CN102462685A - 一种咪达唑仑组合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物和药剂学领域,涉及一种咪达唑仑组合物、其制备方法及用途。具体地,所述咪达唑仑组合物按照其总体积计算,包括:咪达唑仑2.5-8.0%(g/ml),环糊精5-30%(g/ml),多元醇类30-80%(ml/ml);其中,所述环糊精选自β环糊精、羟丙基-β环糊精、γ环糊精、二甲基β环糊精、三甲基β环糊精、羟丙基β环糊精、HE-β环糊精中的一种或多种;所述多元醇类选自丙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、以及聚乙二醇中的一种或多种。该组合物中咪达唑仑浓度可以25mg/ml以上,pH值在4.5-10.0之间。本发明还涉及该组合物的制备方法及其在制备治疗癫痫、抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、或抗惊厥的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于药物和药剂学领域,涉及一种咪达唑仑组合物、其制备方法及用途。
背景技术
咪达唑仑(Midazolam)是一种苯并二氮卓类衍生物,具有抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥等作用。有研究发现,适当剂量的咪达唑仑具有良好的抗癫痫效果,可用于治疗急性癫痫和热性癫痫发作或用于癫痫症患者癫痫发作急性处理(Minagawa,K.and S.Yanai.Efficacy of continuous intravenous infusion of midazolam in thetreatment of status epilepticus in children.No To Hattatsu.1998.30(4):290-294.)。
临床上的咪达唑仑药物有片剂和注射液两种剂型。咪达唑仑在口服后吸收迅速,1/2~1小时血药浓度达峰值,但因其主要在肝脏经肝微粒体酶氧化代谢,所以片剂的口服有很大的首过效应,生物利用度仅约为50%。注射途径给药可一定程度上避免肝脏的首过效应,但由于注射途径给药,一般需专业人士操作,在用于癫痫急性发作处理时并不合适。因此,通过鼻腔粘膜给药就成为了一个较为理想的途径,起效迅速,不但可以避免肝脏的首过效应,而且给药操作简单,适合在癫痫急性发作时迅速给药。1998年,英国研究者就将咪达唑仑水溶液通过鼻腔给药途径用于儿童癫痫的治疗。受试者为3个月内在儿科急诊部就诊的1月龄至16岁的全身运动性癫痫患儿,其癫痫发作至少持续10min。咪达唑仑水溶液浓度为5mg·mL-1,按0.2mg·kg-1的剂量一次滴入患者双侧鼻腔,治疗有效标准为用药后5min内癫痫发作停止,5~10min内发作停止者为效果延迟,10min后发作不能停止者为无效。治疗结果显示,20例患者儿童中,有19例被有效地控制了癫痫的发作,仅有的一例无效病例,用地西泮静注治疗也无效(Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy.1999.26(2):116.)。但是,在该研究中,给药浓度为5mg mL-1,而按要求的给药剂量给药,需要给药的体积为1-2.4ml(体重25-60kg),远超过鼻腔给药的可承受体积(0.2ml)。
鼻腔给药可采用滴鼻、鼻喷等方式进行。由于鼻腔的生理特点,给药体积一般远小于注射给药,所以这就需要大大提高溶液中咪达唑仑的浓度以达到一定的给药量。有研究者对鼻腔给药咪达唑仑进行了研究。通过一定的增溶手段,提高溶液中咪达唑仑的溶解度,以满足鼻喷剂的要求。专利“包含高浓度咪达唑仑的药用组合物”(专利申请号200580007850.3)中,采用向溶液中加入某种酸的方法对咪达唑仑进行增溶,并使其浓度达到了35mg·mL-1以上。由于咪达唑仑本身显弱碱性,加入酸后与之成盐,如形成盐酸盐、马来酸盐等水溶性盐,可明显提高其在水溶液中的溶解度,确实为一种有效的手段。但是,该方法的一个致命缺点在于,为维持盐的形态,溶液的pH值需保持在4以下。这明显与鼻腔给药制剂的最佳pH值存在较大偏差,存在着粘膜刺激性大、病人顺应性差的问题。此外,还有研究者通过丙二醇助溶,或成盐后加入其它高分子材料增溶等手段,试图提高本品的溶解度或降低其酸度.Loftsson等所制备的制剂,主药咪达唑仑浓度为17mg·mL-1,pH值为4.3。比加酸成盐法的pH值有改善,但仍偏酸,效果让人不甚满意(Knoester,P.D.,D.M.Jonker,et al.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of midazolamadministered as a concentrated intranasal spray.A study inhealthy volunteers.Br J Clin Pharmacol.2002.53(5):501-507.;Loftsson,T.,H.Gudmundsdottir,et al.Cyclodextrinsolubilization of benzodiazepines:formulation of midazolamnasal spray.Int J Pharm.2001.212(1):29-40.)。
发明内容
本发明人通过大量的研究和不懈的努力,发现采用环糊精和多元醇类相结合的方式,摸索调节了配比和配制工艺,使咪达唑仑的溶解度达到了25mg/ml及以上,甚至达到50mg/ml及以上(例如80mg/ml),是注射液浓度的10倍,完全可以满足鼻喷剂的给药要求,并且同时本发明的咪达唑仑组合物pH值可以为7.0左右,符合鼻腔给药最佳pH值要求,具有较小的刺激性和良好的鼻腔给药顺应性。并且本发明的咪达唑仑组合物冻融后并不析出,溶液状态稳定。由此提供了下述发明:
本发明的一个方面涉及一种咪达唑仑组合物,按照该组合物的总体积计算,包括:
咪达唑仑 2.5-8.0%(g/ml),
环糊精 5-30%(g/ml),
多元醇类 30-80%(ml/ml);
其中,
所述环糊精选自β环糊精、羟丙基-β环糊精、γ环糊精、二甲基β环糊精、三甲基β环糊精、羟丙基β环糊精、HE-β环糊精中的一种或多种;
所述多元醇类选自丙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、以及聚乙二醇中的一种或多种。
在本发明中,所述咪达唑仑组合物中咪达唑仑的含量(g/ml)以咪达唑仑(游离态,即游离碱)计算,可以使用咪达唑仑或其可药用盐(例如盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑等)。当使用咪达唑仑可药用盐时,要换算成咪达唑仑的含量。
在本发明中,所述咪达唑仑组合物的pH为4.5-10;优选为4.5-8.5,更优选为6.5-8.0,进一步优选为7.0-8.0,特别优选为7.1-8.0;具体地,可以为7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、或8.0。
在本发明的一个实施方案中,所述咪达唑仑组合物中咪达唑仑为3.5-6.5%(g/ml)。
在本发明的一个实施方案中,所述环糊精为羟丙基-β环糊精,所述多元醇类包括丙二醇;以及选自甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、以及聚乙二醇600中的一种或多种的其它多元醇类,并且所述其它多元醇类的含量为0-10%(ml/ml)。当其它多元醇类的含量为0时,即不含其它多元醇类,只包括丙二醇。
在本发明的一个实施方案中,所述的咪达唑仑组合物包括:
咪达唑仑 4.5-5.5%(g/ml),
环糊精 10-15%(g/ml),
多元醇类 50-70%(ml/ml)。
优选地,所述多元醇类为60-65%(ml/ml)。
在本发明的一个实施方案中,所述咪达唑仑组合物包括,
咪达唑仑:4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、5.3%、5.4%、或5.5%(g/ml),
环糊精:10%、10.5%、11%、11.5%、12%、12.5%、13%、13.5%、14%、14.5%、或15%(g/ml),
多元醇类:60-65%(ml/ml)。
在本发明的一个实施方案中,所述咪达唑仑组合物包括,
咪达唑仑 5%(g/ml),
环糊精 12.5%(g/ml),
多元醇类 60-65%(ml/ml);
具体地,所述多元醇类为60%、61%、62%、63%、64%、或65%(ml/ml)。
在本发明的一个实施方案中,本发明的咪达唑仑组合物用于粘膜给药,具体地,为鼻腔粘膜(即鼻腔给药)或舌下粘膜。
在本发明的一个实施方案中,所述咪达唑仑组合物为溶液剂、滴鼻剂、鼻喷剂;可选地,所述咪达唑仑组合物还包括药学上可接受的辅料;其余成分为水。其中,所述的溶液剂,优选通过鼻腔途径给药。
所述药学上可接受的辅料,包括稳定剂、赋形剂、抑菌剂、以及其它添加剂等,包括但不限于,例如:聚山梨醇酯,泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、油性脂肪酸及其单或二甘油酯;乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、右旋糖苷、d-木糖、葡萄糖;磷脂、明胶、阿拉伯胶、虫胶、瓜耳豆胶、琼脂、海藻酸及其盐、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酰胺、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、卡波姆、苯扎氯胺、苯扎溴胺、EDTA、BHA等等。
本发明的另一方面涉及上述的咪达唑仑组合物的制备方法,包括下述步骤:
按照上面所述的含量,将咪达唑仑或其可药用盐加入多元醇类中,溶解后加入环糊精,搅拌或超声使之充分溶解后,用注射用水定容至需要的体积。检测pH值,对于使用咪达唑仑马来酸盐或者盐酸盐的情况,可以采用本领域的常规方法将pH值进行调节至上述的本发明的咪达唑仑组合物的pH范围,例如可以使用NaOH溶液。
本发明的又一方面涉及本发明的咪达唑仑组合物在制备治疗癫痫、抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、或抗惊厥的药物中的用途;具体地,所述癫痫为急性癫痫、全身运动性癫痫、热性癫痫发作、或癫痫症患者癫痫急性发作。
本发明的咪达唑仑组合物给药的剂量由药剂师根据患者的具体情况确定,一般地,每次给药的体积可以为100μl左右。
发明的有益效果
本发明的咪达唑仑组合物具有良好的物理及化学稳定性,可通过鼻腔途径给药。体外试验及动物试验结果显示,该制剂组合物性质稳定、安全有效、粘膜刺激性及毒性小。
与市场已有的咪达唑仑片剂相比,本发明通过鼻腔给药,可显著降低肝脏的首过效应,提高生物利用度,并且起效快,更适用于癫痫发作的治疗和症状的缓解。与咪达唑仑注射液相比,本发明的组合物中咪达唑仑的浓度高,不低于25mg/ml,并且可以达到更高的浓度,且更易于鼻腔给药,特别适合急性癫痫发作的紧急处理。同时,与目前采用加酸成盐法增溶的鼻用溶液剂相比,本发明的组合物,pH近中性,更适合鼻腔粘膜给药,刺激性小;在此pH条件下,溶液中咪达唑仑大部分以游离态(游离碱)存在,亲脂性更好,试验显示其更易于透过细胞膜,可以更快更好地吸收并发挥作用,起效快、生物利用度高,具有更好的安全性和顺应性。
用该组合物制备的咪达唑仑鼻用制剂,具有良好的物理化学稳定性、更优的治疗效果以及更低的粘膜刺激性,保证产品的安全有效。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1:咪达唑仑组合物样品1的制备
本品为鼻腔喷雾剂(鼻喷剂),规格为5mg/100μL/喷(以咪达唑仑计)。
处方:
咪达唑仑 5g
丙二醇: 40ml
甘油: 10ml
β-环糊精 15g
注射用水 加至100ml
制备工艺:
精密称取咪达唑仑5g,溶于30ml丙二醇中,充分溶解后,加入15ml甘油、适量β-CD水溶液,充分搅拌或超声使溶解混匀,冷却至室温后加注射用水至全量(加至100ml)。含量测定合格后,进行分装。由此制得咪达唑仑组合物样品1。用pH计测定制剂的pH值为7.6。
本领域技术人员可以理解,尽管实施例1中的各组分的单位是g或ml,但是也可以理解为,只要各组分之间的比例满足咪达唑仑(g)∶β-环糊精(g)∶丙二醇(ml)∶甘油(ml)∶组合物总体积=5∶15∶40∶10∶100(其余成分为注射用水)就可以。
实施例2:咪达唑仑组合物样品2的制备
本品为鼻腔用溶液剂,采用滴入的方式给药(滴鼻剂),规格为50mg/ml(以咪达唑仑计)。
处方:
咪达唑仑 5g
丙二醇: 60ml
甘油: 5ml
羟丙基-β环糊精 21g
注射用水 加至100ml
制备工艺:
精密称取咪达唑仑5g,溶于60ml丙二醇中,充分溶解后,加入5ml甘油、适量Hp-β-CD水溶液,充分搅拌或超声使溶解混匀,冷却至室温后加注射用水至全量(加至100ml)。中间体含量测定合格后,进行分装。由此制得咪达唑仑组合物样品2。测定制剂的pH值为7.8。
本领域技术人员可以理解,尽管实施例2中的各组分的单位是g或ml,但是也可以理解为,只要各组分之间的比例满足咪达唑仑(g)∶羟丙基-β环糊精(g)∶丙二醇(ml)∶甘油(ml)∶组合物总体积=5∶21∶60∶5∶100(其余成分为注射用水)就可以。
实施例3:咪达唑仑组合物样品3的制备
本品为溶液剂,通过鼻腔途径给药,溶液浓度为50mg/ml(以咪达唑仑计)。
处方:
马来酸咪达唑仑 6.8g
丙二醇: 50ml
β-环糊精 5g
注射用水 加至100ml
注:在上面的处方中,所用的主药是马来酸咪达唑仑,6.8g的马来酸咪达唑仑,相当于5g的咪达唑仑。由于涉及到不同的盐型,所以为方便计量和对比不同溶液的浓度,统一折算成游离型的咪达唑仑来表示药物浓度。也就是说,这个处方中,溶液的浓度仍然为50mg/ml(以咪达唑仑计)。
制备工艺:
精密称取马来酸咪达唑仑6.8g,溶于50ml丙二醇中,充分溶解后,加入适量β-CD水溶液,于80度水浴中搅拌1小时,冷却至室温后加注射用水至全量(加至100ml),用NaOH溶液调整pH为7.0,即得咪达唑仑组合物样品3。
本领域技术人员可以理解,尽管实施例3中的各组分的单位是g或ml,但是也可以理解为,只要各组分之间的比例满足马来酸咪达唑仑(g)∶β环糊精(g)∶丙二醇(ml)∶组合物总体积=6.8∶5∶50∶100(其余成分为注射用水)就可以。
实施例4:咪达唑仑组合物样品4的制备
本品为溶液剂,通过鼻腔途径给药,溶液浓度为35mg/ml(以咪达唑仑计)。
处方:
咪达唑仑 3.5g
丙二醇: 30ml
聚乙二醇400: 10ml
γ-环糊精 30g
注射用水 加至100ml
制备工艺:
精密称取咪达唑仑3.5g,溶于40ml丙二醇中,充分溶解后,加入聚乙二醇400约10ml和适量γ-CD水溶液,水浴60度放置30分钟,冷却至室温后加注射用水至全量(加至100ml),即得咪达唑仑组合物样品4。测定制剂的pH值为7.0。
本领域技术人员可以理解,尽管实施例4中的各组分的单位是g或ml,但是也可以理解为,只要各组分之间的比例满足咪达唑仑(g)∶环糊精(g)∶丙二醇(ml)∶聚乙二醇400(ml)∶组合物总体积=3.5∶30∶30∶10∶100(其余成分为注射用水)就可以。
实施例5:咪达唑仑组合物样品5的制备
本品为溶液剂,通过鼻腔途径给药,溶液浓度为65mg/ml(以咪达唑仑计)。
处方:
咪达唑仑 6.5g
丙二醇: 65ml
甘油: 15ml
HE-β-环糊精 25g
注射用水 加至100ml
制备工艺:
精密称取咪达唑仑6.5g,溶于65ml丙二醇中,充分溶解后,加入甘油15ml和适量HE-β-CD水溶液,水浴80度放置30分钟,冷却至室温后加注射用水至全量(加至100ml),即得咪达唑仑组合物样品5。测定制剂的pH值为7.3。
本领域技术人员可以理解,尽管实施例4中的各组分的单位是g或ml,但是也可以理解为,只要各组分之间的比例满足咪达唑仑(g)∶环糊精(g)∶丙二醇(ml)∶甘油(ml)∶组合物总体积=6.5∶25∶65∶15∶100(其余成分为注射用水)就可以。
实施例6:咪达唑仑组合物样品6的制备
本品为溶液剂,通过鼻腔途径给药,溶液浓度为80mg/ml(以咪达唑仑计)。
处方:
咪达唑仑 8g
丙二醇: 70ml
甘油: 6ml
羟丙基-β环糊精 15g
注射用水 加至100ml
制备工艺:
精密称取咪达唑仑8g,溶于70ml丙二醇中,充分溶解后,加入6ml甘油、适量Hp-β-CD水溶液,充分搅拌或超声使溶解混匀,冷却至室温后加注射用水至全量(加至100ml)。中间体含量测定合格后,进行分装。由此制得咪达唑仑组合物样品6。测定制剂的pH值为7.9。
本领域技术人员可以理解,尽管实施例6中的各组分的单位是g或ml,但是也可以理解为,只要各组分之间的比例满足咪达唑仑(g)∶羟丙基-β环糊精(g)∶丙二醇(ml)∶甘油(ml)∶组合物总体积=8∶15∶70∶6∶100(其余成分为注射用水)就可以。
实施例7:纤毛毒性试验
1.试验方法:
以蟾蜍为试验对象,考察该组合物的纤毛毒性。选择1%去氧胆酸钠为阳性对照,以生理盐水为阴性对照,试验组包括药物浓度为50mg/ml的实施例1中制备的样品1和实施例2中制备的样品2。
2.试验步骤:
将蟾蜍仰卧固定于蛙板上,使口腔张开,用止血钳牵拉,用手术剪小心分离上颚黏膜,分割成3mm×3mm的黏膜。用生理氯化钠溶液洗去血块及杂物,将其平铺在载玻片上,于黏膜表面滴加100μL的试液,盖上盖玻片,40×10倍显微镜下观察黏膜纤毛的摆动情况,随后置于水蒸汽饱和的层析缸中,温度20~25℃。一定时间后取出样品观察,直至纤毛停止摆动,并记录停摆的时间。用生理氯化钠溶液冲洗黏膜上的药液,继续观察黏膜摆动可否恢复,记录恢复摆动的持续时间。在以上实验中,并取1块同1只蟾蜍上颚黏膜,以生理氯化钠溶液同时作为自身对照。
3.试验结果:如下面的表1所示。
表1:纤毛毒性试验结果
试验组 | 停止摆动时间(分钟) | 恢复摆动时间(分钟) |
阴性对照 | 342 | - |
阳性对照 | 25±4 | 无法恢复 |
样品1 | 136±2 | 197±2 |
样品2 | 165±2 | 182±3 |
结果说明:与阳性对照相比,本品对纤毛摆动的影响明显较小,并且在一定时间后可以恢复,说明毒性较小,且可逆。
实施例8:粘膜透过性试验
1.试验方法:
以离体羊鼻粘膜作为试验模型,通过Franz扩散池,测定组合物的透膜性能。接收液为0.1%十二烷基硫酸钠的生理盐水溶液,接收液体积为7ml,水浴温度为37℃,给药体积为100μl,有效扩散面积约为0.7851cm2。于第5、10、20、40、60和90分钟取样测定。计算累积渗透率%。
HPLC法测得的药物浓度根据公式(I)进行校正,累积渗透量根据公式(II),进行计算。累积渗透量与供给室药物量的比值为累计渗透率(%)(III)。
Cn’=Cn+V/V0∑Ci (I)
Qn=Cn’·V0 (II)
Q(%)=Qn/Q0·100% (III)
各符号含义如下:
Cn’ t时间药物的校正浓度(μg·mL-1.)
Ci t时间前药物的测定浓度(μg·mL-1.)
Cn t时间药物的测定浓度(μg·mL-1.)
V 取样体积(mL)
V0 接收池中溶液的体积(mL)
Qn t时间累积渗透量(μg)
Q0 供给室的药物量(μg)
试验分为两组,A组为实施例2所制备的样品2,B组为加酸成盐法增溶所制备的咪达唑仑溶液剂。
2.试验结果:
表2:粘膜透过性试验结果
结果显示,实施例2制备的样品2(A组)的透膜速度明显超过加酸成盐法制备的咪达唑仑溶液剂(B组)。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述,本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导,可以对那些细节进行各种修改和替换,这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.一种咪达唑仑组合物,按照该组合物的总体积计算,包括:
咪达唑仑 2.5-8.0%(g/ml),
环糊精 5-30%(g/ml),
多元醇类 30-80%(ml/ml);
其中,
所述环糊精选自β环糊精、羟丙基-β环糊精、γ环糊精、二甲基β环糊精、三甲基β环糊精、羟丙基β环糊精、HE-β环糊精中的一种或多种;
所述多元醇类选自丙二醇、甘油、聚氧乙烯蓖麻油、以及聚乙二醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的咪达唑仑组合物,其pH为4.5-10;优选为4.5-8.5,更优选为6.5-8.5。
3.根据权利要求1所述的咪达唑仑组合物,其中,咪达唑仑为3.5-6.5%(g/ml)。
4.根据权利要求1所述的咪达唑仑组合物,其中,
所述环糊精为羟丙基-β环糊精,
所述多元醇类包括丙二醇,以及选自甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇400、以及聚乙二醇600中的一种或多种的其它多元醇类,并且所述其它多元醇类的含量为0-10%(ml/ml)。
5.根据权利要求1所述的咪达唑仑组合物,包括:
咪达唑仑 4.5-5.5%(g/ml),
环糊精 10-15%(g/ml),
多元醇类 50-70%(ml/ml);
6.根据权利要求5所述的咪达唑仑组合物,其中,所述多元醇类为60-65%(ml/ml)。
7.根据权利要求6所述的咪达唑仑组合物,包括,
咪达唑仑 5%(g/ml),
环糊精 12.5%(g/ml),
多元醇类 60-65%(ml/ml)。
8.根据权利要求1所述的咪达唑仑组合物,其为鼻腔给药的咪达唑仑组合物;
具体地,所述咪达唑仑组合物为溶液剂、滴鼻剂、鼻喷剂;
可选地,所述咪达唑仑组合物还包括药学上可接受的载体或者辅料。
9.权利要求1至8中任一项所述的咪达唑仑组合物的制备方法,包括下述步骤:
按照权利要求1至8中任一项所述的含量,将咪达唑仑或其可药用盐加入多元醇类中,溶解后加入环糊精,搅拌或超声使之充分溶解后,用注射用水定容至需要的体积。
10.权利要求1至8中任一项所述的咪达唑仑组合物在制备治疗癫痫、抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、或抗惊厥的药物中的用途;具体地,所述癫痫为急性癫痫、全身运动性癫痫、热性癫痫发作、或癫痫症患者癫痫急性发作。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN112426407A (zh) * | 2020-06-24 | 2021-03-02 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种咪达唑仑纳米晶组合物及其制备方法和其应用 |
CN113543769A (zh) * | 2019-02-22 | 2021-10-22 | 太阳医药工业有限公司 | 用于静脉内使用的咪达唑仑的输注袋 |
Citations (1)
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CN1929816A (zh) * | 2004-01-14 | 2007-03-14 | 弗朗西斯卡斯·威廉马斯·亨里卡斯·玛丽亚·默卡斯 | 包含高浓度咪达唑仑的药用组合物 |
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2010
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