NO145528B - Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat Download PDF

Info

Publication number
NO145528B
NO145528B NO764253A NO764253A NO145528B NO 145528 B NO145528 B NO 145528B NO 764253 A NO764253 A NO 764253A NO 764253 A NO764253 A NO 764253A NO 145528 B NO145528 B NO 145528B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetracycline
oxytetracycline
magnesium
doxycycline
prepared
Prior art date
Application number
NO764253A
Other languages
English (en)
Other versions
NO145528C (no
NO764253L (no
Inventor
William Wellesley Armstrong
Saurabhkumar Jayavantrai Desai
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/646,295 external-priority patent/US4018889A/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO764253L publication Critical patent/NO764253L/no
Publication of NO145528B publication Critical patent/NO145528B/no
Publication of NO145528C publication Critical patent/NO145528C/no

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av stabile antibiotikapreparater inneholdende vandige oksytetracyklin-, doksycyklin-, tetracyklin- og klortetracyklin-løsninger.
Tidligere utførte forsøk på å fremstille stabile løs-ninger med høy konsentrasjon av disse forbindelser av tetracyklin-typen har vært uten hell. Dette er av spesiell betydning når det dreier seg om veterinærmedisinske parenterale preparater for ad-ministrering til store dyr.
Tysk utlegningsskrift nr. 805026 omtaler anvendelse av N-metylpyrrolidon i konsentrasjoner på 40% som løsningsmiddel for forskjellige medikamenter som er bestemt til parenteral administrasjon, så som kloramfenicol, N,N'-dibenzyletylendiamin-dipenicillin G og procain-penicillin.
Tysk patentskrift nr. 1 091 287 omtaler stabile vandige løsninger av tyrotricin 0,25% eller subtilin 0,2% for nasal eller otisk anvendelse, fremstilt ved hjelp av pyrrolidon og/eller polyvinylpyrrolidon som oppløseliggjørere. Pyrrolidon anvendes i en konsentrasjon på 0,5% og det kan anvendes opptil 10% polyvinylpyrrolidon.
US-patentskrift nr. 3 957 980 omtaler vandige injiser-bare løsninger av doksycyklin som omfatter en løsning i vann av fra 1 til 10 vekt% doksycyklin, sammen med et fosfatsalt valgt fra fosforsyre, natrium- eller kalium-ortofosfat, -metafosfat, -pyro-fosfat, -tripolyfosfat eller -heksametafosfat i et molforhold på 3 - 8 og et farmasøytisk aksepterbart magnesiumsalt som er løse-lig i nevnte vandige farmasøytiske blanding i et molforhold på 3-8, idet nevnte blanding har en pH-verdi i området 1 - 3,5.
NO-patentskrift 130.624 (som tilsvarer US-patentskrift nr. 3 674 859) omhandler vandige løsninger av doksycyklin som inneholder fra 1 til 15% doksycyklin og fra 5 til 40 vekt% polyvinylpyrrolidon med en gjennomsnittlig molekylvekt som ligger i området fra 10 000 til 60 000, og nevnte blanding har en pH-verdi i området fra 5 til 8.
J. Pharm. Sei. 46, s. 458 (1957) omtaler at oksytetracyklin danner løselige komplekser med N-metylpyrrolidon i vandig løsning. Graden av gjensidig påvirkning begrenses av pH og løse-lighets -betraktninger .
US-patentskrift nr. 2 980 584 omtaler vandige parenterale løsninger av oksytetracyklin-metallkomplekser som inneholder 25-80% av et eddiksyre- eller melkesyre-karboksamid, så
som N,N-dimetylacetamid og N-(/3-hydrpksyetyl) laktamid ved en pH
på 8,6-9,5"." bet er omtalt konsentrasjoner på 10 til 100. mg/ml.
' US-patentskrift nr. 2 990 331 omtaler parenterale løs-ninger av oksytetracyklin-hydroklorid bg tetracyklin-hydroklorid som inneholder ca. 50 mg/ml av ét alkalibisulfitt og et karboksyl-syreamid, så"som melkesyre-hydroksyetylamid, idet løsningene har en pH-verdi mellom' 5 og 7 og inneholder magnesium-ioner.
US-patentskrift nr. 3 062 717 omtaler vandige parenterale løsninger av tetracyklin-kalsium-komplekser som inneholder 35-80% av et amid av eddiksyre eller melkesyre, så som N,N-dimetylacetamid eller N- (/3-hydroksyetyl) laktamid, ved en pH på 7 til 9,5. Det omtales konsentrasjoner på 10 til 100 mg/ml.
NO-patentskrift 126.298 (som tilsvarer US-patentskrift nr. 3 557 280) omtaler vandige løsninger av oksytetracyklin som inneholder 1 - 20% oksytetracyklin, en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon, 7,5-25%, ved en pH på 8,0-9,5.
Belgisk patentskrift nr. 825 256 omtaler vandige løs-ninger av oksytetracyklin som inneholder 4-11% oksytetracyklin, 20-30% polyetylenglykol, så som polyetylenglykol 400, en magnesiumforbindelse og 0,10-0,35% av en buffer, så som tris-(hydroksy-metyl)-aminometan, ved en pH på 8-9.
BRD(DE) off.skrift 2 501 805 omtaler vandige løsninger av oksytetracyklin som inneholder 50 mg/ml med oksytetracyklin, 5-7,49% polyvinylpyrrolidon og opptil 24,9% av et syreamid inneholdende 1-6 karbonatomer, så som dimetylacetamid, ved en pH
på 8-9,5.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes
en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat ved å oppløse et chelat dannet in situ ved omsetning av et tetracyklin-antibiotikum med en farmasøytisk akseptabel jordalkalimetallforbindelse i et oppløsningsmiddel ved hjelp av en
oppløsningsformidler, og eventuelt tilsetning av polyvinylpyrrolidon til den resulterende oppløsning, hvor nevnte antibiotikum er oksytetracyklin, doksycyklin, tetracyklin, klortetracyklin eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, forutsatt at når nevnte antibiotikum er klortetracyklin, er jordalkalimetallet kalsium, og når nevnte antibiotikum er forskjellig fra klortetracyklin, er jordalkalimetallet magnesium, idet den resulterende oppløsnings pH-verdi, om nødvendig, reguleres til 7,5-9,5 når tetracyklin-antibiotikumet er tetracyklin eller oksytetracyklin, til 3-7,5 når det er doksycyklin og til 8-10 når det er klortetracyklin. Fremgangsmåten karakteriseres ved at 2-pyrrolidon anvendes som oppløsningsformidler i en mengde på 10-70% av oppløsningen, basert på vekt.
2-pyrrolidon er også kjent som 2-pyrrolidinon, 2-oksy-pyrrolidin, a-pyrrolidon og 2-ketopyrrolidin. Det har en oral LD(-0 på 8 g/kg i rotter og på 3,8 g/kg ved intraperitoneal injeksjon i mus. Dets anvendelse gir adgang til et minimalt volum pr. dosis og gir en utmerket sprøytbarhet på grunn av lav viskositet på den resulterende blanding.
Som en eventuell ingrediens kan polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt på mellom 5000 og 100 000 (K-12 til 30) også være til stede i blandingen i en konsentrasjon på fra 1 til 7 vekt%. Det polyvinylpyrrolidon som foretrekkes ved denne oppfinnelse, er et som har en gjennomsnittlig molekylvekt på 10 000 - 17 000
(hvor K-verdien =17). Det er delvis til stede som en ko-oppløs-eliggjører og kan forbedre vev-toleranse.
Stabiliteten av disse løsninger for terapeutisk administrasjon blir enda mer forbedret ved anvendelse av anti-oksydanter, så som natrium- eller magnesium-formaldehyd-sulfoksylat og mono-tioglycerol, i mengder på fra 0,01 til 1,0 vekt%.
Tidligere forsøk som er gjort for å fremstille oksytetracyklinpreparater som er egnet for topisk eller parenteral administrasjon og som inneholder mer enn 200 mg/ml, har vært uten hell. Dette er spesielt betydningsfullt når det dreier seg om veterinærmedisinske oksytetracyklin-parenterale preparater,hvor det er nødvendig med store doser.
Oksytetracyklin er et meget anvendt antibiotikum av tetracyklintypen. Det er spesielt beskrevet i US-patentskrift 2 516 080. Den foretrukne form er en fri base med en foretrukket konsentrasjon på fra 10 til 40 vekt%, og en spesielt foretrukket
konsentrasjon er fra 20 til 30 vekt%.
Eksempler på egnede oksytetracyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes, innbefatter slike farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som et hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, askorbat, citrat, glukonat, laktat, isonikotinat, gentisinat^ pantotenat, salicylat, glukuronat, formiat og glutamat. Det foretrukne syreaddisjorissalt er imidlertid oksytetracyklin-hydroklorid.
Magnesium-ioner forenes med oksytetracyklin i løsning for å danne magnesium-oksytetracyklin-chelater. Magnesiumoksyd er en bekvem og foretrukket kilde for magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser som er nyttige for dette formål, innbefatter magnesiumklorid, magnesiumacetat, magnesiumsulfat, magnesium-askorbat, magnesiumlaktat og magnesiumglukonat. Molforholdet mellom magnesium og oksytetracyklin i disse blandinger er fra 0,8 til 1/3. Dette forhold er nødvendig for å danne klare, stabile løsninger. Det blir igjen suspenderte faste stoffer i løsningsmidlet når man innfører mindre enn 0,8 eller mer enn 1,3 mol med magnesiumioner.
2-pyrrolidon er til stede som et ko-løsningsmiddel for oksytetracyklin i en konsentrasjon på fra 10 til 50% basert på den totale vekt av blandingen.
pH-verdien blir om nødvendig justert til en pH på 7,5-9,5. Det foretrukne pH-område er 8,5-9,0. pH-verdien kan justeres med organiske baser så som aminoetanol, dimetylamino-etanol, dimetylamin osv. Av disse forbindelser er aminoetanol den foretrukne forbindelse.
Preparatene som inneholder oksytetracyklin blir fortrinnsvis fremstilt ved å blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vann ved ca. 75°C og sakte tilsette oksytetracyklin-antibiotikumet under omrøring inntil det er oppløst. pH-verdien blir så justert til det ønskede område. Dersom det skal innlemmes polyvinylpyrrolidon, blir dette satt til 2-pyrrolidonet og vann før tilsetningen av magnesiumforbindelsen, som tidligere beskrevet.
Oksytetracyklin er for tiden tilgjengelig for parenteral administrasjon med en konsentrasjon på 50 mg/ml. Til en ung stut på 500 kg behøves det derfor 200 ml av et produkt på 50 mg/ml injisert på 5-10 forskjellige steder for at den skal motta en effektiv dose. Preparatene i henhold til denne oppfinnelse har ikke denne ulempe, idet det nå er mulig med lett sprøytbare høydosepreparater, f.eks. 200 mg/ml.
Disse oksytetracyklinpreparater kan også lett sprøytes over et bredt temperaturområde, de har akseptabel dyrevevs-toleranse, de gir terapeutiske blod-mengder og de er tilfredsstillende med hensyn til fysikalsk og kjemisk stabilitet.
Den primære anvendelse for disse oksytetracyklinpreparater er som parenteralt preparat, men de kan også benyttes ved topiske og orale anvendelser.
Doksycyklin er et meget anvendt antibiotikum med stor kraft av tetracyklin-typen og det har en høy halveringstid. Det er spesielt beskrevet i US-patentskrift nr. 3 200 149 under det kjemiske navn a-6-deoksy-5-oksytetracyklin. Den foretrukne form er en fri base med en foretrukket konsentrasjon fra 5 til 20 vekt%, og en spesielt foretrukket konsentrasjon er fra 10 til 20 vekt%.
Eksempler på egnede doksycyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes, innbefatter slike farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som et hydroklorid, hydrobromid og sulfat. Det foretrukne syreaddisjonssalt er imidlertid doksycyklin-hydroklorid, f.eks. i form av doksycyklin-hyclat, hvilket er doksycyklin-hydroklorid-hemietanolat-hemihydrat.
Magnesium-ioner kombineres med doksycyklin i løsning
for å danne magnesium-doksycyklin-chelater. Magnesiumoksyd er en bekvem og foretrukket kilde for magnesium-ioner, men andre magnesiumforbindelser som er nyttige for formålet med denne oppfinnelse, innbefatter magnesiumklorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat. Molforholdet mellom magnesium og doksycyklin i disse preparater er fra 1,8 til 2,2. Dette forhold er tilrådelig for å danne klare, stabile løsninger.
2-pyrrolidon er til stede som et ko-løsningsmiddel for doksycyklin i en konsentrasjon på fra 10 til 70%, og fortrinnsvis fra 30 til 50%, basert på den totale vekt av preparatet.
Det foretrukne pH-område er 5-7. pH-verdien kan justeres ved hjelp av en syre som er farmasøytisk akseptabel, så som saltsyre, eller ved hjelp av en organisk base, så som monoetanolamin.
Doksycyklin-preparatene blir fortrinnsvis fremstilt ved å blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vann ved ca.
50°C og sakte tilsette doksycyklin-antibiotikumet under omrøring og justere pH-verdien til det ønskede område. Dersom polyvinylpyrrolidon skal innføres, blir dette satt til 2-pyrrolidonet og vann før tilsetningen av magnesiumforbindelsen som tidligere beskrevet. ,
Disse doksycyklinpreparater er også lette å sprøyte
over et vidt temperaturområde, og de er tilfredsstillende med hensyn til fysikalsk og kjemisk stabilitet.
Anvendelse av disse kraftige doksycyklinpreparater muliggjør en reduksjon av det antall injeksjoner som må admini-streres til store dyr, så som ungstuter, for at disse skal motta en effektiv dose.
Den primære anvendelse er som et parenteralt preparat, men de nye doksycyklinpreparater kan også benyttes ved topiske og orale anvendelser.
Tetracyklin er et meget anvendt antibiotikum av tetracyklin-typen. Det er spesielt beskrevet i US-patentskrift 2 699 054. Den foretrukne form er en fri base med en foretrukket konsentrasjon på fra 5 til 15 vekt%, og en spesielt foretrukket konsentrasjon er fra 5 til 10 vekt%.
Eksempler på egnede tetracyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes, innbefatter slike farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som et hydroklorid, hydrobromid og sulfat, men det foretrukne syreaddisjonssalt er tetracyklin-hydroklorid.
Magnesium-ioner kombineres med tetracyklin i løsning for å danne magnesium-tetracyklin-chelater. Magnesiumoksyd er en bekvem og foretrukket kilde for magnesium-ioner, men andre magnesiumforbindelser som er nyttige for formålet med foreliggende oppfinnelse, innbefatter magnesiumklorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat. Molforholdet mellom magnesium og tetracyklin i disse preparater er fra 0,8 til 1,3 mol med tetracyklin. Dette forhold er tilrådelig for å danne klare, stabile løsninger.
2-pyrrolidon er til stede som et ko-løsningsmiddel for tetracyklinet i en konsentrasjon på fra 10 til 70%, og fortrinnsvis fra 60 til 70%, basert på den totale vekt av preparatet.
pH-verdien blir om nødvendig justert til en pH på 7,5-9,5. Det foretrukne pH-område er 8-9. pH-verdien kan justeres med en organisk base, så som monoetanolamin, eller med en syre som er farmasøytisk akseptabel, så som saltsyre.
Tetracyklinpreparatene blir fremstilt ved å blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vann ved ca. 50°C og sakte tilsette tetracyklin-antibiotikumet under omrøring inntil oppløsning. pH-verdien blir så justert til det ønskede område. Dersom det skal innlemmes polyvinylpyrrolidon, blir dette satt til 2-pyrrolidonet og vannet før tilsetningen av magnesiumforbindelsen, som tidligere beskrevet.
Disse tetracyklinpreparater er også lett sprøytbare over et vidt temperaturområde, og er tilfredsstillende med hensyn til fysikalsk og kjemisk stabilitet.
Anvendelse av disse kraftige tetracyklinpreparater muliggjør en reduksjon av det antall injeksjoner som må admini-streres til store dyr, så som ungstuter, for at disse skal motta en effektiv dose.
Den primære anvendelse for disse tetracyklinpreparater er som et parenteralt preparat, men de nye blandinger kan også benyttes for topiske eller orale anvendelser.
Klortetracyklin er et meget anvendt antibiotikum av tetracyklintypen. Det er spesielt beskrevet i US-patentskrift 2 482 055. Den foretrukne form er et syreaddisjonssalt med en foretrukket konsentrasjon på fra 10 til 20 vekt%, og en spesielt foretrukket konsentrasjon er fra 10 til 15 vekt%.
Eksempler på egnede klortetracyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes, innbefatter slike farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter som et hydroklorid, hydrobromid og sulfat. Det foretrukne syreaddisjonssalt er imidlertid klortetracyklin-hydroklorid.
Kalsium-ioner kombineres med klortetracyklin i løsning for å danne kalsium-tetracyklin-chelater. Kalsiumklorid er en bekvem og foretrukket kilde for kalsiumioner, men andre forbindelser som er nyttige for formålet med denne oppfinnelse, innbefatter kalsiumoksyd, kalsiumacetat og kalsiumsulfat. Molforholdet mellom kalsium og klortetracyklin i disse preparater er fra 2-4. Dette forhold er tilrådelig for å danne klare, stabile løsninger.
2-pyrrolidon er til stede som et ko-løsningsmiddel i en konsentrasjon på fra 50 til 70%, og fortrinnsvis fra 60 til 70%, basert på den totale vekt av blandingen.
pH-verdien blir om nødvendig justert til en pH på 8-10. Det foretrukne pH-område er 8,5-9,5. pH-verdien kan justeres med
en organisk base, så som monoetanolamin, eller med en farmasøytisk akseptabel syre, så som saltsyre.
Klortetracyklinpreparatene blir fortrinnsvis fremstilt ved å blande kalsiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet <p>g vann ved ca. 50°C og sakte tilsette klortetracyklin-antibiotikumet under omrøring og justere pH-verdien til det ønskede område inntil opp-løsning. pH-verdien blir så justert til det ønskede område. Dersom polyvinylpyrrolidon skal innlemmes, blir dette satt til 2-pyrrolidonet og vann før tilsetningen av kalsiumforbindelsen, som tidligere beskrevet.
Disse klortetracyklinpreparater er også lette å sprøyte over et bredt temperaturområde, og de er tilfredsstillende med hensyn til fysikalsk og kjemisk stabilitet.
Anvendelse av disse kraftige klortetracyklinpreparater muliggjør en reduksjon av det antall injeksjoner som må adminis-treres til store dyr, så som ungstuter, for at disse skal motta en effektiv dose.
Den primære anvendelse for disse klortetracyklinpreparater er som et parenteralt preparat, men de nye blandinger kan også benyttes for topiske eller orale anvendelser.
EKSEMPEL 1
2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Løsningen ble oppvarmet til ca. 75°C og magnesium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydet ble så oppslemmet med løsningen. Oksytetracyklinet ble sakte tilsatt under omrøring inntil det ble oppnådd en klar løsning. Løsningen ble hensatt for avkjøling til romtemperatur og pH-verdien ble justert til 8,5 med 2-aminoetanol. Løsningen fikk så det bestemte volum ved tilsetning av vann.
Ovennevnte løsning som inneholder 200 mg/ml med oksytetracyklin-aktivitet, hadde en viskositet på 13,0 ets ved 25°C
Vev-toleransen var akseptabel og blodnivåene var tilfredsstillende etter subkutan injeksjon på storfe.
Anvendelse av 1,0 g natriumformaldehyd-sulfoksylat i stedet for magnesium-formaldehyd-sulfoksylatet gav et lignende produkt som ovenfor.
EKSEMPEL 2
2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Polyvinylpyrroli-don ble så tilsatt og rørt inntil oppløsning. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble så fulgt.
Det resulterende produkt som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, hadde en viskositet på 23 ets. ved 25°C.
Vev-toleransen var akseptabel og blodnivåene tilfredsstillende etter subkutan og intramuskulær injeksjon på storfe.
Anvendelse av 1,0 g natrium-formaldehyd-sulfoksylat i stedet for magnesium-formaldehyd-sulfoksylatet gav et lignende produkt som ovenfor.
EKSEMPEL 3
Følgende løsning inneholdende 25 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Viskositeten var 2 ets. ved 25°C.
EKSEMPEL 4
Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml med oksytetracyklin-aøtivitet , ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Viskositeten var 2,5 ets. ved 25°C.
EKSEMPEL 5
Det ble fremstilt en løsning som inneholdt 100 mg/ml med oksytetracyklinakti<y>itet, ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Viskositeten var 3,0 ets. ved 25°C.
EKSEMPEL 6
Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.
Viskositeten var 5,0 ets. ved 25°C.
E KSEMPEL 7
En løsning som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet , ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.
Viskositeten var 45 ets. ved 25°C.
EKSEMPEL 8
En løsning som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.
Viskositeten var 35 ets. ved 25°C.
EKSEMPEL 9
Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Viskositeten var 33 ets. ved 25°C.
EKSEMPEL 10
En løsning som inneholdt 300 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Viskositeten var 70 ets. ved 25 C.
EKSEMPEL 11
En løsning som inneholdt 350 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Viskositeten var 200 ets. ved 25°C.
EKSEMPEL 12
En løsning som inneholdt 400 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Viskositeten var 785 ets. ved 25°C.
EKSEMPEL 13
Følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med doksycyklin-aktivitet, ble fremstilt.
2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Løsningen ble oppvarmet til ca. 50°C og natrium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydet ble så oppslemmet med løsningen. Doksycyklinet ble sakte tilsatt under omrøring og pH-verdien ble justert med konsentrert saltsyre. Den resulterende løsning ble hensatt for å avkjøles til romtemperatur og pH-verdien ble ytterligere justert til 7,3 med konsentrert saltsyre. Løsningen fikk så det bestemte volum ved tilsetning av vann.
Løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte, ble også dannet ved å justere pH-verdien til henholdsvis 5,0 og 6,0.
EKSEMPEL 14
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med doksycyklin-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåte beskrevet i eksempel 13.
En løsning som var sammenlignbar med ovennevnte, ble også dannet ved å justere pH-verdien til 5,2.
EKSEMPEL 15
Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med doksy-cyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13.
Det ble også dannet en løsning som var sammenlignbar med ovennevnte ved å justere pH-verdien til 5,2.
EKSEMPEL 16
Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med doksy-cyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13.
EKSEMPEL 17
Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med doksy-cyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13.
EKSEMPEL 18
Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med doksycyklin, ble fremstilt.
2-pyrrolidonet ble blandet med vann. polyvinylpyrrolidon ble så tilsatt og omrørt inntil oppløsning. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 ble så fulgt.
Det ble fremstilt en sammenlignbar løsning ved anvendelse av 30 g 2-pyrrolidon i stedet for 40 g..
EKSEMPEL 19
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med doksycyklin-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13.
Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte, ved å justere pH-verdien til henholdsvis 6,5 og 5,0.
EKSEMPEL 20
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med doksycyklin-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13.
Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte, ved å justere pH til henholdsvis 6,5 og 5,2.
EKSEMPEL 21
Den følgende løsning som inneholdt 10 mg/ml med doksycyklin-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13.
Det ble også dannet en løsning som var sammenlignbar med ovennevnte, ved å justere pH til 5.
EKSEMPEL 22
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitetble fremstilt.
2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Polyvinylpyrrolidon ble så tilsatt og det ble rørt inntil det var løst. Løsningen ble oppvarmet til ca. 50°C og natrium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydetble så oppslemmet med løsningen. Tetracyklinet ble sakte tilsatt under omrøring inntil det var dannet en klar løsning. Løsningen ble hensatt for å avkjøles til romtemperatur og pH ble justert til 8,5 med monoetanolamin. Løsningen fikk så det bestemte volum ved tilsetning av vann.
En sammenlignbar løsning ble dannet ved anvendelse av 60,00 g/100 ml med 2-pyrrolidon i stedet for 70,00 g/100 ml.
EKSEMPEL 23
Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22.
Det ble også dannet en løsning som var sammenlignbar med ovennevnte, ved anvendelse av 50,00 g/100 ml med 2-pyrrolidon i stedet for 70,00 g/100 ml.
EKSEMPEL 24
Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml ne d tetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22.
EKSEMPEL 25
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at polyvinylpyrrolidon ikke var til stede.
Det ble også fremstilt en sammenlignbar løsning som inneholdt 70,00 g/ml med 2-pyrrolidon med pH justert til 8,8.
EKSEMPEL 26
Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet,ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25.
Det ble også fremstilt en sammenlignbar løsning som inneholdt 70,00 g/ml med 2-pyrrolidon med pH justert til 8,7.
EKSEMPEL 27
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25.
EKSEMPEL 28
Den følgende løsning som inneholdt 10 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, bortsett fra at pH-verdien ble justert med konsentrert saltsyre.
Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte, ved å justere pH til henholdsvis 6,5 og 5,2.
EKSEMPEL 29
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt.
2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Løsningen ble oppvarmet til ca. 50°C og monotioglycerolen ble tilsatt og oppløst
under omrøring. Kalsiumkloridet ble så oppslemmet med løsningen. Klortetracyklin-hydrokloridet ble^ sakte tilsatt under omrøring og pH-verdien ble hevet med monoetanolamin inntil det ble dannet en løsning. Løsningen ble hensatt for å avkjøles til romtemperatur og pH ble justert til 8,8 med monoetanolamin. Løsningen fikk så det bestemte volum ved tilsetning av vann.
Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte, ved å justere pH-verdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
EKSEMPEL 30
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29.
Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte ved å justere pH-verdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
EKSEMPEL 31
Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt.
2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Polyvinylpyrroli-don ble så tilsatt under omrøring inntil oppløsning. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29 ble så fulgt.
Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte ved å justere pH-verdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
EKSEMPEL 32
Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29.
Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte ved å justere pH-verdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
EKSEMPEL 33
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med klortetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29.
Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte ved å justere pH-verdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.
EKSEMPEL 34
Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31.
Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare ned ovennevnte ved å justere pH-verdien til henholdsvis 8,0 og 9,5.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat ved å oppløse et chelat dannet in situ ved omsetning av et tetracyklin-antibiotikum med en farmasøytisk akseptabel jordalkalimetallforbindelse i et oppløsningsmiddel ved hjelp av en oppløsningsformidler, og eventuelt tilsetning av polyvinylpyrrolidon til den resulterende oppløsning, hvor nevnte antibiotikum er oksytetracyklin, doksycyklin, tetracyklin, klortetracyklin eller et farmasøytisk godtagbart syre-addis jonssalt derav, forutsatt at når nevnte antibiotikum er klortetracyklin, er jordalkalimetallet kalsium, og når nevnte antibiotikum er forskjellig fra klortetracyklin, er jordalkalimetallet magnesium, idet den resulterende oppløsnings pH-verdi, om nødvendig, reguleres til 7,5-9,5 når tetracyklin-antibiotikumet er tetracyklin eller oksytetracyklin, til 3-7,5 når det er doksycyklin og til 8-10 når det er klortetracyklin, karakterisert ved at 2-pyrrolidon anvendes som oppløsningsformidler i en mengde på 10-70% av oppløsningen, basert på vekt.
NO764253A 1976-01-02 1976-12-15 Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat NO145528C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/646,295 US4018889A (en) 1976-01-02 1976-01-02 Oxytetracycline compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO764253L NO764253L (no) 1977-07-05
NO145528B true NO145528B (no) 1982-01-04
NO145528C NO145528C (no) 1982-04-14

Family

ID=24592504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO764253A NO145528C (no) 1976-01-02 1976-12-15 Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat

Country Status (4)

Country Link
HU (1) HU176305B (no)
IL (1) IL51106A (no)
NO (1) NO145528C (no)
PL (1) PL110324B1 (no)

Also Published As

Publication number Publication date
IL51106A0 (en) 1977-02-28
HU176305B (hu) 1981-01-28
NO145528C (no) 1982-04-14
PL195087A1 (pl) 1978-09-11
PL110324B1 (en) 1980-07-31
NO764253L (no) 1977-07-05
IL51106A (en) 1979-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4126680A (en) Tetracycline antibiotic compositions
US4018889A (en) Oxytetracycline compositions
ES2375980T3 (es) Solución para infusión de dihidropteridinonas estabilizada para el almacenamiento.
US3062717A (en) Intramuscular calcium tetracycline acetic or lactic acid carboxamide vehicle preparation
BG63933B1 (bg) Инжекционна хинолонова лекарствена форма
US4081527A (en) Chlortetracycline compositions
KR850001300B1 (ko) 옥시테트라사이클린 조성물의 제조방법
JPH0144185B2 (no)
EP0769951B1 (en) Long-acting oxytetracycline composition
MXPA02009336A (es) Solucion parenteral que contiene amiodarona.
NO145528B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat
US5034397A (en) Stable, water soluble salt compositions of M-AMSA in 1-methyl-2-pyrrolidinone
US3987170A (en) Water-soluble salts of paracetamol
FI57883C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning
EP0021847B1 (en) Long acting sulfonamide injectable compositions
CA1072011A (en) Stable solutions of tetracycline in aqueous 2-pyrrolidone
FI72651C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfametazin.
CA1072447A (en) Stable solutions of chlortetracycline in aqueous 2-pyrrolidone