NO148280B - Fremgangsmaate for fremstilling av tetracyklinpreparater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av tetracyklinpreparater

Info

Publication number
NO148280B
NO148280B NO781457A NO781457A NO148280B NO 148280 B NO148280 B NO 148280B NO 781457 A NO781457 A NO 781457A NO 781457 A NO781457 A NO 781457A NO 148280 B NO148280 B NO 148280B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
solution
oxytetracycline
doxycycline
viscosity
magnesium
Prior art date
Application number
NO781457A
Other languages
English (en)
Other versions
NO781457L (no
NO148280C (no
Inventor
William Wellesley Armstrong
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO781457L publication Critical patent/NO781457L/no
Publication of NO148280B publication Critical patent/NO148280B/no
Publication of NO148280C publication Critical patent/NO148280C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt antibiotika-preparat ved å oppløse et chelat som er dannet in situ ved omsetning av et tetracyklin-antibiotikum med en farmasøytisk akseptabel jordalkalimetallforbindelse, i et oppløsningsmiddel ved hjelp av en oppløsnings-formidler, og eventuelt tilsetning av polyvinylpyrrolidon til den resulterende oppløsning, hvor nevnte antibiotikum er oksytetracyklin, doksycyklin, klortetracyklin eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, forutsatt at når nevnte antibiotikum er klortetracyklin, er jordalkalimetallet kalsium,
og når nevnte antibiotikum er forskjellig fra klortetracyklin,
er jordalkalimetallet magnesium, idet den resulterende oppløsnings pH-verdi, om nødvendig, reguleres til 7,5-9,5 når tetracyklin-antibiotikumet er oksytetracyklin, til 3-7,5 når det er doksycyklin og til 8,5-9,5 når det er klortetracyklin.
US-patent 3.957.980 beskriver vandige, injiserbare oppløsninger av doksycyklin, inneholdende en oppløsning i vann av fra 1 til 10 vekt% doksycyklin, sammen med 3 til 8 moldeler av et fosfatsalt valgt fra fosforsyre, natrium- eller kalium-ortofosfat, -metafosfat, -pyrofosfat, -tripolyfosfat eller -heksametafosfat, og 3 til 8 moldeler av et farmasøytisk godtagbart magnesiumsalt som er oppløselig i nevnte vandige farma-søytiske preparat, idet preparatet har en pH-verdi i området fra 1 til 3,5.
US-patent 3.674.859 angår vandige oppløsninger av doksycyklin inneholdende fra 1 til 15% doksycyklin og fra 5 til 40
vekt% polyvinylpyrrolidon med en gjennomsnittlig molekylvekt som er i området fra 10.000 til 60.000, hvilket preparat har en pH-verdi i området fra 5 til 8.
US-patent 2.980.584 angår vandige parenterale opp-løsninger av oksytetracyklin-metallkomplekser inneholdende 25-80% av et eddiksyre- eller melkesyre-karboksamid, så som N,N-dimetylacetamid og N-(Ø-hydroksyetyl)-laktamid ved en pH
på 8,5-9,5. Konsentrasjoner fra 10 til 100 mg/ml er angitt.
US-patent 2.990.331 angår parenterale oppløsninger
av oksytetracyklin-hydroklorid og tetracyklin-hydroklorid inneholdende ca. 50 mg/ml med en pH-verdi mellom 5 og 7, inne-
holdende magnesiumioner, et alkali-bisulfitt og et karboksylsyre-amid, så som melkesyre-hydroksyetylamid.
US-patent 3.062.717 angår vandige parenterale opp-løsninger av tetracyklin-kalsiumkomplekser inneholdende 35-
80% av et amid av eddiksyre eller melkesyre, så som N,N-dimetylacetamid eller N-(/3-hydroksyetyl)-laktamid, ved en pH på 7 til 9,5. Konsentrasjoner fra 10 til 100 mg/ml ei" angitt.
US-patent 3.557.280 angår vandige oppløsninger av oksytetracyklin inneholdende 1 til 20% oksytetracyklin, en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon, 7,5 til 25%, ved en pH på
8,0 til 9,5.
Belgisk patent 825.656 angår vandige oppløsninger av oksytetracyklin inneholdende 4 til 11% oksytetracyklin, 20 til 30% av en polyetylenglykol, så som polyetylenglykol 400, en magnesiumforbindelse og 0,10 til 0,35% av en buffer, så som tris-(hydroksymetyl)-amino-metan, ved en pH på 8 til 9.
Fransk patentpublikasjon 2.258.187 angår vandige opp-løsninger av oksytetracyklin inneholdende 50 mg/ml oksytetracyklin, 5 til 7,49% polyvinylpyrrolidon og opptil 24,9% av et syreamid inneholdende 1-6 karbonatomer, så som dimetylacetamid, ved en pH på 8 til 9,5.
Norsk patent 145.528 angår fremstilling av stabile antibiotika-preparater av den innledningsvis angitte type, hvor det som oppløsningsformidler anvendes 2-pyrrolidon i en mengde på 10-70% vekt/volum av oppløsningen.
Det er således kjent en rekke chelaterte tetracyklin-preparater som inneholder disse virkestoffer sammen med vann som bæremiddel og dessuten magnesiumsalter, polyvinylpyrrolidon og andre stoffer.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremstille relativt høykonsentrerte, vandige, lav-viskøse oppløsninger av bestemte chelaterte tetracykliner ved anvendelse av bestemte oppløsningsformidlere.
Som det fremgår av den ovenfor beskrevne teknikk, er
det gjort tallrike forsøk på å fremstille vandige oppløsninger av tetracyklin som er særlig egnet for parenteral administrering. Til tross for disse tallrike forsøk er det ikke lyktes å oppnå tetracykliner i høyere konsentrasjoner i stabile, vandige opp-løsninger som er egnet for parenteral administrering.
De vandige oppløsninger av doksycyklin som er beskrevet i US-patent 3.674.859, inneholder ca. 1 til 15% virkestoff.
De parenterale oppløsninger av oksytetracyklin-hydroklorid og tetracyklin-hydroklorid som er beskrevet i US-patent 2.990.331, inneholder 50 mg/ml, svarende til 5% virkestoffinnhold. De vandige, parenterale oppløsninger av tetracyklin-kalsiumkomplekser som er beskrevet i US-patent 3.062.717, inneholder 10 til 100 mg/ml, svarende til 1 til 10% virkestoffinnhold.
De vandige oppløsninger av oksytetracyklin som er beskrevet i US-patent 3.557.280, har et virkestoffinnhold på 1 til 20%.
De vandige oppløsninger av oksytetracyklin som er beskrevet
i belgisk patent 825.656, har et virkestoffinnhold på 4 til 11%. De vandige oppløsninger av oksytetracyklin som er beskrevet i fransk patent 2.258.187, inneholder 50 mg/ml, svarende til 5% virkestoffinnhold. Bare i US-patent 4.018.889 er det angitt virkestoffinnhold på 1 til 40% for vandige oksytetracyklin-oppløsninger, men disse inneholder imidlertid store mengder 2-pyrrolidon, hvilket er uønsket med henblikk på viskositeten av disse oppløsninger.
Ifølge oppfinnelsen er det nu funnet at det ved anvendelse av kaprolaktam eller 2-piperidon som oppløsningsformidlere er mulig å fremstille vandige tetracyklinoppløsninger som ved lav viskositet, hvilket er særlig fordelaktig for parenteral administrering, kan ha virkestoffinnhold på 5 til 30%.
Dette var meget overraskende, særlig på bakgrunn av
de tallrike forsøk som er gjort på å fremstille vandige opp-løsninger av slike antibiotika.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles således stabile, vandige oppløsninger av den angitte type, ved at kaprolaktam eller 2-piperidon anvendes som oppløsningsformidler i en mengde på
30 til 70% vekt/volum av oppløsningen.
Det er kjent at 2-piperidon kan anvendes som selektivt oppløsningsmiddel for fremstilling av polykondensater og farmasøytika. Av dette kan man ikke slutte seg til at 2-piperidon er særlig egnet som oppløsningsformidler for fremstilling av vandige oppløsninger av bestemte tetracykliner.
Artikkelen i FASS 1976, 375, som beskriver achromycin-preparater, viser hvor vanskelig det har vært ansett å fremstille oppløsninger av tetracykliner. Disse kjente preparater er nemlig tørre preparater som må gjøres bruksferdige med vann umiddelbart før anvendelsen. I vandig oppløsning er de stabile bare i kort tid. I motsetning til dette fremstilles ifølge oppfinnelsen vandige oppløsninger av de angitte antibiotika i bruksferdige, stabile oppløsninger som efter de erfaringer man hittil har,
kan lagres stabilt i mer enn ett år.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det oppnås oppløsninger som inneholder opp til 3o% vekt/volum av oksytetracyklin, opp til 20% vekt/volum av doksycyklin og opp til 15% vekt/volum av klortetracyklin.
Ifølge en foretrukket utførelsesform fremstilles et oksytetracyklinpreparat omfattende en vandig oppløsning av fra 5 til 30% vekt/volum av en antibiotisk forbindelse valgt fra oksytetracyklin og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, fra 0,8 til 1,1 molare deler, basert på nevnte antibiotikum, av en farmasøytisk godtagbar magnesiumforbindelse som er oppløselig i nevnte oppløsning, og fra 30 til 60% vekt/ volum kaprolaktam eller 2-piperidon, idet preparatet har en
pH fra 7,5 til 9,5.
Ifølge en annen foretrukket utførelsesform fremstilles et doksycyklinpreparat omfattende en vandig oppløsning av fra 5 til 20% vekt/volum av en antibiotisk forbindelse valgt fra
doksycyklin og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, fra 1,8 til 2,2 molare deler, basert på nevnte antibiotikum,
av en farmasøytisk godtagbar magnesiumforbindelse som er opp-løselig i nevnte oppløsning, og fra 50 til 70% vekt/volum kaprolaktam eller 2-piperidon, idet preparatet har en pH-verdi i området fra 3,5 til 7,5.
Videre fremstilles ifølge en foretrukket utførelsesform et klortetracyklinpreparat omfattende en vandig oppløsning av fra 5 til 15% vekt/volum av en antibiotisk forbindelse valgt fra klortetracyklin og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter
derav, fra 1,8 til 2,2 molare deler, basert på nevnte antibiotikum, av en farmasøytisk godtagbar kalsiumforbindelse som er oppløselig i nevnte oppløsning, og fra 60 til 70% vekt/volum kaprolaktam
eller 2-piperidon, idet preparatet har en pH-verdi i området fra 8,5 til 9,5.
Kaprolaktam er også kjent som heksahydro-2H-azepin-2-on, e-kaprolaktam, 2-oksoheksametylenimin, 2-ketoheksametylen-imin og aminokapronsyrelaktam. Det har en oral LD^q på 1,66 g/kg i rotter og 590 mg/kg ved intraperitoneal injeksjon i mus.
2-piperidon er også kjent som 5-aminopentansyre-laktam
og 6-valerolaktam. Det har en oral LD^q på 6,4 g/kg i rotter.
Anvendelse av de ovennevnte oppløsningsmidler gjør
det mulig å benytte et minimalt volum pr. dose, og det resulterende preparat er meget velegnet til bruk i injeksjonssprøyter på grunn av den lave viskositet.
Oksytetracyklin er et meget anvendt tetracyklin-antibiotikum. Det er spesielt beskrevet i US-patent 2.516.080.
Et foretrukket konsentrasjonsområde for oksytetracyklin i opp-løsningene er vanligvis fra 5 til 30% vekt/volum av den totale mengde i form av den frie base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt. Den foretrukne form er den frie base, og den særlig foretrukne konsentrasjon er fra ca. 20-30% vekt/volum.
Eksempler på egnede oksytetracyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter slike farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter som hydrokloridet, hydrobromidet og sulfatet. Det foretrukne syre-addis jonssalt er imidlertid oksytetracyklin-hydroklorid.
Magnesiumioner bindes til oksytetracyklin i oppløsning for å danne magnesium-oksytetracyklin-chelater. Magnesiumoksyd er en hensiktsmessig og foretrukket kilde for magnesiumioner,
men andre magnesiumforbindelser som er egnet for dette formål, omfatter magnesiumklorid, magnesiumacetat, magnesiumsulfat, magnesiumaskorbat, magnesiumlaktat og magnesiumglukonat. Det foretrukne molforhold for magnesium til oksytetracyklin i disse preparater er fra 0,8 til 1,1.
Kaprolaktam eller 2-piperidon anvendes som oppløsnings-formidler for oksytetracyklin-magnesium-chelatet, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 30 til 60% vekt/volum, med særlig foretrukket konsentrasjon på 40 til 50% vekt/volum.
Eventuelt reguleres pH-verdien til fortrinnsvis 7,5
til 9,5. Det særlig foretrukne område er pH 8,5 til 9,0. pH
kan reguleres med organiske baser så som aminoetanol, dimetylamino-etanol, dimetylamin osv. Av disse forbindelser er aminoetanol den foretrukne forbindelse.
Oksytetracyklin er tilgjengelig for parenteral administrering i en konsentrasjon på 50 mg/ml-' En stut på. 500 kg ville derfor kreve at 200 ml av et 50 mg/ml produkt ble injisert på 5 til 10 forskjellige steder for å oppnå en affektiv dose. Preparatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen unngår denne vanskelighet ved at det nu er mulig å fremstille meget injeksjons-sprøyte-egnede preparater med høy konsentrasjon, f.eks. 200 mg/ml.
Doksycyklin er et meget anvendt tetracyklin-antibiotikum med god aktivitet og med en gunstig halveringstid. Det er spesielt beskrevet i US-patent 3.200.149 under det kjemiske navn a-6-deoksy-5-oksytetracyklin. Et foretrukket konsentrasjonsområde for doksycyklin i oppløsningen som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er vanligvis fra 1 til 25 vekt.% av det totale i form av den frie base eller et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt . Den foretrukne form er den frie base, og det særlig foretrukne konsentrasjonsområde er fra 5 til 20% vekt/ volum, spesielt fra 10 til 20% vekt/volum.
Eksempler på egnede doksycyklin-syreaddisjonssalter
som kan anvendes, omfatter slike farmasøytisk godtagbare syre-addis jonssalter som hydrokloridet, hydrobromidet og sulfatet.
Det foretrukne syreaddisjonssalt er imidlertid doksycyklin-hydroklorid, f.eks. i form av doksycyklin-hyklat, som er doksycyklin-hydroklorid-hemietanolat-hemihydrat.
Magnesiumioner bindes til doksycyklin i oppløsning
for å danne magnesium-doksycyklin-chelater. Magnesiumoksyd er en hensiktsmessig og foretrukket kilde for magnesiumioner,
men andre magnesiumforbindelser som er egnet for anvendelse ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omfatter magnesiumklorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat. Molforholdet mellom magnesium og doksycyklin i disse preparater er fortrinnsvis fra 1,8 til 2,2.
Kaprolaktam eller 2-piperidon er til stede som opp-løsningsf ormidler for doksycyklinet, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 50 til 70% vekt/volum. Eventuelt reguleres pH-verdien fortrinnsvis til 3,5 til 7,5. pH-verdien kan reguleres ved hjelp av en syre som er farmasøytisk godtagbar, så som saltsyre, eller ved hjelp av en organisk base, så som monoetanolamin.
Klortetracyklin er et meget anvendt tetracyklin-antibiotikum. Det er spesielt beskrevet i US-patent 2.482.055. Et foretrukket konsentrasjonsområde for klortetracyklin i opp-løsningene som fremstilles ifølge oppfinnelsen, er vanligvis fra 5 til 15% vekt/volum av det totale, i form av den frie base eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt. Den foretrukne form er syreaddisjonssaltet, og den særlig foretrukne konsentrasjon er fra 10 til 15% vekt/volum.
Eksempler på egnede klortetracyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes, omfatter slike farmasøytisk godtagbare syre-addis jonssalter som hydrokloridet, hydrobromidet og sulfatet.
Det foretrukne syreaddisjonssalt er imidlertid klortetracyklin-hydroklorid.
Kalsiumioner bindes til klortetracyklin i oppløsning
for å danne kalsium-tetracyklin-chelater. Kalsiumklorid er en hensiktsmessig og foretrukket kilde for kalsiumioner, men andre forbindelser som er egnet for dette formål, omfatter kalsiumoksyd, kalsiumacetat og kalsiumsulfat. Mol-forholdet mellom kalsium og klortetracyklin i disse preparater er fortrinnsvis fra 1,8 til 2,2.
Kaprolaktam eller 2-piperidon er til stede som oppløsningsformidler, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra 60 til 70 % vekt/volum. Eventuelt reguleres pH-verdien fortrinnsvis til 8,5 til 9,5. Det særlig foretrukne pH-område er 8,5 til 9,0. pH-verdien kan reguleres med en organisk base så som monoetanolamin eller med en farmasøytisk godtagbar syre,
så som saltsyre.
Tetracyklin-preparatene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen er lette å presse ut fra en injeksjonssprøyte over et vidt temperaturområde, og kjennetegnes ved god fysikalsk og kjemisk stabilitet.
Anvendelse av disse meget kraftige tetracyklin-preparater muliggjør en reduksjon av antall injeksjoner som må administreres til store dyr, så som stuter, for å oppnå en effektiv dose.
Den primære anvendelse av preparatene er som et parenteralt preparat, men preparatene kan også anvendes for lokal eller oral anvendelse.
Som en eventuell bestanddel kan polyvinyl-pyrrolidon mad en molekylvekt mellom 5.000 og 100.000 (K-12 til 30) også være til stede i disse preparater i en konsentrasjon fra 1 til 7 vekt%. Detpolyvinylpyrrolidon som foretrekkes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, er et som har en gjennomsnittlig molekylvekt på 10.000 - 17.000 (hvor K-verdien = 17). Det er til stede delvis som co-solubiliseringsmiddel og kan forbedre vevets tolerering.
Eventuelt kan man anvende andre oppløsningsformidlere så som propylenglykol, polyetylenglykoler og glycerolformal i konsentrasjoner på opptil 25% vekt/volum.
Stabiliteten av disse oppløsninger for terapeutisk administrering økes ytterligere ved anvendelse av anti-oksydasjonsmidler så som natrium- eller magnesium-formaldehyd-sulfoksylat og monotioglycerol i mengder på fra 0,01 til 1,0 vekt%.
Preparatene fremstilles fortrinnsvis ved at kaprolaktam eller 2-piperidon blandes med vann ved 50°C og antioksydasjons-midlet tilsettes. Magnesium- eller kalsiumforbindelsen tilsettes derefter, og den antibiotiske forbindelse tilsettes langsomt inntil man får en klar oppløsning. pH reguleres derefter til det ønskede område. Hvis polyvinylpyrrolidon eller eventuelle andre oppløsningsformidlere skal anvendes, settes de til vannet samtidig med at kaprolaktam eller 2-piperidon blandes med vannet.
Eksempel 1
Kaprolaktamet ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°C, og natrium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydet ble derefter oppslemmet med oppløsningen. Oksytetracyklinet ble langsomt tilsatt under omrøring til man fikk en klar oppløsning. Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur, og pH ble regulert til 8,5 med 2-aminoetanol. Oppløsningen ble derefter bragt opp til det ønskede volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 50 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet hadde en viskositet på 4,8 ets. ved 25°C.
Eksempel 2
Den følgende oppløsning inneholdende 200 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Viskositeten var 18 ets. ved 25°C.
En tilsvarende oppløsning ble fremstilt under anvendelse av 60 g kaprolaktam istedenfor 40 g. Denne oppløsning hadde en viskositet på 45 ets. ved 25°C.
E ksempel 3
Den følgende oppløsning inneholdende 300 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. Eksempel 4
Kaprolaktam og polyvinylpyrrolidon ble oppløst i vann. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble derefter fulgt.
Det resulterende produkt inneholdende 100 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet hadde en viskositet på 27 ets. ved 25°C.
Anvendelse av 1,0 g monotioglycerol istedenfor natrium-formaldehyd-sulfoksylat førte til et lignende produkt.
Eksempel 5
Den følgende oppløsning inneholdende 200 mg/mi oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 4. Eksempel 6
Kaprolaktam ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°C, og natrium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydet ble derefter oppslemmet i oppløsningen. Oksytetracyklin-hydrokloridet ble langsomt tilsatt under omrøring. pH ble derefter hevet ved tilsetning av monoetanolaminet inntil man fikk en oppløsning,
og pH ble til slutt regulert til 8,5. Oppløsningen ble derefter bragt opp til ønsket volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 200 mg/ml oksytetracyklin hadde en viskositet på 37 ets. ved 25°C.
Kaprolaktam og polyvinylpyrrolidon ble oppløst i vann. Fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 6 ble derefter fulgt.
Det resulterende produkt, inneholdende 200 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet hadde en viskositet på 56 ets. ved 25°C.
E ksempel 8
2-piperidon ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°C, og natrium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydet ble derefter oppslemmet i oppløsningen. Oksytetracyklinet ble tilsatt langsomt under omrøring til man fikk en klar oppløsning. Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur, og pH ble regulert til 8,5 med 2-aminoetanol. Oppløsningen ble derefter bragt opp til ønsket volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 50 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet hadde en viskositet på 4,1 ets. ved 25°C.
Den følgende oppløsning inneholdende 200 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.
Viskositeten var 15 ets. ved 25°C.
Anvendelse av 1,0 g monotioglycerol istedenfor natrium-formaldehyd-sulfoksylat førte til et tilsvarende produkt.
Eksempel 10
Den følgende oppløsning inneholdende 300 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.
Eksempel 11
Den følgende oppløsning inneholdende 200 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8.
Viskositeten var 39 ets. ved 25°C.
Anvendelse av 0,44 g magnesiumformaldehyd-sulfoksylat førte til et lignende produkt.
Eksempel 12
2-piperidon og polyvinylpyrrolidon ble oppløst i vann. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 8 ble derefter fulgt.
Det resulterende produkt inneholdende 100 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet hadde en viskositet på 22 ets. ved 25°C.
Eksempel 13
Den.følgende oppløsning inneholdende 200 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 12.
Viskositeten var 31 ets. ved 25°C.
Anvendelse av 1,0 g monotioglycerol istedenfor natrium-formaldehyd-sulfoksylat førte til et tilsvarende produkt.
Eksempel 14
2-piperidon ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°C, og natrium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksidet ble derefter oppslemmet i oppløsningen. Oksytetracyklin-hydrokloridet ble tilsatt langsomt under omrøring. pH ble derefter hevet ved tilsetning av monoetanolaminet inntil man fikk en oppløsning,
og pH ble til slutt regulert til 8,5. Oppløsningen ble derefter bragt til ønsket volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 200 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet hadde en viskositet på 32 ets. ved 25°C.
Eksempel 15
2-piperidon og polyvinylpyrrolidon ble oppløst i vann. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 14 ble derefter fulgt.
Det resulterende produkt inneholdende 200 mg/ml oksytetracyklin-aktivitet hadde en viskositet på 49 ets. ved 25°C.
Eksempel 16
Kaprolaktamet ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°C, og monotioglycerol ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydet ble tilsatt og oppslemmet i oppløsningen. Doksycyklinet ble tilsatt under omrøring. pH ble derefter senket ved tilsetning av den konsentrerte saltsyre inntil man fikk en oppløsning, og pH ble til slutt regulert til 5,2. Oppløsningen ble derefter bragt til ønsket volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 50 mg/ml doksycyklin-aktivitet hadde en viskositet på 17 ets. ved 25°C.
En tilsvarende oppløsning ble også fremstilt ved å regulere pH til 7,2.
Eksempel 17
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin- aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16.
Viskositeten var 19 ets. ved 25°C.
Eksempel 18
" Den følgende oppløsning inneholdende 200 mg/ml doksycyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16.
Viskositeten var 41 ets. ved 25°C.
Anvendelse av 0,30 g natrium-formaldehyd-sulfoksylat eller magnesium-formaldehyd-sulfoksylat istedenfor monotioglycerol førte til tilsvarende produkter.
Eksempel 19
Kaprolaktamet og polyvinylpyrrolidonet ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°C, og monotioglycerolen ble tilsatt og oppløst. Magnesiumkloridet og magnesiumoksydet ble tilsatt under omrøring. Doksycyklinet ble tilsatt langsomt under omrøring inntil man fikk en oppløsning. Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur, og pH ble regulert til 5,2 med konsentrert saltsyre. Oppløsningen ble derefter bragt til ønsket volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin-aktivitet hadde en viskositet på 94 ets. ved 25°C.
Eksempel 20
Den følgende oppløsning inneholdende 200 mg/ml doksycyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 19. Eksempel 21
Kaprolaktamet og propylenglykolen ble satt til vann og omrørt. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 16 ble derefter fulgt, bortsett fra at pH ble regulert med monoetanolamin.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin-aktivitet hadde en viskositet på 56 ets. ved 25°C.
E ksempel 22
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 19.
Viskositeten var 55 ets. ved 25°C.
Eksempel 2 3
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 21.
Viskositeten var 61 ets. ved 25°C.
Eksempel 2 4
2-piperidon ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°C, og monotioglycerolen ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydet ble tilsatt og oppslemmet i oppløsningen. Dbksycyklinet ble tilsatt under om-røring. pH-verdien ble derefter senket ved tilsetning av konsentrert saltsyre inntil man fikk en oppløsning, og pH ble til slutt regulert til 5,2. Oppløsningen ble derefter bragt til ønsket volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 50 mg/ml doksycyklin-aktivitet hadde en viskositet på 9,5 ets. ved 25°C.
En tilsvarende oppløsning ble også fremstilt ved å regulere pH til 7,2.
Eksempel 25
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24.
Viskositeten var 8,5 ets. ved 2 5°C.
Tilsvarende oppløsninger ble også fremstilt ved å regulere pH til henholdsvis 4,2 og 3,5.
Eksempel 26
Den følgende oppløsning inneholdende 200 mg/ml doksycyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 24.
Viskositeten var 29 ets. ved 25°C.
Eksempel 2 7
2-piperidon og polyvinylpyrrolidon ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°C, og monotioglycerolen ble tilsatt og oppløst. Magnesiumkloridet og magnesiumoksydet ble tilsatt under omrøring. Doksycyklinet ble tilsatt langsomt under omrøring inntil man fikk en oppløsning. Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur, og pH ble regulert til 5,2 med saltsyre. Oppløsningen ble derefter bragt til ønsket volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin-aktivitet hadde en viskositet på 72 ets. ved 25°C.
E ksempel 28
Den følgende oppløsning inneholdende 200 mg/ml doksycyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27.
Viskositeten var 780 ets. ved 2 5°C.
Eksempel 29
2-piperidon og propylenglykol ble oppløst i vann. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27 ble derefter fulgt, bortsett fra at pH ble regulert med monoetanolamin.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin-aktivitet hadde en viskositet på 25 ets. ved 25°C.
Eksempel 30
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 27.
Viskositeten var 27 ets- ved 25°C.
Eksempel 31
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml doksycyklin-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29.
Viskositeten var 59 ets. ved 25°C.
Eksempel 32
Fremstilling;
Kaprolaktamet ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°G, og monotioglycerolen ble tilsatt og oppløst under omrøring. Kalsiumkloridet ble derefter tilsatt og oppløst. Klortetracyklin-hydrokloridet ble langsomt tilsatt under om-røring inntil man fikk en klar oppløsning. Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur, og pH ble regulert til 9,0 med 2-aminoetanol. Oppløsningen ble derefter bragt til ønsket volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 50 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid-aktivitet hadde en viskositet på
13 ets. ved 2 5°C.
E ksempel 33
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32.
Viskositeten var 47 ets. ved 25°C.
Eksempel 34
Den følgende oppløsning inneholdende 150 mg/ml
klortetracyklin-hydroklorid-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32.
Viskositeten var 15 ets. ved 25°C.
Eksempel 35
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32.
Viskositeten var 91 ets. ved 2 5°C.
Eksempel 36
Kaprolaktam og polyvinylpyrrolidon ble oppløst i vann. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 32 ble derefter fulgt.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 100 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid-aktivitet hadde en viskositet på 88 ets. ved 2 5°C.
Eksempel 37
2-piperidon ble oppløst i vann. Oppløsningen ble oppvarmet til ca. 50°C, og monotioglycerolen ble tilsatt og oppløst under omrøring. Kalsiumkloridet ble derefter tilsatt og oppløst. Klortetracyklin-hydrokloridet ble langsomt tilsatt under om-
røring inntil man fikk en klar oppløsning. Oppløsningen fikk avkjøles til romtemperatur, og pH ble regulert til 9,0 med 2-aminoetanol. Oppløsningen ble derefter bragt til ønsket volum med vann.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 50 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid hadde en viskositet på 10 ets. ved 25°C.
Eksempel 38
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid- aktivi tet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 37.
Viskositeten var 33 ets. ved 25°C.
E ksempel 39
Den følgende oppløsning inneholdende 150 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid- aktivi tet ble fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 37.
Viskositeten var 52 ets. ved 25°C.
Eksempel 40
Den følgende oppløsning inneholdende 100 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid-aktivitet ble fremstilt under anvendelse av .fremgangsmåten beskrevet i eksempel 37
Viskositeten var 47 ets. ved 25°C.
Eksempel 41
2-piperidon og polyvinylpyrrolidon ble oppløst i vann. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 37 ble derefter fulgt.
Den ovenfor angitte oppløsning inneholdende 100 mg/ml klortetracyklin-hydroklorid-aktivitet hadde en viskositet på
30 ets. ved 25°C.
Anvendelse av 0,20 g natrium-formaldehyd-sulfoksylat eller magnesium-formaldehyd-sulfoksylat istedenfor monotioglycerolen førte til tilsvarende produkter.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt antibiotika-preparat ved å oppløse et chelat dannet in situ ved omsetning av et tetracyklin-antibiotikum med en farmasøytisk akseptabel jordalkalimetallforbindelse i et oppløsningsmiddel ved hjelp av en oppløsningsformidler, og eventuelt tilsetning av polyvinylpyrrolidon til den resulterende oppløsning, hvor nevnte antibiotikum er oksytetracyklin, doksycyklin, klortetracyklin eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, forutsatt at når nevnte antibiotikum er klortetracyklin, er jordalkalimetallet kalsium, og når nevnte antibiotikum er forskjellig fra klortetracyklin, er jordalkalimetallet magnesium, idet den resulterende oppløsnings pH-verdi, om nødvendig, reguleres til 7,5-9,5 når tetracyHin-antibiotikumet er oksytetracyklin, til 3-7,5 når det er doksycyklin og til 8,5-9,5 når det er klortetracyklin, karakterisert ved at kaprolaktam eller 2-piperidon anvendes som oppløsnings-formidler i en mengde på 30-70% vekt/volum av oppløsningen.
NO781457A 1977-04-27 1978-04-26 Fremgangsmaate for fremstilling av tetracyklinpreparater NO148280C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/791,627 US4126680A (en) 1977-04-27 1977-04-27 Tetracycline antibiotic compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO781457L NO781457L (no) 1978-10-30
NO148280B true NO148280B (no) 1983-06-06
NO148280C NO148280C (no) 1983-09-21

Family

ID=25154289

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO781457A NO148280C (no) 1977-04-27 1978-04-26 Fremgangsmaate for fremstilling av tetracyklinpreparater

Country Status (38)

Country Link
US (1) US4126680A (no)
JP (1) JPS53136514A (no)
AR (1) AR217844A1 (no)
AT (1) AT360148B (no)
AU (1) AU503139B1 (no)
BE (1) BE866419A (no)
BG (1) BG47943A3 (no)
CA (1) CA1100875A (no)
CH (1) CH630260A5 (no)
CS (1) CS199527B2 (no)
DD (1) DD135445A5 (no)
DE (1) DE2817335C3 (no)
DK (1) DK155977C (no)
EG (1) EG14348A (no)
ES (1) ES468749A1 (no)
FI (1) FI781300A (no)
FR (1) FR2388561A1 (no)
GB (1) GB1563478A (no)
GR (1) GR70062B (no)
HU (1) HU179050B (no)
IE (1) IE47049B1 (no)
IL (1) IL54581A0 (no)
IN (1) IN148197B (no)
IT (1) IT1094557B (no)
LU (1) LU79547A1 (no)
MX (1) MX6087E (no)
NL (1) NL7804455A (no)
NO (1) NO148280C (no)
NZ (1) NZ187046A (no)
OA (1) OA05949A (no)
PH (1) PH12962A (no)
PL (1) PL110459B1 (no)
PT (1) PT67895B (no)
RO (2) RO75099A (no)
SE (1) SE443507B (no)
YU (1) YU87178A (no)
ZA (1) ZA782400B (no)
ZM (1) ZM3878A1 (no)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4386083A (en) * 1980-04-10 1983-05-31 Walter Hacke Injectable oxytetracycline compositions
US4399127A (en) * 1980-04-10 1983-08-16 Diamond Shamrock Corporation Injectable oxytetracycline compositions
US5589470A (en) * 1990-02-26 1996-12-31 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US4769232A (en) * 1984-03-22 1988-09-06 Pfizer Inc. Parenteral formulations of indolmycin
US6756365B2 (en) * 1991-11-06 2004-06-29 Trustees Of Tufts College Reducing tetracycline resistance in living cells
EP0621033A1 (en) * 1993-04-20 1994-10-26 Nostras S.A. Antibiotic composition containing oxytetracycline and glycofurol
US6500812B2 (en) 1999-09-14 2002-12-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US6849615B2 (en) 1999-09-14 2005-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-substituted methacycline compounds
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EP1666453A1 (en) 1999-09-14 2006-06-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
WO2001052858A1 (en) * 2000-01-24 2001-07-26 Trustees Of Tufts College Tetracycline compounds for treatment of cryptosporidium parvum related disorders
US6818634B2 (en) * 2000-03-31 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
EP1286954B1 (en) * 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US20040224927A1 (en) * 2000-06-16 2004-11-11 Trustees Of Tufts College 7-N-substituted phenyl tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US20050143353A1 (en) * 2000-07-07 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 13-Substituted methacycline compounds
CN100473644C (zh) 2000-07-07 2009-04-01 塔夫茨大学信托人 9-取代的二甲胺四环素化合物
EP1303479B1 (en) 2000-07-07 2011-04-06 Trustees Of Tufts College 7-, 8- and 9-substituted tetracycline compounds
CN102336679A (zh) 2000-07-07 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 7-取代的四环素化合物
WO2002004405A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Trustees Of Tufts College 13-substituted methacycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
JP2005506291A (ja) 2001-03-13 2005-03-03 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． ７，９−置換テトラサイクリン化合物
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072031A2 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as synergistic antifungal agents
EP1379255A2 (en) 2001-03-14 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds as antifungal agents
US8088820B2 (en) * 2001-04-24 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
CA2444899C (en) 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2995610A1 (en) 2002-01-08 2016-03-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP2311451A1 (en) 2002-03-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
IL164180A0 (en) 2002-03-21 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Substituted tetracycline compounds
CA2492273C (en) 2002-07-12 2013-02-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
EP2277504A1 (en) 2002-10-24 2011-01-26 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EA201001081A1 (ru) 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
EP2292590A3 (en) 2003-07-09 2012-05-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CN1893956A (zh) * 2003-07-25 2007-01-10 沃纳奇尔科特公司 多西环素金属络合物固体剂型
JP5010284B2 (ja) * 2004-01-15 2012-08-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の芳香族ａ環誘導体
TWI261038B (en) * 2004-08-11 2006-09-01 Bo-Cheng Chen Bicycle gear-shifting handgrip
EP2284156A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301912A3 (en) 2004-10-25 2012-07-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
JP2008530023A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の１１ａ，１２−誘導体
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
EP1991236A2 (en) 2006-01-24 2008-11-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
US20070244335A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
EP2857386B1 (en) * 2006-04-24 2017-02-22 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2431469A3 (en) * 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
ES2315123B1 (es) * 2006-09-25 2009-12-30 Divasa-Farmavic, S.A. Composiciones farmaceuticas estables de tetraciclinas en solucion, procedimiento para su obtencion y sus usos.
WO2008045507A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of bacillus anthracis infections
EP2452935A3 (en) 2006-12-21 2012-08-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives for the treatment of bacterial, viral and parasitic infections
CA2892739A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for treatment of inflammatory skin disorders
JP5395052B2 (ja) * 2007-03-23 2014-01-22 モレキュラー リサーチ センター インコーポレイテッド 炎症を処置するための組成物および方法
AU2012230089B2 (en) * 2007-03-23 2013-11-21 Molecular Research Center, Inc. Anti-inflammatory compositions comprising tetracyclines and use thereof in therapy
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
EP2144614A1 (en) 2007-04-12 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating spinal muscular atrophy using tetracycline compounds
AU2008246119A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
BRPI0823405A2 (pt) 2007-07-06 2012-12-25 Paratek Pharm Innc mÉtodos para sintetizar compostos de tetraciclina substituÍda
WO2009111064A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline compounds and methods of use thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
CA2721399A1 (en) * 2008-04-14 2009-10-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
TW202332671A (zh) 2008-05-23 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
WO2010017310A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
EA201170425A1 (ru) * 2008-09-19 2011-10-31 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения для лечения ревматоидного артрита и связанные с ними способы лечения
AU2010233089B2 (en) 2009-04-10 2016-05-26 Tufts Medical Center, Inc. Par-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1)
EP3574908B8 (en) 2011-05-12 2024-09-11 Almirall LLC Pharmaceutical composition for oral administration comprising crystalline salts of (4s, 4as, 5ar, 12as)-4-dimethylamino-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-[(methoxy(methyl)amino)-methyl]-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-naphthacene-2carboxylic acid amide
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
ES2611185T3 (es) * 2013-05-20 2017-05-05 Fundación Comunidad Valenciana Centro De Investigación Principe Felipe Conjugados polímero-fármaco para el tratamiento de la amiloidosis
JP6793715B2 (ja) 2015-03-23 2020-12-02 バイオファーミクス・インコーポレイテッドＢｉｏＰｈａｒｍＸ， Ｉｎｃ． テトラサイクリンの皮膚用医薬組成物
EP3534908A4 (en) 2016-11-01 2020-05-27 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-AMINOMETHYL-MINOCYCLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF AMBULANTLY ACQUIRED BACTERIAL PNEUMONIA (CABP)
JP2020527607A (ja) 2017-07-21 2020-09-10 アルミラール・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＡｌｍｉｒａｌｌ， Ｌｌｃ 非炎症性病変の処置
CN113655052B (zh) * 2021-08-03 2023-12-12 哈尔滨工程大学 基于高活性MgO对四环素类抗生素可视化检测的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1913323A (en) * 1931-02-28 1933-06-06 Hoffmann La Roche Stable concentrated solution for therapeutic purposes
DE647766C (de) * 1931-03-01 1937-07-12 Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge Verfahren zur Darstellung haltbarer, konzentrierter, waessriger Loesungen der Cinchonaalkaloide
GB381012A (en) * 1931-12-04 1932-09-29 Andrew Home Morton Process for the manufacture of stable concentrated solutions for therapeutic use
DE662812C (de) * 1931-12-08 1938-07-22 Hoffmanni La Roche & Co Akt Ge Verfahren zur Herstellung haltbarer, waessriger Arzneimittelloesungen
DE673500C (de) * 1933-01-15 1939-03-23 Hoffmann La Roche & Co Akt Ges Verfahren zur Herstellung von haltbaren Loesungen schwer loeslicher Arzneimittel
GB1019164A (en) * 1963-01-30 1966-02-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Hemostatic preparation for injection and process for the production thereof
DK129969B (da) * 1973-01-11 1974-12-09 Rosco Ak Fremgangsmåde til fremstilling af en klar, stabil, i det væsentlige vandig opløsning af oxytetracyclin.
GB1508601A (en) * 1974-01-19 1978-04-26 Norbrook Labor Ltd Oxytetracycline solution
US4018889A (en) * 1976-01-02 1977-04-19 Pfizer Inc. Oxytetracycline compositions

Also Published As

Publication number Publication date
DE2817335B2 (de) 1981-06-11
IT7822720A0 (it) 1978-04-26
EG14348A (en) 1984-09-30
IE47049B1 (en) 1983-12-14
AR217844A1 (es) 1980-04-30
GR70062B (no) 1982-07-26
FR2388561A1 (fr) 1978-11-24
PT67895A (en) 1978-05-01
CH630260A5 (fr) 1982-06-15
ES468749A1 (es) 1979-01-01
DD135445A5 (de) 1979-05-09
ZA782400B (en) 1979-04-25
JPS53136514A (en) 1978-11-29
PL206050A1 (pl) 1979-03-26
SE7801816L (sv) 1978-10-28
OA05949A (fr) 1981-06-30
US4126680A (en) 1978-11-21
ZM3878A1 (en) 1978-11-21
AT360148B (de) 1980-12-29
BG47943A3 (en) 1990-10-15
CS199527B2 (en) 1980-07-31
CA1100875A (en) 1981-05-12
LU79547A1 (fr) 1979-11-07
PH12962A (en) 1979-10-19
RO75099A (ro) 1980-12-30
NO781457L (no) 1978-10-30
NZ187046A (en) 1980-03-05
YU87178A (en) 1984-04-30
DK182578A (da) 1978-10-28
DE2817335C3 (de) 1982-04-22
NO148280C (no) 1983-09-21
NL7804455A (nl) 1978-10-31
PL110459B1 (en) 1980-07-31
IL54581A0 (en) 1978-07-31
IE780828L (en) 1978-10-27
FR2388561B1 (no) 1980-07-18
IT1094557B (it) 1985-08-02
PT67895B (en) 1979-11-14
DK155977B (da) 1989-06-12
HU179050B (en) 1982-08-28
DE2817335A1 (de) 1978-11-16
GB1563478A (en) 1980-03-26
RO77953A (ro) 1981-12-25
DK155977C (da) 1989-10-30
FI781300A (fi) 1978-10-28
MX6087E (es) 1984-11-08
AU503139B1 (en) 1979-08-23
IN148197B (no) 1980-11-29
JPS5632290B2 (no) 1981-07-27
ATA300478A (de) 1980-05-15
SE443507B (sv) 1986-03-03
BE866419A (fr) 1978-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO148280B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av tetracyklinpreparater
US4018889A (en) Oxytetracycline compositions
US4081527A (en) Chlortetracycline compositions
KR850001300B1 (ko) 옥시테트라사이클린 조성물의 제조방법
AU707366B2 (en) Long-acting oxytetracycline composition
US6110905A (en) Long-acting oxytetracycline composition
IE47833B1 (en) Process for solubilizing an insoluble drug and an aqueous solution prepared by this process
NO145528B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat
US5034397A (en) Stable, water soluble salt compositions of M-AMSA in 1-methyl-2-pyrrolidinone
KR900014305A (ko) 소염제로서의 나프탈렌메탄아미노 유도체의 용도 및 이를 함유한 약학 조성물
FI57883B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning
FI82378C (fi) Foerfarande foer framstaellning av injiserbara oxitetracyklinloesningar.
CA2194576C (en) Long-acting oxytetracycline composition
FI72651C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfametazin.
BG47026A3 (en) Method for preparing of tetracycline composition