CN103384513A - 维生素b12的鼻用组合物 - Google Patents

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Abstract

维生素B-12缺乏在人群中非常普遍。B-12缺乏的主要原因包括缺少内因子和其它肠因子（例如吸收不良）、罕见的遗传病症以及摄取不足。本发明主要涉及如甲钴胺、氰钴胺的维生素B-12衍生物的鼻内用制剂，所述鼻内用制剂可增强鼻内吸收。

Description

维生素B12的鼻用组合物
技术领域
本发明涉及如甲钴胺、氰钴胺和羟钴胺等维生素B-12衍生物类的鼻内用组合物和其制备方法。
背景技术
维生素B-12缺乏在人群中非常普遍。在美国和英国进行的大型调查披露，约6%的年龄大于或等于60岁的人缺乏维生素B-12。此外，在发展中国家（如印度）中，这一缺乏更为常见，在早年开始并且在整个一生中持续存在。对浦那（Pune；印度）的441名中年男性进行的研究揭露，67%的男性具有较低的维生素B-12浓度（<150pmol/L）。在城市中产阶级中，有81%具有较低的维生素B-12浓度，并且素食者出现低维生素B-12浓度的风险高4.4倍。
B-12缺乏的主要原因包括缺少内因子和其它肠因子（例如吸收不良）、罕见的遗传病症以及摄取不足。因此，有必要通过如胃肠外、口服等多种途径补充氰钴胺、羟钴胺或甲钴胺来克服B-12的缺乏。
口服疗法不适合于所有患者，例如缺乏内因子、患有与胃萎缩有关的病症、感染鱼绦虫（fish tape worm）等的患者。对于这类患者，经鼻投药会更适合。药物经由鼻内途径递送还有效地将药物递送到全身循环，从而产生更好的治疗效果。也已知为了改进药物经由鼻内途径的全身递送，有必要增加药物溶解。高溶解性药物一般被视为这类疗法的良好候选者。
甲钴胺是基于咕啉环，并且具有分子式C63H91CoN13O14P。属于维生素B-12变体类的化合物还包括氰钴胺和羟钴胺。与氰钴胺或羟钴胺相比，甲钴胺在水中的溶解度低得多。在水中，羟钴胺的溶解度最高，而甲钴胺展现最低溶解度。
还已知甲钴胺特别易于降解，并且因此在所有维生素B-12的衍生物中最不稳定。鉴于甲钴胺的快速降解，惯常做法是在甲钴胺的液体制剂（例如注射剂）中加料达到在50%到100%范围内的高度过量，以补偿因储存时降解所引起的损失。这一高浓度的过量是不希望的，因为它们随着产品寿命逐渐增加而产生相当高的量的降解产物。
已知经鼻投与氰钴胺的用量是一周至少500mcg/0.l ml。还已知甲钴胺用于治疗维生素B12缺乏以及如ADHD等疾病。然而，相较于其它钴胺衍生物，它并非优选的，并且因其固有的低溶解度和高不稳定性问题而未被用于可商购的鼻内制剂中。
美国专利第4,724,231号描述了一种氰钴胺的鼻内制剂，其中所述氰钴胺溶解于水中呈500mcg/0.1ml的浓度。另外，所述专利中所披露的组合物是呈凝胶、乳膏、软膏的形式，具有在2,500CPS到10,000CPS范围内的高粘度。发明人选择了高粘度范围来增加组合物在鼻粘膜的滞留时间。这类高粘度凝胶很难以准确剂量投与，并且使患者在整个治疗期中感觉不适。
美国专利申请20090012039披露了一种使用鼻内甲钴胺制剂来治疗注意力缺失症的方法。所述专利申请披露了鼻内给药的组合物，这些组合物可通过将甲钴胺（存在或不存在亚叶酸）和任选的药物赋形剂（如水、生理盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等）溶解、分散、混合或合并以形成溶液或悬浮液来制备。它提到必要时，打算经鼻投与的组合物还可含有少量无毒的助剂物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺、山梨酸钾、甘油、卵磷脂等。
美国专利7229636披露了供经鼻递送的氰钴胺低粘度水性制剂，其pH值在4到6的范围内，其中4.5到5.5是最优选的例示性范围。所述专利解决了市售的鼻内凝胶制剂（NASCOBAL）的令人不愉快的稠度问题，提供了可接受的低粘度氰钴胺鼻内喷雾制剂。氰钴胺因其较高的溶解度和制剂开发的容易性而优于甲钴胺。
尽管现有技术披露了氰钴胺的鼻内制剂和使用甲钴胺的一些方法，但关于甲钴胺的低溶解性、不稳定性的问题，并且因此其对优化的治疗效果的生物利用度的影响仍然没有解决。另外，用于有效鼻内递送的制剂的优化的粘度和pH值仍然是一项挑战，并且因此治疗有效的商业甲钴胺制剂在市场上不可获得。另外，希望提供增加维生素B-12衍生物家族的制剂的生物利用度以提高治疗功效的制剂。
本发明提供了新颖并且稳定的甲钴胺鼻内制剂，其中呈溶解形式的药物的浓度和制剂的粘度经过优化，从而实现所希望的生物利用度以达成治疗效果。还提供了维生素B12的其它衍生物（即，氰钴胺）的新颖制剂，与现有技术制剂相比，其生物利用度显著较高。
发明内容
本发明的主要目的是提供如甲钴胺、氰钴胺和羟钴胺等维生素B-12衍生物类的鼻内组合物和其制备方法。
本发明的另一目的是提供用于鼻内应用的稳定的高浓度制剂，所述制剂通过使用靶向性渗透增强剂而具有增强的甲钴胺生物利用度，从而实现了治疗功效的改进。
本发明的另一目的是提供维生素B12的其它衍生物（例如氰钴胺）的高浓度制剂，与现有技术制剂相比，其生物利用度显著较高。
本发明的另一目的是提供稳定、高浓度、澄清透明的甲钴胺水溶液，所述溶液通过在存在或不存在渗透增强剂的情况下使用适合的共溶剂/增溶剂或其混合物，使得药物在鼻内给药时的生物利用度达到最大。
本发明的另一目的是通过在存在或不存在渗透增强剂的情况下使用适合的共溶剂/增溶剂或其混合物来提供稳定、高浓度、澄清透明的甲钴胺水溶液，其中所述共溶剂/增溶剂或其混合物的量是以一定方式选择，使得制剂产生增强的溶解度，并且鼻内制剂的粘度无显著增加。
本发明的另一目的是提供甲钴胺浓度为约500mcg/0.1ml到约1500mcg/0.1ml的所述稳定、高浓度、澄清透明的甲钴胺溶液。
本发明的另一目的是提供所述稳定、高浓度、澄清透明的甲钴胺水溶液，其pH值范围介于约5.0到约7.0之间，适于甲钴胺的鼻内全身性药物递送。
本发明的另一目的是提供所述稳定、高浓度、澄清透明的维生素B12衍生物水溶液，其粘度在约1CPS到200CPS范围内，适于鼻内全身性药物递送。
本发明的另一目的是提供所述稳定、高浓度、澄清透明的甲钴胺水溶液，所述溶液任选地具有适于鼻内全身性药物递送的适量粘膜粘附剂或其混合物。
本发明的另一目的是提供所述高浓度、澄清透明的甲钴胺水溶液，所述溶液具有或不具有适于鼻内全身性药物递送的渗透增强剂，如胆汁盐、维生素E TPGS、烷基麦芽糖苷或其混合物。
本发明的另一目的是提供所述稳定、高浓度、澄清透明的甲钴胺水溶液，所述溶液与适于鼻内全身性药物递送的适量螯合剂（如乙二胺四乙酸二钠）组合。
本发明的另一目的是提供所述稳定、高浓度、澄清透明的甲钴胺水溶液，所述溶液与适用的防腐剂和抗氧化剂组合。
附图说明
图1关于1500mcg剂量的平均甲钴胺浓度（pg/ml）与时间的关系图。
图2关于调整到500mcg的剂量的平均甲钴胺浓度（pg/ml）与时间的关系图。
图3测量甲钴胺的甲钴胺鼻喷雾剂的平均值曲线图。
图4测量总B12的甲钴胺鼻喷雾剂的平均值曲线图。
图5测量总B12的甲钴胺鼻喷雾剂的平均值曲线图。
图6测量总维生素B12的甲钴胺鼻喷雾剂的平均值曲线图。
图7测量甲钴胺的甲钴胺鼻喷雾剂的平均值曲线。
具体实施方式
本发明提供用于鼻内递送的制剂，所述制剂包含借助于适合的共溶剂/增溶剂或其混合物而溶解于水中的维生素B-12衍生物（如甲钴胺），以及缓冲系统，任选地具有适合的渗透增强剂（如胆汁盐），或粘膜粘附剂，或抗氧化剂、或螯合剂（如乙二胺四乙酸钠），或保湿剂，或抗氧化剂，或防腐剂，或其组合。本发明还提供一种制备所披露的制剂的方法和所披露的制剂的给药方法。
在一个实施例中，本发明提供用于鼻内递送的组合物，所述组合物包含借助于或不借助于适合的共溶剂/增溶剂或其混合物溶解于水中的氰钴胺和羟钴胺，以及并具有适合的渗透增强剂以增强生物利用度的缓冲系统。
在一个实施例中，本发明提供组合物，所述组合物包含浓度为约500mcg/0.1ml到1500mcg/0.1ml的有效量的维生素B-12衍生物。
在另一实施例中，本发明提供新颖的药物递送组合物，所述组合物包含借助于适合的共溶剂/增溶剂而溶解于水中的甲钴胺，具有一种或一种以上其它药学上可接受的赋形剂，如缓冲系统，或防腐剂，或渗透增强剂，或其组合。
在另一实施例中，本发明提供新颖的药物递送组合物，所述组合物包含借助于适合的共溶剂/增溶剂而溶解于水中的甲钴胺，具有一种或一种以上其它药学上可接受的赋形剂，如缓冲系统，或防腐剂，或渗透增强剂（如胆汁盐或其任何组合），或粘膜粘附剂，或乙二胺四乙酸钠，或抗氧化剂，或保湿剂，或其任何组合。
与氰钴胺或羟钴胺相比，甲钴胺在水中的溶解度低得多。为了通过经鼻途径提供最佳治疗益处，有必要增加甲钴胺的溶解性，使得溶液的浓度在约500mcg/0.1ml到约1500mcg/0.1ml范围内。我们出乎意料地发现，通过单独地或与水组合使用共溶剂/增溶剂（即，四氢呋喃聚乙二醇醚（glycofurol）、丙二醇、聚乙二醇或其混合物）审慎地配制溶剂系统，可以在所希望的浓度范围内实现溶解，从而制造出粘度受控制的溶液，其中共溶剂/增溶剂的量为1%w/v到35%w/v。此外，所述制剂的粘度和pH值得到了优化，由此确保鼻内药物吸收的最大化，从而实现了有效的治疗功效和生物利用度以及患者顺应性的提高。
除溶剂系统外，所述制剂还包括其它药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂选自（但不限于）包含以下各物的赋形剂群组：保湿剂（如甘油），和/或防腐剂，和/或抗氧化剂/或渗透增强剂，和/或粘膜粘附剂。
本发明的防腐剂是选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲醇、溴硝醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、氯化甲酚或异丙醇，或其组合。
本发明的渗透增强剂可选自胆汁盐、维生素E TPGS、烷基麦芽糖苷，或者HLB值为8到14的非离子性、阴离子性或两性表面活性剂，或其组合。所述渗透增强剂的非限制性实例是甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷或十四烷基麦芽糖苷，或其任何组合。所用渗透增强剂以重量计占组合物的至多2.5%。
粘膜粘附剂是选自合成聚合物，如纤维素衍生物（甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠）；聚(丙烯酸)聚合物(卡波姆（carbomer）或卡波泊尔（carbopol）、聚卡波非（polycarbophil）），如卡波泊尔934；聚(甲基丙烯酸羟乙酯)；聚(氧化乙烯)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚(乙烯醇)。粘膜粘附剂另外选自天然聚合物，如黄蓍胶、海藻酸钠、刺梧桐树胶、瓜尔胶（Guar gum）、黄原胶、外源凝集素、可溶性淀粉、明胶、果胶和壳聚糖，并且用量以重量计占组合物的至多5%。
保湿剂是选自甘油、乳酸钠、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇。
我们出乎意料地发现，有可能通过成分、尤其溶剂系统的审慎组合来达到约1CPS到200CPS的希望粘度，并且还使甲钴胺的经鼻吸收显著增强。制剂是以溶液、滴剂或喷雾剂包装形式存在于多剂量容器中，用于递送预定的体积。重要的是应注意，尽管本发明制剂的粘度较低，但这些制剂并不会损害药物的经鼻吸收。现有技术教示，这些制剂应具有高粘度（美国专利4724231推荐2500CPS到10000CPS的粘度)以确保在鼻粘膜上达到所希望的滞留时间。本发明明显偏离了现有技术的教示，但仍然实现了粘度、可喷雾性、吸收与增强的生物利用度之间的完美平衡。
本发明的制剂任选地包含其它药学上可接受的赋形剂，这些赋形剂是用于进一步增大制剂的稳定性。所述赋形剂的非限制性实例为不刺激鼻粘膜的螯合剂（如乙二胺四乙酸钠）和/或抗氧化剂。所述抗氧化剂的非限制性实例是抗坏血酸。
本文中披露的甲钴胺经鼻溶液的制剂展现了所希望的稳定性，从而能够较低的过量。
仅仅实现溶解并不是确保药物（如甲钴胺）最大吸收的充分条件。如制剂粘度、关于保质期的药物稳定性等参数也需要被优化，以确保达成治疗效果所需的经鼻吸收和生物利用度。
制备出pH值在约3.75到7范围内的一系列溶液。可使用适合的缓冲系统（如柠檬酸盐缓冲液）来达到所希望的pH值。接着，有必要确定pH值对甲钴胺鼻内吸收的影响。
为了评估pH值对甲钴胺鼻内吸收的影响，制备甲钴胺的溶液，并且针对展现pH3.75、5和6.25的制剂进行生物利用度研究。我们出乎意料地发现，pH值高于6最适于达到所希望的甲钴胺鼻内吸收。结果在下表1和表2中给出。
表1
成分 测试A 测试B 测试C
甲钴胺 500mcg 500mcg 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg 0.02mg 0.02mg
甘油 2.23mg 2.23mg 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg 1.00mg 1.00mg
二水柠檬酸钠 0.32mg 0.32mg 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量 适量 适量
水 补足到0.1ml 补足到0.1ml 补足到0.1ml
pH值调整到 6.25 5.00 3.75
结果：以下提供在基线校正情况下1500mcg剂量和调整的500mcg剂量的甲钴胺的AUC0-t（皮克·小时/毫升）。
表2
制备组合物的工艺：
整个制备是在氮气吹扫下在钠气灯下进行。将溶解氧水平保持在可行的最小值，优选为约1ppm到1.5ppm。所述工艺包含以下步骤：
i）向80%v/v水（对于批料）中加入四氢呋喃聚乙二醇醚；
ii）在搅拌下溶解苯扎氯铵和甘油；
iii）使用柠檬酸盐缓冲液对所述溶液进行缓冲；
iv）在搅拌下加入甲钴胺直至溶解；
v）通过加入酸/碱将pH值调整到需要值；
vi）补足溶液的体积以获得500mcg/0.1ml的鼻喷雾溶液希望浓度。
本发明的组合物通常将包含：
药物500mcg/0.1ml到1500mcg/0.1ml；溶剂（总共）1%到35%；保湿剂0%到5%；粘膜粘附剂至多5%；渗透增强剂至多2.5%；防腐剂至多4%。如本说明书中进一步描述，视所用药物而定，所述组合物将另外含有缓冲成分以将pH值调整到需要值。
有关制剂生物利用度的研究
在禁食条件下于健康人类受试者中进行如上所述制备的含有500mcg/0.1mL甲钴胺的鼻喷雾剂的生物利用度研究。研究设计是在禁食条件下于6名健康成年人类受试者中进行的开放标记、随机化、三阶段、三种治疗、三种次序、单剂量、3向交叉比较性生物利用度研究。
方法：进行所述研究以通过评估在随机化交叉研究中，在禁食条件下6名健康成年人类受试者中的药物动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-inf来测定三种测试产品的比较性生物利用度。所有受试者在入选之前均提供有关参与研究的书面知情同意书，并且在研究过程中的任何时间可自由退出。所述研究是由机构伦理委员会（institutional ethics committee）批准，并且根据良好临床实践（Good ClinicalPractice）和赫尔辛基宣言（Declaration of Helsinki）进行。
研究产品：（表1中披露的配方）
测试产品（A）：甲钴胺鼻喷雾剂500mcg/0.1ml
测试产品（B）：甲钴胺鼻喷雾剂500mcg/0.1ml
测试产品（C）：甲钴胺鼻喷雾剂500mcg/0.1ml
研究前评估：针对人口数据、病史、体检、12导联ECG、血像、生物化学、血清学、尿分析和尿液筛检来筛选受试者用于药物分析。
给药方式：
受试者根据制剂随机化时间表以交叉方式接受每种治疗（甲钴胺鼻喷雾剂），其中每个时期之间的清除期是至少7天。
在10小时的过夜禁食之后，在医疗人员的监督下，通过经鼻途径对受试者投与测试制剂（A）或测试制剂（B）或测试制剂（C）的预定剂量。
鼻喷雾剂的启动（激活）：
在投与第一剂量之前，将泵启动。为了启动泵，将喷嘴放在食指与中指之间，并将拇指放在瓶底。稳固并迅速地抽吸单元，直到首次出现喷雾。再启动泵2次，并且鼻喷雾剂可以使用了。
给药程序：
要求受试者略微向后倾斜头部以便于鼻喷雾剂给药。接着，将其喷入鼻孔深处3次。要求受试者保持坐姿2分钟，以使剂量不会流出。
在研究过程中监测受试者：必要时和需要时，在0.00小时（给药前）、2.00小时、5.00小时、12.00小时、24.00小时以及36.00小时（给药后）±30分钟时监测体检，生命体征监测和良好状态保持。
研究后评估：在最后一次收集第III期的血液样本之后或在受试者中断/退出研究时进行12导联ECG、血像、生物化学以及尿分析。
住宿安置：从投药前约12小时开始，并且直到投药之后36小时。
膳食：在每个研究阶段内，在4.00小时、8.00小时、12.00小时、25小时、29小时以及33小时的时候提供给受试者标准化膳食。
样本收集：
血液样本的总数：每阶段二十（20）个。
取样小时数：-10.00小时、-06.00小时、0.00小时（用作基线的施用前样本）、0.50小时、0.75小时、1.00小时、1.25小时、1.50小时、1.75小时、2.00小时、2.50小时、3.00小时、4.00小时、5.00小时、6.00小时、8.00小时、12.00小时、18.00小时、24.00小时以及36.00小时（施用后）。将血液样本收集在琥珀色/盖有铝箔的真空采血管（vacutainer）中。
总失血量：收集5.0mL血液样本，并且在每次样本收集之前丢弃0.1mL，这表示有306ml。对于所有阶段，从每名受试者抽取总共约326mL（包括用于临床实验室测试研究前后的20mL）的血液。
样本处理：使血液样本在室温下凝结1小时，接着以4000±300rpm离心10分钟。将血清分离并且一式两份快速转移到适合尺寸的带有聚丙烯螺旋盖（事先用研究代码和样本代码标记）的琥珀色小瓶中。所有样本都储存在维持于-20℃±5℃的冷藏室中。
药物动力学参数：
一级参数：Cmax、AUC0-t、AUC0-inf
二级参数：t1/2、ke、Tmax
分析方法：
通过预先验证的分析方法来测量甲钴胺的血清浓度。
统计学评估
进行ANOVA双单侧检验以用于未转换和对数转换的药物动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-inf的比较和比率分析。由于所有的参数都指示了类似的结论，故在所例示的制剂的结果中提供对于治疗益处最相关的参数AUC0-t（皮克·小时/毫升）。
这一研究是针对1500mcg的甲钴胺剂量进行，并且统计学分析是针对1500mcg剂量以及调整的500mcg剂量进行。针对1500mcg剂量的平均血浆浓度-时间曲线示于图1中，并且针对500mcg单次剂量的校正数据的平均血浆浓度-时间曲线示于图2中。1500mcg剂量和500mcg测试制剂的平均曲线下面积（AUC0-t）列于表2中。
结果：以下呈现用基线校正的1500mcg剂量和调整的500mcg剂量的甲钴胺的AUC0-t（皮克·小时/毫升）。
表3
测试 AUC0-t（皮克·小时/毫升） AUC0-t（皮克·小时/毫升）
（对于1500mcg剂量） （对于调整到500mcg的剂量）
测试A 8374.328 2791.44
测试B 5120.904 1702.18
测试C 4044.998 1348.33
全部三种制剂的生物利用度研究的结果显示，发现测试A提供甲钴胺的最大经鼻递送。值得注意的是，通过将pH值从3.75增加到6.25，甲钴胺的利用度急剧增大。图1和图2中提供了有关1500mcg剂量以及有关调整到500mcg的剂量的曲线图。
出乎意料的是，发现有利于甲钴胺吸收的pH值范围是5到7，其中最优选pH值为5.5到7，并且pH6.25最适于最高吸收。可以注意到pH值高于7并非优选的，因为高pH值促进致病菌在鼻道中生长。
还出乎意料地发现，加入渗透增强剂，如胆汁盐、维生素E TPGS（d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯）或烷基麦芽糖苷（如十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷或十四烷基麦芽糖苷）或其任何组合，在经鼻递送制剂时会显著影响甲钴胺的吸收和生物利用度。
因此，将不含渗透增强剂的甲钴胺制剂（测试D）与含2%渗透增强剂的甲钴胺制剂（测试E）相比较，以评估渗透增强剂对甲钴胺鼻内吸收的作用。将这些制剂的pH值调整到6.25±0.25。这些测试制剂的组成披露于下表中。也请参看图3和图4。
表4
成分 测试D 测试E
甲钴胺 500mcg 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg 0.02mg
甘油 2.23mg 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg 1.00mg
甘氨胆酸钠 - 2.00mg
二水柠檬酸钠 0.32mg 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量 适量
水 补足到0.1ml 补足到0.1ml
pH值调整到 6.25 6.28
表5
结果出乎意料地展示，在少量渗透增强剂的存在下，甲钴胺的经鼻渗透显著增加。这一点由测量总维生素B12的血浆浓度的研究结果进一步证实。由于发现较高浓度的甘氨胆酸钠会引起鼻刺激，故优选地将甘氨胆酸钠的浓度调整到不超过制剂的2.5%w/v。
制备具有不同甘氨胆酸钠浓度（即，2%w/v、1.5%w/v以及1%w/v）的类似于测试E的制剂，并且通过三向生物等效性研究来评估甲钴胺的经鼻吸收。以下显示了指示总维生素B12水平的研究结果。
表6
Figure BDA00003266789400112
以上研究的结果也示于图5中，清楚地证实与2%w/v甘氨胆酸钠相比，并入1%w/v的甘氨胆酸钠引起甲钴胺的较高吸收。换句话说，在渗透量从2%w/v降低到1%w/v时，吸收增加。因此，减少渗透增强剂的量引起较高的吸收。
进行另一组实验以评估渗透增强剂（如甘氨胆酸钠）在含有氰钴胺或羟钴胺的制剂中的作用。
进行三向生物等效性研究以评估甘氨胆酸钠对氰钴胺鼻内吸收的作用以及比较由个别制剂产生的甲钴胺水平。经历生物等效性研究的制剂包含根据本发明制备的并有甘氨胆酸钠的氰钴胺制剂（测试G）、上市销售的氰钴胺鼻内喷雾剂（Nascobal-USA）以及本发明的甲钴胺制剂（测试F）。测试F和测试G的配方披露于下表中。
表7
成分 测试F 测试G
甲钴胺 500 --
氰钴胺 -- 500
苯扎氯铵 0.02mg 0.02mg
甘油 2.23mg 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg 1.00mg
甘氨胆酸钠 1.00mg 1.00mg
二水柠檬酸钠 0.32mg 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量 适量
水 补足到0.1ml 补足到0.1ml
测量甲钴胺以及总维生素B12的血浆浓度以评估对于鼻内制剂来说投与甲钴胺相较于氰钴胺的作用。
Figure BDA00003266789400123
鼻喷雾剂是递送到鼻粘膜的呈喷雾剂形式的氰钴胺溶液。每瓶Nascobal鼻喷雾剂含有2.3ml的500mcg/0.1ml氰钴胺与柠檬酸钠、柠檬酸、甘油以及苯扎氯铵于纯化水中的溶液。检测上市销售的氰钴胺制剂（Nascobal），接着根据本发明制备分别并入等量的甲钴胺和氰钴胺的测试F和测试G制剂，以准确地比较两种制剂的生物利用度。发现Nascobal的pH值为5，并且因此，将本发明的氰钴胺制剂（测试G）的pH值调整到约4.96。生物等效性研究的结果也显示于下图6和图7中。将甲钴胺制剂的pH值调整到6.25±0.25。
表8
Figure BDA00003266789400122
最出乎意料的是，发现按照本发明制备的含有甘氨胆酸钠的氰钴胺制剂产生的总维生素B12的生物利用度是上市销售的氰钴胺喷雾剂（Nascobal）的超过两倍。此外，本发明的甲钴胺制剂（测试F）的总维生素B12水平显著高于Nascobal。
还发现，本发明的甲钴胺制剂（测试F）产生的甲钴胺水平显著高于其它两种氰钴胺制剂。相关的是注意到，只有按照本发明的甲钴胺制剂才提供高水平的甲钴胺，它是维生素B12的有效辅酶。
结果明确地确定，包含氰钴胺与至少一种渗透增强剂、任选的防腐剂、螯合剂、保湿剂或其组合的pH值为约4到约6并且粘度为约1CPS到200CPS的鼻内制剂提供显著增加的药物全身递送，使得疗法的有效性增强，而不损害患者顺应性或制剂的稳定性。
本发明将用以下非限制性实例进一步例示说明。
实例1
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
纯化水 补足到0.1ml
将制剂的pH值调整到6.25±0.5，且发现制剂的粘度为1.28CPS。
实例2
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg
甘氨胆酸钠 2.00mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
纯化水 补足到0.1ml
pH值调整到 6.28
将制剂的pH值调整到6.25±0.5，且发现制剂的粘度为2.3CPS。
实例3
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg
甘氨胆酸钠 1.00mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
水 补足到0.1ml
将制剂的pH值调整到6.25±0.5，且发现制剂的粘度为1.57CPS。
实例4
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg
甘氨胆酸钠 1.50mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
水 补足到0.1ml
将制剂的pH值调整到6.25±0.5，且发现制剂的粘度为2.0CPS。
实例5
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg
甘氨胆酸钠 0.50mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
水 补足到0.1ml
将制剂的pH值调整到6.25±0.5，且发现制剂的粘度为1.43CPS。
实例6
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 5mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 30mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
水 补足到0.1ml
将制剂的pH值调整到6.25±0.5，且发现制剂的粘度为8CPS。
实例7
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg
甘氨胆酸钠 1.00mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
水 补足到0.1ml
按照上市销售的氰钴胺制剂，将制剂的pH值调整到4.5±0.5。观察到制剂的粘度为1.6CPS。
实例8
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 2.23mg
四氢呋喃聚乙二醇醚 1.00mg
卡波泊尔934P 0.30mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
水 补足到0.1ml
将制剂的pH值调整到6.25±0.5，且观察到制剂的粘度为10CPS。
实例9
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 5mg
丙二醇 10mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
水 补足到0.1ml
将制剂的pH值调整到6.25±0.5，且观察到制剂的粘度为在本发明的范围内。
实例10
成分 量
甲钴胺 500mcg
苯扎氯铵 0.02mg
甘油 5mg
聚乙二醇 15mg
二水柠檬酸钠 0.32mg
无水柠檬酸（5%w/v） 适量
水 补足到0.1ml
将制剂的pH值调整到6.25±0.5，且观察到制剂的粘度为在本发明的范围内。当增加卡波泊尔、聚乙二醇水平时，可制备具有实质上较高粘度的组合物。

Claims (14)

1.一种稳定的鼻内用水性组合物，所述组合物包含浓度为500mcg/0.1ml到1500mcg/0.1ml的甲钴胺、共溶剂/增溶剂或其混合物的水溶液，并且任选地具有渗透增强剂，以及任选的防腐剂、粘膜粘附剂、螯合剂、保湿剂、抗氧化剂或其组合，并且其中所述组合物的pH值是5到7，并且粘度是1Cps到200Cps。
2.根据权利要求1所述的稳定的鼻内用水性组合物，其中所述制剂的pH值优选在约6到6.5的范围内。
3.一种稳定的鼻内用水性组合物，所述组合物包含具有或不具有共溶剂/增溶剂或其混合物的浓度为500mcg/0.1ml到1500mcg/0.1ml的氰钴胺的水溶液、至少一种渗透增强剂、任选的防腐剂、粘膜粘附剂、螯合剂、保湿剂、抗氧化剂或其组合，其中所述组合物的pH值是约4到6，并且粘度是约1Cps到200Cps。
4.根据权利要求1到3所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述共溶剂/增溶剂是选自四氢呋喃聚乙二醇醚、丙二醇、聚乙二醇或其混合物。
5.根据权利要求1到4所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述共溶剂/增溶剂是在约1%w/v到35%w/v的范围内。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述渗透增强剂是选自胆汁盐、维生素E TPGS、烷基麦芽糖苷，或者HLB值为8到14的非离子性、阴离子性或两性表面活性剂，或其组合。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述渗透增强剂是甘氨胆酸钠、牛磺胆酸钠、脱氧胆酸钠、十四烷基麦芽糖苷、十二烷基麦芽糖苷或其组合。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的稳定的鼻内用组合物，其中渗透增强剂或其组合的量是所述组合物的至多2.5%w/v。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述粘膜粘附剂是选自合成聚合物，如纤维素衍生物；聚(丙烯酸)聚合物，如卡波泊尔；聚(甲基丙烯酸羟乙酯)；聚(氧化乙烯)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；聚(乙烯醇)聚合物；或天然聚合物，如黄蓍胶、海藻酸钠、刺梧桐树胶、瓜尔胶、黄原胶、外源凝集素、可溶性淀粉、明胶、果胶和壳聚糖，或其任何组合。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述粘膜粘附剂以重量计占所述组合物的至多5%。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述防腐剂是选自苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲醇、溴硝醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、氯化甲酚或异丙醇，或其组合。
12.根据权利要求11所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述防腐剂以重量计占所述组合物的至多4%。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述保湿剂是选自甘油、乳酸钠、山梨糖醇、木糖醇、丁二醇。
14.根据权利要求13所述的稳定的鼻内用组合物，其中所述保湿剂以重量计占所述组合物的5%。
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