NO145528B

NO145528B - PROCEDURE FOR PREPARING A STABLE ANTIBIOTIC PREPARATION

Info

Publication number: NO145528B
Application number: NO764253A
Authority: NO
Inventors: William Wellesley Armstrong; Saurabhkumar Jayavantrai Desai
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1976-01-02
Filing date: 1976-12-15
Publication date: 1982-01-04
Also published as: PL110324B1; IL51106A; IL51106A0; NO145528C; PL195087A1; HU176305B; NO764253L

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av stabile antibiotikapreparater inneholdende vandige oksytetracyklin-, doksycyklin-, tetracyklin- og klortetracyklin-løsninger. This invention relates to the production of stable antibiotic preparations containing aqueous oxytetracycline, doxycycline, tetracycline and chlortetracycline solutions.

Tidligere utførte forsøk på å fremstille stabile løs-ninger med høy konsentrasjon av disse forbindelser av tetracyklin-typen har vært uten hell. Dette er av spesiell betydning når det dreier seg om veterinærmedisinske parenterale preparater for ad-ministrering til store dyr. Previous attempts to prepare high-concentration stable solutions of these tetracycline-type compounds have been unsuccessful. This is of particular importance when it comes to veterinary parenteral preparations for administration to large animals.

Tysk utlegningsskrift nr. 805026 omtaler anvendelse av N-metylpyrrolidon i konsentrasjoner på 40% som løsningsmiddel for forskjellige medikamenter som er bestemt til parenteral administrasjon, så som kloramfenicol, N,N'-dibenzyletylendiamin-dipenicillin G og procain-penicillin. German explanatory document No. 805026 mentions the use of N-methylpyrrolidone in concentrations of 40% as a solvent for various drugs intended for parenteral administration, such as chloramphenicol, N,N'-dibenzylethylenediamine-dipenicillin G and procaine-penicillin.

Tysk patentskrift nr. 1 091 287 omtaler stabile vandige løsninger av tyrotricin 0,25% eller subtilin 0,2% for nasal eller otisk anvendelse, fremstilt ved hjelp av pyrrolidon og/eller polyvinylpyrrolidon som oppløseliggjørere. Pyrrolidon anvendes i en konsentrasjon på 0,5% og det kan anvendes opptil 10% polyvinylpyrrolidon. German Patent No. 1 091 287 mentions stable aqueous solutions of tyrotricin 0.25% or subtilin 0.2% for nasal or otic use, prepared using pyrrolidone and/or polyvinylpyrrolidone as solubilizers. Pyrrolidone is used in a concentration of 0.5% and up to 10% polyvinylpyrrolidone can be used.

US-patentskrift nr. 3 957 980 omtaler vandige injiser-bare løsninger av doksycyklin som omfatter en løsning i vann av fra 1 til 10 vekt% doksycyklin, sammen med et fosfatsalt valgt fra fosforsyre, natrium- eller kalium-ortofosfat, -metafosfat, -pyro-fosfat, -tripolyfosfat eller -heksametafosfat i et molforhold på 3 - 8 og et farmasøytisk aksepterbart magnesiumsalt som er løse-lig i nevnte vandige farmasøytiske blanding i et molforhold på 3-8, idet nevnte blanding har en pH-verdi i området 1 - 3,5. US Patent No. 3,957,980 discloses aqueous injectable solutions of doxycycline comprising a solution in water of from 1 to 10% by weight of doxycycline, together with a phosphate salt selected from phosphoric acid, sodium or potassium orthophosphate, -metaphosphate, - pyrophosphate, tripolyphosphate or hexametaphosphate in a molar ratio of 3-8 and a pharmaceutically acceptable magnesium salt which is soluble in said aqueous pharmaceutical mixture in a molar ratio of 3-8, said mixture having a pH value in the range 1 - 3.5.

NO-patentskrift 130.624 (som tilsvarer US-patentskrift nr. 3 674 859) omhandler vandige løsninger av doksycyklin som inneholder fra 1 til 15% doksycyklin og fra 5 til 40 vekt% polyvinylpyrrolidon med en gjennomsnittlig molekylvekt som ligger i området fra 10 000 til 60 000, og nevnte blanding har en pH-verdi i området fra 5 til 8. NO patent 130,624 (corresponding to US patent no. 3,674,859) deals with aqueous solutions of doxycycline containing from 1 to 15% doxycycline and from 5 to 40% by weight polyvinylpyrrolidone with an average molecular weight in the range from 10,000 to 60 000, and said mixture has a pH value in the range from 5 to 8.

J. Pharm. Sei. 46, s. 458 (1957) omtaler at oksytetracyklin danner løselige komplekser med N-metylpyrrolidon i vandig løsning. Graden av gjensidig påvirkning begrenses av pH og løse-lighets -betraktninger . J. Pharm. Pollock. 46, p. 458 (1957) mentions that oxytetracycline forms soluble complexes with N-methylpyrrolidone in aqueous solution. The degree of mutual influence is limited by pH and solubility considerations.

US-patentskrift nr. 2 980 584 omtaler vandige parenterale løsninger av oksytetracyklin-metallkomplekser som inneholder 25-80% av et eddiksyre- eller melkesyre-karboksamid, så US Patent No. 2,980,584 discloses aqueous parenteral solutions of oxytetracycline metal complexes containing 25-80% of an acetic or lactic carboxamide, so

som N,N-dimetylacetamid og N-(/3-hydrpksyetyl) laktamid ved en pH as N,N-dimethylacetamide and N-(/3-hydroxyethyl)lactamide at a pH

på 8,6-9,5"." bet er omtalt konsentrasjoner på 10 til 100. mg/ml. of 8.6-9.5". concentrations of 10 to 100 mg/ml are mentioned.

' US-patentskrift nr. 2 990 331 omtaler parenterale løs-ninger av oksytetracyklin-hydroklorid bg tetracyklin-hydroklorid som inneholder ca. 50 mg/ml av ét alkalibisulfitt og et karboksyl-syreamid, så"som melkesyre-hydroksyetylamid, idet løsningene har en pH-verdi mellom' 5 og 7 og inneholder magnesium-ioner. US Patent No. 2,990,331 mentions parenteral solutions of oxytetracycline hydrochloride bg tetracycline hydrochloride containing approx. 50 mg/ml of an alkali bisulphite and a carboxylic acid amide, such as lactic acid hydroxyethylamide, the solutions having a pH value between 5 and 7 and containing magnesium ions.

US-patentskrift nr. 3 062 717 omtaler vandige parenterale løsninger av tetracyklin-kalsium-komplekser som inneholder 35-80% av et amid av eddiksyre eller melkesyre, så som N,N-dimetylacetamid eller N- (/3-hydroksyetyl) laktamid, ved en pH på 7 til 9,5. Det omtales konsentrasjoner på 10 til 100 mg/ml. US Patent No. 3,062,717 discloses aqueous parenteral solutions of tetracycline-calcium complexes containing 35-80% of an amide of acetic acid or lactic acid, such as N,N-dimethylacetamide or N-(/3-hydroxyethyl)lactamide, at a pH of 7 to 9.5. Concentrations of 10 to 100 mg/ml are mentioned.

NO-patentskrift 126.298 (som tilsvarer US-patentskrift nr. 3 557 280) omtaler vandige løsninger av oksytetracyklin som inneholder 1 - 20% oksytetracyklin, en magnesiumforbindelse og polyvinylpyrrolidon, 7,5-25%, ved en pH på 8,0-9,5. NO patent 126,298 (corresponding to US patent no. 3,557,280) describes aqueous solutions of oxytetracycline containing 1-20% oxytetracycline, a magnesium compound and polyvinylpyrrolidone, 7.5-25%, at a pH of 8.0-9 ,5.

Belgisk patentskrift nr. 825 256 omtaler vandige løs-ninger av oksytetracyklin som inneholder 4-11% oksytetracyklin, 20-30% polyetylenglykol, så som polyetylenglykol 400, en magnesiumforbindelse og 0,10-0,35% av en buffer, så som tris-(hydroksy-metyl)-aminometan, ved en pH på 8-9. Belgian Patent No. 825,256 discloses aqueous solutions of oxytetracycline containing 4-11% oxytetracycline, 20-30% polyethylene glycol, such as polyethylene glycol 400, a magnesium compound and 0.10-0.35% of a buffer, such as tris -(hydroxy-methyl)-aminomethane, at a pH of 8-9.

BRD(DE) off.skrift 2 501 805 omtaler vandige løsninger av oksytetracyklin som inneholder 50 mg/ml med oksytetracyklin, 5-7,49% polyvinylpyrrolidon og opptil 24,9% av et syreamid inneholdende 1-6 karbonatomer, så som dimetylacetamid, ved en pH BRD(DE) official publication 2 501 805 mentions aqueous solutions of oxytetracycline containing 50 mg/ml of oxytetracycline, 5-7.49% polyvinylpyrrolidone and up to 24.9% of an acid amide containing 1-6 carbon atoms, such as dimethylacetamide, at a pH

på 8-9,5. of 8-9.5.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes According to the present invention is provided

en fremgangsmåte for fremstilling av et stabilt antibiotikapreparat ved å oppløse et chelat dannet in situ ved omsetning av et tetracyklin-antibiotikum med en farmasøytisk akseptabel jordalkalimetallforbindelse i et oppløsningsmiddel ved hjelp av en a method for preparing a stable antibiotic preparation by dissolving a chelate formed in situ by reacting a tetracycline antibiotic with a pharmaceutically acceptable alkaline earth metal compound in a solvent by means of a

oppløsningsformidler, og eventuelt tilsetning av polyvinylpyrrolidon til den resulterende oppløsning, hvor nevnte antibiotikum er oksytetracyklin, doksycyklin, tetracyklin, klortetracyklin eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, forutsatt at når nevnte antibiotikum er klortetracyklin, er jordalkalimetallet kalsium, og når nevnte antibiotikum er forskjellig fra klortetracyklin, er jordalkalimetallet magnesium, idet den resulterende oppløsnings pH-verdi, om nødvendig, reguleres til 7,5-9,5 når tetracyklin-antibiotikumet er tetracyklin eller oksytetracyklin, til 3-7,5 når det er doksycyklin og til 8-10 når det er klortetracyklin. Fremgangsmåten karakteriseres ved at 2-pyrrolidon anvendes som oppløsningsformidler i en mengde på 10-70% av oppløsningen, basert på vekt. solubilizing agent, and optionally adding polyvinylpyrrolidone to the resulting solution, wherein said antibiotic is oxytetracycline, doxycycline, tetracycline, chlortetracycline, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, provided that when said antibiotic is chlortetracycline, the alkaline earth metal is calcium, and when said antibiotic is different from chlortetracycline , the alkaline earth metal is magnesium, the pH of the resulting solution being adjusted, if necessary, to 7.5-9.5 when the tetracycline antibiotic is tetracycline or oxytetracycline, to 3-7.5 when it is doxycycline, and to 8-10 when it is chlortetracycline. The method is characterized by the fact that 2-pyrrolidone is used as solubilizer in an amount of 10-70% of the solution, based on weight.

2-pyrrolidon er også kjent som 2-pyrrolidinon, 2-oksy-pyrrolidin, a-pyrrolidon og 2-ketopyrrolidin. Det har en oral LD(-0 på 8 g/kg i rotter og på 3,8 g/kg ved intraperitoneal injeksjon i mus. Dets anvendelse gir adgang til et minimalt volum pr. dosis og gir en utmerket sprøytbarhet på grunn av lav viskositet på den resulterende blanding. 2-pyrrolidone is also known as 2-pyrrolidinone, 2-oxy-pyrrolidine, α-pyrrolidone and 2-ketopyrrolidine. It has an oral LD(-0 of 8 g/kg in rats and of 3.8 g/kg by intraperitoneal injection in mice. Its use allows access to a minimal volume per dose and provides excellent sprayability due to low viscosity on the resulting mixture.

Som en eventuell ingrediens kan polyvinylpyrrolidon med en molekylvekt på mellom 5000 og 100 000 (K-12 til 30) også være til stede i blandingen i en konsentrasjon på fra 1 til 7 vekt%. Det polyvinylpyrrolidon som foretrekkes ved denne oppfinnelse, er et som har en gjennomsnittlig molekylvekt på 10 000 - 17 000 As an optional ingredient, polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of between 5,000 and 100,000 (K-12 to 30) may also be present in the mixture in a concentration of from 1 to 7% by weight. The polyvinylpyrrolidone preferred in this invention is one having an average molecular weight of 10,000 - 17,000

(hvor K-verdien =17). Det er delvis til stede som en ko-oppløs-eliggjører og kan forbedre vev-toleranse. (where the K value =17). It is partly present as a co-dissolver and can improve tissue tolerance.

Stabiliteten av disse løsninger for terapeutisk administrasjon blir enda mer forbedret ved anvendelse av anti-oksydanter, så som natrium- eller magnesium-formaldehyd-sulfoksylat og mono-tioglycerol, i mengder på fra 0,01 til 1,0 vekt%. The stability of these solutions for therapeutic administration is further improved by the use of antioxidants, such as sodium or magnesium formaldehyde sulfoxylate and mono-thioglycerol, in amounts of from 0.01 to 1.0% by weight.

Tidligere forsøk som er gjort for å fremstille oksytetracyklinpreparater som er egnet for topisk eller parenteral administrasjon og som inneholder mer enn 200 mg/ml, har vært uten hell. Dette er spesielt betydningsfullt når det dreier seg om veterinærmedisinske oksytetracyklin-parenterale preparater,hvor det er nødvendig med store doser. Previous attempts made to prepare oxytetracycline preparations suitable for topical or parenteral administration and containing more than 200 mg/ml have been unsuccessful. This is particularly significant when it comes to veterinary medicinal oxytetracycline parenteral preparations, where large doses are required.

Oksytetracyklin er et meget anvendt antibiotikum av tetracyklintypen. Det er spesielt beskrevet i US-patentskrift 2 516 080. Den foretrukne form er en fri base med en foretrukket konsentrasjon på fra 10 til 40 vekt%, og en spesielt foretrukket Oxytetracycline is a widely used antibiotic of the tetracycline type. It is particularly described in US Patent 2,516,080. The preferred form is a free base with a preferred concentration of from 10 to 40% by weight, and a particularly preferred

konsentrasjon er fra 20 til 30 vekt%. concentration is from 20 to 30% by weight.

Eksempler på egnede oksytetracyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes, innbefatter slike farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som et hydroklorid, hydrobromid, sulfat, nitrat, askorbat, citrat, glukonat, laktat, isonikotinat, gentisinat^ pantotenat, salicylat, glukuronat, formiat og glutamat. Det foretrukne syreaddisjorissalt er imidlertid oksytetracyklin-hydroklorid. Examples of suitable oxytetracycline acid addition salts which may be used include such pharmaceutically acceptable acid addition salts as a hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, ascorbate, citrate, gluconate, lactate, isonicotinate, gentisinate, pantothenate, salicylate, glucuronate, formate and glutamate. However, the preferred acid addition salt is oxytetracycline hydrochloride.

Magnesium-ioner forenes med oksytetracyklin i løsning for å danne magnesium-oksytetracyklin-chelater. Magnesiumoksyd er en bekvem og foretrukket kilde for magnesiumioner, men andre magnesiumforbindelser som er nyttige for dette formål, innbefatter magnesiumklorid, magnesiumacetat, magnesiumsulfat, magnesium-askorbat, magnesiumlaktat og magnesiumglukonat. Molforholdet mellom magnesium og oksytetracyklin i disse blandinger er fra 0,8 til 1/3. Dette forhold er nødvendig for å danne klare, stabile løsninger. Det blir igjen suspenderte faste stoffer i løsningsmidlet når man innfører mindre enn 0,8 eller mer enn 1,3 mol med magnesiumioner. Magnesium ions combine with oxytetracycline in solution to form magnesium-oxytetracycline chelates. Magnesium oxide is a convenient and preferred source of magnesium ions, but other magnesium compounds useful for this purpose include magnesium chloride, magnesium acetate, magnesium sulfate, magnesium ascorbate, magnesium lactate, and magnesium gluconate. The molar ratio between magnesium and oxytetracycline in these mixtures is from 0.8 to 1/3. This relationship is necessary to form clear, stable solutions. Suspended solids remain in the solvent when less than 0.8 or more than 1.3 mol of magnesium ions are introduced.

2-pyrrolidon er til stede som et ko-løsningsmiddel for oksytetracyklin i en konsentrasjon på fra 10 til 50% basert på den totale vekt av blandingen. 2-pyrrolidone is present as a co-solvent for oxytetracycline in a concentration of from 10 to 50% based on the total weight of the mixture.

pH-verdien blir om nødvendig justert til en pH på 7,5-9,5. Det foretrukne pH-område er 8,5-9,0. pH-verdien kan justeres med organiske baser så som aminoetanol, dimetylamino-etanol, dimetylamin osv. Av disse forbindelser er aminoetanol den foretrukne forbindelse. If necessary, the pH value is adjusted to a pH of 7.5-9.5. The preferred pH range is 8.5-9.0. The pH can be adjusted with organic bases such as aminoethanol, dimethylaminoethanol, dimethylamine, etc. Of these compounds, aminoethanol is the preferred compound.

Preparatene som inneholder oksytetracyklin blir fortrinnsvis fremstilt ved å blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vann ved ca. 75°C og sakte tilsette oksytetracyklin-antibiotikumet under omrøring inntil det er oppløst. pH-verdien blir så justert til det ønskede område. Dersom det skal innlemmes polyvinylpyrrolidon, blir dette satt til 2-pyrrolidonet og vann før tilsetningen av magnesiumforbindelsen, som tidligere beskrevet. The preparations containing oxytetracycline are preferably prepared by mixing the magnesium compound with the 2-pyrrolidone and water at approx. 75°C and slowly add the oxytetracycline antibiotic while stirring until dissolved. The pH value is then adjusted to the desired range. If polyvinylpyrrolidone is to be incorporated, this is added to the 2-pyrrolidone and water before the addition of the magnesium compound, as previously described.

Oksytetracyklin er for tiden tilgjengelig for parenteral administrasjon med en konsentrasjon på 50 mg/ml. Til en ung stut på 500 kg behøves det derfor 200 ml av et produkt på 50 mg/ml injisert på 5-10 forskjellige steder for at den skal motta en effektiv dose. Preparatene i henhold til denne oppfinnelse har ikke denne ulempe, idet det nå er mulig med lett sprøytbare høydosepreparater, f.eks. 200 mg/ml. Oxytetracycline is currently available for parenteral administration at a concentration of 50 mg/ml. A young steer weighing 500 kg therefore needs 200 ml of a 50 mg/ml product injected at 5-10 different sites for it to receive an effective dose. The preparations according to this invention do not have this disadvantage, as it is now possible to use easily sprayable high-dose preparations, e.g. 200 mg/ml.

Disse oksytetracyklinpreparater kan også lett sprøytes over et bredt temperaturområde, de har akseptabel dyrevevs-toleranse, de gir terapeutiske blod-mengder og de er tilfredsstillende med hensyn til fysikalsk og kjemisk stabilitet. These oxytetracycline preparations can also be easily sprayed over a wide temperature range, they have acceptable animal tissue tolerance, they provide therapeutic blood volumes and they are satisfactory in terms of physical and chemical stability.

Den primære anvendelse for disse oksytetracyklinpreparater er som parenteralt preparat, men de kan også benyttes ved topiske og orale anvendelser. The primary use for these oxytetracycline preparations is as a parenteral preparation, but they can also be used for topical and oral applications.

Doksycyklin er et meget anvendt antibiotikum med stor kraft av tetracyklin-typen og det har en høy halveringstid. Det er spesielt beskrevet i US-patentskrift nr. 3 200 149 under det kjemiske navn a-6-deoksy-5-oksytetracyklin. Den foretrukne form er en fri base med en foretrukket konsentrasjon fra 5 til 20 vekt%, og en spesielt foretrukket konsentrasjon er fra 10 til 20 vekt%. Doxycycline is a widely used antibiotic with great potency of the tetracycline type and it has a long half-life. It is particularly described in US Patent No. 3,200,149 under the chemical name α-6-deoxy-5-oxytetracycline. The preferred form is a free base with a preferred concentration of from 5 to 20% by weight, and a particularly preferred concentration is from 10 to 20% by weight.

Eksempler på egnede doksycyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes, innbefatter slike farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som et hydroklorid, hydrobromid og sulfat. Det foretrukne syreaddisjonssalt er imidlertid doksycyklin-hydroklorid, f.eks. i form av doksycyklin-hyclat, hvilket er doksycyklin-hydroklorid-hemietanolat-hemihydrat. Examples of suitable doxycycline acid addition salts which may be used include such pharmaceutically acceptable acid addition salts as a hydrochloride, hydrobromide and sulfate. However, the preferred acid addition salt is doxycycline hydrochloride, e.g. in the form of doxycycline hyclate, which is doxycycline hydrochloride hemiethanolate hemihydrate.

Magnesium-ioner kombineres med doksycyklin i løsning Magnesium ions combine with doxycycline in solution

for å danne magnesium-doksycyklin-chelater. Magnesiumoksyd er en bekvem og foretrukket kilde for magnesium-ioner, men andre magnesiumforbindelser som er nyttige for formålet med denne oppfinnelse, innbefatter magnesiumklorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat. Molforholdet mellom magnesium og doksycyklin i disse preparater er fra 1,8 til 2,2. Dette forhold er tilrådelig for å danne klare, stabile løsninger. to form magnesium-doxycycline chelates. Magnesium oxide is a convenient and preferred source of magnesium ions, but other magnesium compounds useful for the purposes of this invention include magnesium chloride, magnesium acetate, and magnesium sulfate. The molar ratio between magnesium and doxycycline in these preparations is from 1.8 to 2.2. This ratio is advisable to form clear, stable solutions.

2-pyrrolidon er til stede som et ko-løsningsmiddel for doksycyklin i en konsentrasjon på fra 10 til 70%, og fortrinnsvis fra 30 til 50%, basert på den totale vekt av preparatet. 2-pyrrolidone is present as a co-solvent for doxycycline in a concentration of from 10 to 70%, and preferably from 30 to 50%, based on the total weight of the preparation.

Det foretrukne pH-område er 5-7. pH-verdien kan justeres ved hjelp av en syre som er farmasøytisk akseptabel, så som saltsyre, eller ved hjelp av en organisk base, så som monoetanolamin. The preferred pH range is 5-7. The pH can be adjusted by means of a pharmaceutically acceptable acid, such as hydrochloric acid, or by means of an organic base, such as monoethanolamine.

Doksycyklin-preparatene blir fortrinnsvis fremstilt ved å blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vann ved ca. The doxycycline preparations are preferably prepared by mixing the magnesium compound with the 2-pyrrolidone and water at approx.

50°C og sakte tilsette doksycyklin-antibiotikumet under omrøring og justere pH-verdien til det ønskede område. Dersom polyvinylpyrrolidon skal innføres, blir dette satt til 2-pyrrolidonet og vann før tilsetningen av magnesiumforbindelsen som tidligere beskrevet. , 50°C and slowly add the doxycycline antibiotic while stirring and adjust the pH to the desired range. If polyvinylpyrrolidone is to be introduced, this is added to the 2-pyrrolidone and water before the addition of the magnesium compound as previously described. ,

Disse doksycyklinpreparater er også lette å sprøyte These doxycycline preparations are also easy to inject

over et vidt temperaturområde, og de er tilfredsstillende med hensyn til fysikalsk og kjemisk stabilitet. over a wide temperature range, and they are satisfactory in terms of physical and chemical stability.

Anvendelse av disse kraftige doksycyklinpreparater muliggjør en reduksjon av det antall injeksjoner som må admini-streres til store dyr, så som ungstuter, for at disse skal motta en effektiv dose. Use of these powerful doxycycline preparations enables a reduction in the number of injections that must be administered to large animals, such as young steers, in order for them to receive an effective dose.

Den primære anvendelse er som et parenteralt preparat, men de nye doksycyklinpreparater kan også benyttes ved topiske og orale anvendelser. The primary use is as a parenteral preparation, but the new doxycycline preparations can also be used for topical and oral applications.

Tetracyklin er et meget anvendt antibiotikum av tetracyklin-typen. Det er spesielt beskrevet i US-patentskrift 2 699 054. Den foretrukne form er en fri base med en foretrukket konsentrasjon på fra 5 til 15 vekt%, og en spesielt foretrukket konsentrasjon er fra 5 til 10 vekt%. Tetracycline is a widely used antibiotic of the tetracycline type. It is particularly described in US Patent 2,699,054. The preferred form is a free base with a preferred concentration of from 5 to 15% by weight, and a particularly preferred concentration is from 5 to 10% by weight.

Eksempler på egnede tetracyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes, innbefatter slike farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som et hydroklorid, hydrobromid og sulfat, men det foretrukne syreaddisjonssalt er tetracyklin-hydroklorid. Examples of suitable tetracycline acid addition salts which may be used include such pharmaceutically acceptable acid addition salts as a hydrochloride, hydrobromide and sulfate, but the preferred acid addition salt is tetracycline hydrochloride.

Magnesium-ioner kombineres med tetracyklin i løsning for å danne magnesium-tetracyklin-chelater. Magnesiumoksyd er en bekvem og foretrukket kilde for magnesium-ioner, men andre magnesiumforbindelser som er nyttige for formålet med foreliggende oppfinnelse, innbefatter magnesiumklorid, magnesiumacetat og magnesiumsulfat. Molforholdet mellom magnesium og tetracyklin i disse preparater er fra 0,8 til 1,3 mol med tetracyklin. Dette forhold er tilrådelig for å danne klare, stabile løsninger. Magnesium ions combine with tetracycline in solution to form magnesium tetracycline chelates. Magnesium oxide is a convenient and preferred source of magnesium ions, but other magnesium compounds useful for the purposes of the present invention include magnesium chloride, magnesium acetate, and magnesium sulfate. The molar ratio between magnesium and tetracycline in these preparations is from 0.8 to 1.3 mol with tetracycline. This ratio is advisable to form clear, stable solutions.

2-pyrrolidon er til stede som et ko-løsningsmiddel for tetracyklinet i en konsentrasjon på fra 10 til 70%, og fortrinnsvis fra 60 til 70%, basert på den totale vekt av preparatet. 2-pyrrolidone is present as a co-solvent for the tetracycline in a concentration of from 10 to 70%, and preferably from 60 to 70%, based on the total weight of the preparation.

pH-verdien blir om nødvendig justert til en pH på 7,5-9,5. Det foretrukne pH-område er 8-9. pH-verdien kan justeres med en organisk base, så som monoetanolamin, eller med en syre som er farmasøytisk akseptabel, så som saltsyre. If necessary, the pH value is adjusted to a pH of 7.5-9.5. The preferred pH range is 8-9. The pH can be adjusted with an organic base, such as monoethanolamine, or with a pharmaceutically acceptable acid, such as hydrochloric acid.

Tetracyklinpreparatene blir fremstilt ved å blande magnesiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet og vann ved ca. 50°C og sakte tilsette tetracyklin-antibiotikumet under omrøring inntil oppløsning. pH-verdien blir så justert til det ønskede område. Dersom det skal innlemmes polyvinylpyrrolidon, blir dette satt til 2-pyrrolidonet og vannet før tilsetningen av magnesiumforbindelsen, som tidligere beskrevet. The tetracycline preparations are prepared by mixing the magnesium compound with the 2-pyrrolidone and water at approx. 50°C and slowly add the tetracycline antibiotic while stirring until dissolved. The pH value is then adjusted to the desired range. If polyvinylpyrrolidone is to be incorporated, this is added to the 2-pyrrolidone and the water before the addition of the magnesium compound, as previously described.

Disse tetracyklinpreparater er også lett sprøytbare over et vidt temperaturområde, og er tilfredsstillende med hensyn til fysikalsk og kjemisk stabilitet. These tetracycline preparations are also easily sprayable over a wide temperature range, and are satisfactory with regard to physical and chemical stability.

Anvendelse av disse kraftige tetracyklinpreparater muliggjør en reduksjon av det antall injeksjoner som må admini-streres til store dyr, så som ungstuter, for at disse skal motta en effektiv dose. Use of these powerful tetracycline preparations enables a reduction in the number of injections that must be administered to large animals, such as young steers, in order for them to receive an effective dose.

Den primære anvendelse for disse tetracyklinpreparater er som et parenteralt preparat, men de nye blandinger kan også benyttes for topiske eller orale anvendelser. The primary use for these tetracycline preparations is as a parenteral preparation, but the new compositions can also be used for topical or oral applications.

Klortetracyklin er et meget anvendt antibiotikum av tetracyklintypen. Det er spesielt beskrevet i US-patentskrift 2 482 055. Den foretrukne form er et syreaddisjonssalt med en foretrukket konsentrasjon på fra 10 til 20 vekt%, og en spesielt foretrukket konsentrasjon er fra 10 til 15 vekt%. Chlortetracycline is a widely used antibiotic of the tetracycline type. It is particularly described in US Patent 2,482,055. The preferred form is an acid addition salt with a preferred concentration of from 10 to 20% by weight, and a particularly preferred concentration is from 10 to 15% by weight.

Eksempler på egnede klortetracyklin-syreaddisjonssalter som kan anvendes, innbefatter slike farmasøytisk akseptable syre-addis jonssalter som et hydroklorid, hydrobromid og sulfat. Det foretrukne syreaddisjonssalt er imidlertid klortetracyklin-hydroklorid. Examples of suitable chlortetracycline acid addition salts that may be used include such pharmaceutically acceptable acid addition salts as a hydrochloride, hydrobromide and sulfate. However, the preferred acid addition salt is chlortetracycline hydrochloride.

Kalsium-ioner kombineres med klortetracyklin i løsning for å danne kalsium-tetracyklin-chelater. Kalsiumklorid er en bekvem og foretrukket kilde for kalsiumioner, men andre forbindelser som er nyttige for formålet med denne oppfinnelse, innbefatter kalsiumoksyd, kalsiumacetat og kalsiumsulfat. Molforholdet mellom kalsium og klortetracyklin i disse preparater er fra 2-4. Dette forhold er tilrådelig for å danne klare, stabile løsninger. Calcium ions combine with chlortetracycline in solution to form calcium tetracycline chelates. Calcium chloride is a convenient and preferred source of calcium ions, but other compounds useful for the purposes of this invention include calcium oxide, calcium acetate, and calcium sulfate. The molar ratio between calcium and chlortetracycline in these preparations is from 2-4. This ratio is advisable to form clear, stable solutions.

2-pyrrolidon er til stede som et ko-løsningsmiddel i en konsentrasjon på fra 50 til 70%, og fortrinnsvis fra 60 til 70%, basert på den totale vekt av blandingen. 2-pyrrolidone is present as a co-solvent in a concentration of from 50 to 70%, and preferably from 60 to 70%, based on the total weight of the mixture.

pH-verdien blir om nødvendig justert til en pH på 8-10. Det foretrukne pH-område er 8,5-9,5. pH-verdien kan justeres med If necessary, the pH value is adjusted to a pH of 8-10. The preferred pH range is 8.5-9.5. The pH value can be adjusted with

en organisk base, så som monoetanolamin, eller med en farmasøytisk akseptabel syre, så som saltsyre. an organic base, such as monoethanolamine, or with a pharmaceutically acceptable acid, such as hydrochloric acid.

Klortetracyklinpreparatene blir fortrinnsvis fremstilt ved å blande kalsiumforbindelsen med 2-pyrrolidonet <p>g vann ved ca. 50°C og sakte tilsette klortetracyklin-antibiotikumet under omrøring og justere pH-verdien til det ønskede område inntil opp-løsning. pH-verdien blir så justert til det ønskede område. Dersom polyvinylpyrrolidon skal innlemmes, blir dette satt til 2-pyrrolidonet og vann før tilsetningen av kalsiumforbindelsen, som tidligere beskrevet. The chlortetracycline preparations are preferably prepared by mixing the calcium compound with the 2-pyrrolidone <p>g of water at approx. 50°C and slowly add the chlortetracycline antibiotic while stirring and adjust the pH value to the desired range until dissolution. The pH value is then adjusted to the desired range. If polyvinylpyrrolidone is to be incorporated, this is added to the 2-pyrrolidone and water before the addition of the calcium compound, as previously described.

Disse klortetracyklinpreparater er også lette å sprøyte over et bredt temperaturområde, og de er tilfredsstillende med hensyn til fysikalsk og kjemisk stabilitet. These chlortetracycline preparations are also easy to spray over a wide temperature range and are satisfactory in terms of physical and chemical stability.

Anvendelse av disse kraftige klortetracyklinpreparater muliggjør en reduksjon av det antall injeksjoner som må adminis-treres til store dyr, så som ungstuter, for at disse skal motta en effektiv dose. Use of these powerful chlortetracycline preparations enables a reduction in the number of injections that must be administered to large animals, such as young steers, in order for them to receive an effective dose.

Den primære anvendelse for disse klortetracyklinpreparater er som et parenteralt preparat, men de nye blandinger kan også benyttes for topiske eller orale anvendelser. The primary use for these chlortetracycline preparations is as a parenteral preparation, but the new compositions can also be used for topical or oral applications.

EKSEMPEL 1 EXAMPLE 1

2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Løsningen ble oppvarmet til ca. 75°C og magnesium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydet ble så oppslemmet med løsningen. Oksytetracyklinet ble sakte tilsatt under omrøring inntil det ble oppnådd en klar løsning. Løsningen ble hensatt for avkjøling til romtemperatur og pH-verdien ble justert til 8,5 med 2-aminoetanol. Løsningen fikk så det bestemte volum ved tilsetning av vann. The 2-pyrrolidone was mixed with water. The solution was heated to approx. 75°C and the magnesium formaldehyde sulfoxylate was added and dissolved with stirring. The magnesium oxide was then slurried with the solution. The oxytetracycline was slowly added with stirring until a clear solution was obtained. The solution was allowed to cool to room temperature and the pH was adjusted to 8.5 with 2-aminoethanol. The solution was then given the specified volume by the addition of water.

Ovennevnte løsning som inneholder 200 mg/ml med oksytetracyklin-aktivitet, hadde en viskositet på 13,0 ets ved 25°C The above solution containing 200 mg/ml of oxytetracycline activity had a viscosity of 13.0 ets at 25°C

Vev-toleransen var akseptabel og blodnivåene var tilfredsstillende etter subkutan injeksjon på storfe. Tissue tolerance was acceptable and blood levels were satisfactory after subcutaneous injection in cattle.

Anvendelse av 1,0 g natriumformaldehyd-sulfoksylat i stedet for magnesium-formaldehyd-sulfoksylatet gav et lignende produkt som ovenfor. Use of 1.0 g of sodium formaldehyde sulphoxylate instead of the magnesium formaldehyde sulphoxylate gave a similar product as above.

EKSEMPEL 2 EXAMPLE 2

2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Polyvinylpyrroli-don ble så tilsatt og rørt inntil oppløsning. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble så fulgt. The 2-pyrrolidone was mixed with water. Polyvinyl pyrrolidone was then added and stirred until dissolved. The procedure described in example 1 was then followed.

Det resulterende produkt som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, hadde en viskositet på 23 ets. ved 25°C. The resulting product containing 200 mg/ml of oxytetracycline activity had a viscosity of 23 ets. at 25°C.

Vev-toleransen var akseptabel og blodnivåene tilfredsstillende etter subkutan og intramuskulær injeksjon på storfe. Tissue tolerance was acceptable and blood levels satisfactory after subcutaneous and intramuscular injection in cattle.

Anvendelse av 1,0 g natrium-formaldehyd-sulfoksylat i stedet for magnesium-formaldehyd-sulfoksylatet gav et lignende produkt som ovenfor. Use of 1.0 g of sodium formaldehyde sulphoxylate instead of the magnesium formaldehyde sulphoxylate gave a similar product as above.

EKSEMPEL 3 EXAMPLE 3

Følgende løsning inneholdende 25 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. The following solution containing 25 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in Example 1.

Viskositeten var 2 ets. ved 25°C. The viscosity was 2 ets. at 25°C.

EKSEMPEL 4 EXAMPLE 4

Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml med oksytetracyklin-aøtivitet , ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. The following solution containing 50 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in Example 1.

Viskositeten var 2,5 ets. ved 25°C. The viscosity was 2.5 ets. at 25°C.

EKSEMPEL 5 EXAMPLE 5

Det ble fremstilt en løsning som inneholdt 100 mg/ml med oksytetracyklinakti<y>itet, ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. A solution containing 100 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in example 1.

Viskositeten var 3,0 ets. ved 25°C. The viscosity was 3.0 ets. at 25°C.

EKSEMPEL 6 EXAMPLE 6

Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. The following solution containing 200 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in Example 2.

Viskositeten var 5,0 ets. ved 25°C. The viscosity was 5.0 ets. at 25°C.

E KSEMPEL 7 EXAMPLE 7

En løsning som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet , ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. A solution containing 200 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in example 2.

Viskositeten var 45 ets. ved 25°C. The viscosity was 45 ets. at 25°C.

EKSEMPEL 8 EXAMPLE 8

En løsning som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. A solution containing 200 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in Example 2.

Viskositeten var 35 ets. ved 25°C. The viscosity was 35 ets. at 25°C.

EKSEMPEL 9 EXAMPLE 9

Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med oksytetracyklin-aktivitet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. The following solution containing 200 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in Example 1.

Viskositeten var 33 ets. ved 25°C. The viscosity was 33 ets. at 25°C.

EKSEMPEL 10 EXAMPLE 10

En løsning som inneholdt 300 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. A solution containing 300 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in Example 1.

Viskositeten var 70 ets. ved 25 C. The viscosity was 70 ets. at 25 C.

EKSEMPEL 11 EXAMPLE 11

En løsning som inneholdt 350 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. A solution containing 350 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in Example 1.

Viskositeten var 200 ets. ved 25°C. The viscosity was 200 ets. at 25°C.

EKSEMPEL 12 EXAMPLE 12

En løsning som inneholdt 400 mg/ml med oksytetracyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. A solution containing 400 mg/ml of oxytetracycline activity was prepared using the method described in Example 1.

Viskositeten var 785 ets. ved 25°C. The viscosity was 785 ets. at 25°C.

EKSEMPEL 13 EXAMPLE 13

Følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med doksycyklin-aktivitet, ble fremstilt. The following solution containing 100 mg/ml of doxycycline activity was prepared.

2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Løsningen ble oppvarmet til ca. 50°C og natrium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydet ble så oppslemmet med løsningen. Doksycyklinet ble sakte tilsatt under omrøring og pH-verdien ble justert med konsentrert saltsyre. Den resulterende løsning ble hensatt for å avkjøles til romtemperatur og pH-verdien ble ytterligere justert til 7,3 med konsentrert saltsyre. Løsningen fikk så det bestemte volum ved tilsetning av vann. The 2-pyrrolidone was mixed with water. The solution was heated to approx. 50°C and the sodium formaldehyde sulfoxylate was added and dissolved with stirring. The magnesium oxide was then slurried with the solution. The doxycycline was slowly added with stirring and the pH was adjusted with concentrated hydrochloric acid. The resulting solution was allowed to cool to room temperature and the pH was further adjusted to 7.3 with concentrated hydrochloric acid. The solution was then given the specified volume by the addition of water.

Løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte, ble også dannet ved å justere pH-verdien til henholdsvis 5,0 og 6,0. Solutions comparable to the above were also formed by adjusting the pH to 5.0 and 6.0, respectively.

EKSEMPEL 14 EXAMPLE 14

Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med doksycyklin-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåte beskrevet i eksempel 13. The following solution containing 100 mg/ml of doxycycline activity was prepared using the method described in Example 13.

En løsning som var sammenlignbar med ovennevnte, ble også dannet ved å justere pH-verdien til 5,2. A solution comparable to the above was also formed by adjusting the pH to 5.2.

EKSEMPEL 15 EXAMPLE 15

Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med doksy-cyklinaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13. The following solution containing 200 mg/ml of doxycycline activity was prepared using the method described in Example 13.

Det ble også dannet en løsning som var sammenlignbar med ovennevnte ved å justere pH-verdien til 5,2. A solution comparable to the above was also formed by adjusting the pH to 5.2.

EKSEMPEL 16 EXAMPLE 16

EKSEMPEL 17 EXAMPLE 17

EKSEMPEL 18 EXAMPLE 18

Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med doksycyklin, ble fremstilt. The following solution containing 200 mg/ml of doxycycline was prepared.

2-pyrrolidonet ble blandet med vann. polyvinylpyrrolidon ble så tilsatt og omrørt inntil oppløsning. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13 ble så fulgt. The 2-pyrrolidone was mixed with water. polyvinylpyrrolidone was then added and stirred until dissolved. The procedure described in Example 13 was then followed.

Det ble fremstilt en sammenlignbar løsning ved anvendelse av 30 g 2-pyrrolidon i stedet for 40 g.. A comparable solution was prepared using 30 g of 2-pyrrolidone instead of 40 g.

EKSEMPEL 19 EXAMPLE 19

Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med doksycyklin-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13. The following solution containing 100 mg/ml of doxycycline activity was prepared using the method described in Example 13.

Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte, ved å justere pH-verdien til henholdsvis 6,5 og 5,0. Solutions comparable to the above were also formed by adjusting the pH to 6.5 and 5.0 respectively.

EKSEMPEL 20 EXAMPLE 20

Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte, ved å justere pH til henholdsvis 6,5 og 5,2. Solutions comparable to the above were also formed by adjusting the pH to 6.5 and 5.2 respectively.

EKSEMPEL 21 EXAMPLE 21

Den følgende løsning som inneholdt 10 mg/ml med doksycyklin-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 13. The following solution containing 10 mg/ml of doxycycline activity was prepared using the method described in Example 13.

Det ble også dannet en løsning som var sammenlignbar med ovennevnte, ved å justere pH til 5. A solution comparable to the above was also formed by adjusting the pH to 5.

EKSEMPEL 22 EXAMPLE 22

Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitetble fremstilt. The following solution containing 100 mg/ml of tetracycline hydrochloride activity was prepared.

2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Polyvinylpyrrolidon ble så tilsatt og det ble rørt inntil det var løst. Løsningen ble oppvarmet til ca. 50°C og natrium-formaldehyd-sulfoksylatet ble tilsatt og oppløst under omrøring. Magnesiumoksydetble så oppslemmet med løsningen. Tetracyklinet ble sakte tilsatt under omrøring inntil det var dannet en klar løsning. Løsningen ble hensatt for å avkjøles til romtemperatur og pH ble justert til 8,5 med monoetanolamin. Løsningen fikk så det bestemte volum ved tilsetning av vann. The 2-pyrrolidone was mixed with water. Polyvinylpyrrolidone was then added and stirred until dissolved. The solution was heated to approx. 50°C and the sodium formaldehyde sulfoxylate was added and dissolved with stirring. The magnesium oxide was then slurried with the solution. The tetracycline was slowly added with stirring until a clear solution was formed. The solution was allowed to cool to room temperature and the pH was adjusted to 8.5 with monoethanolamine. The solution was then given the specified volume by the addition of water.

En sammenlignbar løsning ble dannet ved anvendelse av 60,00 g/100 ml med 2-pyrrolidon i stedet for 70,00 g/100 ml. A comparable solution was formed using 60.00 g/100 ml of 2-pyrrolidone instead of 70.00 g/100 ml.

EKSEMPEL 23 EXAMPLE 23

Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22. The following solution containing 50 mg/ml of tetracycline hydrochloride activity was prepared using the method described in Example 22.

Det ble også dannet en løsning som var sammenlignbar med ovennevnte, ved anvendelse av 50,00 g/100 ml med 2-pyrrolidon i stedet for 70,00 g/100 ml. A solution comparable to the above was also formed using 50.00 g/100 ml of 2-pyrrolidone instead of 70.00 g/100 ml.

EKSEMPEL 24 EXAMPLE 24

Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml ne d tetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22. The following solution containing 50 mg/ml ne d tetracycline hydrochloride activity was prepared using the method described in Example 22.

EKSEMPEL 25 EXAMPLE 25

Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22, bortsett fra at polyvinylpyrrolidon ikke var til stede. The following solution containing 100 mg/ml of tetracycline hydrochloride activity was prepared using the procedure described in Example 22, except that polyvinylpyrrolidone was not present.

Det ble også fremstilt en sammenlignbar løsning som inneholdt 70,00 g/ml med 2-pyrrolidon med pH justert til 8,8. A comparable solution containing 70.00 g/ml of 2-pyrrolidone with pH adjusted to 8.8 was also prepared.

EKSEMPEL 26 EXAMPLE 26

Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet,ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25. The following solution containing 50 mg/ml of tetracycline hydrochloride activity was prepared using the method described in Example 25.

Det ble også fremstilt en sammenlignbar løsning som inneholdt 70,00 g/ml med 2-pyrrolidon med pH justert til 8,7. A comparable solution containing 70.00 g/ml of 2-pyrrolidone with pH adjusted to 8.7 was also prepared.

EKSEMPEL 27 EXAMPLE 27

Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25. The following solution containing 100 mg/ml of tetracycline hydrochloride activity was prepared using the method described in Example 25.

EKSEMPEL 28 EXAMPLE 28

Den følgende løsning som inneholdt 10 mg/ml med tetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25, bortsett fra at pH-verdien ble justert med konsentrert saltsyre. The following solution containing 10 mg/ml of tetracycline hydrochloride activity was prepared following the procedure described in Example 25, except that the pH was adjusted with concentrated hydrochloric acid.

EKSEMPEL 29 EXAMPLE 29

Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt. The following solution containing 100 mg/ml of chlortetracycline hydrochloride activity was prepared.

2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Løsningen ble oppvarmet til ca. 50°C og monotioglycerolen ble tilsatt og oppløst The 2-pyrrolidone was mixed with water. The solution was heated to approx. 50°C and the monothioglycerol was added and dissolved

under omrøring. Kalsiumkloridet ble så oppslemmet med løsningen. Klortetracyklin-hydrokloridet ble^ sakte tilsatt under omrøring og pH-verdien ble hevet med monoetanolamin inntil det ble dannet en løsning. Løsningen ble hensatt for å avkjøles til romtemperatur og pH ble justert til 8,8 med monoetanolamin. Løsningen fikk så det bestemte volum ved tilsetning av vann. while stirring. The calcium chloride was then slurried with the solution. The chlortetracycline hydrochloride was slowly added with stirring and the pH was raised with monoethanolamine until a solution was formed. The solution was allowed to cool to room temperature and the pH was adjusted to 8.8 with monoethanolamine. The solution was then given the specified volume by the addition of water.

Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte, ved å justere pH-verdien til henholdsvis 8,0 og 9,5. Solutions comparable to the above were also formed by adjusting the pH to 8.0 and 9.5 respectively.

EKSEMPEL 30 EXAMPLE 30

Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29. The following solution containing 100 mg/ml of chlortetracycline hydrochloride activity was prepared using the procedure described in Example 29.

Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare med ovennevnte ved å justere pH-verdien til henholdsvis 8,0 og 9,5. Solutions comparable to the above were also formed by adjusting the pH to 8.0 and 9.5 respectively.

EKSEMPEL 31 EXAMPLE 31

Den følgende løsning som inneholdt 50 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt. The following solution containing 50 mg/ml of chlortetracycline hydrochloride activity was prepared.

2-pyrrolidonet ble blandet med vann. Polyvinylpyrroli-don ble så tilsatt under omrøring inntil oppløsning. Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29 ble så fulgt. The 2-pyrrolidone was mixed with water. Polyvinylpyrrolidone was then added with stirring until dissolved. The procedure described in Example 29 was then followed.

EKSEMPEL 32 EXAMPLE 32

Den følgende løsning som inneholdt 200 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29. The following solution containing 200 mg/ml of chlortetracycline hydrochloride activity was prepared using the procedure described in Example 29.

EKSEMPEL 33 EXAMPLE 33

Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med klortetracyklin-hydroklorid-aktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 29. The following solution containing 100 mg/ml of chlortetracycline hydrochloride activity was prepared using the method described in Example 29.

EKSEMPEL 34 EXAMPLE 34

Den følgende løsning som inneholdt 100 mg/ml med klortetracyklin-hydrokloridaktivitet, ble fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 31. The following solution containing 100 mg/ml of chlortetracycline hydrochloride activity was prepared using the method described in Example 31.

Det ble også dannet løsninger som var sammenlignbare ned ovennevnte ved å justere pH-verdien til henholdsvis 8,0 og 9,5. Solutions comparable to the above were also formed by adjusting the pH value to 8.0 and 9.5 respectively.

Claims

Process for the preparation of a stable antibiotic preparation by dissolving a chelate formed in situ by reacting a tetracycline antibiotic with a pharmaceutically acceptable alkaline earth metal compound in a solvent by means of a solubilizer, and optionally adding polyvinylpyrrolidone to the resulting solution, wherein said antibiotic is oxytetracycline, doxycycline, tetracycline, chlortetracycline or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, provided that when said antibiotic is chlortetracycline, the alkaline earth metal is calcium, and when said antibiotic is different from chlortetracycline, the alkaline earth metal is magnesium, the pH of the resulting solution, if necessary, adjusted to 7.5-9.5 when the tetracycline antibiotic is tetracycline or oxytetracycline, to 3-7.5 when it is doxycycline and to 8-10 when it is chlortetracycline, characterized by the fact that 2-pyrrolidone is used as a dissolution agent in an amount of 10-70% of the solution the twist, based on weight.