinaus wurde sogar eine erhöhte Rezidivquote beobachtet (Pharm.Ind. 45 Nr. 10 (1983)
S. 923 sowie Medical Tribune, 18 Nr. 29 (1983) Sonderdruck).
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In diesem Zusammenhang ist es erwähnenswert, daß bei Einsatz eines
im Handel befindlichen Virustatikums gegen Herpes simplex-Erkrankungen ein Rebound-Effekt
auftrat.
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So konnte in zwei Studien fest gestellt werden, daß die mit dem Präparat
Behandelten nach 20-25 bzw. 19 Tagen wieder erkrankten, die Kontrollgruppe dagegen
nach 37 bzw. 26 Tagen (Selecta, 4, S. 268 (1984)). Weiterhin wurde festgestellt,
daß nach Absetzen des Präparats kein prophylaktischer Effekt mehr besteht (ebenda).
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Des weiteren ist es als Nachteil zu bewerten, daß eine Herpes-Therapie
mit den zur Zeit zur Verfügung stehenden Mitteln nur dann erfolgversprechend ist,
wenn die Behandlung so früh wie möglich eingeleitet wird. Im akuten
Stadium
muß noch mit einer relativ hohen Versagerquote gerechnet werden (Selecta, 33, S.
2838 (1983)).
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Schließlich werden schon therapieresistente Herpes simplex-Stämme
beobachtet, die mit den heute zur Verfügung stehenden Behandlungsmethoden nicht
beherrschbar sind (Med. Klinik, 78, S. 362ff (1983)).
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Im Hinblick auf die Unzulänglichkeiten der Therapie viraler Infekte,
insbesondere der Herpes simplex I und II-Erkrankungen, besteht ein dringendes Bedürfnis
nach Substanzen, die eine höhere Therapiesicherheit bieten.
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Es wurde nun gefunden, daß sich Benzylisothiocyanat tBenzylsenföl)
der Formel I
überraschenderweise sehr gut zur Therapie von Herpes simplex I und II eignet.
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Benzylisothiocyanat kommt in glycosidisch gebundener Form in Pflanzen,
beispielsweise Kapuzinerkresse, vor. Seine Herstellung kann nach bekannten Verfahren
z.B. durch Umsetzung von äquimolaren Mengen Benzylamin und Thiophosgen in Wasser
erfolgen (Journal of Chemical Society, London (125) Seite 1705). Im reinen Zustand
stellt es ein gelbliches öl dar vom Siedepunkt 242-243 0C.
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Nach Römpps Chemie Lexikon, 8. Auflage, Seite 411 ist Benzylisothiocyanat
antibiotisch, fungizid und als Hyperämikum wirksam (vergl. auch Wehrspann, P., Therapiewoche,
28, (1970), Seite 1374ff). Es wird bisher in Arzneimitteln bei bakteriellen Infektionen
des Respirations-und Urogenitaltraktes eingesetzt (Pharmazeutische Stoff-
liste,
S. 294/2). Die bisherigen therapeutischen Anwendungen lassen nicht auf eine antivirale
Wirksamkeit schließen.
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Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von Benzylisothiocyanat
zur Behandlung, und insbesondere zur topischen Behandlung, von Herpes simplex I
und II.
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Um Überdosierungen und damit evtl. verbundene unerwünschte Sekundär-
und Nebenwirkungen zu vermeiden, ist es zweckmäßig, das Benzylisothiocyanat in inerten
Verdünnungsmitteln zu verdünncn, d.h. es in Form medizinischer Zubereitungen einzusetzen.
Zweckmäßigerweise werden dabei zur Therapie des Herpes simplex I und II Mischungen
des Benzylisothiocyanats mit einem Diluens verwendet, die 0,001 bis 10 Gewichtsprozent,
vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent Benzylisothiocyanat enthalten.
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Vorzugsweise erfolgt die Application des Benzylisothiocyanats bzw.
der diesen Wirkstoff enthaltenden Zubereitung örtlich durch Auftrag auf die symptomatösen
Bezirke.
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Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Benzyliso thiocyanat als
Wirkstoff enthaltenden medizinischen Zubereitungen. Diese Zubereitungen können flüssig
oder pasten- bzw. salbenförmig sein und neben dem Wirkstoff die in der Galenik üblichen.
pharmakologisch unbedenklichen und mit Benzylisothiocyanat verträglichen Träger-bzw.
Verdünnungsmittel und Hilfsmittel enthalten.
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Für Zubereitungen, die zum kurzfristigen Verbrauch bestimmt sind,
können auch wässrige Emulsionsträger, Alkohole und wäßrig/alkoholische Diluentien
eingesetzt werden. Bevorzugte erfindungsgemäße Zubereitungen mit ausgezeichneter
Lagerbeständigkeit werden bei Einsatz von hautverträglichen öligen Trägern, wie
z.B. höheren Kohlenwasserstoffen wie Paraffinöl oder Vaseline und fetten
Ölen,
erhalten.
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Beispiele für bekannte Hilfs- und Trägerstoffe, die in erfindungsgemäßen
Zubereitungen vorhanden sein können, sind: Wasser, niedere Alkanole, Diole, wie
Propylenglycol oder Butandiol, mehrwertige Alkanole, wie Glycerin, Paraffinkohlenwasserstoffe,
Vaseline, flüssige Fette, insbesondere Pflanzenöle, Ester ein- und mehrwertiger
Alkohole mit höheren pflanzlichen Fettsäuren, Gele auf der Basis von Mischungen
von Fettsäureestern mit quell fähigen Tonmine ralien, polyoxethylierte, mit höheren
Fettsäuren teilveresterte mehrwertige Alkohole, Mischungen von polyoxethyvierten,
mit höheren Fettsäuren teilveresterten mehrwertigen Alkoholen und Fettsäurepolyglycolestern
mit hydrophilen Polyethylenglycolen und polyethoxylierten mehrwertigen Alkoholen,
unvernetzte und mehr oder weniger stark vernetzte Copolymerisate, insbesondere auf
Basis von Acrylsäure und Acrylsäurederivaten, wie Acrylamid.
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Vorzugsweise kommen als Hilfs- und Trägerstoffe für die erfindungsgemäßen
Zubereitungen Wasser plus Emulgatoranteil, Alkohole, fette öle und Kohlenwasserstoffe
in Betracht.
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Besonders stabile Zubereitungen erhält man mit lipophilen Hilfsstoffen,
wie Paraffin, Kohlenwasserstoffen oder fetten Ölen.
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Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch noch zusätzliche
biologisch aktive Verbindungen, wie z.B.
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Konservierungsmittel und Antiseptica in den üblichen Konzentrationen
enthalten.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen medizinischen Zubereitungen
erfolgt in an sich bekannter Weise durch
einfaches Mischen des Benzylisothiocyanats
mit den gewünschten Hilfs- und Trägerstoffen. Bei Einsatz von wäD-rigen Trägersystemen
wird eine Emulgierung in bekannter Weise durch kräftiges Rühren und Kneten unter
Zusatz bekannter Emulgatoren, wie z.B Polyoxethylen-glycerinmonorizinoleat erreicht.
Bei dem vorteilhaften Einsatz organischer Trägersysteme gestaltet sich die Mischung
problemlos, da das Benzylisothiocyanat in diesen Stoffen leicht löslich bzw. ohne
Mühe emulgierbar ist.
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Die folgenden Ausführungsbeispiele veranschaulichen die Herstellung
flüssiger und salbenartiger erfindungsgemäßer Zubereitungen.
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Die in den Ausführungsbeispielen namentlich genannten Hilfs- und Trägerstoffe
haben folgende Spezifikationen: EMlalvol 812-Neu- Grundstoff auf Basis gesättigtralöl.
DAB 8 ter, pflanzlicher Fettsäuren Hersteller: Dynamit Nobel ZMialvol-Gel wird durch
Gelierung von Miglyol 812-Neutralöl mit einem organisch modifizierten Montmorillonit
(Bentone) hergestellt Hersteller: Dynamit Nobel XTaaat R1 Polyoxethylen-glycerin-monorizinoleat
Hersteller: Goldschmidt ECremgphor EL Hauptbestandteile sind Fettsäureglycerinpolyglykolester
und Fettsäurepolyglykolester, welche den hydrophoben Teil darstellen.
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Der hydrophile Teil besteht aus Polyethylenglykolen und Glycerin-
R
Carbopol 934 Polyacrylic acid, crosslinked Hersteller: Goodrich Chemical Ninasol
Antisepticum auf Basis eines Hydroxybenzoesäureesters.
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Hersteller: Nipa Alle Prozentangaben in den folgenden Beispielen
sind Gewichtsprozente, soweit nicht ausdrücklich Volumenprozente angegeben sind.
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BeisPiel 1: In einem 200ml Rührgefäß werden 98,7 g Wasser und 1 g
ETagat R1 bis zur vollständigen Homogenisierung bei Zimmertemperatur gerührt. Dann
wird der Mischung unter weiterem kräftigen Rühren noch 0,3 g Benzylisothiocyanat
zugefügt und bis zur homogenen Verteilung weitergerührt.
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Man erhält eine weiß opalisierende Flüssigkeit, die in Flaschen abgefüllt
wird.
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Die Zubereitung sollte vor Gebrauch umgeschüttelt werden.
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Verwendet man 3 g anstelle von 1 g XTagat R1 und 96,7 g anstelle von
98,7 g Wasser, so erhält man bei sonst gleicher Arbeitsweise eine klare wäßrige
Lösung.
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In analoger Weise können auch die folgenden Flüssig-Zubereitungen
hergestellt werden: Zubereitung mit 0'03 % Benzvlisothiocvanat und 1 % ECremonhor
EL 0,030 g Benzylisothiocyanat 1,000 g ECremophor EL 98,970 g H20
Aussehen:
weiß opalisierende Flüssigkeit Vor Gebrauch umschütteln! Zubereituna mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat
und 1 % RCremophor EL 0,300 g Benzylisothiocyanat 1,000 g RCremophor EL 98,700 g
H20 Aussehen: weiß opalisierende Flüssigkeit Vor Gebrauch umschütteln! Zubereituncr
mit 0.03 % Benzvlisothiocvanat und 3 % ZCxemoPhor EL 0,300 g Benzylisothiocyanat
3,000 g SCremophor EL 96,700 g H20 Aussehen: weiß opalisierende Flüssigkeit Vor
Gebrauch umschütteln! Beispiel 2: In einem 200ml-Rührgefäß werden 0,3 g Benzylisothiocyanat
mit 99,7 g 70 vol%igem Ethanol bei Raumtemperatur bis zur Homogenisierung verrührt.
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Man erhält eine klare Lösung, die in Fläschchen abgefüllt wird.
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In analoger Weise können auch die folgenden Zubereitungen hergestellt
werden: Tropfen mit 0.005 % Benzvlisothiocvanat und Ethanol 70 Vol% 0,300 g Benzylisothiocyanat
99,700 g Ethanol 70 Vol% Aussehen: klare Lösung
Lösuna mit 0 3
% Benzvlisothiocvanat und Ethanol 96 Vol% 0,300 g Benzylisothiocyanat 99,700 g Ethanol
96 Vol% Aussehen: klare Lösung Lösung mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat und ProPvlenalYcol
1.2 0,300 g Benzylisothiocyanat 99,700 g Propylenglycol 1,2 Aussehen: klare Lösung
Lösung mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat und Butandiol 1.3 0,300 g Benzylisothiocyanat
99,700 g Butandiol 1,3 Aussehen: klare Lösung Zubereitung mit 0.3 ° Benzvlisothiocvanat
und Glvcerin 85%ig 0,300 g Benzylisothiocyanat 99,700 g Glycerin 85%ig Aussehen:
opalisierend gefärbte Anschüttlung Zubereituna mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat und
Glvcerin 98ig 0,300 g Benzylisothiocyanat 99,700 g Glycerin 98%ig Aussehen: opalisierend
gefärbte Anschüttlung Vor Gebrauch umschütteln.
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Beisoiel 3: In einem 200ml Rührkolben werden bei Raumtemperatur 60
g Wasser, 0,254 g ECarbopol und 0,029 g ENipasol homogen verrührt und dann bis zum
Gelieren stehen gelassen.
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Dann wird nacheinander eine Lösung von 0,15 g Triethanolamin in 18,267
g Wasser und eine vorbereitete Mischung von 1,0 g ECremophor EL und 5,0 g Propandiol-1,2
zugefügt. Nach vollständiger Mischung dieser Bestandteile wird eine bei Raumtemperatur
hergestellte Lösung von 0,300 g Benzylisothiocyanat in 15,0 g miglyol 812 zugegeben
und vollkommen homogenisiert.
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Man erhält eine fließfähige Emulsion, die in Flaschen gefüllt wird.
Vor Gebrauch sollte diese Zubereitung mmgeschüttelt werden.
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Beispiel 4: In einem Rührgefäß von 200ml Rauminhalt werden 99,7 g
Erdnußöl und 0,300 g Benzylisothiocyanat miteinander verrührt. Man erhält eine klare
Lösung, die in Flaschen abgefüllt wird.
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Die so hergestellte Zubereitung zeichnet sich durch eine besonders
hohe Lagerbeständigkeit aus. In analoger Weise lassen sich auch die folgenden öligen
Zubereitungen herstellen.
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Zubereituna mit 1 % Benzvlisothiocvanat und Erdnußöl 1,000 g Benzylisothiocyanat
99,000 g Erdnußöl Aussehen: klare Lösung Zubereitung mit Q.3 % Benzvlisothiocvanat
und Paraffin perliguid 0,300 g Benzylisothiocyanat 99,700 g Paraffin perliquid
Aussehen:
klare Lösung Zubereitung mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat und Paraffin subliauid 0,300
g Benzylisothiocyanat 99,700 g Paraffin subliquid Aussehen: klare Lösung Zubereitung
mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat und Mialvol 812 0,300 g Benzylisothiocyanat 99,700
g Miglyol 812 Aussehen: klare Lösung Zubereltuna mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat und
ETavat R1 0,300 g Benzylisothiocyanat 1,000 g RTagat R1 98,700 g RMiglyol 812 Aussehen:
klare Lösung 100 g Ansatz mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat und ECremonhor EL 0,300
g Benzylisothiocyanat 1,000 g ECremophor EL 98,700 g RMiglyol 812 Aussehen: klare
Lösung Beispiel 5: In einem 200ml Rührgefäß mit kräftigem Rührwerk werden 94,7 g
Vaseline alb. bei 50 - 60°C eingefüllt. Dann wird bei 40 - 45°C eine vorbereitete
Lösung von 0,300 g Benzylisothiocyanat zugefügt, bei 400C bis zur Homogenisierung
gerührt und anschließend in Tuben abgefüllt.
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Weiße Salbe von hervorragender Lagerbeständigkeit.
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Beispiel 6:
Eine Lösung von 6 g Benzylisothiocyanat
in 18 g EMiglycol 812, 2 g Bentone und 74 g AMiglyol-Gel werden in einem Laborkneter
bei 300C homogenisiert. Die erhaltene weiße Salbe wird in Tuben abgefüllt.
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In analoger Weise, wie in den Beispielen 5 und 6 beschrieben, lassen
sich auch die folgenden Zubereitungen herstellen: Zubereituna mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat
und Vaseline alb.
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0,300 g Benzylisothiocyanat 5,000 g Paraffin perliquid 94,700 g Vaseline
alb.
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Aussehen: weiße Salbe Zubereituna mit 0.3 8 Benzylisothiocyanat und
Vaseline flav.
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0,300 g Benzylisothiocyanat 5,000 g Miglycol 812 94,700 g Vaseline
flav.
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Aussehen: gelbe Salbe Zubereituna mit 0.3 % Benzvlisothiocvanat und
Vaseline flav.
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0,300 g Benzylisothiocyanat 5,000 g Paraffin perliquid 94,700 g Vaseline
flav.
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Aussehen: gelbe Salbe Zubereituna mit 0.3 % Benzvlisothiocyanat und
EMialvol-Gel 0,300 g Benzylisothiocyanat 5,000 g Miglyol 812 94,700 g Miglyol-Gel
Aussehen: weiche, gelbliche Paste.